Firdapse 10 mg
Souhrn údajů o přípravku (SPC) - odborný dokument pro zdravotníky
Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
FIRDAPSE 10 mg tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna tableta obsahuje amifampridini phosphas odpovídající amifampridinum 10 mg. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Tableta. Bílá, kulatá tableta, plochá na jedné straně s půlicí rýhou na druhé straně. Tabletu lze rozdělit na dvě stejné poloviny.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
Terapeutické indikace
Symptomatická léčba Lambert-Eatonova myastenického syndromu (LEMS) u dospělých. 4.2
Dávkování a způsob podání
Léčba má být zahájena pod dohledem lékaře se zkušenostmi s léčbou tohoto onemocnění. Dávkování Přípravek FIRDAPSE má být podáván v dílčích dávkách třikrát nebo čtyřikrát denně. Doporučená počáteční dávka je 15 mg amifampridinu denně, přičemž tato dávka může být zvyšována o 5 mg každých 4 až 5 dní až do maximální dávky 60 mg/den. Jednotlivá dávka by neměla překročit 20 mg. Tablety se užívají spolu s jídlem. Další informace týkající se biologické dostupnosti amifampridinu při podání po jídle a nalačno viz bod 5.2. Při ukončení léčby mohou mít pacienti některé příznaky Lambert-Eatonova myastenického syndromu (LEMS). Porucha funkce ledvin nebo jater Přípravek FIRDAPSE má být u pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater používán s opatrností. U pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater nebo ledvin se doporučuje počáteční dávka 5 mg amifampridinu (půl tablety) jednou denně. U pacientů s lehkou poruchou funkce jater nebo ledvin je doporučována počáteční dávka 10 mg amifampridinu (5 mg dvakrát denně) denně. U těchto pacientů je třeba dávku titrovat pomaleji než u pacientů bez poruchy funkce ledvin nebo jater, přičemž dávky lze zvyšovat o 5 mg každých 7 dní. Pokud se objeví jakékoli nežádoucí účinky, postupné zvyšování dávky je třeba přerušit (viz body 4.4 a 5.2). Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost přípravku FIRDAPSE u dětí a dospívajících ve věku od 0 do 17 let nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje. 2
Způsob podání Pouze perorální podání. 4.3
Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 Epilepsie Nekontrolované astma Souběžné podávání sultopridu (viz body 4.5 a 5.1) Souběžné podávání léčivých přípravků s úzkým terapeutickým oknem (viz bod 4.5) Souběžné podávání léčivých přípravků, o nichž je známo, že mohou způsobit prodloužení QTc U pacientů s vrozenými QT syndromy (viz bod 4.4)
Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Porucha funkce ledvin a jater Farmakokinetika amifampridinu byla hodnocena v klinickém hodnocení I. fáze s jednorázovým podání u pacientů s poruchou funkce ledvin (viz bod 5.2). U pacientů s poruchou funkce jater dosud nebyly provedeny žádné studie. Vzhledem k riziku značně zvýšené expozice léčivému přípravku musí být pacienti s poruchou funkce ledvin nebo jater pečlivě monitorováni. Dávka amifampridinu má být u pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater titrována pomaleji než u pacientů s normální funkcí ledvin a jater. Postupné zvyšování dávky má být přerušeno, objeví-li se jakékoli nežádoucí účinky (viz bod 4.2). Záchvaty křečí Expozice amifampridinu je spojována se zvýšeným rizikem epileptických záchvatů. Riziko záchvatů je závislé na dávce a je zvýšené u pacientů s rizikovými faktory, které snižují epileptický práh, včetně podávání v kombinaci s dalšími léčivými přípravky známými tím, že epileptický práh snižují (viz bod 4.5). V případě záchvatu je třeba léčbu přerušit. Karcinogenní riziko V 2leté dietární studii