Fintepla 2,2 mg/ml

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Fintepla 2,2 mg/ml perorální roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml obsahuje 2,2 mg fenfluraminu (ve formě 2,5 mg fenfluramin-hydrochloridu). Pomocné látky se známým účinkem Glukóza (kukuřice): 0,627 mg/ml Sodná sůl ethylparabenu (E 215): 0,23 mg/ml Sodná sůl methylparabenu (E 219): 2,3 mg/ml Oxid siřičitý (E 220): 0,000009 mg/ml Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Perorální roztok. Čirá, bezbarvá, lehce viskózní tekutina s pH 5.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Přípravek Fintepla je indikován k léčbě epileptických záchvatů spojených se syndromem Dravetové a Lennoxovým-Gastautovým syndromem jako přídatná terapie k dalším antiepileptikům u pacientů ve věku od 2 let. 4.2

Dávkování a způsob podání

Podávání přípravku Fintepla má zahájit a dohlížet na něj lékař se zkušenostmi v léčbě epilepsie. Přípravek Fintepla je předepisován a vydáván v souladu s programem kontrolovaného přístupu k přípravku Fintepla (viz bod 4.4).

Dávkování Děti ve věku od 2 let a dospělí Tabulka 1: Doporučené dávkování pro syndrom Dravetové (DS) a Lennoxův-Gastautův syndrom (LGS) Bez souběžného stiripentolu*

Dávkování podle tělesné hmotnosti++ 0. den (počáteční dávka)+

0,1 mg/kg užívaný dvakrát denně

7. den

0,2 mg/kg dvakrát denně

14. den**

0,35 mg/kg dvakrát denně

Maximální doporučená denní dávka 26 mg (13 mg dvakrát denně, tj. 6,0 ml dvakrát denně)

Se souběžným stiripentolem (jen pro pacienty s DS)

Dávkování podle tělesné hmotnosti++ 0,1 mg/kg užívaný dvakrát denně Udržovací dávka 0,2 mg/kg dvakrát denně Neuplatňuje se

Maximální doporučená denní dávka 17 mg (8,6 mg dvakrát denně, tj. 4,0 ml dvakrát denně)

* U pacientů, kteří neužívají souběžně stiripentol a jejichž stav vyžaduje rychlejší titraci, lze dávku zvyšovat každé 4 dny. + U pacientů se syndromem Dravetové může být na základě klinické odpovědi dávkování podle potřeby zvýšeno až na maximální doporučenou dávku. ** U pacientů s Lennoxovým-Gastautovým syndromem je třeba dávkování zvyšovat podle tolerance až na doporučenou udržovací dávku (tj. 14. den). + + Pro výpočet objemu dávky až do maximální doporučené dávky je nutné použít vzorec:

Tělesná hmotnost (kg) × dávkování podle tělesné hmotnosti (mg/kg) ÷ 2,2 mg/ml = dávka v ml užívaná dvakrát denně

Vypočítanou dávku vždy zaokrouhlete nahoru nebo dolů na nejbližší dílek na stupnici podle standardních pravidel zaokrouhlování. Například u pacienta, který potřebuje dávku 2,15 ml, je třeba podaný objem zaokrouhlit nahoru na 2,2 ml, protože 3ml stříkačka může podat pouze 2,1 ml nebo 2,2 ml. Stejně tak objem 1,13 ml je třeba zaokrouhlit dolů na podaný objem 1,1 ml. U pacienta, který potřebuje dávku 3,15 ml, je třeba podaný objem zaokrouhlit nahoru na 3,2 ml, protože 6ml stříkačka může podat pouze 3,0 ml nebo 3,2 ml. Stejně tak objem 4,25 ml je třeba zaokrouhlit dolů na podaný objem 4,2 ml. Jestliže je vypočítaná dávka 3 ml nebo nižší, použije se 3ml stříkačka se zeleným potiskem (se stupnicí po 0,1 ml). Jestliže je vypočítaná dávka vyšší než 3 ml, použije se 6ml stříkačka s fialovým potiskem (se stupnicí po 0,2 ml). Níže uvedená tabulka slouží pouze jako kontrola vypočteného objemu dávky. Tabulka 2 nenahrazuje nutnost vypočítat specifický objem dávky. Tabulka 2: Rozsah objemů dávky v ml pro kontrolu výpočtu

