Giapreza 2,5 mg/ml

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Giapreza 2,5 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml koncentrátu obsahuje angiotensini II acetas ekvivalentní angiotensinum II 2,5 mg. Jedna injekční lahvička s 1 ml koncentrátu pro přípravu infuzního roztoku obsahuje angiotensinum II 2,5 mg. Jedna injekční lahvička s 2 ml koncentrátu pro přípravu infuzního roztoku obsahuje angiotensinum II 5 mg. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro infuzní roztok (sterilní koncentrát). Čirý a bezbarvý roztok. pH: 5,0 až 6,0 Osmolalita: 130 až 170 mosm/kg

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Přípravek Giapreza je indikován k léčbě refrakterní hypotenze u dospělých se septickým nebo jiným distribučním šokem, kteří zůstávají hypotenzní i přes adekvátní restituci objemu a aplikaci katecholaminů a jiných dostupných vazopresorických terapií (viz bod 5.1). 4.2

Dávkování a způsob podání

Přípravek Giapreza má předepisovat lékař se zkušenostmi s léčbou šoku. Přípravek je určen k použití v akutních případech a v nemocničním prostředí. Dávkování Doporučená počáteční dávka přípravku Giapreza je 20 nanogramů (ng)/kg za minutu pomocí kontinuální intravenózní infuze. Při zahájení léčby je důležité pečlivě sledovat reakci krevního tlaku a podle toho upravit dávku. Pokud není souběžná profylaxe žilní tromboembolie (VTE) během léčby přípravkem Giapreza kontraindikována, má být použita (viz bod 4.4). Po zahájení infuze může být dávka postupně titrována až každých 5 minut v krocích max. po 15 ng/kg za minutu, podle potřeby, v závislosti na stavu pacienta a cílovém středním arteriálním tlaku. Přibližně u jedné čtvrtiny pacientů se v klinických studiích s počáteční dávkou 2

angiotenzinu II 20 ng/kg za minutu vyskytla přechodná hypertenze (viz bod 4.8) vyžadující snížení dávky. U kriticky nemocných pacientů je obvyklý cílový střední arteriální tlak 65–75 mmHg. Během prvních 3 hodin léčby nepřekračujte dávku 80 ng/kg za minutu. Udržovací dávky nemají překročit 40 ng/kg za minutu. Mohou být použity i nízké dávky již od 1,25 ng/kg za minutu. Přípravek Giapreza je důležité podávat v nejnižší možné kompatibilní dávce pro dosažení nebo udržení přiměřeného arteriálního krevního tlaku a perfuze tkání (viz bod 4.4). Medián délky léčby v klinických studiích byl 48 hodin (rozsah: 3,5 až 168 hodin). Aby se minimalizovalo riziko nežádoucích příhod vyplývajících z prodloužené vazokonstrikce, má být léčba přípravkem Giapreza ukončena, jakmile se základní šokový stav dostatečně zlepší. Dávku podle potřeby postupně snižujte max. po 15 ng/kg za minutu podle krevního tlaku, aby se zabránilo hypotenzi v důsledku náhlého vysazení (viz bod 4.4). Zvláštní skupiny pacientů Starší pacienti U pacientů nad 75 let jsou údaje o účinnosti a bezpečnosti přípravku Giapreza omezené. U pacientů starších 75 let není nutná žádná zvláštní úprava dávky. Stejně jako u ostatních věkových skupin je důležité pečlivě sledovat reakci krevního tlaku a podle toho upravit dávku. Porucha funkce ledvin nebo jater U pacientů s renální insuficiencí ani u pacientů s poruchou funkce jater není nutná žádná zvláštní úprava dávky (viz bod 5.2). Stejně jako u jiných skupin pacientů je důležité pečlivě sledovat reakci krevního tlaku a podle toho upravit dávku. Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost přípravku Giapreza u dětí ve věku do 18 let nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje. Způsob podání Přípravek Giapreza se má podávat pouze kontinuální intravenózní infuzí při pečlivém sledování hemodynamiky a perfuze koncových orgánů. Pro intravenózní podání je přípravek vhodný pouze po naředění. Přípravek Giapreza se doporučuje podávat centrálním žilním katétrem. Návod k naředění tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Klinické zkušenosti s přípravkem Giapreza jsou omezeny na septický nebo jiný distribuční šok. Použití přípravku Giapreza se nedoporučuje u šoku jiného druhu (např. při kardiogenním šoku atd.), protože pacienti s nedistribučními šoky byli z klinických studií vyloučeni (viz bod 5.1). Tromboembolické příhody Při použití angiotenzinu II v klinických studiích byly hlášeny tromboembolické příhody. Hlavní nepoměr ve srovnání s placebem byl u žilní tromboembolie (6,1 % oproti 0 %) (viz bod 4.8). Pokud není souběžná profylaxe žilní tromboembolie (VTE) během léčby přípravkem Giapreza kontraindikována, má být použita. Jestliže je kontraindikována farmakologická profylaxe, lze zvážit 3