kancerogenity byly u potkanů léčených amifampridinem pozorovány benigní a maligní schwannomy (viz bod 5.3). Amifampridin nebyl genotoxický ve standardní baterií testů in vitro a in vivo. Korelace mezi použitím amifampridinu a vznikem tumorů u člověka není v současnosti známá. Většina schwannomů je benigních a asymptomatických. Mohou být přítomny na mnoha místech, proto se klinické projevy mohou lišit. Diagnóza schwannomu se má zvažovat u pacientů, kteří vykazují příznaky jako hmatný útvar, který je bolestivý při palpaci, nebo symptomy podobné kompresivní neuropatii. Schwannomy jsou obecně pomalu rostoucí a mohou být měsíce až roky asymptomatické. Prospěch pokračující léčby amifampridinem je nutné přezkoumat u každého pacienta, u něhož se objeví schwannom. Amifampridin je nutno používat s opatrností u pacientů se zvýšeným rizikem schwannomů, jako jsou pacienti s takovými tumory, neurofibromatózou typu 2 nebo schwannomatózou v anamnéze. Srdeční účinky Klinické a elektrokardiografické (EKG) sledování je indikováno při zahájení léčby a poté každoročně. V případě známek a příznaků svědčících o srdečních arytmiích je třeba okamžitě provést EKG. 3
Souběžná onemocnění Pacienti musí být upozorněni, aby informovali každého lékaře, kterého navštíví, že užívají tento léčivý přípravek, neboť může být nezbytné pečlivé sledování současně probíhajícího onemocnění, obzvláště astmatu. 4.5
Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Farmakokinetické interakce Léčivé přípravky eliminované metabolismem nebo aktivní sekrecí Nejsou k dispozici žádné údaje o účincích amifampridinu na metabolismus nebo aktivní sekreci jiných léčivých přípravků. Pacientům se souběžnou léčbou léčivými přípravky eliminovanými prostřednictvím metabolismu nebo aktivní sekrecí je tedy třeba věnovat zvláštní péči. Doporučuje se sledování, pokud je možné. Je-li to nezbytné, má být dávka souběžně podávaného léčivého přípravku upravena. Souběžné podávání léčivých přípravků s úzkým terapeutickým oknem je kontraindikováno (viz bod 4.3). Látky, které jsou silnými inhibitory enzymů metabolizujících léčivé přípravky (viz bod 5.2) Není pravděpodobné, že by účinné inhibitory enzymů cytochromu P450 (CYP450), např. cimetidin či ketokonazol, inhibovaly metabolismus amifampridinu zprostředkovaný lidskými enzymy N-acetyltransferázami (NAT) a způsobovaly tak zvýšenou expozici amifampridinu. Výsledky z in vitro studie inhibice CYP450 naznačují, že není pravděpodobné, že by amifampridin hrál roli v na metabolismu založených klinických lékových interakcích souvisejících s inhibicí metabolismu současně podávaných léčivých přípravků zprostředkovaného CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 a CYP3A4. Nicméně má být při zahájení léčby účinnými inhibitory enzymů nebo renálních transportérů u pacientů pečlivě sledován výskyt nežádoucích účinků. Je-li léčba účinnými inhibitory přerušena, má být u pacientů sledována účinnost, neboť může být nutné zvýšit dávku amifampridinu. Látky, které jsou silnými induktory enzymů metabolizujících léčivé přípravky (viz bod 5.2) Výsledky z in vitro studií naznačují nízký potenciál k lékovým interakcím způsobeným indukcí enzymů CYP1A2, CYP2B6 a CYP3A4 navozenou amifampridinem. Farmakodynamické interakce Na základě farmakodynamických vlastností amifampridinu je souběžné užívání se sultopridem nebo jinými léčivými přípravky, o kterých je známo, že způsobují prodloužení QT intervalu (např. disopyramid, cisaprid, domperidon, rifampicin a ketokonazol), kontraindikováno, neboť tato kombinace může vést ke zvýšenému riziku ventrikulární tachykardie, zejména typu torsade de pointes (viz body 