Kategorie podle tělesné hmotnosti 3–5 kg 5–7 kg 7–10 kg 10–15 kg 15–20 kg 20–30 kg

Dávkování bez souběžného stiripentolu*

Dávkování se souběžným stiripentolem**

Počáteční dávka 0,1 mg/kg dvakrát denně 0,1–0,2 ml 0,2–0,3 ml 0,3–0,5 ml 0,5–0,7 ml 0,7–0,9 ml 0,9–1,4 ml

Počáteční dávka 0,1 mg/kg dvakrát denně 0,1–0,2 ml 0,2–0,3 ml 0,3–0,5 ml 0,5–0,7 ml 0,7–0,9 ml 0,9–1,4 ml

7.–13. den

14. den a dále

0,2 mg/kg dvakrát denně 0,3–0,5 ml 0,5–0,6 ml 0,6–0,9 ml 0,9–1,4 ml 1,4–1,8 ml 1,8–2,7ml

0,35 mg/kg dvakrát denně 0,5–0,8 ml 0,8–1,1 ml 1,1–1,6 ml 1,6–2,4 ml 2,4–3,2 ml 3,2–4,8 ml

7. den a dále 0,2 mg/kg dvakrát denně 0,3–0,5 ml 0,5–0,6 ml 0,6–0,9 ml 0,9–1,4 ml 1,4–1,8 ml 1,8–2,7 ml

30–38 kg

1,4–1,7 ml

2,7–3,4 ml

4,8–6 ml (maximální dávka) 6 ml (maximální dávka)

1,4–1,7 ml

2,7–3,4 ml

38–43 kg

1,7–2 ml

3,4–4 ml

1,7–2 ml

4–5 ml

6 ml (maximální dávka)

2–2,5 ml

5–6 ml (maximální dávka) 6 ml (maximální dávka) 6 ml (maximální dávka)

6 ml (maximální dávka)

2,5–3 ml

6 ml (maximální dávka)

3–4 ml (maximální dávka) 4 ml (maximální dávka)

3,4–4 ml (maximální dávka) 4 ml (maximální dávka) 4 ml (maximální dávka) 4 ml (maximální dávka) 4 ml (maximální dávka)

43–55 kg

2–2,5 ml

55–65 kg

2,5–3 ml

65–86 kg

3–4 ml

86–130 kg

4–6 ml (maximální dávka)

6 ml (maximální dávka)

* Bez souběžného stiripentolu: Maximální dávka 13 mg dvakrát denně odpovídá 6 ml dvakrát denně. ** Se souběžným stiripentolem: Maximální dávka 8,6 mg dvakrát denně odpovídá 4 ml dvakrát denně.

