Giotrif 40 mg
Souhrn údajů o přípravku (SPC) - odborný dokument pro zdravotníky
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
GIOTRIF 20 mg potahované tablety GIOTRIF 30 mg potahované tablety GIOTRIF 40 mg potahované tablety GIOTRIF 50 mg potahované tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
GIOTRIF 20 mg potahované tablety Jedna potahovaná tableta obsahuje afatinibum 20 mg (ve formě afatinibi dimaleas). Pomocná látka se známým účinkem Jedna potahovaná tableta obsahuje 118 mg laktosy (ve formě monohydrátu). GIOTRIF 30 mg potahované tablety Jedna potahovaná tableta obsahuje afatinibum 30 mg (ve formě afatinibi dimaleas). Pomocná látka se známým účinkem Jedna potahovaná tableta obsahuje 176 mg laktosy (ve formě monohydrátu). GIOTRIF 40 mg potahované tablety Jedna potahovaná tableta obsahuje afatinibum 40 mg (ve formě afatinibi dimaleas). Pomocná látka se známým účinkem Jedna potahovaná tableta obsahuje 235 mg laktosy (ve formě monohydrátu). GIOTRIF 50 mg potahované tablety Jedna potahovaná tableta obsahuje afatinibum 50 mg (ve formě afatinibi dimaleas). Pomocná látka se známým účinkem Jedna potahovaná tableta obsahuje 294 mg laktosy (ve formě monohydrátu). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Potahovaná tableta (tableta). GIOTRIF 20 mg potahované tablety Bílá až nažloutlá kulatá bikonvexní potahovaná tableta se zkosenými hranami, s vyraženým kódem „T20“ na jedné straně a logem společnosti Boehringer Ingelheim na straně druhé. GIOTRIF 30 mg potahované tablety Tmavě modrá kulatá bikonvexní potahovaná tableta se zkosenými hranami, s vyraženým kódem „T30“ na jedné straně a logem společnosti Boehringer Ingelheim na straně druhé. GIOTRIF 40 mg potahované tablety Světle modrá kulatá bikonvexní potahovaná tableta se zkosenými hranami, s vyraženým kódem „T40“ na jedné straně a logem společnosti Boehringer Ingelheim na straně druhé. GIOTRIF 50 mg potahované tablety Tmavě modrá oválná bikonvexní potahovaná tableta s vyraženým kódem „T50“ na jedné straně a logem společnosti Boehringer Ingelheim na straně druhé.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
Terapeutické indikace
GIOTRIF je indikován jako monoterapie k léčbě
dospělých pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC) s aktivačními mutacemi receptoru pro epidermální růstový faktor (EGFR) dosud neléčených EGFR TKI;
dospělých pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím NSCLC se skvamózní histologií progredujícím při léčbě chemoterapií na bázi platiny nebo po této terapii (viz bod 5.1). 4.2
Dávkování a způsob podání
Léčba přípravkem GIOTRIF musí být zahájena a dozorována lékařem se zkušenostmi s protinádorovou léčbou. Před zahájením léčby přípravkem GIOTRIF je třeba určit mutační stav EGFR (viz bod 4.4). Dávkování Doporučená dávka je 40 mg jednou denně. Tento léčivý přípravek je nutno užívat bez jídla. Jídlo nesmí být konzumováno nejméně 3 hodiny před užitím přípravku a nejméně 1 hodinu po něm (viz body 4.5 a 5.2). V léčbě přípravkem GIOTRIF je nutno pokračovat až do případné progrese onemocnění nebo do vzniku nesnášenlivosti léčby pacientem (viz dále tabulka 1). Zvyšování dávky Zvyšování dávky k maximu 50 mg/den lze zvažovat u pacientů, kteří tolerují úvodní dávku 40 mg/den (tj. neobjevil se u nich průjem, kožní vyrážka, stomatitida či jiné nežádoucí účinky dle obecných terminologických kritérií nežádoucích účinků (CTCAE, Common terminology criteria for adverse events) se stupněm > 1) během prvního cyklu léčby (21 dnů u NSCLC s mutací EGFR a 28 dnů u skvamózního NSCLC). Dávka se nesmí zvyšovat u pacientů s dřívějším snížením dávky. Maximální denní dávka je 50 mg. Úprava dávky z důvodu nežádoucích účinků Symptomatické nežádoucí účinky (například závažný či přetrvávající průjem nebo kožní nežádoucí účinky) lze úspěšně zvládnout přerušením léčby a snížením dávky nebo vysazením přípravku GIOTRIF, jak uvádí tabulka 1 (viz body 4.4 a 4.8). Tabulka 1: Informace o úpravě dávky z důvodu nežádoucích účinků Nežádoucí účinek dle CTCAEa Stupeň 1 nebo stupeň 2 Stupeň 2 (dlouhotrvajícíc nebo netolerovatelný) nebo stupeň ≥ 3
Doporučené dávkování Bez přerušeníb Bez úpravy dávky Přerušit do dosažení Znovu zahájit dávkou stupně 0/1b sníženou o 10 mgd
Obecná terminologická kritéria nežádoucích účinků podle NCI (National Cancer Institute) V případě vzniku průjmu je třeba ihned podat antidiaroika (například loperamid) a pokračovat v jejich podávání při trvání průjmu, dokud neustane. c > 48 hodin trvání průjmu a/nebo > 7 dní kožní vyrážky d Jestliže pacient netoleruje 20 mg/den, je nutno zvážit trvalé vysazení přípravku GIOTRIF a
b
Je třeba uvažovat o intersticiálním plicním onemocnění (ILD), pokud se u pacienta rozvíjí akutní nebo zhoršující se respirační příznaky, a v takovém případě je nutno léčbu přerušit až do získání výsledků příslušných vyšetření. Pokud je diagnostikováno ILD, je nutno podávání přípravku GIOTRIF vysadit a podle potřeby zahájit příslušnou léčbu (viz bod 4.4). 3
Opomenutá dávka Pokud pacient zapomene užít dávku, je třeba ji užít tentýž den, jakmile si na ni pacient vzpomene. Pokud však má užít další plánovanou dávku již za méně než 8 hodin, pak je třeba opomenutou dávku vynechat. Podávání inhibitorů glykoproteinu P (P-gp inhibitorů) Pokud je nutné podávání inhibitorů glykoproteinu P, je třeba jejich dávku podávat postupně, t.j. dávka inhibitoru P-gp se musí užít s co nejdelším časovým odstupem od dávky přípravku GIOTRIF. To znamená nejlépe 6 hodin (pro P-gp inhibitory podávané dvakrát denně) nebo 12 hodin (pro P-gp inhibitory podávané jednou denně) od užití přípravku GIOTRIF (viz bod 4.5). Zvláštní populace Pacienti s poruchou funkce ledvin Bylo zjištěno, že u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin (viz bod 5.2) je expozice afatinibu zvýšena. Úpravy úvodní dávky nejsou nutné u pacientů s lehkou (eGFR 60-89 ml/min/1,73 m²), středně těžkou (eGFR 30-59 ml/min/1,73 m²) nebo těžkou (eGFR 15-29 ml/min/1,73 m²) poruchou funkce ledvin. Sledujte pacienty s těžkou poruchou funkce ledvin (eGFR 15-29 ml/min/1,73 m²) a v případě netolerance upravte dávku přípravku GIOTRIF. Léčba přípravkem GIOTRIF se u pacientů s eGFR < 15 ml/min/1,73 m² nebo na dialýze nedoporučuje. Pacienti s poruchou funkce jater Expozice afatinibu není významně změněna u pacientů s lehkou (Child Pugh A) nebo středně těžkou (Child Pugh B) poruchou funkce jater (viz bod 5.2). Úprava úvodní dávky není nutná u pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater. Léčivý přípravek nebyl studován u pacientů s těžkou (Child Pugh C) poruchou funkce jater. Léčba se u této populace nedoporučuje (viz bod 4.4). Pediatrická populace Použití přípravku GIOTRIF v indikaci NSCLC u pediatrické populace není relevantní. Léčba dětí nebo dospívajících přípravkem GIOTRIF nebyla podporována klinickým hodnocením provedeným u pediatrických pacientů s jinými onemocněními (viz body 5.1 a 5.2). Bezpečnost a účinnost nebyly stanoveny. Proto se léčba dětí nebo dospívajících tímto léčivým přípravkem nedoporučuje. Způsob podání Léčivý přípravek je určen k perorálnímu podání. Tablety je nutno spolknout vcelku a zapít vodou. Pokud není možné spolknout tablety celé, lze je rozpustit přibližně ve 100 ml pitné vody nesycené oxidem uhličitým. Žádné jiné tekutiny nelze použít. Tabletu je nutno vhodit do vody bez rozdrcení a příležitostně s ní míchat až po dobu 15 minut, dokud se nerozpadne na velice malé částice. Tuto disperzi je nutno ihned zkonzumovat. Sklenici je třeba vypláchnout pomocí přibližně 100 ml vody, kterou je také nutno vypít. Disperzi lze rovněž podávat cestou gastrické sondy. 4.3
Kontraindikace
Hypersenzitivita na afatinib nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. 4.4
Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Hodnocení mutačního stavu EGFR Při hodnocení mutačního stavu EGFR u pacienta je důležité zvolit dobře validovanou a komplexní metodologii, aby nedocházelo k falešně negativním nebo falešně pozitivním výsledkům. Průjem Během léčby přípravkem GIOTRIF byl hlášen průjem, včetně závažného průjmu (viz bod 4.8). Následkem průjmu může být dehydratace s poruchou funkce ledvin nebo bez ní, což ve vzácných 4
