Ganirelix gedeon richter 0,25 mg/0,5 ml

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Ganirelix Gedeon Richter 0,25 mg/0,5 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Předplněná injekční stříkačka obsahuje 0,25 mg ganirelixu v 0,5 ml vodného roztoku. Léčivá látka ganirelix je syntetický dekapeptid se silným antagonistickým účinkem k přirozeně se vyskytujícímu gonadotropin-releasing hormonu (GnRH). Aminokyseliny přirozeného dekapeptidu GnRH byly substituovány na pozicích 1, 2, 3, 6, 8 a 10, výsledným produktem je [N-Ac-D-Nal(2)1, DpClPhe2, D-Pal(3)3, D-hArg(Et2)6, L-hArg(Et2)8, D-Ala10]-GnRH s molekulovou hmotností 1570,4. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok (injekce). Čirý a bezbarvý roztok, pH 4,8-5,2 a osmolalita 260-300 mOsm/kg.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Ganirelix Gedeon Richter je indikován k prevenci předčasného vzestupu luteinizačního hormonu (LH) u žen, které podstupují řízenou hyperstimulaci ovarií (controlled ovarian hyperstimulation - COH) pro techniky asistované reprodukce (assisted reproduction techniques - ART). V klinických hodnoceních byl ganirelix použit s rekombinantním lidským folikuly stimulujícím hormonem (FSH) nebo korifolitropinem alfa, dlouhodobým folikulárním stimulátorem. 4.2

Dávkování a způsob podání

Ganirelix Gedeon Richter má být předepisován pouze specialistou, který má zkušenosti s léčbou infertility. Dávkování Ganirelix je používán pro prevenci předčasného vzestupu luteinizačního hormonu (LH) u žen, které podstupují COH. Řízená hyperstimulace ovarií podáváním FSH nebo korifolitropinu alfa může být zahájena 2. nebo 3. den menstruace. Ganirelix Gedeon Richter (0,25 mg) je aplikován subkutánní injekcí jedenkrát denně od 5. nebo 6. dne podávání FSH nebo 5. nebo 6. den následující po podání korifolitropinu alfa. Počáteční den podání ganirelixu závisí na ovariální odpovědi, tj. na počtu a velikosti rostoucích folikulů a/nebo na množství cirkulujícího estradiolu. Přestože je klinická zkušenost založena na zahájení podávání ganirelixu od 5. nebo 6. dne stimulace, může být podávání ganirelixu zahájeno později, pokud nedošlo k růstu folikulů. Ganirelix a FSH mají být podávány přibližně ve stejnou dobu. Oba přípravky se však nesměšují a injekce jsou aplikovány každá do jiného místa. Dávka FSH má být upravena spíše podle počtu a velikosti rostoucích folikulů, než podle množství cirkulujícího estradiolu (viz bod 5.1). Každodenní léčba ganirelixem má pokračovat až do dne, kdy je vyvinuto dostatečné množství folikulů odpovídající velikosti. Konečné dozrání folikulů lze navodit podáním humánního choriového gonadotropinu (hCG). 2

Načasování poslední injekce Z důvodu poločasu ganirelixu nemá být časový interval mezi podáním dvou injekcí ganirelixu a rovněž časový interval mezi poslední injekcí ganirelixu a injekcí hCG delší než 30 hodin, protože jinak by mohlo dojít k předčasnému vzestupu LH. Při aplikaci injekcí ganirelixu ráno má proto pokračovat léčba ganirelixem po celé období léčby gonadotropiny včetně dne zahájení ovulace. Při aplikaci injekcí ganirelixu odpoledne je poslední injekce ganirelixu aplikována odpoledne dne předcházejícího dni zahájení ovulace. Bezpečnost a účinnost ganirelixu byly prokázány u žen podrobujících se opakovaným léčebným cyklům. Potřeba podpory luteální fáze u cyklů, kdy je použit ganirelix, nebyla studována. V klinických hodnoceních byla podpora luteální fáze aplikována podle praxe příslušného výzkumného centra nebo podle klinického protokolu. Zvláštní skupiny pacientek Porucha funkce ledvin Nejsou žádné zkušenosti ohledně použití ganirelixu u žen s poruchou funkce ledvin, protože byly vyloučeny z klinických hodnocení. Proto je použití ganirelixu kontraindikováno u pacientek se středně těžkou nebo těžkou poruchou ledvin (viz bod 4.3). Porucha funkce jater Nejsou žádné zkušenosti ohledně použití ganirelixu u žen s poruchou funkce jater, protože byly vyloučeny z klinických hodnocení. Proto je použití ganirelixu kontraindikováno u pacientek se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater (viz bod 4.3). Pediatrická populace Neexistuje žádné relevantní použití přípravku Ganirelix Gedeon Richter u pediatrické populace. Způsob podání Ganirelix Gedeon Richter se podává subkutánně, nejlépe do stehna. Místo subkutánní injekce je třeba měnit, aby nedošlo k atrofii tukové tkáně. Aplikace přípravku Ganirelix Gedeon Richter může být provedena přímo pacientkou nebo jejím partnerem za předpokladu jejich předchozího náležitého zaškolení a možnosti porady s odborníkem. Návod k léčivému přípravku před podáním viz bod 6.6 a návod k použití je přiložený na konci příbalové informace. 4.3 4.4

Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Hypersenzitivita na gonadotropin-releasing hormon (GnRH) nebo na jakýkoli jiný analog GnRH. Středně těžká nebo těžká porucha funkce ledvin nebo jater. Těhotenství nebo kojení. Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hypersenzitivní reakce Zvláštní opatrnosti je třeba u žen se známkami a příznaky aktivního alergického onemocnění. Případy hypersenzitivních reakcí (generalizovaných i lokálních) byly hlášeny u ganirelixu již po první dávce 3

během postmarketingového sledování. Tyto příhody zahrnovaly anafylaxi (včetně anafylaktického šoku), angioedém a kopřivku (viz bod 4.8.). V případě podezření na hypersenzitivní reakci má být podávání ganirelixu ukončeno a má být podána vhodná léčba. Pro nedostatek klinických zkušeností není podávání ganirelixu doporučeno u žen s těžkým alergickým onemocněním. Ovariální hyperstimulační syndrom (OHSS) Při nebo po hormonální stimulaci ovarií se může rozvinout OHSS. OHSS je třeba považovat za riziko související se stimulací gonadotropiny. Léčba OHSS je symptomatická, např. odpočinek, intravenózní infuze roztoku elektrolytů nebo koloidů a podávání heparinu. Ektopické těhotenství Vzhledem k častému výskytu tubálních abnormalit u infertilních žen, které se podrobují asistované reprodukci, a zejména in vitro fertilizaci (IVF), může být zvýšena incidence ektopických těhotenství. Proto je důležité časné potvrzení intrauterinní lokalizace těhotenství ultrazvukovým vyšetřením. Kongenitální malformace Výskyt kongenitálních malformací po technikách asistované reprodukce (ART) může být vyšší než u spontánního oplodnění. Předpokládaným důvodem mohou být rodičovské predispozice (např. věk matky, kvalita spermií) a zvýšený výskyt mnohočetných těhotenství. Klinická hodnocení, která se zabývala více než 1 000 novorozenci, dokazují, že výskyt kongenitálních malformací u dětí narozených po COH léčbě (řízená hyperstimulace ovarií) ganirelixem je srovnatelný s výskytem hlášeným po COH léčbě přípravky s GnRH agonisty. Ženy s tělesnou hmotností nižší než 50 kg nebo vyšší než 90 kg Účinnost a bezpečnost používání ganirelixu nebyly dosud stanoveny u žen s tělesnou hmotností nižší než 50 kg nebo vyšší než 90 kg (viz body 5.1 a 5.2). Pomocná látka Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné injekci, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné studie interakcí. Možnost interakcí s běžně užívanými léčivými přípravky, včetně léčivých přípravků způsobujících uvolnění histaminu, nelze vyloučit. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství Adekvátní údaje o podávání ganirelixu těhotným ženám nejsou k dispozici. U zvířat měla expozice ganirelixu v období implantace za následek resorpci implantovaného vajíčka (viz bod 5.3). Relevance těchto údajů pro člověka není známa. Kojení Není známo, zda je ganirelix vylučován do mateřského mléka. Použití přípravku Ganirelix Gedeon Richter je kontraindikováno v období těhotenství a kojení (viz bod 4.3). 4

Fertilita Ganirelix se používá k léčbě žen, které podstupují řízenou hyperstimulaci ovarií v programech asistované reprodukce. Ganirelix se používá k prevenci předčasného vzestupu LH, který se jinak může u těchto žen vyskytnout v průběhu ovariální stimulace. Dávkování a způsob podání viz bod 4.2. 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. 4.8