Ukončení léčby Při ukončování léčby se má dávka snižovat postupně. Pokud je to možné, je třeba se vyvarovat náhlého ukončení léčby, aby se minimalizovalo riziko zvýšené frekvence záchvatů a status epilepticus. Poslední echokardiogram má být proveden 3–6 měsíců po poslední dávce fenfluraminu. Zvláštní skupiny pacientů Porucha funkce ledvin Při podávání přípravku Fintepla pacientům s lehkou až těžkou poruchou funkce ledvin se obecně nedoporučuje žádná úprava dávky, avšak je možné zvážit pomalejší titraci. Pokud jsou hlášeny nežádoucí účinky, může být zapotřebí snížení dávky (viz bod 5.2). Přípravek Fintepla nebyl hodnocen u pacientů v konečném stadiu onemocnění ledvin. Není známo, zda je fenfluramin nebo jeho aktivní metabolit, norfenfluramin, dialyzovatelný. Nejsou k dispozici žádné specifické klinické údaje o použití přípravku Fintepla se stiripentolem u pacientů s poruchou funkce ledvin. Přípravek Fintepla se proto nedoporučuje používat u pacientů s poruchou funkce ledvin léčených stiripentolem. Porucha funkce jater Obecně se nedoporučuje žádná úprava dávky, pokud je přípravek Fintepla podáván bez souběžného podávání stiripentolu pacientům s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater (třída A a B podle Childa a Pugha). U pacientů s těžkou poruchou funkce jater (třída C podle Childa a Pugha), kterým není souběžně podáván stiripentol, je maximální dávka 0,2 mg/kg dvakrát denně a maximální denní dávka je 17 mg. Jsou k dispozici omezené klinické údaje o použití přípravku Fintepla se stiripentolem u pacientů s lehkou poruchou funkce jater (viz bod 5.2). U pacientů s poruchou funkce jater je možné zvážit pomalejší titraci. Jsou-li hlášeny nežádoucí účinky, může být potřebné snížení dávky (viz bod 5.2). Nejsou k dispozici žádné klinické údaje o použití přípravku Fintepla se stiripentolem u pacientů se středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater. Přípravek Fintepla se proto nedoporučuje používat u pacientů se středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater léčených stiripentolem. Starší pacienti Nejsou k dispozici žádné údaje o podávání přípravku Fintepla starším pacientům. 4

Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost přípravku Fintepla u dětí mladších 2 let nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje. Způsob podání Přípravek Fintepla se podává perorálně. Přípravek Fintepla lze užívat s jídlem nebo bez něj. Přípravek Fintepla je kompatibilní s komerčně dostupnými žaludečními a nazogastrickými sondami (viz bod 6.6). Přípravek Fintepla obsahuje velmi omezené množství stravitelných sacharidů a je kompatibilní s ketogenní dietou. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Onemocnění aortální nebo mitrální srdeční chlopně. Plicní arteriální hypertenze. Období 14 dnů od podání inhibitorů monoaminoxidázy kvůli zvýšenému riziku serotoninového syndromu. 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Onemocnění aortální nebo mitrální srdeční chlopně a plicní arteriální hypertenze Fenfluramin může způsobit onemocnění srdečních chlopní a plicní arteriální hypertenzi u pacientů léčených pro syndrom Dravetové nebo Lennoxův-Gastautův syndrom (viz bod 4.8). Proto je nutné provádět echokardiografické monitorování. Před zahájením léčby musí pacienti absolvovat echokardiografické vyšetření, aby se stanovil výchozí stav před zahájením léčby (viz bod 4.3) a vyloučilo jakékoli preexistující onemocnění srdečních chlopní nebo plicní hypertenze. Echokardiografické monitorování se má provádět každých 6 měsíců během prvních 2 let léčby a poté jednou za rok. Po ukončení léčby z jakýchkoli důvodů má být provedeno poslední echokardiografické vyšetření 3–6 měsíců po poslední dávce fenfluraminu. Jestliže echokardiogram ukáže patologické změny na chlopních, má se zvážit kontrolní echokardiogram v časnějším časovém rámci za účelem vyhodnocení, zda tato abnormalita přetrvává. Pokud jsou na echokardiogramu pozorovány patologické abnormality, doporučuje se vyhodnotit poměr přínosů a rizik pokračování v léčbě fenfluraminem s předepisujícím lékařem, pečovatelem a kardiologem. Jestliže se léčba z důvodu onemocnění aortální nebo mitrální srdeční chlopně ukončí, má se zajistit náležité monitorování a následné sledování v souladu s místními pokyny pro léčbu onemocnění aortální nebo mitrální srdeční chlopně. Jestliže nález na echokardiogramu naznačuje plicní arteriální hypertenzi, má se provést opětovný echokardiogram co možná nejdříve a do 3 měsíců k potvrzení tohoto nálezu. Jestliže je nález na echokardiogramu potvrzen jako naznačující zvýšenou pravděpodobnost plicní arteriální hypertenze definovanou jako „střední pravděpodobnost“ dle pokynů Evropské kardiologické společnosti (European Society of Cardiology, ESC) a Evropské respirační společnosti (European Respiratory Society, ERS), má tato skutečnost vést k vyhodnocení poměru přínosů a rizik pokračování v léčbě přípravkem Fintepla předepisujícím lékařem, pečovatelem a kardiologem. Jestliže nález na echokardiogramu po potvrzení naznačuje vysokou pravděpodobnost plicní arteriální hypertenze, jak je definována pokyny ESC a ERS, doporučuje se ukončit léčbu fenfluraminem.