4.3 a 5.1). Kombinace vyžadující bezpečnostní opatření pro použití Léčivé přípravky, o kterých je známo, že snižují epileptický práh Současné používání amifampridinu a látek, o kterých je známo, že snižují epileptický práh, může vést ke zvýšení rizika záchvatů. Rozhodnutí podávat souběžně prokonvulzivní látky nebo látky snižující práh vzniku křečí je třeba pečlivě zvážit s ohledem na závažnost doprovodných rizik. Tyto látky zahrnují většinu antidepresiv (tricyklická antidepresiva, selektivní inhibitory vychytávání serotoninu), neuroleptika (fenothiaziny a butyrofenony), meflochin, bupropion a tramadol (viz body 4.4 a 5.1). Kombinace, které je třeba zvážit Léčivé přípravky s atropinovými účinky Souběžné podávání přípravku amifampridin a léčivých přípravků s atropinovými účinky může snížit účinek obou léčivých látek a je třeba jej zvážit. Léčivé přípravky s atropinovými účinky zahrnují
tricyklická antidepresiva, většinu H1 atropinových antihistaminik, anticholinergika, antiparkinsonika, atropinová spasmolytika, disopyramid, fenothiazinová neuroleptika a klozapin. Léčivé přípravky s cholinergními účinky Souběžné podávání přípravku amifampridin a léčivých přípravků s cholinergními účinky (např. přímých nebo nepřímých inhibitorů cholinesterázy) může vést ke zvýšení účinků obou přípravků a je třeba je zvážit. Léčivé přípravky obsahující nedepolarizující svalová relaxancia Souběžné podávání přípravku amifampridin a léčivých přípravků s účinky nedepolarizujících svalových myorelaxancií (např. mivakurium, piperkurium) může vést ke snížení účinků obou přípravků a je třeba je zvážit. Léčivé přípravky obsahující depolarizující svalová relaxancia Souběžné podávání přípravku amifampridin a léčivých přípravků s účinky depolarizujících svalových myorelaxancií (např. suxamethonium) může vést ke snížení účinků obou přípravků a je třeba je zvážit. 4.6
Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství Přípravek FIRDAPSE nemá být během těhotenství podáván. Ženy ve fertilním věku musí během léčby přípravkem FIRDAPSE používat účinnou antikoncepci. Pro amifapridin nejsou k dispozici dostatečné klinické údaje o expozici v těhotenství. U králíků bylo prokázáno, že amifampridin nemá žádný vliv na životaschopnost embryí a plodů a jejich vývoj, u potkanů však došlo ke zvýšení počtu matek předčasně vrhnoucích mláďata (viz bod 5.3). Kojení Není známo, zda se amifampridin vylučuje do lidského mateřského mléka. Dostupné údaje o reprodukci u zvířat prokázaly přítomnost amifampridinu v mléku laktujících matek. Hodnocení kojených novorozených zvířat neprokázala známky nežádoucích účinků po expozici amifampridinu v mateřském mléku. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit podávání přípravku FIRDAPSE. Fertilita K dispozici jsou neklinické údaje o bezpečnosti s ohledem na účinky amifampridinu na rozmnožovací funkce. V neklinických studiích s amifampridinem nebyly pozorovány škodlivé účinky na fertilitu (viz bod 5.3). 4.7
Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Vzhledem k nežádoucím účinkům, jako je ospalost, závratě, záchvaty křečí a rozmazané vidění, může mít amifampridin mírný až středně výrazný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje (viz bod 4.8). 4.8
Nežádoucí účinky
Souhrn bezpečnostního profilu Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky jsou parestezie (jako je periferní a peribukální parestezie) a gastrointestinální poruchy (jako je epigastralgie, průjem, nauzea a bolest břicha). Intenzita a výskyt většiny nežádoucích účinků jsou závislé na dávce přípravku. Tabulka 1 níže uvádí seznam nežádoucích účinků hlášených u přípravku amifampridin.
5. Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Frekvence definované jako: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině jsou nežádoucí účinky uvedeny podle klesající závažnosti. Frekvence jsou odhadnuty podle klinické studie pro vyhodnocení účinků amifampridinu podávaného jednorázově v dávce 30 mg nebo 60 mg zdravým dobrovolníkům na srdeční repolarizaci. Tabulka 1: Nežádoucí účinky hlášené u přípravku FIRDAPSE MedDRA Třída orgánových systémů Psychiatrické poruchy Poruchy nervového systému
MedDRA Preferovaný název
Frekvence
Poruchy spánku, úzkost
Není známo
Křeče, chorea, myoklonie, ospalost, slabost, únava, bolest hlavy Závratě1, hypestezie1, parestezie1 Poruchy oka Rozmazané vidění Srdeční poruchy Poruchy srdečního rytmu, palpitace Cévní poruchy Raynaudův syndrom Chladné končetiny1 Respirační, hrudní a Bronchiální hypersekrece, astmatický záchvat u mediastinální astmatiků nebo pacientů s astmatem v anamnéze, poruchy kašel Gastrointestinální poruchy
Není známo Velmi časté Není známo Není známo Není známo Časté Není známo
Orální hypestezie1, orální parestezie1, periferní a peribukální parestezie, nauzea1 Bolest břicha
Velmi časté
Průjem a epigastralgie Zvýšené hladiny jaterních enzymů (aminotransferáz)
Není známo Není známo
Časté
Poruchy jater a žlučových cest Poruhcy kůže a Hyperhidróza1, studený pot1 Velmi časté podkožní tkáně 1 Nežádoucí účinky hlášené v klinické studii hodnotící účinky amifampridinu podávaného jednorázově v dávce 30 mg nebo 60 mg zdravým dobrovolníkům na srdeční repolarizaci. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9
Předávkování
Zkušenosti s předávkováním jsou omezené. Projevy akutního předávkování zahrnují zvracení a bolest břicha. V případě předávkování má pacient přerušit léčbu. Není známo žádné specifické antidotum. Podpůrnou péči je třeba poskytnout podle klinického stavu, včetně pečlivého sledování vitálních funkcí.
FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: jiná léčiva nervového systému, ATC kód: N07XX05. Mechanismus účinku Amifampridin blokuje draselné kanály závislé na napětí, a tím prodlužuje presynaptickou depolarizaci buněčné membrány. Prodloužením akčního potenciálu zvyšuje přenos vápníku do nervových zakončení. Výsledné zvýšení koncentrací vápníku uvnitř buněk posiluje exocytózu měchýřků obsahujících acetylcholin, což postupně zvyšuje neuromuskulární přenos. To zlepšuje svalovou sílu a amplitudy klidového sumačního svalového akčního potenciálu (CMAP) s celkově pozorovaným průměrným rozdílem 1,69 mV (95% CI 0,60 až 2,77). Farmakodynamické účinky Farmakodynamický profil amifampridinu byl zkoumán pro celou řadu dávek. Prospektivní, placebem kontrolovaná randomizovaná studie s 26 pacienty s Lambert-Eatonovým myastenickým syndromem (LEMS) zaznamenala klinickou účinnost amifampridinu ve standardní doporučené maximální dávce 60 mg/den (Sanders et al 2000). Dvě další studie s celkem 57 pacienty s LEMS přinesly údaje o vyšších dávkách amifampridinu. McEvoy et al 1989 přinesl údaje z krátkodobé studie s 12 pacienty s LEMS, která prokázala, že podávání amifampridinu v dávkách do 100 mg/den po dobu 3 dnů bylo účinné v léčbě autonomních a motorických symptomů LEMS. Sanders et al 1998 předložil údaje o účinnosti a bezpečnosti léčby amifampridinem v dávkách do 100 mg/den u 45 pacientů s LEMS, kteří byli léčeni v průměru 31 měsíců. Za výjimečných okolností mohou být vyšší dávky až do maxima 80 mg/den přínosem, jsou-li podávány za náležitého bezpečnostního sledování. Doporučuje se, aby