případech mělo fatální následky. Průjem obvykle nastal během prvních 2 týdnů léčby. Průjem stupně 3 se nejčastěji vyskytoval v prvních 6 týdnech léčby. Při průjmu jsou důležitá proaktivní opatření, která zahrnují adekvátní hydrataci kombinovanou s podáním antidiaroik zejména v prvních 6 týdnech léčby a která je nutno zahájit již při prvních známkách průjmu. Je nutno podávat antidiaroika (například loperamid), a pokud je to nezbytné, jejich dávku je třeba zvyšovat až k nejvyšší schválené doporučené dávce. Antidiaroika musí mít pacienti pohotově k dispozici tak, aby bylo možno léčbu zahájit při prvních známkách průjmu a pokračovat v ní, dokud průjmovité stolice neustanou po dobu 12 hodin. Pacienti se závažným průjmem mohou vyžadovat přerušení podávání, snížení dávky nebo vysazení léčby přípravkem GIOTRIF (viz bod 4.2). Pacienti, u kterých nastala dehydratace, mohou vyžadovat intravenózní podání elektrolytů a tekutin. Kožní nežádoucí účinky U pacientů léčených tímto léčivým přípravkem byla hlášena vyrážka/akné (viz bod 4.8). Obecně se vyrážka projevuje jako erytematózní a akneiformní, lehká nebo středně těžká, a může se vyskytnout nebo se zhoršit v oblastech kůže, které jsou vystaveny slunečnímu záření. U pacientů, kteří jsou vystaveni slunečnímu záření, je vhodný ochranný oděv a použití krémů s ochranným faktorem proti slunečnímu záření. Časná intervence (jako jsou emoliencia či antibiotika) může v případě kožních reakcí podpořit nepřerušenou léčbu přípravkem GIOTRIF. Pacienti s těžkými kožními reakcemi mohou také vyžadovat dočasné přerušení léčby, snížení dávky (viz bod 4.2), dodatečnou léčebnou intervenci a odeslání ke specialistovi s odbornou erudicí v ošetřování těchto dermatologických účinků. Byly hlášeny stavy se vznikem bul, puchýřů nebo s exfoliací kůže, včetně vzácných případů připomínajících Stevensův-Johnsonův syndrom či toxickou epidermální nekrolýzu. Léčba tímto léčivým přípravkem musí být přerušena nebo vysazena, pokud se u pacienta vyvíjí závažné bulózní, puchýřnaté nebo exfoliativní kožní postižení (viz bod 4.8). Ženské pohlaví, nižší tělesná hmotnost a existující porucha funkce ledvin Vyšší expozice afatinibu byla pozorována u žen, u pacientů s nižší tělesnou hmotností a u pacientů s existující poruchou funkce ledvin (viz bod 5.2). To může vést k vyššímu riziku vývoje nežádoucích účinků, zejména průjmu, vyrážky/akné a stomatitidy. U pacientů s těmito rizikovými faktory se doporučuje přísnější sledování. Intersticiální plicní onemocnění (ILD) U pacientů užívajících GIOTRIF k léčbě NSCLC byly hlášeny případy ILD nebo nežádoucích účinků připomínajících ILD (jako je infiltrace plic, pneumonitida, syndrom akutní respirační tísně, alergická alveolitida), a to včetně fatálních příhod. Nežádoucí účinky podobné ILD byly hlášeny u 0,7 % pacientů léčených přípravkem GIOTRIF ve všech klinických hodnoceních (včetně 0,5 % pacientů s nežádoucími účinky podobnými ILD se stupněm dle CTCAE 3 a vyšším). Pacienti s anamnézou ILD nebyli studováni. K vyloučení ILD je třeba pečlivě zhodnotit všechny pacienty s akutním rozvojem a/nebo s nevysvětleným zhoršením plicních příznaků (dyspnoe, kašel, horečka). Léčba léčivým přípravkem musí být přerušena až do vyšetření těchto příznaků. Pokud je diagnostikováno ILD, je třeba podávání přípravku GIOTRIF trvale vysadit a podle potřeby zahájit příslušnou léčbu (viz bod 4.2). Těžká porucha funkce jater Jaterní selhání, včetně fatálních, byla hlášena během léčby tímto léčivým přípravkem u méně než 1 % pacientů. Zavádějící faktory u těchto pacientů zahrnovaly předchozí jaterní onemocnění a/nebo komorbidity spojené s progresí základního maligního onemocnění. U pacientů s předchozím jaterním onemocněním se doporučuje periodické vyšetřování jaterních testů. V pivotních klinických hodnoceních bylo zvýšení hodnot alaninaminotransferázy (ALT) a aspartátaminotransferázy (AST) stupně 3 pozorováno u 2,4 % (LUX-Lung 3) a 1,6 % (LUX-Lung 8) pacientů s normálními výchozími hodnotami jaterních testů, kteří byli léčeni dávkou 40 mg/den. V klinickém hodnocení LUX-Lung 3 bylo zvýšení ALT/AST stupně 3 přibližně 3,5násobné u pacientů s abnormálními výchozími hodnotami jaterních testů. V klinickém hodnocení LUX-Lung 8 se u pacientů s abnormálními výchozími jaterními testy nevyskytovala žádná zvýšení ALT/AST stupně 3 (viz bod 4.8). Může nastat
5. nutnost přerušit podávání přípravku u pacientů se zhoršením funkce jater (viz bod 4.2). U pacientů,
u kterých dojde k vývoji závažné poruchy funkce jater během užívání přípravku GIOTRIF, je nutno léčbu vysadit. Gastrointestinální perforace Během léčby přípravkem GIOTRIF byly v rámci všech randomizovaných kontrolovaných klinických hodnocení u 0,2 % pacientů hlášeny gastrointestinální perforace, včetně fatálních případů. Ve většině případů souvisely gastrointestinální perforace s jinými známými rizikovými faktory včetně souběžné medikace, např. kortikosteroidy, NSAID nebo antiangiogenními látkami, gastrointestinální ulcerací v anamnéze, existující divertikulární nemocí, věkem nebo metastázami ve střevě v místě perforace. U pacientů, u nichž dojde během podávání přípravku GIOTRIF ke gastrointestinální perforaci, musí být léčba trvale vysazena. Keratitida Příznaky, jako je akutní nebo zhoršující se oční zánět, slzení, citlivost na světlo, rozmazané vidění, bolest očí a/nebo zčervenání oka, je třeba okamžitě řešit za pomoci oftalmologa. Pokud je potvrzena diagnóza ulcerózní keratitidy, je třeba léčbu přerušit nebo vysadit. Pokud je diagnostikována keratitida, je nutno pečlivě zvážit výhody a rizika pokračování léčby. Léčivý přípravek je nutno podávat s opatrností u pacientů s anamnézou keratitidy, ulcerózní keratitidy nebo závažné suchosti očí. Rizikovým faktorem pro vznik keratitidy a ulcerací je také používání kontaktních čoček (viz bod 4.8). Funkce levé komory S inhibicí HER2 byla spojena dysfunkce levé srdeční komory. Na základě dostupných údajů z klinických hodnocení neexistují žádné náznaky, že tento léčivý přípravek vyvolává nežádoucí účinek na srdeční kontraktilitu. Léčivý přípravek však nebyl studován u pacientů s abnormální ejekční frakcí levé komory (LVEF) nebo u pacientů s významnou kardiální anamnézou. U pacientů s kardiálními rizikovými faktory a u pacientů se stavy, které mohou LVEF ovlivnit, je nutno zvážit monitoraci srdce, a to včetně zhodnocení LVEF při počátečním vyšetření a během léčby. U pacientů, u kterých dojde k vývoji významných kardiálních potíží nebo příznaků během léčby, je nutno zvážit monitorování srdce, a to včetně zhodnocení LVEF. U pacientů, jejichž hodnota ejekční frakce je nižší než místní dolní hranice normy, je nutno zvážit konzultaci kardiologa, stejně jako přerušení léčby nebo její vysazení. Interakce s glykoproteinem P (P-gp) Současná léčba silnými induktory P-gp může snížit expozici afatinibu (viz bod 4.5). Laktosa Tento léčivý přípravek obsahuje laktosu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají tento přípravek užívat. 4.5
Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Interakce s transportními systémy léčiv Účinky inhibitorů P-gp a proteinu BCRP (breast cancer resistance protein) na afatinib In vitro studie ukázaly, že afatinib je substrátem P-gp a BCRP. Když byl podáván silný inhibitor P-gp a BCRP ritonavir (200 mg dvakrát denně po dobu 3 dnů) 1 hodinu před jednou dávkou 20 mg přípravku GIOTRIF, zvýšila se expozice afatinibu o 48 % (plocha pod křivkou (AUC0-∞)) a 39 % (maximální plazmatická koncentrace (Cmax)). Naproti tomu když byl ritonavir podán současně, respektive 6 hodin po dávce 40 mg přípravku GIOTRIF, byla relativní biologická dostupnost afatinibu 119 % (AUC0-∞) a 104 % (Cmax), respektive 111 % (AUC0-∞) a 105 % (Cmax). Proto se doporučuje podávat dávku silných inhibitorů P-gp (včetně ritonaviru, cyklosporinu A, ketokonazolu, itrakonazolu, erythromycinu, verapamilu, chinidinu, takrolimu, nelfinaviru, sachinaviru, amiodaronu a dalších) střídavě, nejlépe 6 hodin nebo 12 hodin od podání přípravku GIOTRIF (viz bod 4.2).