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu Tabulka níže uvádí všechny nežádoucí účinky u žen léčených ganirelixem v klinických hodnoceních, kterým byl podáván recFSH k ovariální stimulaci. Nežádoucí účinky u ganirelixu při použití korifolitropinu alfa jako ovariálního stimulátoru se očekávají podobné. Tabulkový seznam nežádoucích účinků Nežádoucí účinky jsou hodnoceny podle MedDRA tříd orgánových systémů a frekvence; velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100). Frekvence výskytu hypersenzitivních reakcí (velmi vzácné, < 1/10 000) byla odvozena z postmarketingového sledování. Třída orgánových systémů Poruchy imunitního systému

Frekvence Velmi vzácné

Poruchy nervového systému Méně časté Gastrointestinální poruchy Méně časté Celkové poruchy a reakce v Velmi časté místě aplikace Méně časté

Nežádoucí účinek Hypersenzitivní reakce (včetně vyrážky, otoku obličeje, dyspnoe, anafylaxe (včetně anafylaktického šoku), 1 angioedému a kopřivky) Zhoršení již existujícího ekzému2 Bolest hlavy Nauzea Lokální kožní reakce v místě injekce (převážně zarudnutí, s otokem nebo bez otoku)3 Malátnost

Případy byly hlášeny u pacientek, kterým byl podán ganirelix, již po první dávce. Hlášeno u jednoho subjektu po první dávce ganirelixu. 3 V klinických studiích se dle výpovědi pacientek vyskytla za jednu hodinu po aplikaci injekce nejméně jedna středně těžká nebo těžká lokální kožní reakce na jeden léčebný cyklus, tzn. u 12 % pacientek léčených ganirelixem a u 25 % pacientek léčených subkutánně podávaným GnRH agonistou. Lokální reakce obvykle vymizí během 4 hodin po podání. 2

Popis vybraných nežádoucích účinků Další nežádoucí účinky, které byly zaznamenány, souvisí s řízenou hyperstimulací ovarií pro ART, zvláště bolest v podbřišku, bolest a napětí v podbřišku, OHSS (viz bod 4.4), ektopické těhotenství a spontánní potrat. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

Předávkování

Předávkování u člověka může mít za následek prodlouženou dobu účinku. Ohledně akutní toxicity ganirelixu u člověka nejsou k dispozici žádné údaje. Klinické studie se subkutánním podáním ganirelixu v jednotlivé dávce až do 12 mg neprokázaly žádné systémové nežádoucí reakce. Při studiích akutní toxicity u laboratorních potkanů a opic byly pozorovány nespecifické toxické příznaky jako hypotenze a bradykardie pouze po intravenózním podání ganirelixu v dávce vyšší než 1 mg/kg, respektive 3 mg/kg. V případě předávkování má být léčba ganirelixem (dočasně) přerušena.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Hypofyzární a hypotalamické hormony a analoga, antagonisté gonadotropin-releasing hormonů; ATC kód: H01CC01. Mechanismus účinku Ganirelix je antagonista GnRH, moduluje hypothalamo-hypofyzární-gonadální osu kompetitivní vazbou na GnRH receptory v hypofýze. Následně dochází k rychlé, hluboké, reverzibilní supresi endogenních gonadotropinů bez iniciální stimulace, jakou vyvolávají GnRH agonisté. Po podání vícečetných dávek 0,25 mg ganirelixu ženám - dobrovolným účastnicím studie - byly sérové hladiny LH, FSH a E2 sníženy nejvýše o 74 % za 4 hodiny, 32 % za 16 hodin a o 25 % za 16 hodin po injekci. Sérové hladiny hormonů se vrátily k hodnotám před léčbou během dvou dnů po poslední injekci. Farmakodynamické účinky U pacientek podstupujících řízenou stimulaci ovarií byla střední doba trvání léčby ganirelixem 5 dní. Během léčby ganirelixem byla průměrná incidence vzestupu LH (> 10 IU/l) se současným vzestupem progesteronu (> 1 ng/ml) 0,3 - 1,2 % oproti 0,8 % během léčby GnRH agonistou. U žen s vyšší tělesnou hmotností (> 80 kg) byl zjištěn sklon ke zvýšené incidenci vzestupu LH a progesteronu, ale nebylo pozorováno žádné ovlivnění klinického výsledku. Tento vliv však není možno vyloučit pro dosud malý počet léčených pacientek. V případě vysoké ovariální odpovědi, buď jako výsledek vysoké expozice gonadotropinům v časné folikulární fázi nebo jako výsledek vysoké schopnosti ovariální odpovědi, se může předčasné zvýšení LH objevit dříve než 6. den stimulace. Zahájení léčby ganirelixem 5. den může zabránit tomuto předčasnému zvýšení LH bez ovlivnění klinického výsledku. Klinická účinnost a bezpečnost U kontrolovaných studií ganirelixu s FSH, kdy byla jako referenční přípravek použita řada agonistů GnRH, měla léčba ganirelixem za následek rychlejší růst folikulů během prvních dnů stimulace, ale konečná skupina rostoucích folikulů byla o něco málo menší a produkovala průměrně méně estradiolu. Tento odlišný vzorec růstu folikulů vyžaduje, aby se úprava dávek FSH řídila spíše počtem a velikostí rostoucích folikulů než množstvím cirkulujícího estradiolu. Podobné srovnávací studie s korifolitropinem alfa s použitím buď GnRH antagonisty nebo dlouhodobého agonisty v protokolu nebyly provedeny. 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické parametry po mnohočetném subkutánním dávkování ganirelixu (injekce jedenkrát denně) se příliš nelišily od parametrů po jednorázovém subkutánním podání. Po opakovaném podávání 0,25 mg/den bylo během 2-3 dnů dosaženo ustálených hodnot přibližně 0,6 ng/ml.

