Fylrevy 18,9 mg

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

FYLREVY 14,2 mg potahované tablety FYLREVY 18,9 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

FYLREVY 14,2 mg potahované tablety Jedna potahovaná tableta obsahuje 14,2 mg estetrolu (jako monohydrát estetrolu). Pomocná látka se známým účinkem Jedna potahovaná tableta obsahuje 42,9 mg monohydrátu laktózy. FYLREVY 18,9 mg potahované tablety Jedna potahovaná tableta obsahuje 18,9 mg estetrolu (jako monohydrát estetrolu). Pomocná látka se známým účinkem Jedna potahovaná tableta obsahuje 37,9 mg monohydrátu laktózy. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta. FYLREVY 14,2 mg potahované tablety Potahovaná tableta je oranžová, o průměru 6 mm, kulatá, bikonvexní, na jedné straně má vyražené logo ve tvaru kapky. FYLREVY 18,9 mg potahované tablety Potahovaná tableta je žlutá, o průměru 6 mm, kulatá, bikonvexní, na jedné straně má vyražené logo ve tvaru kapky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Hormonální substituční léčba (HST) příznaků nedostatku estrogenu u postmenopauzálních žen, které prodělaly hysterektomii. 2

Hormonální substituční léčba (HST) příznaků nedostatku estrogenu u postmenopauzálních žen, které mají dělohu a které jsou více než 12 měsíců po menopauze. 4.2

Dávkování a způsob podání

Přípravek Fylrevy obsahuje samotný estrogen. Dávkování Užívá se jedna tableta perorálně jednou denně přibližně ve stejnou dobu, s jídlem nebo bez jídla, v případě potřeby s malým množstvím vody. Doporučuje se kontinuální podávání. Při zahájení léčby postmenopauzálních symptomů a při jejím pokračování je třeba použít nejnižší účinnou dávku po co nejkratší dobu (viz také bod 4.4). Ženy s dělohou Léčba má být zahájena přípravkem FYLREVY v dávce 14,2 mg. Pokud nedojde k dostatečné odpovědi v podobě zmírnění příznaků, může být dávka zvýšena přípravkem FYLREVY v dávce 18,9 mg. Progestogen schválený jako přídatná léčba k léčbě estrogenem má být přidávám kontinuálně. Ženy po hysterektomii Dávka má být 18,9 mg přípravku FYLREVY. Pokud nebyla dříve diagnostikována endometrióza, nedoporučuje se přidávat progestogen u žen po hysterektomii. Zahájení nebo změna léčby U žen, které neužívají HST, nebo u žen, které přecházejí z přípravku HST obsahujícího pouze estrogen nebo z kombinovaného přípravku HST, lze léčbu zahájit v kterýkoli vhodný den. U žen, které přecházejí z cyklického nebo sekvenčního režimu HST, má být léčba zahájena den po ukončení předchozího režimu. Postup při vynechání tablet Pokud žena zapomene užít tabletu, má ji užít co nejdříve. Pokud uplyne více než 12 hodin, má se pokračovat v léčbě další tabletou, aniž by se užívala zapomenutá tableta. Vynechané tablety mohou u žen s dělohou zvýšit pravděpodobnost krvácení z průniku nebo špinění. Porucha funkce jater Estetrol je kontraindikovaný u žen s těžkou poruchou funkce jater, dokud se hodnoty jaterních funkcí nevrátí k normálním hodnotám (viz bod 4.3). U pacientek s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater není potřeba žádná úprava dávky (viz bod 5.2). Porucha funkce ledvin Estetrol není doporučený u žen se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin. U pacientek s lehkou poruchou funkce ledvin není potřeba žádná úprava dávky (viz bod 5.2)

Pediatrická populace Užívání estetrolu u pediatrické populace v indikaci HST pro příznaky nedostatku estrogenu u postmenopauzálních žen není relevantní. Starší pacientky Nebyla studována bezpečnost a účinnost estetrolu u žen začínajících léčbu ve věku 65 let a více. Pro tuto populaci nelze stanovit doporučené dávkování. Způsob podání Perorální podání. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1; Známý, v anamnéze uváděný nebo suspektní karcinom prsu; Známé, v anamnéze uváděné nebo suspektní estrogenně podmíněné maligní tumory (např. karcinom endometria); Nediagnostikované krvácení z genitálií; Neléčená hyperplazie endometria; Dřívější či současný žilní tromboembolismus (trombóza hlubokých žil, plicní embolie); Známá trombofilní porucha (např. deficience proteinu C, proteinu S nebo antitrombinu, viz bod 4.4); Aktivní nebo nedávno prodělané arteriální tromboembolické onemocnění (např. angina pectoris, infarkt myokardu); Akutní onemocnění jater nebo v anamnéze uváděné onemocnění jater, pokud se jaterní testy nevrátily k normálním hodnotám; Porfyrie.

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Procento vaginálního krvácení bylo 66,8 % a procento poruch proliferace endometria bylo 5,4 % v pivotní studii fáze 3 u žen bez hysterektomie, u kterých uplynulo od poslední menstruace nejméně 12 měsíců a které byly léčeny estetrolem v dávce 18,9 mg v kombinaci s kontinuálně podávaným progesteronem (P4) v dávce 100 mg (viz také bod 4.8). Lze použít vyšší dávky P4 nebo jiný progestogen schválený jako přídatná léčba k léčbě estrogenem, avšak údaje o bezpečnosti a snášenlivosti v kombinaci s estetrolem nejsou k dispozici. Léčba postmenopauzálních symptomů estetrolem má být zahájena pouze tehdy, pokud symptomy nepříznivě ovlivňují kvalitu života. Ve všech případech je třeba podrobně zvážit rizika a přínosy léčby, a to alespoň jednou ročně, a pokračovat v HST pouze tehdy, pokud přínosy převažují nad riziky. Údaje týkající se rizik souvisejících s HST v léčbě předčasné menopauzy jsou omezené. Vzhledem k nízké úrovni absolutního rizika u mladších žen však může být poměr přínosů a rizik u těchto žen příznivější než u starších žen. Lékařské vyšetření/kontroly Před zahájením nebo obnovením HST je nutno zjistit kompletní osobní a rodinnou zdravotní anamnézu. Lékařské vyšetření (včetně vyšetření pánve a prsů) se má řídit informacemi vycházejícími z anamnézy, kontraindikacemi a upozorněními pro použití HST. V průběhu léčby se doporučuje provádět pravidelná kontrolní vyšetření, jejichž frekvence a charakter jsou individuální s ohledem na 4