5. Snížená chuť k jídlu a pokles tělesné hmotnosti

Fenfluramin může způsobit sníženou chuť k jídlu a pokles tělesné hmotnosti (viz bod 4.8). Jestliže je fenfluramin kombinován s dalšími antiepileptiky, například stiripentolem, může dojít k aditivnímu účinku na sníženou chuť k jídlu. Zdá se, že snížení tělesné hmotnosti závisí na dávce. U většiny jedinců v průběhu času při pokračování léčby došlo opět ke zvýšení tělesné hmotnosti. Tělesnou hmotnost pacienta je třeba sledovat. Před zahájením léčby fenfluraminem u pacientů s mentální anorexií nebo mentální bulimií v anamnéze je nutné provést vyhodnocení poměru přínosů a rizik. Program kontrolovaného přístupu k přípravku Fintepla Byl vytvořen program kontrolovaného přístupu za účelem 1) zabránění použití mimo indikaci ke kontrole tělesné hmotnosti u obézních pacientů a 2) potvrzení, že předepisující lékaři byli informováni o nutnosti pravidelného monitorování srdce u pacientů užívajících přípravek Fintepla. Somnolence Fenfluramin může způsobit somnolenci. Další látky tlumící centrální nervový systém, včetně alkoholu, mohou možnou somnolenci způsobenou fenfluraminem ještě zvýraznit (viz body 4.5 a 4.7). Sebevražedné chování a myšlenky U některých pacientů léčených antiepileptiky v různých indikacích byly hlášeny případy sebevražedných představ a chování. Metaanalýza randomizovaných placebem kontrolovaných klinických hodnocení antiepileptik, která nezahrnovala fenfluramin, ukázala malé zvýšení rizika sebevražedného chování a představ. Mechanismus tohoto rizika není znám a dostupné údaje nevylučují možnost zvýšeného rizika při podávání fenfluraminu. Pacienty a jejich pečovatele je nutné poučit o tom, že v případě jakýchkoliv známek sebevražedného chování či myšlení je třeba vyhledat lékařskou pomoc. Serotoninový syndrom Stejně jako u jiných serotonergních léčivých přípravků se může při léčbě fenfluraminem objevit serotoninový syndrom, potenciálně život ohrožující stav, zejména při souběžném užívání dalších serotonergních léčivých přípravků (včetně SSRI, SNRI, tricyklických antidepresiv nebo triptanů); léčivých přípravků, které narušují metabolismus serotoninu, jako jsou IMAO; nebo antipsychotik, která mohou ovlivnit serotonergní neurotransmiterové systémy (viz body 4.3 a 4.5). Příznaky serotoninového syndromu zahrnují změny duševního stavu (např. agitovanost, halucinace, kóma), autonomní nestabilitu (např. tachykardie, labilní krevní tlak, hypertermie), neuromuskulární abnormality (např. hyperreflexie, porucha koordinace) a/nebo gastrointestinální příznaky (např. nauzea, zvracení, průjem). Pokud je souběžná léčba fenfluraminem a dalšími serotonergními léčivými přípravky, které mohou ovlivnit serotonergní systémy, klinicky opodstatněná, doporučuje se pacienta pečlivě sledovat, a to zejména při zahájení léčby a zvyšování dávky. Při podezření na serotoninový syndrom je třeba zvážit snížení dávky nebo ukončení léčby přípravkem Fintepla a/nebo jinými serotonergními léčivými přípravky. Zvýšená frekvence záchvatů Při léčbě fenfluraminem může dojít ke klinicky významnému zvýšení frekvence záchvatů, které může vyžadovat úpravu dávky fenfluraminu a/nebo souběžně podávaných antiepileptik nebo ukončení léčby fenfluraminem, pokud je poměr přínosů a rizik nepříznivý.