nefarmakologickou profylaxi VTE. Periferní ischemie Při použití angiotenzinu II byla hlášena periferní ischemie (viz bod 4.8). Přípravek Giapreza je důležité podávat v nejnižší možné kompatibilní dávce pro dosažení nebo udržení přiměřeného středního arteriálního tlaku a perfuze tkání. Ukončení léčby Dávky přípravku Giapreza mají být snižovány postupně, protože u pacientů se při náhlém vysazení nebo předčasném ukončení léčby může vyskytnout hypotenze nebo zhoršení základní diagnózy šoku (viz bod 4.2). Obsah sodíku Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku ve 2,5 mg/ml, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné studie interakcí. S přípravkem Giapreza nebyly provedeny žádné studie metabolizmu in vitro. Pacienti, kteří v nedávné době dostávali inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE), mohou být na účinek přípravku Giapreza citlivější a vykazovat zvýšenou odpověď. Pacienti, kteří v nedávné době dostávali blokátory receptoru angiotenzinu II (ARB), mohou být na účinek přípravku Giapreza méně citliví a vykazovat sníženou odpověď. Současné podávání přípravku Giapreza a jiných vazopresorů může mít aditivní účinek na střední arteriální tlak (MAP). Přidání přípravku Giapreza může vyžadovat snížení dávek jiných vazopresorů (např. adrenergních nebo dopaminergních látek). 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství Údaje o podávání angiotenzinu II těhotným ženám jsou omezené. Studie na zvířatech jsou z hlediska reprodukční toxicity nedostatečné. Je-li to možné, je třeba se užívání během těhotenství vyhnout, přičemž je třeba zvážit potenciální přínos pro pacientku proti možnému riziku pro plod. Kojení Není známo, zda se angiotenzin II nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Riziko pro kojené děti nelze vyloučit. Kojení proto musí být během léčby přípravkem Giapreza přerušeno. Fertilita Nejsou k dispozici žádné údaje o potenciálních účincích na fertilitu u lidí. 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Není relevantní.

Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu Nežádoucí účinky popsané v tomto bodě byly zjištěny v pivotní klinické studii (n = 163 subjektů léčených přípravkem Giapreza). Nejčastějšími nežádoucími účinky hlášenými ve skupině léčené přípravkem Giapreza ve srovnání s léčbou placebem jsou tromboembolické příhody (12,9 % oproti 5,1 %) a přechodná hypertenze (22,7 % oproti 1,9 %). Tabulkový přehled nežádoucích účinků V tabulce 1 jsou uvedeny nežádoucí účinky zaznamenané v klinických studiích celkové bezpečnosti u populace léčené přípravkem Giapreza podle tříd orgánových systémů MedDRA a četnosti výskytu. Kategorie četnosti jsou definovány jako velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) a velmi vzácné (< 1/10 000). Tabulka 1: Četnost nežádoucích účinků Třída orgánových systémů dle Velmi časté MedDRA Srdeční poruchy

Časté Tachykardie

Tromboembolické příhody Přechodná hypertenzeb a Skupinový výraz, který zahrnuje tepenné i žilní trombotické příhody b Definována jako zvýšení středního arteriálního tlaku > 100 mmHg a