stav každé pacientky. Ženy je třeba upozornit na to, jaké změny v prsech mají hlásit svému lékaři nebo zdravotní sestře (viz níže „Karcinom prsu“). Vyšetření, včetně vhodných zobrazovacích metod, např. mamografie, je třeba provádět v souladu s aktuálně přijímanou screeningovou praxí, upravenou s ohledem na klinické potřeby individuálních pacientek. Stavy vyžadující dohled Pokud je přítomen jakýkoliv z následujících stavů, nebo se vyskytl v minulosti a/nebo se zhoršil v průběhu těhotenství či předchozí hormonální léčby, je třeba pacientku bedlivě sledovat. Je nutno vzít v úvahu, že tyto stavy se mohou vyskytnout opakovaně nebo se mohou během léčby estetrolem zhoršit, především následující:

Leiomyom (děložní fibroidy) nebo endometrióza; Rizikové faktory tromboembolických poruch (viz níže); Rizikové faktory estrogenně podmíněných tumorů, např. dědičná zátěž karcinomu prsu v první linii; Hypertenze; Porucha funkce jater (např. adenom jater); Diabetes mellitus s vaskulárním postižením nebo bez něj; Cholelitiáza; Migréna nebo (silné) bolesti hlavy; Systémový lupus erythematodes; Hyperplazie endometria v anamnéze (viz níže); Epilepsie; Astma; Otoskleróza.

Důvody okamžitého vysazení léčby Léčbu je třeba vysadit v případě zjištění kontraindikací a v následujících situacích:

Žloutenka nebo zhoršení funkce jater; Významné zvýšení krevního tlaku; Nový výskyt migrenózních bolestí hlavy; Těhotenství.

Hyperplazie a karcinom endometria U žen s intaktní dělohou je zvýšeno riziko hyperplazie a karcinomu endometria, pokud se estrogeny podávají samostatně po delší dobu. Hlášené zvýšení rizika vzniku karcinomu endometria u uživatelek samotných estrogenů se pohybuje od dvojnásobku do dvanáctinásobku oproti ženám, které samotné estrogeny neužívají, a to v závislosti na délce léčby a dávce estrogenu (viz bod 4.8). Po ukončení léčby může riziko zůstat zvýšené po dobu minimálně 10 let. Přidání progestagenu do kontinuální kombinované léčby estrogenem a progestagenem u žen, které neprodělaly hysterektomii, předchází zvýšenému riziku, které souvisí s HST obsahující samotný estrogen. V prvních měsících léčby může dojít ke krvácení z průniku a špinění. Pokud ke krvácení z průniku nebo špinění dojde po určité době, kdy pacientka užívá léčbu, nebo pokud krvácení pokračuje po přerušení léčby, je třeba vyšetřit jeho příčinu, což může zahrnovat i biopsii endometria k vyloučení endometriální malignity.

5. Neoponovaná stimulace estrogenem může vést ke vzniku prekanceróz nebo malignit v reziduálních

ohniscích endometriózy. Proto je třeba u žen, které prodělaly hysterektomii z důvodu endometriózy, zvážit přidání progestagenů k estrogenové HST, pokud je známo, že se u nich vyskytuje reziduální endometrióza. Karcinom prsu Celkové údaje ukazují na zvýšené riziko karcinomu prsu u žen užívajících kombinaci estrogenprogestagen a možná i HST obsahující pouze samotný estrogen, a to v závislosti na délce užívání HST. Léčba samotným estrogenem V hodnocení WHI nebylo zjištěno žádné zvýšení rizika karcinomu prsu u žen, které absolvovaly hysterektomii a užívaly HST obsahující samotný estrogen. Z observačních studií bylo převážně zjištěno malé zvýšení rizika diagnózy karcinomu prsu, které je významně nižší, než riziko zjištěné u pacientek užívajících kombinace estrogen-progestagen (viz bod 4.8). Výsledky rozsáhlé metaanalýzy prokázaly, že po ukončení léčby zvýšené riziko v průběhu času klesá a doba potřebná k navrácení na výchozí úroveň závisí na délce předchozího užívání HST. Pokud byla HST užívána déle než 5 let, riziko může přetrvávat 10 let i déle. HST, především kombinovaná léčba estrogenem a progestagenem, zvyšuje denzitu mamografických nálezů, což může negativně ovlivnit radiologickou detekci karcinomu prsu. Karcinom ovarií Karcinom ovarií je mnohem vzácnější než karcinom prsu. Epidemiologické důkazy z rozsáhlé metaanalýzy naznačují mírně zvýšené riziko karcinomu ovarií u žen, které užívají HST obsahující samotný estrogen či kombinaci estrogenu a progestagenu. Toto riziko se projeví během 5 let užívání a po vysazení léčby se postupně snižuje. Některé jiné studie, včetně studie WHI, naznačují, že užívání kombinované HST může být spojeno s podobným nebo o něco nižším rizikem (viz bod 4.8). Žilní tromboembolismus HST je spojována s 1,3-3násobným zvýšením rizika rozvoje žilní tromboembolie (VTE), tj. hluboké žilní trombózy nebo plicní embolie. Výskyt takových příhod je pravděpodobnější v prvním roce užívání HST než později (viz bod 4.8). Pacientky se známou trombofilií mají zvýšené riziko VTE a HST může k tomuto riziku přispívat. U těchto pacientek je proto HST kontraindikována (viz bod 4.3). Mezi všeobecně uznávané rizikové faktory VTE patří užívání estrogenů, vyšší věk, velké operace, prodloužená imobilizace, obezita (BMI > 30 kg/m2), těhotenství/poporodní období, systémový lupus erythematodes (SLE) a zhoubná nádorová onemocnění. Ohledně možné úlohy varixů při vzniku VTE neexistuje jednotný názor. Jako u všech pacientů po operaci je třeba zvážit preventivní opatření, aby se zabránilo vzniku pooperační VTE. Pokud má po plánované operaci vzniknout delší imobilizace, doporučuje se

6. dočasně HST vysadit 4 až 6 týdnů před touto operací. Léčba se nemá obnovit dříve, než bude žena opět plně mobilní.