6. Účinky induktorů P-gp na afatinib
Předléčení rifampicinem (600 mg jednou denně po dobu 7 dní), který je silným induktorem P-gp, snížilo plazmatickou expozici afatinibu o 34 % (AUC0-∞) a 22 % (Cmax) po podání jedné 40mg dávky přípravku GIOTRIF. Silné induktory P-gp (včetně rifampicinu, karbamazepinu, fenytoinu, fenobarbitalu nebo třezalky tečkované (Hypericum perforatum) a dalších) mohou snížit expozici afatinibu (viz bod 4.4). Účinky afatinibu na substráty P-gp Na podkladě in vitro údajů je afatinib středně silným inhibitorem P-gp. Podle klinických údajů se však považuje za nepravděpodobné, že by léčba přípravkem GIOTRIF vedla ke změnám plazmatických koncentrací jiných substrátů P-gp. Interakce s BCRP In vitro studie svědčily o tom, že afatinib je substrátem a inhibitorem transportního proteinu BCRP. Afatinib může zvýšit biologickou dostupnost perorálně podávaných substrátů BCRP (včetně rosuvastatinu, sulfasalazinu a dalších). Účinek potravy na afatinib Současné podávání jídla s vysokým obsahem tuku spolu s přípravkem GIOTRIF vedlo k významnému snížení expozice afatinibu asi o 50 %, pokud jde o Cmax, a o 39 %, pokud jde o AUC0-∞. Léčivý přípravek je nutno podávat bez jídla (viz body 4.2 a 5.2). 4.6
Fertilita, těhotenství a kojení
Ženy ve fertilním věku Jako preventivní opatření musí být ženám ve fertilním věku doporučena opatření bránící vzniku těhotenství během léčby přípravkem GIOTRIF. Je třeba používat odpovídající antikoncepční metody, a to během léčby a nejméně 1 měsíc po poslední dávce. Těhotenství Mechanisticky vzato mají všechny léčivé přípravky cílené na EGFR potenciál způsobit poškození plodu. Studie reprodukční toxicity s afatinibem provedené na zvířatech nenaznačily přímé nebo nepřímé škodlivé účinky (viz bod 5.3). Studie na zvířatech nevykázaly žádné známky teratogenity až do úrovně letálních dávek pro matky. Nepříznivé změny byly omezeny na hladiny toxických dávek. Systémová expozice dosažená u zvířat se však pohybovala v podobném rozmezí nebo na nižších hladinách, než byly hladiny pozorované u pacientů (viz bod 5.3). Údaje o podávání tohoto léčivého přípravku těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Riziko pro člověka tudíž není známé. Pokud je přípravek GIOTRIF podáván v těhotenství nebo pokud pacientka otěhotní během užívání přípravku GIOTRIF nebo po jeho skončení, musí být informována o potenciálním riziku pro plod. Kojení Dostupné farmakokinetické údaje u zvířat prokázaly vylučování afatinibu do mléka (viz bod 5.3). Na základě toho je pravděpodobné, že se afatinib vylučuje do lidského mateřského mléka. Riziko pro kojené dítě nelze vyloučit. Matkám je nutno doporučit, aby při užívání tohoto léčivého přípravku nekojily. Fertilita Studie fertility u člověka nebyly s afatinibem provedeny. Dostupné neklinické toxikologické údaje ukázaly účinky na reprodukční orgány ve vyšších dávkách. Proto nelze nepříznivé účinky léčivého přípravku na fertilitu člověka vyloučit.
Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Přípravek GIOTRIF má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Během léčby byly u některých pacientů hlášeny oční nežádoucí účinky (konjunktivitida, suché oko, keratitida) (viz bod 4.8), které mohou ovlivnit schopnost pacienta řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8
Nežádoucí účinky
Souhrn bezpečnostního profilu Typy nežádoucích účinků byly obecně spojeny s inhibičním mechanismem účinku afatinibu na receptor EGFR. Souhrn všech nežádoucích účinků je uveden v tabulce 2. Nejčastějšími nežádoucími účinky byly průjem a nežádoucí účinky se vztahem ke kůži (viz bod 4.4), dále stomatitida a paronychie (viz také tabulka 3, 4 a 5). Snížení dávky (viz bod 4.2) vedlo celkově k nižší frekvenci častých nežádoucích účinků. U pacientů léčených jednou denně přípravkem GIOTRIF v dávce 40 mg se snížení dávky z důvodu nežádoucích účinků vyskytlo u 57 % pacientů v klinickém hodnocení LUX-Lung 3 a u 25 % pacientů v hodnocení LUX-Lung 8. Vysazení léčby z důvodu nežádoucích účinků průjmu a vyrážky/akné bylo 1,3 %, respektive 0 % v klinickém hodnocení LUX-Lung 3 a 3,8 %, respektive 2,0 % v klinickém hodnocení LUX-Lung 8. Nežádoucí účinky podobné ILD byly hlášeny u 0,7 % pacientů léčených afatinibem. Hlášeny byly bulózní, puchýřnaté a exfoliativní kožní projevy, včetně vzácných případů podezření na Stevensův-Johnsonův syndrom či toxickou epidermální nekrolýzu, i když v těchto případech byla možná alternativní etiologie (viz bod 4.4). Tabulkový přehled nežádoucích účinků Tabulka 2 shrnuje četnosti nežádoucích účinků ze všech klinických hodnocení NSCLC a zkušeností s denním podáváním přípravku GIOTRIF v dávce 40 mg nebo 50 mg ve formě monoterapie po uvedení přípravku na trh. Pro klasifikaci nežádoucích účinků podle četnosti se užívají následující termíny: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000). V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí podle klesající závažnosti.
Tabulka 2: Přehled nežádoucích účinků podle kategorie četnosti Orgánový systém Infekce a infestace Poruchy metabolismu a výživy Poruchy nervového systému Poruchy oka Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Gastrointestinální poruchy
Velmi časté Paronychie1
Časté Cystitida
Méně časté
Snížená chuť k jídlu
Dehydratace Hypokalemie
Vzácné
Dysgeuzie Konjunktivitida Suché oko
Epistaxe
Rinorea
Průjem Stomatitida2 Nauzea Zvracení
Dyspepsie Cheilitida
Keratitida Abnormální růst očních řas Intersticiální plicní onemocnění Pankreatitida Gastrointestinální perforace
Zvýšení alaninaminotransferázy
Poruchy jater a žlučových cest
Zvýšení aspartátaminotransferázy Poruchy kůže a podkožní tkáně
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Poruchy ledvin a močových cest Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Vyšetření
Vyrážka3 Akneiformní dermatitida4 Pruritus5 Suchá kůže6
Syndrom palmoplantární erytrodysestezie Poruchy nehtu8
StevensůvJohnsonův syndrom7 Toxická epidermální nekrolýza7
Svalové spasmy Porucha funkce ledvin/renální selhání Pyrexie Snížení tělesné hmotnosti
Zahrnuje paronychii, infekci nehtu, infekci nehtového lůžka 2 Zahrnuje stomatitidu, aftózní stomatitidu, zánět sliznice, ulceraci úst, erozi ústní sliznice, slizniční erozi, ulceraci sliznice 3 Zahrnuje skupinu preferovaných termínů vyrážky 4 Zahrnuje akné, pustulózní akné, akneiformní dermatitidu 5 Zahrnuje pruritus, generalizovaný pruritus 6 Zahrnuje suchou kůži, popraskanou kůži
7. Na základě zkušeností získaných po uvedení přípravku na trh
8. Zahrnuje poruchy nehtu, onycholýzu, toxické poškození nehtu, onychoklazi, zarůstání nehtu, dolíčkování
nehtu, onychomadézu, změnu barvy nehtu, dystrofii nehtu, rýhování nehtu a onychogryfózu 1
Popis vybraných nežádoucích účinků Velmi časté nežádoucí účinky, které se v klinickém hodnocení LUX-Lung 3 a LUX-Lung 7 u pacientů léčených přípravkem GIOTRIF vyskytly nejméně v 10 %, jsou v tabulkách 3 a 4 shrnuty podle obecných kritérií stupně toxicity Národního onkologického ústavu NCI-CTC (National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria).