6. Farmakokinetická analýza svědčí o inverzní závislosti mezi tělesnou hmotností a koncentrací ganirelixu v séru.

Absorpce Po jednorázovém subkutánním podání 0,25 mg sérová hladina ganirelixu rychle stoupá a během 1-2 hodin (tmax) dosahuje maximální koncentrace (Cmax) přibližně 15 ng/ml. Biologická dostupnost ganirelixu po subkutánním podání je přibližně 91 %. Biotransformace Hlavní složkou cirkulující v plasmě je ganirelix. Ganirelix je rovněž hlavní složkou nalézající se v moči. Stolice obsahuje pouze metabolity. Metabolity jsou malé peptidové fragmenty vzniklé enzymatickou hydrolýzou ganirelixu v určitých místech. Profil metabolitů ganirelixu u člověka byl podobný profilu zjištěnému u zvířat. Eliminace Poločas eliminace (t1/2) je přibližně 13 hodin a clearance je přibližně 2,4 l/h. K exkreci dochází stolicí (přibližně 75 %) a močí (přibližně 22 %). 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinické údaje nevykazují žádná zvláštní rizika pro člověka na základě výsledků získaných z farmakologických testů bezpečnosti, toxicity při opakovaném podávání a genotoxicity. Reprodukční studie provedené při podávání ganirelixu subkutánně v dávkách 0,1 až 10 µg/kg/den laboratorním potkanům a 0,1 až 50 µg/kg/den králíkům prokázaly zvýšenou resorpci embryí u skupin s nejvyšší dávkou. Nebyly pozorovány žádné teratogenní účinky. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Ledová kyselina octová Mannitol (E 421) Voda pro injekci Hydroxid sodný (k úpravě pH) 6.2

Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky. 6.3

Doba použitelnosti

3 roky 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Chraňte před mrazem. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Léčivý přípravek je plněný do skleněných injekčních stříkaček s vsazenou jehlou z nerezové oceli, uzavřenou zátkou a dodávaný s pístem. Injekční jehla je opatřena pevným krytem jehly. Velikost balení: 1 předplněná injekční stříkačka nebo 6 předplněných injekčních stříkaček. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Jedna předplněná injekční stříkačka je určena pouze pro jednu injekci. K podání tohoto léčivého přípravku jsou zapotřebí tampóny s alkoholem, gázové tampony a nádobka na ostré předměty, které však nejsou součástí balení. Opatření, která je třeba učinit před zacházením s léčivým přípravkem nebo jeho podáním Injekční stříkačka má být před použitím zkontrolována. Používejte pouze injekční stříkačky s čirými roztoky bez částic a z nepoškozených obalů. Před prvním použitím tohoto léčivého přípravku si má pacient pozorně přečíst návod k použití na konci příbalové informace, kde jsou uvedeny pokyny k podání přípravku Ganirelix Gedeon Richter. V předplněné injekční stříkačce mohou být viditelné vzduchové bubliny. To se očekává a není třeba je odstraňovat. Všechen nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. Použité injekční stříkačky je třeba vyhodit do nádoby na ostré předměty.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Gedeon Richter Plc. Gyömrői út 19-21. 1103 Budapešť Maďarsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/22/1658/001 EU/1/22/1658/002

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace:

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.