U žen, které nemají VTE v osobní anamnéze, ale mají příbuzného v první linii, který trpěl trombózou v mladém věku, lze nabídnout screening po pečlivém vysvětlení jeho omezení (screening zachytí pouze část trombofilních poruch). Pokud je zjištěn trombofilní defekt, který je spojován s trombózou členů rodiny, nebo pokud se jedná o „závažný“ defekt (např. deficience antitrombinu, proteinu S, proteinu C nebo kombinace defektů), je HST kontraindikována. U žen, které jsou již chronicky léčeny antikoagulačními přípravky, je nutno pečlivě zvážit poměr přínosů a rizik léčby HST. Pokud dojde ke vzniku VTE po zahájení léčby, léčivý přípravek má být vysazen. Pacientky je třeba poučit, aby se okamžitě spojily se svým lékařem, jestliže si všimnou příznaků potenciální tromboembolie (např. bolestivý otok dolní končetiny, náhlá bolest na hrudi či dyspnoe). Ischemická choroba srdeční (ICHS) Randomizovaná kontrolovaná klinická hodnocení neposkytla žádný důkaz ochrany proti infarktu myokardu u žen se stávající ICHS nebo bez ní, které užívaly kombinovanou léčbu estrogenem a progestagenem nebo HST obsahující samotný estrogen. Samotný estrogen Z randomizovaných, kontrolovaných hodnocení nebylo zjištěno žádné zvýšení rizika ICHS u žen po hysterektomii, které se léčí samotným estrogenem. Ischemická cévní mozková příhoda Léčba kombinací estrogen-progestagen a samotným estrogenem je spojována až s 1,5násobným zvýšením rizika vzniku ischemické cévní mozkové příhody. Relativní riziko se nemění s věkem ani s dobou od menopauzy. Ale vzhledem k tomu, že základní riziko cévní mozkové příhody je značně závislé na věku, celkové riziko vzniku cévní mozkové příhody u žen užívajících HST se bude s věkem zvyšovat (viz bod 4.8). Další stavy Estrogeny mohou vyvolávat retenci tekutin, a proto je třeba pacientky s kardiální nebo renální insuficiencí pečlivě sledovat. Během hormonální substituční terapie nebo během substituce estrogeny je nutné pečlivě sledovat ženy s preexistující hypertriacylglycerolemií, protože při léčbě estrogeny byly u těchto žen pozorovány vzácné případy výrazného vzestupu hladin plazmatických triacylglycerolů vedoucích k pankreatitidě. Exogenní estrogeny mohou vyvolat nebo zhoršit příznaky dědičného a získaného angioedému. Estrogeny zvyšují hladiny tyroxin vázajícího globulinu (TBG), což vede ke zvýšení hladin celkových hormonů štítné žlázy v cirkulaci na základě stanovení jódu vázaného na bílkoviny (PBI), hladin T4 (stanoveno chromatograficky či radioimunoanalýzou) nebo hladin T3 (stanoveno radioimunoanalýzou). Vychytávání T3 pryskyřicí je snížené, což svědčí pro zvýšenou hladinu TBG. Koncentrace volného T4 a T3 nejsou alterovány. Může dojít k elevaci i dalších vázajících proteinů v séru, tj. kortikoidy vázajícího globulinu (CBG), pohlavní hormony vázajícího globulinu (SHBG),

7. což vede ke zvýšení hladin kortikosteroidů a pohlavních steroidních hormonů v cirkulaci.

Koncentrace volných a biologicky aktivních hormonů se nemění. Jiné plazmatické bílkoviny mohou být zvýšeny (angiotenzinogen/reninový substrát, alfa-I-antitrypsin, ceruloplasmin). Užíváním HST nedochází ke zlepšení kognitivních funkcí. Existují určité údaje o zvýšeném riziku pravděpodobné demence u žen, které začínají užívat kontinuální kombinovanou HST nebo HST obsahující samotný estrogen ve věku vyšším než 65 let. Zvýšení hladin alaninaminotransferázy (ALT) V průběhu klinických studií s kombinovanou léčbou virové hepatitidy C (HCV) léčivými látkami ombitasvir/paritaprevir/ritonavir a dasabuvir s nebo bez ribavirinu, bylo prokazatelně častější zvýšení hladin ALT na více než pětinásobek horní hranice normálních hodnot (ULN) u žen, které užívají léčivé přípravky obsahující ethinylestradiol, jako jsou kombinovaná hormonální kontraceptiva (CHC). Kromě toho bylo také u pacientek léčených glekaprevirem/pibrentasvirem nebo sofosbuvirem/velpatasvirem/voxilaprevirem pozorováno zvýšení ALT, a to zejména u žen užívajících přípravky s obsahem ethinylestradiolu, jako jsou CHC. Ženy užívající léčivé přípravky obsahující jiné estrogeny než ethinylestradiol, jako je například estradiol, a ombitasvir/paritaprevir/ritonavir a dasabuvir s nebo bez ribavirinu měly zvýšení hladin ALT obdobné jako ženy, které neužívaly žádné estrogeny. Avšak vzhledem k omezenému počtu žen užívajících jiné typy estrogenů je nutná opatrnost při současném podávání s následujícími kombinovanými léčbami léčivými látkami ombitasvir/paritaprevir/ritonavir a dasabuvir s ribavirinem nebo bez něj a glekaprevir/pibrentasvir nebo sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir. Viz bod 4.5. Pomocné látky Laktóza Pacientky se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat. Sodík Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Účinky jiných léčivých přípravků na estetrol Estetrol je převážně glukuronizován enzymem UDP- glukuronosyltransferáza 2B7 (UGT2B7). Nebyly pozorovány žádné klinicky relevantní interakce estetrolu a silného inhibitoru UGT kyselinou valproovou. Enzymy cytochromu P450 (CYP450) nehrají významnou roli v metabolismu estetrolu. Interakce estetrolu s látkami, o nichž je známo, že indukují nebo inhibují enzymy CYP450, je proto nepravděpodobná. Účinky estetrolu na jiné léčivé přípravky Na základě in vitro inhibičních studií je interakce estetrolu s metabolismem jiných léčivých látek nepravděpodobná. Farmakodynamické interakce