titrace dávky od 60 mg/den do 80 mg/den byla prováděna v 5mg přírůstcích každých 7 dní. Postupné zvyšování dávky je třeba přerušit, jsou-li pozorovány jakékoli nežádoucí účinky nebo EKG abnormality. Na základě jednorázového podání 30 mg nebo 60 mg amifampridin-fosfátu zdravým dobrovolníkům byla hodnocena závislost QTc na farmakokinetických faktorech, vypovídající o účinku koncentrace amifampridinu na srdeční repolarizaci. Toto hodnocení bylo provedeno v rámci randomizované, dvojitě zaslepené zkřížené studie fáze I, jejímž cílem bylo určení vlivu amifampridin-fosfátu podávaného v těchto dávkách na EKG ve srovnání s placebem a moxifloxacinem (pozitivní kontrola) u pomalu acetylujících zdravých mužů a žen (n = 52). Při měření srdeční frekvence a doby trvání intervalů PR a QRS nebyly zjištěny žádné účinky amifampridin-fosfátu na srdeční frekvenci, atrioventrikulární převod nebo srdeční depolarizaci. U žádného subjektu se po podání amifampridin-fosfátu nevyskytly nové, klinicky významné morfologické změny na EKG. Na základě hodnocení intervalu QTc nebyly zjištěny žádné nežádoucí účinky amifampridin-fosfátu na srdeční repolarizaci. Klinická účinnost a bezpečnost Dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná vyřazovací studie pro vyhodnocení účinnosti a bezpečnosti amifampridin-fosfátu u pacientů s LEMS byla provedena u dospělých pacientů ve věku 18 let nebo starších (n=26). U pacientů byla udržována stabilní dávka a frekvence podávání amifampridin- fosfátu po dobu alespoň 7 dní před randomizací. V této čtyřdenní studii byli pacienti v den 0 randomizováni (1:1) do skupiny s amifampridin-fosfátem (v optimální dávce pro pacienta) nebo do skupiny s placebem. Výchozí posouzení bylo stanoveno v den 0. Primárním cílovým parametrem byla změna od výchozí hodnoty (change from baseline, CFB) ve skóre celkového dojmu pacienta (Patient (Subject) Global Impression, SGI) a kvantitativního skóre myasthenia gravis (Quantitative Myasthenia Gravis, QMG) v den 4. Sekundárním parametrem účinnosti byla změna oproti výchozí hodnotě u skóre CGI-I ve dni 4, které bylo určeno ošetřujícím lékařem. Pacientům bylo dovoleno užívat stabilní dávky periferně účinkujících inhibitorů cholinesterázy nebo kortikosteroidy. Pacienti současně užívající imunomodulační léčiva (např. azathioprin, mykofenolát, cyklosporin), rituximab, intravenózně 7
podávaný imunoglobulin G a pacienti podstupující plazmaferézu byli ze studie vyloučeni. Medián věku pacientů byl 55,5 let (rozmezí: 31 až 75 let) a 62 % byly ženy a 38 % byli muži. Po 4denním dvojitě zaslepeném období s přerušením si pacienti léčení amifampridin-fosfátem udrželi svalovou sílu oproti pacientům léčeným placebem, u kterých se projevilo zhoršení svalové síly. Pozorovaný průměrný rozdíl v celkovém skóre QMG a změna SGI oproti výchozímu skóre mezi jednotlivými léčbami byla -6,54 (95% CI: -9,78, -3,29; p=0,0004) a 2,95 (95% CI: 1,53, 4,38; p=0,0003), obě hodnoty statisticky významné ve prospěch amifampridin-fosfátu. Kromě toho prokázalo CGI-I skóre v den 4 určené lékařem významné zlepšení u pacientů užívajících amifampridin-fosfát ve srovnání s placebem (p=0,0020). Souhrn změn primárních a sekundárních cílových parametrů účinnosti oproti výchozímu stavu Hodnocení
Amifampridin (n=13)
Placebo (n=13)
a