6. Cyproheptadin

Cyproheptadin je silný antagonista serotoninových receptorů, a proto může snížit účinnost fenfluraminu. Jestliže se k léčbě fenfluraminem přidá cyproheptadin, je nutné pacienty sledovat z hlediska možného zhoršení záchvatů. Jestliže je léčba fenfluraminem zahájena u pacienta užívajícího cyproheptadin, může být účinnost fenfluraminu snížena. Glaukom Fenfluramin může způsobit mydriázu a může urychlit rozvoj glaukomu s uzavřeným úhlem. U pacientů s akutním snížením zrakové ostrosti ukončete léčbu. Zvažte ukončení léčby, jestliže se objeví bolest oka a není možné zjistit jiný důvod. Účinek induktorů CYP1A2 a CYP2B6 Souběžné podávání se silnými induktory CYP1A2 nebo CYP2B6 sníží plazmatické koncentrace fenfluraminu, což může snížit účinnost fenfluraminu (viz bod 4.5). Pokud je nutné souběžné podávání silného induktoru CYP1A2 nebo CYP2B6 s fenfluraminem, je třeba sledovat pacienta, zda není snížena účinnost, a je možné zvážit zvýšení dávky fenfluraminu za předpokladu, že nepřekročí dvojnásobek maximální denní dávky (52 mg/den) (viz bod 4.2). Pokud je během udržovací léčby fenfluraminem vysazen silný induktor CYP1A2 nebo CYP2B6, zvažte postupné snižování dávky fenfluraminu na dávku podávanou před nasazením induktoru (viz bod 4.2). Účinek inhibitorů CYP1A2 nebo CYP2D6 Zahájení souběžné léčby silným inhibitorem CYP1A2 nebo CYP2D6 může mít za následek zvýšenou expozici, a je proto nutno sledovat výskyt nežádoucích účinků; u některých pacientů může být zapotřebí snížit dávku. Souběžné podání jedné dávky 0,35 mg/kg fenfluraminu s fluvoxaminem (silným inhibitorem CYP1A2) v ustáleném stavu (50 mg jednou denně) zdravým dobrovolníkům zvýšilo AUC0-t fenfluraminu 2,1násobně a Cmax 1,2násobně a snížilo AUC0-t norfenfluraminu 1,3násobně a Cmax 1,4násobně ve srovnání s fenfluraminem podávaným samostatně. Souběžné podání jedné dávky 0,35 mg/kg fenfluraminu s paroxetinem (silným inhibitorem CYP2D6) v ustáleném stavu (30 mg jednou denně) zdravým dobrovolníkům zvýšilo AUC0-t fenfluraminu 1,8násobně a Cmax 1,1násobně a snížilo AUC0-t norfenfluraminu 1,2násobně a Cmax 1,3násobně, ve srovnání s fenfluraminem podávaným samostatně. Pomocné látky Tento léčivý přípravek obsahuje sodnou sůl ethylparabenu (E 215) a sodnou sůl methylparabenu (E 219), které mohou způsobit alergické reakce (pravděpodobně zpožděné). Rovněž obsahuje oxid siřičitý (E 220), který může vzácně způsobovat těžké alergické reakce a bronchospasmus. Pacienti se vzácnou malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento léčivý přípravek užívat. Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v maximální denní dávce 12 ml, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. Tento léčivý přípravek obsahuje glukózu, která může být škodlivá pro zuby. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Farmakodynamické interakce