8. Během klinických studií s kombinovanou léčbou virové hepatitidy C (HCV) léčivými látkami

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir a dasabuvir s ribavirinem nebo bez ribavirinu bylo zvýšení ALT více než 5krát nad horní hranicí normálu významně častější u žen užívajících léčivé přípravky obsahující ethinylestradiol, jako jsou CHC. Kromě toho bylo zvýšení ALT pozorováno také u žen užívajících léky obsahující ethinylestradiol, jako jsou CHC, v kombinaci s glekaprevirem/pibrentasvirem nebo sofosbuvirem/velpatasvirem/voxilaprevirem. U žen užívajících léčivé přípravky obsahující jiné estrogeny než ethinylestradiol, jako je estradiol, a ombitasvir/paritaprevir/ritonavir a dasabuvir s ribavirinem nebo bez něj, byla míra zvýšení ALT podobná jako u žen, které neužívaly žádné estrogeny; vzhledem k omezenému počtu žen užívajících tyto jiné estrogeny je však třeba opatrnosti při současném podávání s následujícími kombinovanými léčebnými režimy: ombitasvir/paritaprevir/ritonavir a dasabuvir s ribavirinem nebo bez něj, glekaprevir/pibrentasvir nebo sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (viz bod 4.4). 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství Přípravek Fylrevy není indikován během těhotenství. Pokud během užívání přípravku dojde k otěhotnění, jeho další užívání musí být ihned ukončeno. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Na základě zkušeností získaných na zvířatech nelze vyloučit nežádoucí hormonální působení léčivé látky. Výsledky většiny dosavadních epidemiologických studií týkajících se neúmyslné expozice plodu estrogenům neprokázaly žádné teratogenní nebo fetotoxické účinky. Kojení Přípravek Fylrevy není indikován v období kojení. Fertilita Přípravek Fylrevy není indikován u žen ve fertilním věku. 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Fylrevy nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8

Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu Nejčastějšími nežádoucími účinky hlášenými u žen po menopauze bez hysterektomie, u kterých uplynulo od poslední menstruace alespoň 12 měsíců a které byly vystaveny estetrolu spolu s progesteronem, bylo ztluštění endometria (> 4 mm, 71,3 %), vaginální krvácení (66,8 %) a porucha proliferativního endometria (DPE) (5,4 %). Dalšími nejčastějšími nežádoucími účinky hlášenými u žen s dělohou nebo bez ní byla citlivost prsů (8,7 %) a bolest prsů (5,6 %). Kromě nežádoucích účinků souvisejících s dělohou nebyl zaznamenán žádný další rozdíl v bezpečnostním profilu u žen s dělohou nebo bez ní. Tabulkový seznam nežádoucích účinků

9. Bezpečnost estetrolu byla hodnocena v jedné klinické studii fáze 2 a dvou klinických studiích fáze 3

(studie 1 a studie 2), do kterých bylo zařazeno 2 606 žen po menopauze (1 290 bylo léčeno samotným estetrolem v dávce 14,2 mg nebo 18,9 mg, 463 bylo léčeno placebem a 853 žen, u nichž uplynulo od poslední menstruace nejméně 12 měsíců, bylo léčeno estetrolem v dávce 18,9 mg v kombinaci s P4 v dávce 100 mg). Nežádoucí účinky pozorované během klinických studií uvedené v tabulce 1 jsou klasifikovány podle frekvence a třídy orgánového systému. Frekvence jsou definovány jako velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100) a vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). Tabulka č. 1: Seznam nežádoucích účinků Třída orgánového Velmi časté Časté systému Infekce a infestace

vulvovaginální kandidóza

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)

leiomyom dělohy

Poruchy nervového systému

závrať

Cévní poruchy Gastrointestinální poruchy

venózní tromboembolismus bolest v podbřiškua abdominální bolest abdominální distenze nauzea obstipace

Poruchy kůže a podkožní tkáně Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Poruchy reprodukčního systému a prsu

urtikarie bolest končetiny

vaginální krváceníb porucha proliferativního hyperplazie endometria, ztluštění endometria endometria polyp endometriac bolest prsů adenomatóza citlivost prsů útvar v prsud otok prsůe bolest bradavek ovariální cysta spasmus dělohy vaginální výtok vulvovaginální pruritus

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

astenie

Vyšetření

zvýšení tělesné hmotnosti

a

Méně časté

včetně bolesti v oblasti pánve včetně děložního krvácení a intermenstuačního krvácení

b

10. periferní otok

včetně cervikálních polypů a děložních polypů včetně fyloidního tumoru, cyst prsu, abnormálnho prsního skenu e včetně zvětšení prsů, nadměrného prokrvení prsů c

d

Popis vybraných nežádoucích účinků Riziko karcinomu prsu

• U žen užívajících kombinovanou léčbu estrogenem a progestagenem po dobu přesahující 5 let bylo hlášeno až dvojnásobně zvýšené riziko diagnózy karcinomu prsu.
• Jakékoliv zvýšení rizika u žen léčených samotným estrogenem je výrazně nižší než riziko pozorované u pacientek užívajících kombinace estrogenu a progestagenu.
• Míra rizika závisí na délce užívání (viz bod 4.4).
• Dále jsou uvedeny odhady absolutního rizika založené na výsledcích největšího randomizovaného, placebem kontrolovaného hodnocení (studie WHI) a největší metaanalýzy prospektivních epidemiologických studií. Největší metaanalýza prospektivních epidemiologických studií Odhad dodatečného rizika vzniku karcinomu prsu po pětiletém užívání u žen s BMI 27 (kg/m2) Věk při zahájení HST Incidence na 1 000 žen, Poměr rizik Další případy na 1 000 (roky) které HST nikdy žen, které užívaly HST neužívaly, v pětiletém po pětiletém období a období (50-54 let) HST obsahující samotný estrogen 50 13,3 1,2 2,7 Kombinace estrogen-progestagen 50 13,3 1,6 8,0 a 2 Odvozeno ze základní incidence v Anglii v roce 2015 u žen s BMI 27 (kg/m ). Pozn.: Vzhledem k tomu, že profil incidence karcinomu prsu se v jednotlivých státech EU liší, počet dodatečných případů karcinomu prsu se bude také úměrně lišit. Odhad dodatečného rizika vzniku karcinomu prsu po desetiletém užívání u žen s BMI 27 (kg/m2) Věk při zahájení HST Incidence na 1 000 Poměr rizik Další případy na (roky) žen, které HST nikdy 1 000 žen, které neužívaly, užívaly HST po v desetiletém období desetiletém období (50-59 let) * HST obsahující samotný estrogen 50 26,6 1,3 7,1 Kombinace estrogen-progestagen 50 26,6 1,8 20,8 2 * Odvozeno ze základní incidence v Anglii v roce 2015 u žen s BMI 27 (kg/m ). Pozn.: Vzhledem k tomu, že profil incidence karcinomu prsu se v jednotlivých státech EU liší, počet dodatečných případů karcinomu prsu se bude také úměrně lišit.