9. Tabulka 3: Velmi časté nežádoucí účinky v klinickém hodnocení LUX-Lung 3
Stupeň dle NCI-CTC Preferovaný termín MedDRA Infekce a infestace Paronychie1 Poruchy metabolismu a výživy Snížená chuť k jídlu Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Epistaxe Gastrointestinální poruchy Průjem Stomatitida2 Cheilitida Poruchy kůže a podkožní tkáně Vyrážka3 Akneiformní dermatitida4 Suchá kůže5 Pruritus6 Vyšetření Snížení tělesné hmotnosti
GIOTRIF (40 mg/den) n = 229 Jakýkoliv 3 stupeň % %
4 %
pemetrexed/ cisplatina n = 111 Jakýkoliv 3 4 stupeň % % %
57,6
11,4
20,5
3,1
53,2
2,7
13,1
0,9
0,9
95,2 69,9 12,2
14,4 8,3 0
0 0,4 0
15,3 13,5 0,9
0 0,9 0
70,3 34,9 29,7 19,2
14 2,6 0,4 0,4
6,3 0 1,8 0,9
10,5
9,0
Zahrnuje paronychii, infekci nehtu, infekci nehtového lůžka 2 Zahrnuje stomatitidu, aftózní stomatitidu, zánět sliznice, ulceraci úst, erozi ústní sliznice, slizniční erozi, ulceraci sliznice 3 Zahrnuje skupinu preferovaných termínů vyrážky 4 Zahrnuje akné, pustulózní akné, akneiformní dermatitidu 5 Zahrnuje suchou kůži, popraskanou kůži 6 Zahrnuje pruritus, generalizovaný pruritus 1
10. Tabulka 4: Velmi časté nežádoucí účinky v klinickém hodnocení LUX-Lung 7
Stupeň dle NCI-CTC Preferovaný termín MedDRA Infekce a infestace Paronychie1 Cystitida2 Poruchy metabolismu a výživy Snížená chuť k jídlu Hypokalemie3 Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Rinorea4 Epistaxe Gastrointestinální poruchy Průjem Stomatitida5 Nauzea Zvracení Dyspepsie Poruchy jater a žlučových cest Zvýšení alaninaminotransferázy Poruchy kůže a podkožní tkáně Vyrážka6 Suchá kůže Pruritus7 Akneiformní dermatitida8 Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Pyrexie Vyšetření Snížení tělesné hmotnosti
GIOTRIF (40 mg/den) n = 160 Jakýkoliv 3 stupeň % %
gefitinib
4 %
n = 159 Jakýkoliv 3 stupeň % %
4 %
57,5 11,3
1,9 1,3
17,0 7,5
0,6 1,3
0 0,6
27,5 10,6
1,3 2,5
0 1,3
24,5 5,7
1,9 1,3
19,4 18,1
7,5 8,8
90,6 64,4 25,6 19,4 10,0
13,8 4,4 1,3 0,6 0
0,6 0 0 0 0
64,2 27,0 27,7 13,8 8,2
3,1 0 1,3 2,5 0
11,3
27,7
8,8
0,6
80,0 32,5 25,6 23,8
7,5 0 0 1,9
67,9 39,6 25,2 32,1
3,1 0 0 0,6
13,8
6,3
10,0
0,6
5,7
0,6
Zahrnuje paronychii, infekci nehtu, infekci nehtového lůžka 2 Zahrnuje cystitidu, infekci močových cest 3 Zahrnuje hypokalemii, sníženou hladinu draslíku v krvi 4 Zahrnuje rinoreu, nosní zánět 5 Zahrnuje stomatitidu, aftózní stomatitidu, zánět sliznice, ulceraci úst, slizniční erozi 6 Zahrnuje skupinu preferovaných termínů vyrážky 7 Zahrnuje pruritus, generalizovaný pruritus 8 Zahrnuje akneiformní dermatitidu, akné 1
Abnormality testů funkce jater U pacientů užívajících přípravek GIOTRIF 40 mg byly pozorovány abnormality testů funkce jater (včetně zvýšení ALT a AST). Tato zvýšení byla převážně přechodná a nevedla k vysazení léčby. Stupeň 2 (> 2,5- až 5,0násobek horní hranice normálních hodnot (ULN)) zvýšení ALT se vyskytl u < 8 % pacientů léčených tímto léčivým přípravkem. Stupeň 3 (> 5,0- až 20,0násobek ULN) zvýšení se vyskytl u < 4 % pacientů léčených přípravkem GIOTRIF (viz bod 4.4). Popis vybraných nežádoucích účinků V tabulce 5 jsou podle stupně závažnosti dle obecných kritérií stupně toxicity Národního onkologického ústavu (NCI-CTC, National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria) shrnuty velmi časté nežádoucí účinky, které se v klinickém hodnocení LUX-Lung 8 vyskytly u nejméně 10 % pacientů léčených přípravkem GIOTRIF.
Tabulka 5: Velmi časté nežádoucí účinky v klinickém hodnocení LUX-Lung 8*
Stupeň dle NCI-CTC Preferovaný termín MedDRA Infekce a infestace Paronychie1 Poruchy metabolismu a výživy Snížená chuť k jídlu Gastrointestinální poruchy Průjem Stomatitida2 Nauzea Poruchy kůže a podkožní tkáně Vyrážka3 Akneiformní dermatitida4
GIOTRIF (40 mg/den) n = 392 Jakýkoliv 3 stupeň % %
erlotinib
4 %
n = 395 Jakýkoliv 3 stupeň % %
4 %
11,0
0,5
5,1
0,3
24,7
3,1
26,1
2,0
74,7 30,1 20,7
9,9 4,1 1,5
0,8 0 0
41,3 10,6 16,2
3,0 0,5 1,0
0,3 0 0,3
60,7 14,0
5,4 1,3
56,7 18,0
8,1 2,5
*Uvedeny jsou četnosti výskytu nežádoucích účinků bez ohledu na příčinu jejich vzniku 1 Zahrnuje paronychii, infekci nehtu, infekci nehtového lůžka 2 Zahrnuje stomatitidu, aftózní stomatitidu, zánět sliznice, ulceraci úst, erozi ústní sliznice, slizniční erozi, ulceraci sliznice 3 Zahrnuje skupinu preferovaných termínů vyrážky 4 Zahrnuje akné, pustulózní akné, akneiformní dermatitidu
Abnormality testů funkce jater U pacientů užívajících přípravek GIOTRIF 40 mg byly pozorovány abnormality testů funkce jater (včetně zvýšení ALT a AST). Tato zvýšení byla převážně přechodná a nevedla k vysazení léčby. Stupeň 2 zvýšení ALT se vyskytl u 1 % a stupeň 3 zvýšení u 0,8 % pacientů léčených přípravkem GIOTRIF (viz bod 4.4). Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9
Předávkování
Příznaky Nejvyšší dávka afatinibu studovaná u omezeného počtu pacientů v klinických hodnoceních fáze I byla 160 mg jednou denně po dobu 3 dní a 100 mg jednou denně po dobu 2 týdnů. Nežádoucí účinky pozorované při těchto dávkách byly primárně kožní (vyrážka/akné) a gastrointestinální (zejména průjem). Předávkování u 2 zdravých dospívajících spočívající v požití 360 mg afatinibu v obou případech (představovalo součást požití směsi léků) bylo spojeno s nežádoucími účinky – s nauzeou, zvracením, astenií, závratí, bolestí hlavy, bolestí břicha a zvýšením amylázy (< 1,5násobek ULN). Oba jedinci se z těchto nežádoucích příhod zotavili. Léčba Neexistuje žádné specifické antidotum pro případ předávkování tímto léčivým přípravkem. V případě podezření na předávkování je nutno přípravek GIOTRIF vysadit a zahájit podpůrnou péči. Pokud je to indikováno, lze dosáhnout eliminace nevstřebaného afatinibu zvracením nebo laváží žaludku.
FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01EB03 Mechanismus účinku Afatinib je silný a selektivní ireverzibilní blokátor receptorové rodiny ErbB. Afatinib se na tyto receptory kovalentně váže a tím ireverzibilně blokuje signalizaci zprostředkovanou všemi homo- a heterodimery, které vytvářejí jednotliví členové rodiny receptorů ErbB – EGFR (ErbB1), HER2 (ErbB2), ErbB3 a ErbB4. Farmakodynamické účinky K malignímu fenotypu přispívá aberantní signalizace ErbB spouštěná mutacemi receptorů a/nebo amplifikací a/nebo nadměrnou expresí ligandu pro daný receptor. Mutace EGFR definuje určitý molekulární podtyp plicního karcinomu. V neklinických modelech onemocnění s deregulací drah ErbB monoterapie afatinibem blokuje efektivně signalizaci přes ErbB receptor, což má za následek inhibici růstu nádoru nebo regresi nádoru. Na léčbu afatinibem při neklinickém i klinickém použití jsou zvláště citlivé nádory NSCLC s běžnými aktivačními mutacemi EGFR (Del 19, L858R) a s několika méně běžnými mutacemi EGFR v exonu 18 (G719X) a exonu 21 (L861Q). Omezená neklinická a/nebo klinická aktivita byla pozorována u nádorů NSCLC s mutacemi typu inzerce v exonu 20. Akvizice sekundární mutace T790M je významným mechanismem získané rezistence vůči afatinibu a genová dávka alel s T790M koreluje se stupněm rezistence in vitro. Mutace T790M se vyskytuje přibližně u 50 % nádorů pacientů s progresí onemocnění při léčbě afatinibem, a proto lze v těchto případech EGFR TKI cílené na T790M považovat za možnou další linii léčby. Předklinicky byly zjištěny i další možné mechanismy rezistence vůči afatinibu a klinicky byla pozorována amplifikace genu MET. Klinická účinnost a bezpečnost Přípravek GIOTRIF u pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC) s mutacemi EGFR LUX-Lung 3 Při nasazení v první linii byla účinnost a bezpečnost přípravku GIOTRIF hodnocena u pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím NSCLC (ve stadiu IIIB nebo IV) a s pozitivitou mutací EGFR v globálním, randomizovaném, multicentrickém, otevřeném klinickém hodnocení. U pacientů byl prováděn screening na přítomnost 29 různých mutací EGFR za použití metody na bázi polymerázové řetězové reakce (PCR) (TheraScreen®: EGFR29 Mutation Kit, Qiagen Manchester Ltd). Pacienti byli randomizováni (2 : 1) k léčbě buď přípravkem GIOTRIF 40 mg jednou denně nebo k léčbě až 6 cykly pemetrexedu/cisplatiny. Mezi randomizovanými pacienty bylo 65 % žen, medián věku byl 61 let, výchozí hodnocení stavu výkonnosti dle ECOG bylo 0 (39 %) nebo 1 (61 %), 26 % pacientů bylo kavkazské rasy a 72 % tvořili Asiaté. Osmdesát devět procent pacientů mělo často se vyskytující mutace EGFR (Del 19 nebo L858R). Primárním cílovým parametrem bylo přežití bez progrese (PFS, progression free survival) podle nezávislého hodnocení; sekundární cílové parametry zahrnovaly celkové přežití a míru objektivní odpovědi. V době analýzy, 14. listopadu 2013, 176 pacientů (76,5 %) v ramenu s afatinibem a 70 pacientů (60,9 %) v ramenu s chemoterapií uvádělo příhodu přispívající k analýze PFS, tj. progrese onemocnění, jak ji stanovilo centrální nezávislé hodnocení, nebo úmrtí. Výsledky účinnosti jsou uvedeny na obrázku 1 a v tabulkách 6 a 7.
LUX-Lung 6 Účinnost a bezpečnost přípravku GIOTRIF byla hodnocena v randomizovaném, multicentrickém, otevřeném klinickém hodnocení u asijských pacientů pozitivních na mutace EGFR s lokálně pokročilým nebo metastazujícím adenokarcinomem plic ve stadiu IIIB nebo IV. Podobně jako u LUX-Lung 3 podstoupili pacienti s dosud neléčeným NSCLC screeningové vyšetření na mutace EGFR za použití TheraScreen®: EGFR29 Mutation Kit (Qiagen Manchester Ltd). Mezi randomizovanými pacienty bylo 65 % žen, medián věku byl 58 let a všichni pacienti byli asijského původu. Pacienti s často se vyskytujícími mutacemi EGFR představovali 89 % studijní populace. Primárním cílovým parametrem bylo PFS, jak jej vyhodnotilo centrální nezávislé hodnocení; sekundární cílové parametry zahrnovaly celkové přežití (OS, overall survival) a míru objektivní odpovědi (ORR, overall response rate). Obě hodnocení prokázala významné zlepšení PFS u pacientů pozitivních na mutace EGFR léčených přípravkem GIOTRIF v porovnání s chemoterapií. Výsledky účinnosti jsou shrnuty na obrázku 1 (LUX-Lung 3) a v tabulkách 6 a 7 (LUX-Lung 3 a 6). Tabulka 7 ukazuje výsledky podskupin pacientů se dvěma častými mutacemi EGFR – Del 19 a L858R. Obrázek 1: Kaplan-Meierova křivka PFS podle nezávislého hodnocení a podle léčebných skupin v klinickém hodnocení LUX-Lung 3 (celková populace)
Tabulka 6: Výsledky účinnosti přípravku GIOTRIF oproti pemetrexedu/cisplatině (LUX-Lung 3), gemcitabinu/cisplatině (LUX-Lung 6) (nezávislé hodnocení)
Přežití bez progrese Měsíce (medián) Poměr rizik (HR) (95% CI) Hodnota p1 Jednoroční výskyt PFS Míra objektivní odpovědi (CR + PR)2 Poměr šancí (OR) (95% CI) Hodnota p1 Celkové přežití (OS) Měsíce (medián) Poměr rizik (HR) (95% CI) Hodnota p1
LUX-Lung 3 GIOTRIF pemetrexed/ cisplatina (n = 230) (n = 115) 11,2 6,9
LUX-Lung 6 GIOTRIF gemcitabin/ cisplatina (n = 242) (n = 122) 11,0 5,6
0,58 (0,43-0,78) 0,0002 48,1 % 22,0 %
0,28 (0,20-0,39) < 0,0001 46,7 % 2,1 %
56,5 %
67,8 %
22,6 %
4,80 (2,89-8,08) < 0,0001 28,2
7,57 (4,52-12,68) < 0,0001 28,2
0,88 (0,66-1,17) 0,3850
23,0 %
23,1
23,5 0,93 (0,72-1,22) 0,6137
Hodnota p pro PFS/OS na základě stratifikovaného log-rank testu; hodnota p pro míru objektivní odpovědi na základě logistické regrese 2 CR = kompletní odpověď; PR = částečná odpověď 1
Tabulka 7: Výsledky účinnosti PFS a OS s přípravkem GIOTRIF oproti pemetrexedu/cisplatině (LUX-Lung 3), gemcitabinu/cisplatině (LUX-Lung 6) v předem definovaných podskupinách s mutacemi Del 19 a L858R v EGFR (nezávislé hodnocení)
Del 19 Přežití bez progrese Měsíce (medián) Poměr rizik (HR) (95% CI) Hodnota p1 Celkové přežití (OS) Měsíce (medián) Poměr rizik (HR) (95% CI) Hodnota p1 L858R Přežití bez progrese Měsíce (medián) Poměr rizik (HR) (95% CI) Hodnota p1 Celkové přežití (OS) Měsíce (medián) Poměr rizik (HR) (95% CI) Hodnota p1 1
LUX-Lung 3 GIOTRIF pemetrexed/ cisplatina (n = 112) (n = 57) 13,8 5,6
LUX-Lung 6 GIOTRIF gemcitabin/ cisplatina (n = 124) (n = 62) 13,1 5,6
0,26 (0,17-0,42) < 0,0001
0,20 (0,13-0,33) < 0,0001
33,3
21,1
31,4
18,4
0,54 (0,36-0,79) 0,0015 GIOTRIF pemetrexed/ cisplatina (n = 91) (n = 47) 10,8 8,1
0,64 (0,44-0,94) 0,0229 GIOTRIF gemcitabin/ cisplatina (n = 92) (n = 46) 9,6 5,6
0,75 (0,48-1,19) 0,2191
0,31 (0,19-0,52) < 0,0001
27,6
40,3 1,30 (0,80-2,11) 0,2919
19,6
24,3 1,22 (0,81-1,83) 0,3432
Hodnota p pro PFS/OS na základě stratifikovaného log-rank testu
V předem definované podskupině běžných mutací (kombinace Del 19 a L858R) byl v klinickém hodnocení LUX-Lung 3 medián PFS u přípravku GIOTRIF 13,6 měsíce oproti 6,9 měsíce u chemoterapie (HR 0,48; 95% CI 0,35-0,66; p < 0,0001; n = 307) a v hodnocení LUX-Lung 6 to bylo 11,0 měsíců oproti 5,6 měsíce (HR 0,24; 95% CI 0,17-0,35; p < 0,0001, n = 324). Přínos v PFS byl provázen zlepšením příznaků souvisejících s onemocněním a oddálením času do zhoršení (viz tabulka 8). Průměrná skóre v průběhu času pro celkovou kvalitu života, celkový zdravotní stav a fyzické, funkční, kognitivní, sociální a emocionální fungování byla významně lepší u přípravku GIOTRIF.