Cévní poruchy

Periferní ischemie

Popis vybraných nežádoucích účinků Přechodná hypertenze Celkem 37 pacientů (23 %) mělo při počáteční dávce 20 ng angiotenzinu II/kg/min přechodnou hypertenzi. Přechodnou hypertenzi lze okamžitě zmírnit snížením dávky (viz bod 4.2). Tromboembolické příhody Ve studii fáze 3 (ATHOS-3) se ve skupině s přípravkem Giapreza vyskytlo ve srovnání s placebem více pacientů s žilními a tepennými tromboembolickými příhodami (21 [12,9 %] oproti 8 [5,1 %]). Hlavní nepoměr připadal na žilní tromboembolii (10 [6,1 %] oproti 0 [0 %]). Z toho 7 případů připadalo na hlubokou žilní trombózu. U dvou pacientů (1,2 %) ve skupině s přípravkem Giapreza se vyskytla fatální tromboembolická příhoda ve srovnání s žádným pacientem ve skupině s placebem. Pokud není souběžná profylaxe žilní tromboembolie během léčby přípravkem Giapreza kontraindikována, má být použita (viz bod 4.4). Periferní ischemie Ve skupině s přípravkem Giapreza bylo ve srovnání s placebem zaznamenáno více pacientů, u nichž došlo k periferní ischemií (7 [4,3 %] oproti 4 [2,5 %]). Z toho 5 případů (3,1 %) ve skupině s přípravkem Giapreza a 3 případy (1,9 %) ve skupině s placebem byly považováno za závažné. Z tohoto důvodu přerušil léčbu v každé skupině jeden pacient. Periferní ischemie může být následkem mechanismu působení přípravku Giapreza. Přípravek Giapreza je důležité podávat v nejnižší možné kompatibilní dávce pro dosažení nebo udržení přiměřeného středního arteriálního tlaku a perfuze tkání. Aby se minimalizovaly nežádoucí příhody vyplývající z prodloužené vazokonstrikce, má být léčba přípravkem Giapreza ukončena, jakmile se základní šokový stav dostatečně zlepší (viz body 4.2 a 4.4). Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

Předávkování

Předávkování může mít za následek těžkou hypertenzi. Indikovaná léčba předávkování angiotenzinem II spočívá ve snížení dávky, pečlivém sledování a zahájení vhodných podpůrných opatření. Očekává se, že hypertenzní účinky budou krátké, protože poločas angiotenzinu II je kratší než jedna minuta.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Kardiaka, jiná kardiotonika, ATC kód: C01CX09 Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky Angiotenzin II zvyšuje krevní tlak vazokonstrikcí; zvýšené uvolňování aldosteronu přímým působením angiotenzinu II na stěnu cév je zprostředkováno vazbou na receptor angiotenzinu II typu 1 spřažený s G-proteinem na buňkách hladkého svalstva cév, což stimuluje Ca2+/kalmodulin dependentní fosforylaci myosinu a způsobuje kontrakci hladkého svalstva. Přípravek Giapreza se titruje podle účinku u každého jednotlivého pacienta. V hodnocení ATHOS- 3 byla střední doba do zvýšení krevního tlaku přibližně 5 minut. Účinek na krevní tlak je udržován po dobu nejméně prvních tří hodin kontinuální intravenózní infuze. Vzhledem ke krátkému poločasu angiotenzinu II (méně než jedna minuta) může náhlé vysazení angiotenzinu II vést k rebound hypotenzi (viz bod 4.4). Proto se doporučuje pomalá sestupná titrace postupným snižováním podle potřeby až o 15 ng/kg za minutu podle krevního tlaku, jakmile se základní šokový stav dostatečně zlepší (viz body 4.2 a 4.4). Klinická účinnost a bezpečnost Studie s angiotenzinem II k léčbě šokového stavu s vysokým výdejem (ATHOS-3; Angiotensin II for the Treatment of High-Output Shock) byla randomizovaná, placebem kontrolovaná, dvojitě zaslepená, mezinárodní, multicentrická studie bezpečnosti a účinnosti fáze 3, ve které bylo 321 dospělých se septickým nebo jiným distribučním šokem, kteří byli hypotenzní i přes terapii tekutinami a vazopresory, randomizováno v poměru 1:1 do skupin s přípravkem Giapreza, nebo s placebem. Dávky přípravku Giapreza nebo placeba byly titrovány na cílový střední arteriální tlak (MAP) ≥ 75 mmHg během prvních 3 hodin léčby, přičemž dávky dalších vazopresorů byly udržovány na neměnné úrovni. Od 3. hodiny do 48. hodiny byly přípravek Giapreza nebo placebo titrovány pro udržení MAP mezi 65 a 70 mmHg při současném snížení dávek jiných vazopresorů. Aby mohli být pacienti zařazeni do studie, museli mít klinické příznaky šoku s vysokým výdejem definovaného jako srdeční index > 2,3 l/min/m2 nebo centrální žilní saturaci kyslíkem > 70 % současně s centrálním žilním tlakem (CVP) > 8 mmHg. Pacienti také museli mít katecholaminovou refrakterní hypotenzi (CRH) definovanou jako hypotenze vyžadující celkovou souhrnnou dávku vazopresorů > 0,2 μg/kg/min po dobu 6 až 48 hodin, aby se udržel střední arteriální tlak (MAP) v rozmezí 55–70 mmHg a museli v průběhu předchozích 24 hodin dostat nejméně 25 ml/kg krystaloidů nebo ekvivalentu koloidů a podle názoru ošetřujícího zkoušejícího museli být odpovídajícím způsobem objemově resuscitováni. Z 321 pacientů léčených ve studii fáze 3 bylo 195 mužů (60,7 %), 257 (80 %) pacientů bylo bělochů, 33 (10 %) bylo černochů a 31 (10 %) ostatních. Medián byl 64 let (rozsah: 22–89 let). Vyloučeni byli pacienti vyžadující vysoké dávky steroidů, pacienti s anamnézou astmatu nebo bronchospasmu, kteří nebyli mechanicky ventilováni, a pacienti s Raynaudovým syndromem. Vyloučeni byli také pacienti s aktivním krvácením, mezenterickou ischemií, selháním jater a skóre MELD ≥ 30, skóre CV SOFA ≤ 3 a pacienti s rozsáhlými popáleninami. Celkem 91 % subjektů mělo septický šok; zbývající subjekty měly jiné formy