Americká studie WHI – dodatečné riziko rakoviny prsu po pětiletém užívání Věkové rozmezí Incidence na 1 000 žen Poměr rizik a 95% CI Další případy na 1 000 (roky) ve skupině užívající žen, které užívaly HST placebo po dobu 5 let v pětiletém období (95% CI) Samotné estrogeny (CEE) 50-79 21 0,8 (0,7-1,0) -4 (-6-0) * Estrogen + progestogen (CEE+MPA) ‡ 50-79 17 1,2 (1,0-1,5) +4 (0-9) *Studie WHI u žen bez dělohy, u nichž se neprojevilo zvýšení rizika karcinomu prsu. ‡ Když se analýza omezila na ženy, které před vstupem do studie neužívaly HST, nebylo patrné žádné zvýšení rizika v průběhu prvních 5 let léčby, po 5 letech bylo riziko vyšší než u žen, které HST neužívaly. Riziko karcinomu endometria

• Postmenopauzální ženy s dělohou Riziko karcinomu endometria je přibližně 5 na každých 1 000 žen s dělohou, které nepoužívají HST. U žen s dělohou se používání HST obsahující samotný estrogen nedoporučuje, protože zvyšuje riziko karcinomu endometria (viz bod 4.4). V závislosti na délce užívání samotného estrogenu a na dávce estrogenu se zvýšení rizika v epidemiologických studiích pohybovalo od 5 do 55 dalších případů diagnostikovaných na každých 1 000 žen ve věku od 50 do 65 let. Doplněním léčby samotným estrogenem o progestagen po minimální dobu 12 dní v každém cyklu lze zvýšení tohoto rizika zabránit. Pětileté užívání kombinované (sekvenční či kontinuální) HST ve studii MWS nezvýšilo toto riziko karcinomu endometria (RR 1,0 (0,8-1,2)). Riziko karcinomu ovarií Užívání HST obsahující samotný estrogen nebo kombinaci estrogenu a progestagenu je spojováno s mírně zvýšeným rizikem diagnózy karcinomu ovarií (viz bod 4.4). Podle metaanalýzy 52 epidemiologických studií existuje u žen, které v současnosti užívají HST, zvýšené riziko karcinomu ovarií oproti ženám, které HST nikdy neužívaly (RR 1,43; 95% CI 1,31– 1,56). U žen ve věku 50–54 let, které užívaly HST po dobu 5 let, připadá přibližně 1 případ navíc na 2 000 pacientek. U žen ve věku 50–54 let, které HST neužívají, bude během 5letého období diagnostikován karcinom ovarií přibližně u 2 žen z 2 000. Riziko žilního tromboembolismu HST je spojována s 1,3-3násobně zvýšeným relativním rizikem vzniku žilního tromboembolismu (VTE), tj. trombózy hlubokých žil nebo plicní embolie. Výskyt takové příhody je pravděpodobnější v prvním roce užívání hormonální léčby (viz bod 4.4). Výsledky studií WHI jsou uvedeny v tabulce:

Studie WHI – Dodatečné riziko VTE při pětiletém užívání Věkové rozmezí Incidence na 1 000 žen ve Poměr rizik a Další případy na 1 000 (roky) skupině užívající placebo 95% CI žen, které užívaly HST po dobu 5 let Samotný perorální estrogen* 50-59 7 1,2 (0,6-2,4) 1 (-3-10) Perorální kombinace estrogen/progestagen 50-59 4 2,3 (1,2-4,3) 5 (1-13) * Studie u žen bez dělohy Riziko ischemické choroby srdeční (ICHS)

• Riziko ischemické choroby srdeční u žen ve věku nad 60 let užívajících HST obsahující kombinaci estrogenu a progestagenu se mírně zvyšuje (viz bod 4.4). Riziko ischemické cévní mozkové příhody
• Léčba samotným estrogenem a kombinací estrogenu a progestagenu je spojována až s 1,5násobným zvýšením relativního rizika vzniku ischemické cévní mozkové příhody. Riziko hemoragické cévní mozkové příhody se během léčby HST nezvyšuje.
• Toto relativní riziko nezávisí na věku ani na délce užívání, ale protože vstupní riziko do značné míry na věku závisí, bude se celkové riziko cévní mozkové příhody u žen užívajících HST s přibývajícím věkem zvyšovat, viz bod 4.4. Studie WHI – Dodatečné riziko vzniku ischemické cévní mozkové příhody* při pětiletém užívání Věkové rozmezí Incidence na 1 000 žen ve Poměr rizik a 95% Další případy na (roky) skupině užívající placebo CI 1 000 žen, které po dobu 5 let užívaly HST po dobu 5 let 50-59 8 1,3 (1,1-1,6) 3 (1-5) * Bez rozlišení mezi ischemickou a hemoragickou cévní mozkovou příhodou. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.* 4.9