Tabulka 8: Dopad na příznaky onemocnění u přípravku GIOTRIF oproti chemoterapii v klinických hodnoceních LUX-Lung 3 a LUX-Lung 6 (EORTC QLQ-C30 a QLQ-LC13)
% zlepšených pacientů
a
Oddálení mediánu doby do zhoršení (v měsících)a,b
% zlepšených pacientůa Oddálení mediánu doby do zhoršení (v měsících)a,b a b
Kašel 67 % vs. 60 %; p = 0,2133 27,0 vs. 8,0 HR 0,60; p = 0,0062
LUX-Lung 3 Dyspnoe 65 % vs. 50 %; p = 0,0078 10,4 vs. 2,9 HR 0,68; p = 0,0129
Bolest 60 % vs. 48 %; p = 0,0427 4,2 vs. 3,1 HR 0,83; p = 0,1882
Kašel 76 % vs. 55 %; p = 0,0003 31,1 vs. 10,3 HR 0,46; p = 0,0001
LUX-Lung 6 Dyspnoe 71 % vs. 48 %; p < 0,0001 7,7 vs. 1,7 HR 0,53; p < 0,0001
Bolest 65 % vs. 47 %; p = 0,0017 6,9 vs. 3,4 HR 0,70; p = 0,0220
Hodnoty uvedeny pro přípravek GIOTRIF oproti chemoterapii, hodnota p založena na logistické regresi Hodnota p doby do zhoršení na základě stratifikovaného log-rank testu
LUX-Lung 2 LUX-Lung 2 bylo jednoramenné klinické hodnocení fáze II u 129 pacientů s plicním adenokarcinomem s mutacemi EGFR ve stadiu IIIB nebo IV dosud neléčených EGFR TKI. Pacienti byli zařazeni do léčby první linie (n = 61) nebo druhé linie (n = 68) (tj. po selhání jednoho předcházejícího režimu chemoterapie). U 61 pacientů léčených v první linii byla potvrzena ORR 65,6 % a míra kontroly onemocnění (DCR, disease control rate) byla 86,9 % podle nezávislého hodnocení. Medián PFS byl 12,0 měsíců podle nezávislého hodnocení. Podobně vysoká byla účinnost ve skupině pacientů, kteří dostali předcházející chemoterapii (n = 68; ORR 57,4 %; medián PFS podle nezávislého hodnocení 8 měsíců). Aktualizovaný medián OS pro první a druhou linii byl 31,7 měsíce, respektive 23,6 měsíce. LUX-Lung 7 LUX-Lung 7 je randomizované, globální, otevřené klinické hodnocení fáze IIb hodnotící účinnost a bezpečnost přípravku GIOTRIF v první linii léčby u pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím adenokarcinomem plic (stadium IIIB nebo IV) s mutacemi EGFR. Pacienti podstoupili screeningové vyšetření na přítomnost aktivačních mutací EGFR (Del 19 a/nebo L858R) pomocí sady TheraScreen® EGFR RGQ PCR Kit, Qiagen Manchester Ltd. Pacienti (n = 319) byli randomizováni (1 : 1) k léčbě přípravkem GIOTRIF 40 mg perorálně jednou denně (n = 160) nebo gefitinibem 250 mg perorálně jednou denně (n = 159). Randomizace byla stratifikována podle stavu mutace EGFR (Del 19, L858R) a přítomnosti metastáz v mozku (ano, ne). Mezi randomizovanými pacienty bylo 62 % žen, medián věku byl 63 let, 16 % pacientů mělo metastázy v mozku, výchozí výkonnostní stav dle ECOG byl 0 (31 %) nebo 1 (69 %), 57 % pacientů byli Asiaté a 43 % byli pacienti jiné rasy než asijské. Pacienti měli vzorek nádoru s mutací EGFR kategorizovanou buď jako delece v exonu 19 (58 %) nebo substituce L858R v exonu 21 (42 %). Další primární cílové parametry zahrnují PFS hodnocené nezávislým hodnocením a OS. Sekundární cílové parametry zahrnují ORR a DCR. Přípravek GIOTRIF významně zlepšil PFS a ORR u pacientů pozitivních na mutaci EGFR v porovnání s gefitinibem. Výsledky účinnosti jsou shrnuty v tabulce 9.
Tabulka 9: Výsledky účinnosti přípravku GIOTRIF v porovnání s gefitinibem (LUX-Lung 7) na základě primární analýzy ze srpna 2015 GIOTRIF (n = 160)
gefitinib (n = 159)
Medián PFS (měsíce), celková populace klinického hodnocení
11,0
10,9
18měsíční PFS 24měsíční PFS Medián OS (měsíce)1, celková populace klinického hodnocení
27 % 18 % 27,9
15 % 8% 24,5
Naživu po 18 měsících Naživu po 24 měsících Míra objektivní odpovědi (CR + PR)3
71 % 61 % 70 %
67 % 51 % 56 %
Poměr rizik/ poměr šancí (95% CI) Hodnota p2 HR 0,73 (0,57-0,95) 0,0165
HR 0,86 (0,66; 1,12) 0,2580
OR 1,87 (1,12; 2,99) 0,0083
Výsledky OS vychází z primární analýzy OS z dubna 2016 s tím, že počet příhod byl 109 (68,1 %) pro rameno s přípravkem GIOTRIF a 117 (73,6 %) pro rameno s gefitinibem 2 Hodnota p pro PFS/OS na základě stratifikovaného log-rank testu; hodnota p pro výskyt objektivní odpovědi založena na stratifikované logistické regresi 3 CR = kompletní odpověď; PR = částečná odpověď 1
Poměr rizik PFS pro afatinib v porovnání s gefitinibem byl 0,76 (95% CI [0,55; 1,06]; p = 0,1071) u pacientů s mutacemi DEL 19 a 0,71 (95% CI [0,47; 1,06], p = 0,0856) u pacientů s mutacemi L858R. Analýza účinnosti přípravku GIOTRIF u pacientů dosud neléčených EGFR TKI s nádory s méně častými mutacemi EGFR (LUX-Lung 2, LUX-Lung 3 a LUX-Lung 6) Ve třech klinických hodnoceních přípravku GIOTRIF s prospektivní genotypizací nádoru (v klinických hodnoceních fáze 3 LUX-Lung 3 a LUX-Lung 6 a v klinickém hodnocení fáze 2 s jedním ramenem LUX-Lung 2) byla provedena analýza údajů od celkem 75 pacientů dosud neléčených TKI s pokročilým adenokarcinomem plic (stadium IIIb-IV) s méně častými mutacemi EGFR definovanými jako všechny mutace jiné než Del 19 a L858R. Pacienti byli léčeni přípravkem GIOTRIF v dávce 40 mg (všechna tři hodnocení) nebo 50 mg (LUX-Lung 2) perorálně jednou denně. U pacientů se substituční mutací G719X (n = 18), L861Q (n = 16) nebo S768I (n = 8) byla potvrzená ORR 72,2 %, 56,3 %, respektive 75,0 % a medián trvání odpovědi byl 13,2 měsíce, 12,9 měsíce, respektive 26,3 měsíce. U pacientů s nádory s inzercemi v exonu 20 (n = 23) byla potvrzená ORR 8,7 % a medián trvání odpovědi byl 7,1 měsíce. U pacientů s nádory s de novo mutacemi T790M (n = 14) byla potvrzená ORR 14,3 % a medián trvání odpovědi byl 8,3 měsíce. Přípravek GIOTRIF u pacientů s NSCLC skvamózní histologie Účinnost a bezpečnost přípravku GIOTRIF jako druhé linie léčby pacientů s pokročilým NSCLC skvamózní histologie byla zkoumána v randomizovaném, otevřeném, globálním klinickém hodnocení fáze III LUX-Lung 8. Pacienti, kterým byly v první linii podány nejméně 4 cykly terapie na bázi platiny, byli následně randomizováni 1 : 1 k podávání přípravku GIOTRIF 40 mg denně nebo erlotinibu 150 mg denně do progrese. Randomizace byla stratifikována dle rasy (východoasijská versus jiná než východoasijská). Primárním cílovým parametrem bylo PFS, OS bylo klíčovým sekundárním cílovým parametrem. K ostatním sekundárním cílovým parametrům patřily ORR, DCR, změna ve velikosti nádoru a HRQOL. 18
Mezi 795 randomizovanými pacienty byla většina mužů (84 %), jedinců kavkazského původu (73 %), současných nebo bývalých kuřáků (95 %) s výchozím výkonnostním stavem dle ECOG 1 (67 %) a 0 (33 %). Přípravek GIOTRIF ve druhé linii v porovnání s erlotinibem významně zlepšil PFS a OS pacientů se skvamózním NSCLC. Výsledky účinnosti v době primární analýzy OS zahrnující všechny randomizované pacienty jsou shrnuty na obrázku 2 a v tabulce 10. Tabulka 10: Výsledky účinnosti přípravku GIOTRIF v porovnání s erlotinibem v klinickém hodnocení LUX-Lung 8 na základě primární analýzy OS zahrnující všechny randomizované pacienty Poměr rizik (HR)/ poměr šancí (OR) (95% CI)
Hodnota p2
1,94
HR 0,81 (0,69; 0,96)
0,0103
7,92
6,77
HR 0,81 (0,69; 0,95)
0,0077
36,4 %
28,2 %
22,0 % 5,5 %
14,4 % 2,8 %
OR 2,06 (0,98; 4,32)
0,0551
7,29
3,71
GIOTRIF
erlotinib
(n = 398)
(n = 397)
PFS Měsíce (medián)
2,63
OS Měsíce (medián) Naživu po 12 měsících Naživu po 18 měsících Míra objektivní odpovědi (CR + PR)1 Trvání odpovědi Měsíce (medián)
CR = kompletní odpověď; PR = částečná odpověď Hodnota p pro PFS/OS na základě stratifikovaného log-rank testu; hodnota p pro míru objektivní odpovědi na základě logistické regrese 1 2
Poměr rizik pro celkové přežití byl 0,68 u pacientů ve věku < 65 let (95% CI 0,55; 0,85) a 0,95 (95% CI 0,76; 1,19) u pacientů ve věku 65 let a starších.