QMG skóre LS průměrd 0,00 6,54 Odchylka LS průměru (95% CI) -6,54 (-9,78; -3,29) p-hodnotad 0,0004 SGI skóreb LS průměrd -0,64 -3,59 Odchylka LS průměru (95% CI) 2,95 (1,53; 4,38) p-hodnotad 0,0003 CGI-I skórec Průměr (SD) 3,8 (0,80) 5,5 (1,27) e p-hodnota 0,0020 a Celkový rozsah QMG skóre 0–39, 13 položek, 0–3 body v každém testu. Více bodů = horší příznaky. b SGI je 7bodová stupnice, která hodnotí celkový dojem účinků hodnocené léčby (1=hrozný až 7=nadšen(a)). c CGI-I je 7bodová stupnice na základě změn příznaků, chování a funkčních schopností (1=velké zlepšení až 7=velké zhoršení). d CFB pro celkové skóre QMG byla modelována jako odpověď s pevnými podmínkami účinků pro léčbu a skóre QMG ve výchozím stavu. e p-hodnota pro rozdíly v léčbě na základě Wilcoxon rank sum testu. Tento léčivý přípravek byl registrován za „výjimečných okolností”. Znamená to, že vzhledem ke vzácné povaze onemocnění, pro které je indikován, nebylo možné získat úplné informace o přínosech a rizicích tohoto léčivého přípravku. Evropská agentura pro léčivé přípravky každoročně vyhodnotí jakékoli nově dostupné informace a tento souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován. 5.2
Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce Perorálně podaný amifampridin se u člověka rychle absorbuje a vrcholu plazmatické koncentrace je dosaženo do 0,6 až 1,3 hodiny (průměrné hodnoty). U člověka jsou rychlost a rozsah absorpce amifampridinu ovlivněny potravou (viz tabulka 2). Při podání amifampridin-fosfátu s jídlem bylo zaznamenáno snížení Cmax a AUC a zvýšení doby do dosažení maximálních koncentrací v plazmě. Dvojnásobné zvýšení doby k dosažení Cmax (Tmax) bylo pozorováno za přítomnosti jídla. Podobně Cmax a AUC0-∞ byly větší při podání nalačno než při podání s jídlem. Celkově jídlo zpomalovalo a snižovalo absorpci amifampridinu při snížení expozice u Cmax v průměru o ~44 % a snížilo expozici u AUC o ~20 % na základě poměrů geometrických průměrů (od jídla do lačnění). 8
Ve studii zkoumající vliv potravy byly mezi subjekty zaznamenány 3-4násobné rozdíly ve zdánlivém terminálním poločase eliminace v plazmě. Na základě vylučování nemetabolizovaného amifampridinu a hlavního 3-N-acetylovaného metabolitu amifampridinu v moči je biologická dostupnost přibližně 93-100%. Tabulka 2: Farmakokinetické parametry amifampridinu u subjektů po jídle a nalačno po podání jednorázové perorální dávky amifampridin-fosfátu Amifamprid in 20 mg
Cmax (ng/ml) průměr (SD); rozmezí
AUC0-∞ (ng∙h/ml) průměr (SD); rozmezí
Tmax (hod.) průměr (SD); rozmezí
t1/2 (hod.) průměr (SD); rozmezí
Nalačno (N=45)
59,1 (34,4); 16-13 7
117 (76,6); 22,1-2 0,637 (0,247); 0,25- 2,5 (0,73); 1,23-4,31 71 1,5
Po jídle* (N=46)
40,6 (31,3); 2,81-1 32
109 (76,4); 9,66-2 1,31 (0,88); 0,5-4,0 92
2,28 (0,704); 0,822-3, 78
* Požití standardizovaného jídla s vysokým obsahem tuku U zdravých dobrovolníků ve studii byla systémová expozice amifampridinu významně ovlivněna celkovou metabolickou aktivitou (acetylací) enzymů NAT a typem genotypu NAT2. Geny NAT jsou vysoce polymorfní, což má za následek fenotypy s různou rychlostí acetylace, od pomalé k rychlé. Ve studii se zdravými dobrovolníky byli účastníci rozděleni na skupinu s rychlou (poměr kofein: metabolit >0,3) a pomalou acetylací (hodnota poměru <0,2 ). Při pomalé acetylaci byla expozice amifampridinu významně vyšší než při rychlé acetylací. Mezi oběma skupinami byly zjištěny statisticky významné rozdíly ve farmakokinetických parametrech amifampridinu (Cmax, AUC0-∞, t1/2 a zdánlivá clearance), a to při všech dávkách. V této studii bylo při pomalé acetylaci zaznamenáno více nežádoucích účinků než při rychlé acetylaci. Bezpečnostní profil v této studii je konzistentní s nežádoucími účinky pozorovanými u pacientů užívajících amifampridin. Tabulka 3: Průměrné hodnoty farmakokinetických parametrů amifampridinu u zdravých osob po jednorázové perorální dávce (5-30 mg) při pomalé a rychlé acetylaci Dávka 5 10 20 30 amifampridinu (mg) Účastníci (N)