Předávkování

Příznaky předávkování přípravky obsahujícími estrogen mohou zahrnovat nauzeu, zvracení, citlivost prsů, závratě, bolest břicha, ospalost/únavu a může dojít ke krvácení z vysazení. Na základě studií provedených s jednorázovou dávkou 94,4 mg a opakovanými dávkami 37,8 mg estetrolu se mohou objevit také příznaky citlivosti bradavek a bolesti v pánevní oblasti. Neexistují žádná antidota a další léčba má být symptomatická. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Pohlavní hormony a modulátory genitálního systému, přírodní a polosyntetické estrogeny, samotné, ATC kód: G03CA10 Mechanismus účinku Léčivá látka, syntetický estetrol, je chemicky a biologicky identický s endogenním estetrolem, který je produkován v průběhu těhotenství lidskými fetálními játry. Estetrol nahrazuje ztrátu produkce estrogenu u žen v menopauze a zmírňuje příznaky menopauzy, včetně vazomotorických symptomů (VMS). Informace z klinických studií Klinická účinnost a bezpečnost estetrolu v dávce 14,2 mg a 18,9 mg byly hodnoceny ve dvou multicentrických klinických studiích fáze 3 (studie 1 a studie 2). Obě studie měly dvě části: část 1 (randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná) se zaměřovala hlavně na účinnost a část 2 (otevřená, jednoramenná) na bezpečnost. Úleva od příznaků nedostatku estrogenu Účinnost estetrolu při úlevě od VMS byla hodnocena u postmenopauzálních žen se středně těžkými až těžkými VMS v části 1 studií 1 a 2. Celkem bylo randomizováno 628 žen po hysterektomii (z nichž 419 bylo léčeno estetrolem v dávce 14,2 mg nebo 18,9 mg a 209 bylo léčeno placebem) a 591 žen bez hysterektomie (z nichž 392 bylo léčeno estetrolem v dávce 14,2 mg nebo 18,9 mg a 199 bylo léčeno placebem). Čtyři souběžné primární cíle účinnosti pro obě studie byly změna týdenní frekvence a průměrné závažnosti středně těžkých až těžkých VMS po 4 týdnech a 12 týdnech oproti výchozímu stavu. Úleva od menopauzálních symptomů byla dosažena během prvních několika týdnů léčby a udržela se po celou dobu léčby. V obou pivotních klinických studiích, zahrnujících ženy bez hysterektomie, u nichž uplynulo od poslední menstruace alespoň 12 měsíců, a ženy po hysterektomii, vykazovaly jednou denně podávané perorální dávky estetrolu v dávce 14,2 mg a 18,9 mg statisticky významné snížení týdenní frekvence středně závažných až závažných VMS po 4 týdnech ve srovnání s placebem. Statisticky významné snížení přetrvávalo po 12 týdnech léčby. Jednou denně podávané perorální dávky 18,9 mg estetrolu vykazovaly statisticky významné snížení závažnosti středně těžkých až těžkých VMS po 4 týdnech a 12 týdnech ve srovnání s placebem. Statisticky významné snížení závažnosti VMS bylo také pozorováno u estetrolu v dávce 14,2 mg v obou časových bodech ve studii 1, ale ne ve studii 2. Výsledky změny týdenní frekvence a průměrné závažnosti středně těžkých až těžkých VMS z části 1 studie 1 a části 1 studie 2 jsou uvedeny v tabulce 2 pro estetrol v dávce14,2 mg a v tabulce 3 pro estetrol v dávce 18,9 mg.

Tabulka 2: Účinek estetrolu v dávce 14,2 mg na týdenní frekvenci a průměrnou závažnost středně těžkých až těžkých VMS ve 4. a 12. týdnu – ženy bez hysterektomie, u kterých uplynulo od poslední menstruace alespoň 12 měsíců, a ženy po hysterektomii (studie 1, část 1 a studie 2, část 1) Studie 1, část 1 Studie 2, část 1 Estetrol 14,2 Estetrol 14,2 Parametr Placebo Placebo mg mg n=200 n=200 n=185 n=185 Frekvence VMS Výchozí stav Průměr (SD) 78,54 (37,832) 76,87 (35,327) 80,32 (51,991) 79,67 (41,013) Změna od výchozího stavu do 4. týdne LS průměr (SE) -43,31 (2,984) -32,17 (3,103) -42,09 (2,736) -32,38 (2,801) LS průměr rozdíl vs placebo -11,14 (4,299) -9,71 (3,916) (SE) 95% CI (-20,64, -1,65) (-18,36, -1,05) p-hodnota vs placebo 0,0181 0,0249 Změna od výchozího stavu do 12. týdne LS průměr (SE) -59,33 (3,098) -41,81 (3,238) -58,34 (2,806) -45,01 (2,916) LS průměr rozdíl vs placebo -17,52 (4,475) -13,32 (4,047) (SE) 95% CI (-27,41, -7,64) (-22,26, -4,38) p-hodnota vs placebo 0,0002 0,0020 Závažnost VMS Výchozí stav Průměr (SD) 2,43 (0,280) 2,38 (0,270) 2,46 (0,284) 2,47 (0,236) Změna od výchozího stavu do 4. týdne LS průměr (SE) -0,65 (0,071) -0,37 (0,073) -0,42 (0,063) -0,35 (0,065) LS průměr rozdíl vs placebo -0,29 (0,102) -0,08 (0,091) (SE) 95% CI (-0,51, -0,06) (-0,28, 0,12) p-hodnota vs placebo 0,0096 0,5901 Změna od výchozího stavu do 12. týdne LS průměr (SE) -1,25 (0,074) -0,71 (0,077) -0,73 (0,066) -0,69 (0,068) LS průměr rozdíl vs placebo -0,54 (0,107) -0,04 (0,095) (SE) 95% CI (-0,78, -0,30) (-0,25, 0,17) p-hodnota vs placebo <0,0001 0,8533 CI: interval spolehlivosti; LS průměr: průměr odhadnutý na základě metody nejmenších čtverců od výchozí hodnoty odhadnutý z modelu MMRM; MMRM: model smíšených efektů pro opakovaná měření; SD: směrodatná odchylka; SE: standardní chyba