7. Farmakodynamické interakce s jinými látkami tlumícími centrální nervový systém zvyšují riziko

zhoršeného útlumu centrálního nervového systému. Příklady takových tlumících látek jsou jiné serotonergní léčivé přípravky (včetně SSRI, SNRI, tricyklických antidepresiv nebo triptanů); léčivé přípravky, které narušují metabolismus serotoninu, jako jsou IMAO; nebo antipsychotika, která mohou ovlivnit serotonergní neurotransmiterové systémy (viz body 4.3 a 4.4). Farmakokinetické interakce Klinické studie Účinek stiripentolu plus klobazamu a/nebo valproátu v ustáleném stavu na fenfluramin V ustáleném stavu ve studiích fáze III vedlo souběžné podávání 0,2 mg/kg dvakrát denně (0,4 mg/kg/den), maximálně 17 mg/den, fenfluraminu spolu se standardním režimem antiepileptik stiripentolu plus klobazamu a/nebo valproátu ke 130% zvýšení AUC0-24 fenfluraminu a 60% snížení AUC0-24 norfenfluraminu v porovnání s dávkou 0,35 mg/kg dvakrát denně (0,7 mg/kg/den), maximálně 26 mg/den, fenfluraminu bez stiripentolu (viz bod 4.2). Účinek kanabidiolu v ustáleném stavu na fenfluramin Souběžné podání jednorázové dávky 0,35 mg/kg fenfluraminu s opakovanými dávkami kanabidiolu zvýšilo AUC0-INF fenfluraminu o 59 % a Cmax o 10 % a snížilo AUC0-INF norfenfluraminu o 22 % a Cmax o 33 % v porovnání s fenfluraminem podávaným samostatně. Souběžné podání jednorázové dávky 0,35 mg/kg fenfluraminu s opakovanými dávkami kanabidiolu neovlivnilo farmakokinetiku kanabidiolu v porovnání s kanabidiolem podávaným samostatně. Když se fenfluramin podává souběžně s kanabidiolem, není nutná žádná úprava dávky. Účinek rifampicinu (silného induktoru CYP3A a 2C19 a středně silného induktoru CYP1A2, 2B6, 2C8 a 2C9) nebo silného induktoru CYP1A2 nebo CYP2B6 Rifampicin indukuje řadu enzymů CYP, které metabolizují fenfluramin a norfenfluramin. Souběžné podání jedné dávky 0,35 mg/kg fenfluraminu s rifampicinem v ustáleném stavu (600 mg jednou denně) u zdravých dobrovolníků snížilo AUC0-t fenfluraminu o 58 % a Cmax o 40 %, a snížilo AUC0-t norfenfluraminu o 50 % a zvýšilo Cmax norfenfluraminu o 13 % ve srovnání s fenfluraminem podávaným samostatně. Při souběžném podávání s rifampicinem nebo silným induktorem CYP1A2 nebo CYP2B6 může být nutné zvýšit dávku fenfluraminu (viz bod 4.4). Účinek inhibitorů CYP1A2 nebo CYP2D6 Souběžné podání jedné dávky 0,35 mg/kg fenfluraminu s fluvoxaminem (silným inhibitorem CYP1A2) v ustáleném stavu (50 mg jednou denně) u zdravých dobrovolníků zvýšilo AUC0-t fenfluraminu 2,1násobně a Cmax 1,2násobně a snížilo AUC0-t norfenfluraminu 1,3násobně a Cmax 1,4násobně ve srovnání s fenfluraminem podávaným samostatně. Souběžné podání jedné dávky fenfluraminu 0,35 mg/kg s paroxetinem (silným inhibitorem CYP2D6) v ustáleném stavu (30 mg jednou denně) u zdravých dobrovolníků zvýšilo AUC0-t fenfluraminu 1,8násobně a Cmax 1,1násobně a snížilo AUC0-t norfenfluraminu 1,2násobně a Cmax 1,3násobně ve srovnání s fenfluraminem podávaným samostatně. Studie in vitro Účinky fenfluraminu na jiné léčivé přípravky Souběžné podání jednorázové dávky 0,7 mg/kg fenfluraminu s jednorázovou dávkou kombinace stiripentolu, klobazamu a kyseliny valproové neovlivnilo farmakokinetiku stiripentolu ani farmakokinetiku klobazamu či jeho N-desmethyl-metabolitu norklobazamu, ani farmakokinetiku kyseliny valproové v porovnání s podáním samotné kombinace stritipentolu, klobazamu a kyseliny valproové. Účinek fenfluraminu na substráty CYP2D6