6. distribučního šoku, jako je neurogenní šok. Pacienti s kardiogenním šokem byli vyloučeni (viz bod 4.4).

V době podávání studovaného léčiva dostalo 97 % subjektů norepinefrin, 67 % vazopresin, 15 % fenylefrin, 13 % epinefrin a 2 % dopamin. Celkem 83 % subjektů dostalo před podáním studovaného léčiva dva nebo více vazopresorů a 47 % tři nebo více vazopresorů. Nebylo nutné, aby pacienti v době randomizace dostávali maximální dávky jiných vazopresorů. Z 321 pacientů jich 227 (71 %) dostalo výchozí ekvivalentní dávku norepinefrinu (NED) < 0,5 μg/kg/min, 73 pacientů (23 %) dostalo výchozí dávku NED ≥ 0,5 až <1 μg/kg/min a 21 pacientů (6 %) dostalo vysoké dávky vazopresorů (NED ≥ 1,0 μg/kg/min). Účinek přípravku Giapreza při přidání k maximálním dávkám jiných vazopresorů není znám. Primárním cílovým parametrem bylo procento subjektů, které po 3 hodinách dosáhly buď MAP ≥ 75 mmHg, nebo zvýšení MAP o ≥ 10 mmHg bez zvýšení dávky u základní léčby vazopresory. Primárního cílového parametru dosáhlo 70 % pacientů randomizovaných do skupiny s přípravkem Giapreza ve srovnání s 23 % pacientů ve skupině s placebem; p < 0,0001 (léčebný účinek 47 %). U vysoce rizikových podskupin pacientů s nízkou výchozí hodnotou MAP nebo vysokým skóre APACHE II, což byly stratifikační proměnné, byl účinek léčby konzistentní (tabulka 2). Tabulka 2:

Primární parametry účinnosti: Odpověď MAP ve 3. hodině (skupina mITT a podskupiny) Rychlost odpovědi ve skupině s placebem

Podskupina Všichni pacienti

37/158 pacientů 23 % Výchozí hodnota MAP 10/50 pacientů < 65 mmHg 20 % Výchozí hodnota APACHE 17/65 pacientů II > 30 26 % mITT = modifikovaná populace podle původního léčebného záměru

Rychlost odpovědi ve skupině s přípravkem Giapreza 114/163 pacientů 70 % 28/52 pacientů 54 % 38/58 pacientů 66 %

Ve skupině léčené přípravkem Giapreza byla střední doba do dosažení cílového ukazatele MAP 5 minut. Účinek na MAP se udržel po dobu nejméně prvních tří hodin léčby. Medián dávky přípravku Giapreza byla 10 ng/kg/min po 30 minutách. Ze 114 účastníků dostali ve 3. hodině pouze 2 (1,8 %) více než 80 ng/kg/min. Mortalita do 28. dne činila ve skupině s přípravkem Giapreza 46 % a ve skupině s placebem 54 % (poměr rizik 0,78; 95% konfidenční interval 0,57–1,07). Vliv přípravku Giapreza na nemocnost a úmrtnost nebyl v příslušných studiích stanoven. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Giapreza u jedné nebo více podskupin pediatrické populace při léčbě hypotenze u dětí, které zůstaly hypotenzní i po podání tekutin a vazopresorů. 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Přípravek Giapreza se titruje podle účinku u každého jednotlivého pacienta. Plazmatické hladiny angiotenzinu II byly v pivotní studii fáze 3 hodnoceny ve výchozím stavu a ve 3. hodině infuze.