Tabulka 3: Účinek estetrolu v dávce 18,9 mg na týdenní frekvenci a průměrnou závažnost středně těžkých až těžkých VMS ve 4. a 12. týdnu – ženy bez hysterektomie, u nichž uplynulo od poslední menstruace alespoň 12 měsíců, a ženy po hysterektomii (studie 1, část 1 a studie 2, část 1) Studie 1, část 1 Studie 2, část 1 Estetrol Estetrol Parametr Placebo Placebo 18,9 mg 18,9 mg n=197 n=200 n=186 n=185 Frekvence VMS Výchozí stav Průměr (SD) 82,32 (50,093) 76,87 (35,327) 79,69 (50,816) 79,67 (41,013) Změna od výchozího stavu do 4. týdne LS průměr (SE) -48,45 (2,852) -32,17 (3,103) -42,83 (2,699) -32,38 (2,801) LS průměr rozdíl vs placebo -16,28 (4,219) -10,44 (3,889) (SE) 95% CI (-25,60, -6,96) (-19,04, -1,85) p-hodnota vs placebo 0,0002 0,0138 Změna od výchozího stavu do 12. týdne LS průměr (SE) -64,46 (2,984) -41,81 (3,238) -60,61 (2,789) -45,01 (2,916) LS průměr rozdíl vs placebo -22,65 (4,408) -15,59 (4,035) (SE) (-32,39, -12,92 95% CI (-24,51, -6,67) ) p-hodnota vs placebo <0,0001 0,0002 Závažnost VMS Výchozí stav Průměr (SD) 2,40 (0,273) 2,38 (0,270) 2,47 (0,223) 2,47 (0,236) Změna od výchozího stavu do 4. týdne LS průměr (SE) -0,69 (0,068) -0,37 (0,073) -0,61 (0,063) -0,35 (0,065) LS průměr rozdíl vs placebo -0,33 (0,100) -0,26 (0,090) (SE) 95% CI (-0,55, -0,10) (-0,46, -0,06) p-hodnota vs placebo 0,0022 0,0075 Změna od výchozího stavu do 12. týdne LS průměr (SE) -1,36 (0,072) -0,71 (0,077) -1,12 (0,066) -0,69 (0,068) LS průměr rozdíl vs placebo -0,65 (0,106) -0,43 (0,095) (SE) 95% CI (-0,89, -0,42) (-0,64, -0,22) p-hodnota vs placebo <0,0001 <0,0001 CI: interval spolehlivosti; LS průměr: průměr odhadnutý na základě metody nejmenších čtverců od výchozí hodnoty odhadnutý z modelu MMRM; MMRM: model smíšených efektů pro opakovaná měření; SD: směrodatná odchylka; SE: standardní chyba Bezpečnost endometria Bezpečnost endometria při podávání estetrolu v dávce 18,9 mg v kombinaci s P4 v dávce 100 mg byla hodnocena u 346 žen po menopauze bez hysterektomie v rámci jednoroční otevřené studie (studie 1, část 2), z nichž 325 podstoupilo po 1 roce vyhodnotitelnou biopsii endometria. V subpopulaci žen, u nichž uplynulo od poslední menstruace alespoň 12 měsíců, byla bezpečnost endometria hodnocena u 316 žen, z nichž 298 podstoupilo po 1 roce vyhodnotitelnou biopsii endometria.

Během klinické studie odhalilo hodnocení endometriálních biopsií odebraných po 12 měsících nebo při předčasném ukončení studie 1 případ endometriální hyperplazie bez atypie, žádný případ endometriální hyperplazie s atypií a žádný případ karcinomu endometria (N = 1/325, 0,3 %; oboustranné 95% CI: 0,0–1,7 %). V analýze subpopulace žen bez hysterektomie, u nichž uplynulo od poslední menstruace alespoň 12 měsíců (n = 298), byl bodový odhad 0,3 % (dvoustranný 95% CI: 0,0–1,9 %). Vzorce krvácení V části 2 studie 1 dostávalo 853 žen bez hysterektomie, u nichž uplynulo od poslední menstruace nejméně 12 měsíců, nepřetržitě po dobu až 53 týdnů 18,9 mg estetrolu se 100 mg P4. U 37,8 % žen nebylo během 10. až 12. měsíce léčby pozorováno krvácení ani špinění. Krvácení a/nebo špinění se objevilo u 77,2 % žen během prvních tří měsíců léčby a u 62,2 % během 10. až 12. měsíce léčby. 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce Estetrol se po požití rychle vstřebává. Po požití estetrolu v dávce 14,2 mg a 18,9 mg ve formě tablet jsou průměrné maximální plazmatické koncentrace 17,9 ng/ml a 17,3-20,75 ng/ml dosaženy za 0,470,63 hodiny po jednorázovém požití. Míra expozice estetrolu je podobná bez ohledu na příjem potravy. Maximální pozorovaná plazmatická koncentrace (Cmax) estetrolu se po příjmu potravy sníží přibližně o 50 %. Maximální koncentrace estetrolu je dosažena dříve nalačno než po jídle (medián času maximální pozorované plazmatické koncentrace (Tmax) je 0,5 hodiny nalačno ve srovnání s 1 hodinou po jídle). Na základě výsledků studie hmotnostní bilance byla biologická dostupnost estetrolu odhadnuta na nejméně 69 %. Po opakovaných dávkách 14,2 mg estetrolu podávaných jednou denně po dobu 14 dnů je medián Tmax,ss přibližně 0,5 hodiny. Ustáleného stavu je dosaženo po 6 až 8 dnech. V ustáleném stavu jsou Cmax, průměrná koncentrace a minimální koncentrace (minimální hladina) 16,69 ng/ml, 3,08 ng/ml a 1,42 ng/ml. Po opakovaných dávkách 18,9 mg estetrolu podávaných jednou denně po dobu 8 dnů je medián Tmax,ss přibližně 0,5 hodiny. Ustáleného stavu je dosaženo po 6 až 8 dnech. V ustáleném stavu jsou Cmax, průměrná koncentrace a minimální koncentrace (minimální hladina) 19,6 ng/ml, 3,50 ng/ml a 1,59 ng/ml. Distribuce Farmakokinetika estetrolu je charakterizována rychlou distribuční fází; je distribuován a pravděpodobně reabsorbován enterohepatální cyklací během prvních 18 hodin po perorálním podání. Objem distribuce stanovený po perorálním podání jedné dávky 14,2 mg byl vysoký, což naznačuje, že estetrol je široce distribuován v tkáních. Estetrol se neváže na SHBG (globulin vázající pohlavní hormony). Estetrol vykazoval střední vazbu na lidské plazmatické proteiny (45,5 až 50,4 %). Estetrol je rovnoměrně distribuován mezi červenými krvinkami a plazmou. Studie in vitro ukázaly, že estetrol je substrátem transportérů P-glykoproteinu (P-gp) a proteinu rezistence rakoviny prsu (BCRP). Současné podávání léků, které ovlivňují aktivitu P-gp a BCRP, však pravděpodobně nepovede ke klinicky relevantní lékové interakci s estetrolem. 17