6. Rychlost
Rychle Pomalu Rychle Pomalu Rychle Pomalu Rychle Pomalu acetylace Průměrné hodnoty farmakokinetických parametrů amifampridinu AUC0-t 2,89 30,1 9,55 66,3 24,7 142 43,5 230 (ng·h/ml) AUC0-∞ 3,57 32,1 11,1 68,9 26,2 146 45,2 234 (ng·h/ml) Cmax (ng/ml) 3,98 17,9 9,91 34,4 16,2 56,7 25,5 89,6 Tmax (h) 0,750 0,830 0,805 1,14 1,04 1,07 0,810 1,29 t 1/2 (h) 0,603 2,22 1,21 2,60 1,23 2,93 1,65 3,11 Průměrná hodnota u poměru acetylace kofeinu u těchto 12 pacientů užívající čtyři stoupající dávky činil 0,408 (rychlá) a 0,172 (pomalá acetylace). Distribuce Distribuce amifampridinu byla zkoumána u potkanů. Po perorálním podání radioaktivně značeného [14C] amifampridinu je radioaktivní materiál rychle absorbován z gastrointestinálního traktu a široce distribuován po celém těle. Koncentrace v tkáních jsou většinou podobné jako koncentrace v plazmě 9
nebo vyšší; nejvyšší koncentrace se nacházejí ve vylučovacích orgánech (játrech, ledvinách a gastrointestinálním traktu) a některých žlázových tkáních (slzných, slinných a slizničních žlázách, hypofýze a štítné žláze). Biotransformace In vitro a in vivo studie u člověka naznačují, že amifampridin je metabolizován na jediný hlavní 3-N-acetylovaný metabolit amifampridinu. Eliminace U člověka je 93,2 % až 100 % amifampridinu vyloučeno do moči do 24 hodin po podání dávky ve formě amifampridinu (19 %) a ve formě jejího 3-N-acetylovaného metabolitu amifampridinu (74,0 % až 81,7 %). Plazmatický eliminační poločas je přibližně 2,5 hodiny pro amifampridin a 4 hodiny pro 3-N-acetylovaný metabolit amifampridinu. Celková clearance amifampridinu je převážně způsobena metabolismem N-acetylací a fenotyp acetylátoru má větší účinek na metabolismus jednotlivce a eliminaci amifampridinu, než má eliminace prostřednictvím funkce ledvin (viz tabulka 4). Porucha funkce ledvin Expozice amifampridinu byla obecně vyšší u subjektů s poruchou funkce ledvin než u subjektů s normání funkcí ledvin, nicméně fenotyp NAT2 měl větší účinek na expozici jednotlivců amifampridinu než stav funkce ledvin (viz tabulka 4). Expozice amifampridinu prostřednictvím AUC0– ∞ byla až 2krát vyšší u pomalých acetylátorů a až 3krát vyšší u rychlých acetylátorů s těžkou poruchou funkce ledvin v porovnání se subjekty s normální funkcí ledvin. Expozice prostřednictvím C max byla marginálně ovlivněna poruchou funkce ledvin bez ohledu na stav acetylace. Naproti tomu hladiny expozice 3-N-acetyl metabolitu byly postiženy ve větší míře poruchou funkce ledvin, než tomu bylo u amifampridinu. Expozice 3-N-acetyl metabolitu prostřednictvím AUC0–∞ byla až 6,8krát vyšší u pomalých acetylátorů a až 4krát vyšší u rychlých acetylátorů s těžkou poruchou funkce ledvin v porovnání se subjekty s normální funkcí ledvin. Expozice prostřednictvím C max byla jen marginálně ovlivněna poruchou funkce ledvin bez ohledu na stav acetylace. Přestože je metabolit inaktivní v draslíkových kanálech, potenciální účinky mimo cíl jsou díky akumulaci neznámé. Tabulka 4: Průměrné FK parametry amifampridinu u subjektů s normální funkcí ledvin a subjektů s poruchou funkce ledvin po jednorázovém podání perorální dávky (10 mg) u fenotypů pomalých a rychlý acetylátorů Stav funkce ledvin Subjekty (N) Fenotyp NAT2
Normální
Lehká porucha
Středně těžká porucha
Těžká porucha
Rychlý