Obrázek 2: Kaplan-Meierova křivka pro OS dle léčebné skupiny v klinickém hodnocení LUX-Lung 8
Přínos s ohledem na PFS s sebou nesl zlepšení příznaků souvisejících s onemocněním a oddálení doby do zhoršení (viz tabulka 11). Tabulka 11: Dopad na příznaky onemocnění u přípravku GIOTRIF v porovnání s erlotinibem v klinickém hodnocení LUX-Lung 8 (EORTC QLQ-C30 a QLQ-LC13) % zlepšených pacientůa, c Oddálení doby do zhoršení (v měsících)b, c
Kašel 43 % vs. 35 %; p = 0,0294 4,5 vs. 3,7 HR 0,89; p = 0,2562
Dyspnoe 51 % vs. 44 %; p = 0,0605 2,6 vs. 1,9 HR 0,79; p = 0,0078
Bolest 40 % vs. 39 %; p = 0,7752 2,5 vs. 2,4 HR 0,99; p = 0,8690
Prezentovány jsou hodnoty pro přípravek GIOTRIF v porovnání s erlotinibem, hodnota p vychází z logistické regrese b Hodnota p pro dobu do zhoršení na základě stratifikovaného log-rank testu c Hodnoty p nebyly upraveny s ohledem na multiplicitu a
Účinnost u EGFR negativních nádorů nebyla stanovena. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky klinických hodnocení s tímto léčivým přípravkem u všech podskupin pediatrické populace v indikacích NSCLC (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2). Pediatrický vývoj však probíhal u pediatrických pacientů s jinými onemocněními. V otevřeném multicentrickém klinickém hodnocení fáze I/II se zvyšováním dávky byly posuzovány bezpečnost a účinnost přípravku GIOTRIF u pediatrických pacientů ve věku od 2 let do 18 let s recidivujícími/refrakterními neuroektodermálními nádory, rabdomyosarkomem a/nebo jinými solidními nádory se známou deregulací drah ErbB bez ohledu na histologický charakter nádoru. V části klinického hodnocení zjišťující optimální dávku bylo léčeno celkem 17 pacientů. V rozšiřující části klinického hodnocení zjišťující maximální tolerovanou dávku (MTD, maximum tolerated dose) dostávalo 39 pacientů vybraných na základě biomarkerů deregulace drah ErbB přípravek GIOTRIF 20
v dávce 18 mg/m²/den. V této rozšiřující části nebyla zjištěna žádná objektivní odpověď u 38 pacientů včetně 6 pacientů s refrakterním gliomem vyššího stupně (high grade glioma, HGG), 4 pacientů s difuzním intrinsickým pontinním gliomem (diffuse intrinsic pontine glioma, DIPG), 8 pacientů s ependymomem a 20 pacientů s jiným histologickým nálezem. U jednoho pacienta s neurogliálním nádorem mozku s fúzí genů CLIP2-EGFR byla potvrzena částečná odpověď (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2). Profil nežádoucích účinků přípravku GIOTRIF u pediatrických pacientů odpovídal bezpečnostnímu profilu pozorovanému u dospělých. 5.2
Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce Po perorálním podání přípravku GIOTRIF byly pozorovány Cmax afatinibu přibližně za 2 až 5 hodin po dávce. Hodnoty Cmax a AUC0-∞ se v dávkovém rozmezí 20 mg až 50 mg přípravku GIOTRIF zvýšily nepatrně více než proporcionálně. Systémová expozice afatinibu se snižuje o 50 % (Cmax) a 39 % (AUC0-∞), pokud je afatinib podáván spolu s jídlem s vysokým obsahem tuku ve srovnání s podáním nalačno. Na základě populačních farmakokinetických údajů odvozených z klinických hodnocení u různých typů nádorů bylo pozorováno průměrné snížení AUCτ,ss o 26 %, pokud byla konzumována potrava v průběhu 3 hodin před užitím nebo 1 hodinu po užití přípravku GIOTRIF. Proto nesmí být potrava konzumována nejméně 3 hodiny před užitím a nejméně 1 hodinu po užití přípravku GIOTRIF (viz body 4.2 a 4.5). Distribuce In vitro je u člověka afatinib vázán na proteiny plazmy přibližně z 95 %. Afatinib se váže na proteiny jak nekovalentně (tradiční vazba na proteiny), tak i kovalentně. Biotransformace Metabolické reakce katalyzované enzymy hrají u afatinibu in vivo zanedbatelnou roli. Kovalentní sloučeniny adiční k proteinům představovaly hlavní cirkulující metabolity afatinibu. Eliminace U člověka probíhá vylučování afatinibu primárně stolicí. Po podání perorálního roztoku 15 mg afatinibu je 85,4 % dávky zachyceno ve stolici a 4,3 % v moči. Mateřská sloučenina afatinibu odpovídala 88 % zachycené dávky. Efektivní poločas eliminace afatinibu je přibližně 37 hodin. Rovnovážného stavu plazmatických koncentrací afatinibu bylo tedy dosaženo během 8 dnů při opakovaném podávání afatinibu, což vedlo k akumulaci na 2,77násobek (AUC0-) a 2,11násobek (Cmax). U pacientů léčených afatinibem déle než 6 měsíců byl terminální poločas odhadnut na 344 hodin. Zvláštní populace Porucha funkce ledvin Méně než 5 % jedné dávky afatinibu se vylučuje ledvinami. Expozice afatinibu u subjektů s poruchou funkce ledvin byla porovnána se zdravými dobrovolníky po podání jedné dávky 40 mg přípravku GIOTRIF. Subjekty se středně těžkou poruchou funkce ledvin (n = 8; eGFR 30-59 ml/min/1,73 m² podle rovnice Modification of Diet in Renal Disease [MDRD]) vykazovaly ve srovnání se svými zdravými kontrolami expozici 101 % (Cmax) a 122 % (AUC0-tz). Subjekty s těžkou poruchou funkce ledvin (n = 8; eGFR 15–29 ml/min/1,73 m², podle rovnice MDRD) vykazovaly ve srovnání se svými zdravými kontrolami expozici 122 % (Cmax) a 150 % (AUC0-tz). Na základě tohoto klinického hodnocení a populační farmakokinetické analýzy údajů z klinických hodnocení u různých typů nádorů byl učiněn závěr, že není třeba upravovat úvodní dávky u pacientů s lehkou (eGFR 60-89 ml/min/1,73 m²), středně těžkou (eGFR 30-59 ml/min/1,73 m²) nebo těžkou (eGFR 15-29 ml/min/1,73 m²) poruchou funkce ledvin, ale že pacienty s těžkou poruchou funkce ledvin je třeba sledovat (viz „Populační farmakokinetická analýza u zvláštních populací“ uvedená níže a bod 4.2). Přípravek GIOTRIF nebyl hodnocen u pacientů s eGFR < 15 ml/min/1,73 m² nebo na dialýze.