Biotransformace Po perorálním podání prochází estetrol rozsáhlou 2. fází metabolismu a vytváří konjugáty glukuronidu a sulfátu. Dva hlavní metabolity estetrol‐3‐glukuronid a estetrol‐16‐glukuronid mají zanedbatelnou estrogenní aktivitu. UGT2B7 je dominantní izoforma UGT, která se podílí na biotransformaci estetrolu na přímý glukuronid. Estetrol prochází sulfatací, zejména prostřednictvím specifické estrogenové sulfotransferázy (SULT1E1). Eliminace Terminální poločas eliminace (t1/2) estetrolu po jednorázovém podání i v ustáleném stavu byl přibližně 24 hodin. Po podání jedné dávky perorálního roztoku 15 mg [14C]-estetrolu bylo přibližně 69 % celkové radioaktivity zjištěno v moči a 21,9 % ve stolici. Linearita/nelinearita Při podávání v dávkách 4,7 mg až 94,4 mg (jednorázové podání) nevykazují hladiny estetrolu v plazmě žádnou relevantní odchylku od proporcionality dávky. Ustálený stav Ustáleného stavu je dosaženo po 6-8 dnech. Po opakovaném podání perorální denní dávky estetrolu 14,2 mg nebo 18,9 mg byla maximální plazmatická koncentrace (Cmax) estetrolu přibližně 16,69 ng/ml a 19,60 mg/ml dosažena 0,18-2 hodiny po podání dávky. Průměrné koncentrace v plazmě jsou 3,08 ng/ml a 3,50 ng/ml. Akumulace je velmi omezená, přičemž denní hodnota plochy pod křivkou (AUC) v ustáleném stavu je o 60 % větší než po jednorázovém podání a nebylo pozorování zvýšení Cmax. Zvláštní skupiny pacientek Porucha funkce jater Byla provedena studie s jednorázovou perorální dávkou 18,9 mg estetrolu podávanou ženám s normální funkcí jater, lehkou poruchou funkce jater (třída A dle Childa a Pugha), středně těžkou poruchou funkce jater (třída B dle Childa a Pugha) a těžkou poruchou funkce jater (třída C dle Childa a Pugha). Výsledky ukazují, že poměry Cmax a AUCinf pro estetrol byly ~1,7násobek a ~1,1násobek (v uvedeném pořadí) u lehké poruchy funkce jater oproti subjektům s normální funkcí jater, ~1,9násobek a ~1násobek (v uvedeném pořadí) u středně těžké poruchy funkce jater oproti subjektům s normální funkcí jater, a ~5,4násobek a ~1,9násobek (v uvedeném pořadí) u těžké poruchy funkce jater oproti subjektům s normální funkcí jater. Porucha funkce ledvin Studie hodnotící vliv onemocnění ledvin na farmakokinetiku estetrolu byla provedena s jednorázovou perorální dávkou 18,9 mg estetrolu podanou ženám s normální funkcí ledvin, lehkou poruchou funkce ledvin (absolutní glomerulární filtrace (GFR) < 90 až ≥ 60 ml/min), středně těžkou poruchou funkce ledvin (GFR < 60 až ≥ 30 ml/min) a těžkou poruchou funkce ledvin (GFR < 30 ml/min)).

Cmax a AUCinf pro estetrol byly ~1,1násobek a ~1,7násobek, v uvedeném pořadí, u lehké poruchy funkce ledvin oproti subjektům s normální funkcí ledvin; ~1,8násobek a ~2,3násobek, v uvedeném pořadí, u středně těžké poruchy funkce ledvin oproti subjektům s normální funkcí ledvin a ~1,5násobek a ~2,3násobek, v uvedeném pořadí, u těžké poruchy funkce ledvin oproti subjektům s normální funkcí ledvin. Renální clearance (CLr) byla snížena o 20 % ve skupině s lehkou poruchou funkce ledvin, o 40 % ve skupině se středně těžkou poruchou funkce ledvin a o 71 % ve skupině s těžkou poruchou funkce ledvin ve srovnání se skupinou s normální funkcí ledvin. Výsledky studie naznačují, že zvýšení plazmatické expozice estetrolu u subjektů se středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin ve srovnání se subjekty s normální funkcí ledvin může mít klinický význam (viz bod 4.2). Další zvláštní skupiny pacientek Etnické skupiny Po jednorázovém podání 14,2 mg estetrolu nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly farmakokinetiky estetrolu mezi ženami japonského a kavkazského etnika. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Studie toxicity při opakovaných dávkách estetrolu ukázaly očekávané estrogenní a gestagenní účinky. Studie reprodukční toxicity odhalily embryotoxické a fetotoxické účinky u zvířat, které jsou považovány za specifické pro daný druh. Estetrol není považován za genotoxický. Je však známo, že díky svému hormonálnímu působení mohou pohlavní steroidy podporovat růst určitých hormonálně závislých tkání a nádorů. Studie posuzující rizika pro životní prostředí ukázaly, že estetrol může představovat riziko pro vodní prostředí a podzemní vody. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Jádro tablety Monohydrát laktózy Sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A) Kukuřičný škrob Povidon K 30 Magnesium-stearát (E 572) Potahová vrstva tablety Hypromelóza (E 464) Hyprolóza (E 463) Mastek (E 553b) Hydrogenovaný bavlníkový olej Oxid titaničitý (E 171) Žlutý oxid železitý (E 172) 19

Červený oxid železitý (E 172) 6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se. 6.3

Doba použitelnosti

3 roky. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Průhledný PVC/Al blistr obsahující 28 potahovaných tablet v krabičce s etui pouzdrem. Velikosti balení 28, 84 nebo 168 potahovaných tablet. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Tento léčivý přípravek může představovat riziko pro životní prostředí (viz bod 5.3). Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Gedeon Richter Plc. Gyömrői út 19-21. 1103 Budapešť Maďarsko 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO / REGISTRAČNÍ ČÍSLA

FYLREVY 14,2 mg potahované tablety EU/1/26/2020/001 EU/1/26/2020/002 EU/1/26/2020/003 FYLREVY 18,9 mg potahované tablety EU/1/26/2020/004 EU/1/26/2020/005 EU/1/26/2020/006

DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.