Pomalý
Rychlý
Pomalý
Rychlý
Pomalý
Rychlý
Pomalý
Průměrné FK parametry amifampridinu AUC 0-∞ (ng·h/ml)
10,7
59,1
16,1
81,3
14,3
32,8
Cmax (ng/ml)
7,65
38,6
11,1
33,5
8,33
52,5
9,48
44,1
Tmax (h)
0,44
0,43
0,88
0,88
0,51
0,55
0,56
0,63
Normální
Lehká porucha
Středně těžká porucha
Těžká porucha
Stav funkce ledvin t1/2 (h)
1,63
2,71 1,86 2,95 1,72 3,89 Průměrné FK parametry 3-N-acetyl amifampridinu
1,64
3,17
AUC 0 -∞ (ng·h/ml)
Cmax (ng/ml)
Tmax (h)
1,13
0,75
1,44
1,38
2,00
1,13
1,63
2,81
t 1/2 (h)
4,32
4,08
5,35
7,71
13,61
6,99
18,22
15,7
Porucha funkce jater Nejsou k dispozici žádné údaje o farmakokinetice amifampridinu u pacientů s poruchou funkce jater (viz body 4.2 a 4.4). Pediatrická populace Nejsou k dispozici žádné údaje o farmakokinetice amifampridinu u pediatrických pacientů (viz bod 4.2 ). Vliv věku na farmakokinetiku amifampridinu nebyl zkoumán. 5.3
Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
V bezpečnostních farmakologických studiích u potkanů nebyly u dávek až do 10 mg/kg pozorovány žádné účinky na respirační systém nebo na centrální nervový systém u dávek až do 40 mg/kg. Ve studiích toxicity po opakovaném podávání u potkanů a psů byly pozorovány účinky na centrální a autonomní nervový systém, zvýšení hmotnosti jater a ledvin a účinky na srdce (atrioventrikulární blok druhého stupně). Vzhledem k citlivosti použitých zvířecích modelů nebyly prokázány žádné bezpečnostní hranice pro expozici lidí. Ve 2leté studii dietarání kancerogenity u potkanů amifampridin způsoboval malá, ale statisticky významaná zvýšení incidence schwannomů u obou pohlaví související s dávkou a endometriální karcinomy u samic. Klinický význam těchto výsledků není znám. Amifampridin nebyl ve standardní sérii testů in vitro a in vivo genotoxický. Byly provedeny studie na zvířatech hodnotící reprodukční a vývojovou toxicitu amifampridinu v dávkách do 75 mg/kg/den u potkanů a králíků. U potkanů neměl amifampridin podávaný v dávkách do 75 mg/kg/den žádné nežádoucí účinky na fertilitu samců a samic a nebyl pozorován žádný vliv na postnatální vývoj fertility u potomků léčených zvířat. V perinatální/postnatální reprodukční studii bylo u potkanů, jimž byl podáván amifampridin, pozorováno na dávce závislé procentuální zvýšení počtu matek s předčasně narozenými potomky (o 16,7-20 %) při dávkách 22,5 mg/kg/den a 75 mg/kg/den (1,1 a 2,7krát vyšších než je dávka 80 mg denně u člověka podle Cmax). V podobné studii na březích králících však nebyl pozorován žádný vliv na životaschopnost plodů a embryí při hodnocení těsně před porodem a dávkách do 57 mg/kg/den.
FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
Seznam pomocných látek
Mikrokrystalická celulóza Koloidní bezvodý oxid křemičitý Kalcium-stearát 6.2
Inkompatibility
Neuplatňuje se. 6.3
Doba použitelnosti
3 roky. 6.4
Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě do 30 °C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí. 6.5
Druh obalu a obsah balení
Perforované jednodávkové termoformované blistry (termoformované Al-PVC/PVDC laminátové blistry) obsahující 10 tablet. Jedna krabička obsahuje 100 tablet v 10 blistrech, jeden obsahuje 10 tablet. 6.6
Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
SERB S.A. Avenue Louise 480 1050 Bruxelles Belgie
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
EU/1/09/601/001
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 23. prosince 2009 Datum posledního prodloužení registrace: 23. srpna 2019
10. DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.