Porucha funkce jater Afatinib se vylučuje zejména biliární/fekální exkrecí. Subjekty s lehkou (Child Pugh A) nebo se středně těžkou (Child Pugh B) poruchou funkce jater měly podobnou expozici ve srovnání se zdravými dobrovolníky po podání jedné dávky přípravku GIOTRIF 50 mg. To je ve shodě s populačními farmakokinetickými údaji odvozenými z klinických hodnocení u různých typů nádorů (viz „Populační farmakokinetická analýza u zvláštních populací“ uvedená níže). Žádná úprava úvodní dávky není pokládána za nutnou u pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater (viz bod 4.2). Farmakokinetika afatinibu nebyla zkoumána u subjektů s těžkou poruchou (Child Pugh C) funkce jater (viz bod 4.4). Populační farmakokinetická analýza u zvláštních populací Populační farmakokinetická analýza byla provedena u 927 pacientů s karcinomem (764 mělo NSCLC), kteří užívali GIOTRIF v monoterapii. Žádná úprava úvodní dávky nebyla pokládána za nutnou pro kteroukoliv z následujících testovaných kovariant. Věk Nebyl pozorován žádný významný vliv věku (v rozmezí 28-87 let) na farmakokinetiku afatinibu. Tělesná hmotnost Plazmatická expozice (AUCτ,ss) byla zvýšena o 26 % u pacienta s tělesnou hmotností 42 kg (percentil 2,5) a snížena o 22 % u pacienta s hmotností 95 kg (percentil 97,5) v poměru k pacientovi o tělesné hmotnosti 62 kg (medián tělesné hmotnosti pacientů v celkové populaci pacientů). Pohlaví Ženy měly o 15 % vyšší plazmatickou expozici (AUCτ,ss, korigovaná tělesná hmotnost) než muži. Rasa Rasa neměla žádný vliv na farmakokinetiku afatinibu na základě populační farmakokinetické analýzy, včetně pacientů asijského, kavkazského a černošského původu. Údaje o černošských rasových skupinách byly omezené. Porucha funkce ledvin Expozice afatinibu se středně zvýšila s poklesem clearance kreatininu (CrCl vypočítána podle Cockcrofta a Gaulta), tj. u pacienta s CrCl 60 ml/min, respektive 30 ml/min se expozice (AUCτ,ss) afatinibu zvýšila o 13 %, respektive 42 % a snížila o 6 %, respektive 20 % u pacienta s CrCl 90 ml/min, respektive 120 ml/min, a to ve srovnání s pacientem s CrCl 79 ml/min (medián CrCl pacientů v celkové analyzované populaci pacientů). Porucha funkce jater Pacienti s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater identifikovaní podle abnormálních jaterních testů nevykazovali korelaci s žádnou významnou změnou expozice afatinibu. Pro středně těžkou a těžkou poruchu funkce jater byly dostupné omezené údaje. Další charakteristiky pacientů/vnitřní faktory Další charakteristiky pacientů/vnitřní faktory, u kterých byl zjištěn významný dopad na expozici afatinibu, byly: skóre výkonnosti dle ECOG, hladiny laktátdehydrogenázy, hladiny alkalické fosfatázy a celková bílkovina. Individuální velikosti účinku těchto kovariant byly považovány za klinicky nevýznamné. Anamnéza kouření, konzumace alkoholu (omezené údaje) nebo přítomnost metastáz v játrech neměly žádný významný dopad na farmakokinetiku afatinibu. Pediatrická populace Po podání afatinibu v dávce 18 mg/m2 byla expozice v ustáleném stavu (AUC a Cmax) u pediatrických pacientů ve věku od 2 let do 18 let srovnatelná s expozicí zjištěnou u dospělých po podání 40-50 mg afatinibu (informace o použití u pediatrické populace viz také bod 4.2).
Další informace o lékových interakcích Interakce s transportními systémy pro vychytávání léků In vitro údaje svědčily o tom, že lékové interakce s afatinibem dané inhibicí transportérů OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2 a OCT3 jsou nepravděpodobné. Interakce s enzymy cytochromu P450 (CYP) U člověka bylo zjištěno, že při metabolismu afatinibu hrají enzymaticky katalyzované reakce zanedbatelnou roli. Přibližně 2 % z dávky afatinibu byla metabolizována FMO3 a N-demethylace závislá na CYP3A4 byla příliš nízká na to, aby ji bylo možno kvantitativně zjistit. Afatinib není inhibitorem ani induktorem CYP enzymů. Proto je nepravděpodobné, že by tento léčivý přípravek ovlivňoval metabolismus jiných léků, které modulují enzymy CYP nebo jsou jimi metabolizovány. Účinek inhibice UDP-glukuronosyltransferázy 1A1 (UGT1A1) na afatinib In vitro údaje svědčily o tom, že lékové interakce s afatinibem dané inhibicí UGT1A1 jsou nepravděpodobné. 5.3
Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Perorální podání jedné dávky myším a potkanům svědčí o nízkém akutním toxickém potenciálu afatinibu. Ve studiích s opakovaným podáváním perorálních dávek v trvání až 26 týdnů u potkanů nebo až 52 týdnů u miniprasat byly hlavní účinky identifikovány v kůži (kožní změny, epiteliální atrofie a folikulitida u potkanů), v gastrointestinálním traktu (průjem, eroze žaludku, epiteliální atrofie u potkanů a miniprasat) a v ledvinách (papilární nekróza u potkanů). V závislosti na nálezech se tyto změny objevily při expozicích nižších, než nastávají při klinicky významných hladinách, při expozicích v jejich rozsahu nebo nad jejich rozsahem. Vedle toho byla v různých orgánech pozorována farmakodynamicky zprostředkovaná atrofie epitelií u obou druhů zvířat. Reprodukční toxicita Na základě mechanismu účinku všechny léčivé přípravky zacílené na EGFR včetně přípravku GIOTRIF mají potenciál způsobit poškození plodu. Embryofetální vývojové studie provedené u afatinibu neodhalily žádné známky teratogenity. Příslušná celková systémová expozice (AUC) byla buď mírně vyšší (2,2násobek u potkanů) nebo nižší (0,3násobek u králíků) ve srovnání s hladinami u pacientů. Radioaktivně značený afatinib podaný perorálně potkanům 11. den laktace se vylučoval do mateřského mléka samic. Studie fertility u samců a samic potkanů až do maxima tolerovaných dávek neodhalily žádný významný vliv na fertilitu. Celková systémová expozice (AUC0-24) u samců a samic potkanů se pohybovala v rozsahu expozice pozorované u pacientů nebo nižší (1,3násobek, respektive 0,51násobek). Studie u potkanů až do maxima tolerovaných dávek neodhalila žádný významný vliv na prenatální a postnatální vývoj. Nejvyšší celková systémová expozice (AUC0-24) u samic potkanů byla nižší než pozorovaná u pacientů (0,23násobek). Fototoxicita Test 3T3 in vitro prokázal, že afatinib může mít fototoxický potenciál. Kancerogenita Studie kancerogenity nebyly s přípravkem GIOTRIF provedeny.
FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
Seznam pomocných látek
Jádro tablety Monohydrát laktosy Mikrokrystalická celulosa (E 460) Koloidní bezvodý oxid křemičitý (E 551) Krospovidon (typ A) Magnesium-stearát (E 470b) Potahová vrstva tablety GIOTRIF 20 mg potahované tablety Hypromelosa (E 464) Makrogol 400 Oxid titaničitý (E 171) Mastek (E 553b) Polysorbát 80 (E 433) GIOTRIF 30, 40 a 50 mg potahované tablety Hypromelosa (E 464) Makrogol 400 Oxid titaničitý (E 171) Mastek (E 553b) Polysorbát 80 (E 433) Hlinitý lak indigokarmínu (E 132) 6.2
Inkompatibility
Neuplatňuje se. 6.3
Doba použitelnosti
Blistr a lahvička 3 roky Po otevření lahvičky musí být přípravek použit do 2 měsíců. 6.4
Zvláštní opatření pro uchovávání
Blistr Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí a světlem. Lahvička Uchovávejte lahvičku pevně uzavřenou, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. 6.5
Druh obalu a obsah balení
PVC/PVDC perforovaný jednodávkový blistr. Blistr je zabalen spolu se sáčkem vysoušedla v laminovaném hliníkovém obalu a obsahuje 7 × 1 potahovanou tabletu. Velikosti balení jsou 7 × 1, 14 × 1 nebo 28 × 1 potahovaná tableta. Polypropylenová (PP) lahvička se šroubovacím uzávěrem z HDPE/PP a vysoušedlem integrovaným do víčka. Velikost balení je 30 potahovaných tablet. 24
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6
Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein Německo
REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
GIOTRIF 20 mg potahované tablety EU/1/13/879/001 EU/1/13/879/002 EU/1/13/879/003 EU/1/13/879/013 GIOTRIF 30 mg potahované tablety EU/1/13/879/004 EU/1/13/879/005 EU/1/13/879/006 EU/1/13/879/014 GIOTRIF 40 mg potahované tablety EU/1/13/879/007 EU/1/13/879/008 EU/1/13/879/009 EU/1/13/879/015 GIOTRIF 50 mg potahované tablety EU/1/13/879/010 EU/1/13/879/011 EU/1/13/879/012
DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 25. září 2013 Datum posledního prodloužení registrace: 16. května 2018
DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.