7. Distribuce

Nebyly provedeny žádné specifické studie, které by zkoumaly distribuci přípravku Giapreza. Biotransformace a eliminace Nebyly provedeny žádné specifické studie, které by zkoumaly metabolizmus a vylučování přípravku Giapreza. Plazmatický poločas angiotenzinu II podávaného intravenózně je méně než jedna minuta. Metabolizuje se koncovým štěpením (jak na aminoskupině, tak na karboxylovém konci) v různých tkáních včetně erytrocytů, plazmy a mnoha hlavních orgánů (tj. ve střevech, ledvinách, játrech a plicích). Porucha funkce ledvin Nebyly provedeny žádné studie, které by zkoumaly farmakokinetiku angiotenzinu II u pacientů s poruchou funkce ledvin, protože ledviny nejsou hlavním orgánem metabolizmu ani vylučování angiotenzinu II. Porucha funkce jater Nebyly provedeny žádné studie, které by zkoumaly farmakokinetiku angiotenzinu II u pacientů s poruchou funkce jater, protože játra nejsou hlavním orgánem metabolizmu ani vylučování angiotenzinu II. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve farmakologické studii kardiovaskulární bezpečnosti u normotenzních psů vyvolal přípravek Giapreza zvýšenou srdeční frekvenci, systémovou vaskulární rezistenci, ovlivnil systolický tlak v levé komoře a diastolický tlak v levé komoře a prodloužil PR interval. Při 48hodinovém kontinuálním intravenózním podávání angiotenzinu II novorozeným jehňatům byly nominální dávky 4, 12 a 40 ng/kg/min dobře tolerovány. Nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky související s léčbou.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Mannitol Voda pro injekci Hydroxid sodný (k úpravě pH) Kyselina chlorovodíková (k úpravě pH) 6.2

Inkompatibility

Tento léčivý přípravek se nesmí kombinovat s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6. 6.3

Doba použitelnosti

Neotevřená injekční lahvička 3 roky

8. Zředěný roztok

Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím byla prokázána po dobu 24 hodin při pokojové teplotě a teplotě 2 °C – 8 °C zředěná v injekčním roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %). Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při teplotě 2 °C – 8 °C nebo 25 °C. Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho naředění jsou uvedeny v bodě 6.3. 6.5

Druh obalu a obsah balení

1ml injekční lahvička 1 ml roztoku v injekční lahvičce ze skla třídy I s hliníkovým uzávěrem, zátkou (elastomer) a plastovým víčkem. Velikost balení 1 nebo 10 injekčních lahviček v krabičce. 2 ml injekční lahvička 2 ml roztoku v injekční lahvičce ze skla třídy I s hliníkovým uzávěrem, zátkou (elastomer) a plastovým víčkem. Velikost balení 1 injekční lahvička v krabičce. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Pouze pro jednu dávku. Pokyny pro přípravu léčivého přípravku před podáním 1. 2. 3. 4.

Před zředěním každou injekční lahvičku zkontrolujte, zda se v ní nevyskytují částice. Zřeďte 1 nebo 2 ml přípravku Giapreza v injekčním roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %), aby se dosáhlo konečné koncentrace 5 000 ng/ml nebo 10 000 ng/ml. Zředěný roztok musí být čirý a bezbarvý. Po použití injekční lahvičku a veškerou nepoužitou část přípravku zlikvidujte.

Tabulka 3:

Příprava zředěného roztoku

Fluid restricted?

Síla injekční lahvičky

Odebrané množství (ml)

Velikost infuzního vaku (ml)

Konečná koncentrace (ng/ml)

Ne

2,5 mg/ml

2,5 mg/ml

5 mg/2 ml

Ano

Zředěný roztok může být uchováván při pokojové teplotě nebo v chladničce. Připravený roztok zlikvidujte po 24 hodinách uchovávání při pokojové teplotě nebo v chladničce. Přípravek Giapreza lze podávat současně s noradrenalinem, adrenalinem, vazopresinem, terlipresinem, dopaminem a/nebo fenylefrinem.

9. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

PAION Pharma GmbH Heussstraße 25 52078 Aachen Německo

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/19/1384/001 EU/1/19/1384/002 EU/1/19/1384/003

DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 23. srpna 2019 Datum posledního prodloužení: 16. května 2024

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky: http://www.ema.europa.eu.