8. Studie in vitro naznačují, že fenfluramin může inhibovat CYP2D6. Bylo hlášeno, že koncentrace

desipraminu v ustáleném stavu narůstají přibližně 2násobně při souběžném podávání fenfluraminu. Souběžné podávání fenfluraminu se substráty CYP2D6 může zvýšit jejich plazmatické koncentrace. Účinek fenfluraminu na substráty CYP2B6 a CYP3A4 Studie in vitro naznačují, že fenfluramin může indukovat CYP2B6 a může indukovat střevní CYP3A4. Souběžné podávání fenfluraminu se substráty CYP2B6 nebo CYP3A4 může snížit jejich plazmatické koncentrace. Účinek fenfluraminu na substráty MATE1 Studie in vitro naznačují, že norfenfluramin (hlavní a farmakologicky aktivní metabolit) může inhibovat MATE1 v klinicky relevantních koncentracích. Souběžné podávání fenfluraminu se substráty MATE1 může zvýšit jejich plazmatické koncentrace. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství Údaje o podávání fenfluraminu těhotným ženám jsou omezené (méně než 300 ukončených těhotenství). Studie reprodukční toxicity na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky (viz bod 5.3) v nepřítomnosti toxicity pro samce či samici. Podávání přípravku Fintepla v těhotenství se z preventivních důvodů nedoporučuje. Kojení Není známo, zda se fenfluramin/metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Dostupné farmakokinetické údaje u zvířat prokázaly vylučování fenfluraminu/metabolitů do mléka (viz bod 5.3). Riziko pro kojené děti nelze vyloučit. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit podávání přípravku Fintepla. Fertilita Nebyly zaznamenány žádné účinky fenfluraminu na fertilitu u člověka při klinických dávkách až 104 mg/den. Nicméně studie na zvířatech naznačují, že fenfluramin může potenciálně ovlivnit fertilitu samic (viz bod 5.3). 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Fintepla má mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje, protože může způsobit somnolenci a únavu. Pacienti mají být poučeni, že nemají řídit a obsluhovat stroje, dokud nezískají dostatek zkušeností k odhadnutí, zda přípravek nepříznivě ovlivňuje jejich schopnosti (viz bod 4.8). 4.8

Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky jsou snížená chuť k jídlu (31,9 %), únava (17,6 %), průjem (16,7 %) a somnolence (15 %).

9. Tabulkový přehled nežádoucích účinků

V tabulkách níže jsou podle tříd orgánových systémů a frekvence uvedeny nežádoucí účinky hlášené u fenfluraminu v placebem kontrolovaných klinických studiích a z postmarketingového sledování. Frekvence jsou definovány jako velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10) nebo nejsou známy (z dostupných údajů je nelze určit). Tabulka 3: Nežádoucí účinky Třídy orgánových systémů dle MedDRA Infekce a infestace Poruchy metabolismu a výživy Psychiatrické poruchy

Poruchy nervového systému

Velmi časté

Časté

Není známo

Bronchitida Snížená chuť k jídlu

Somnolence

Abnormální chování Agresivita Agitovanost Insomnie Výkyvy nálady

Iritabilita

Ataxie Hypotonie Letargie Epileptický záchvat Status epilepticus Tremor

Serotoninový syndrom

Srdeční poruchy

Onemocnění srdečních chlopní

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Plicní arteriální hypertenze

Gastrointestinální poruchy

Průjem

Zácpa Zvýšená tvorba slin Zvracení Vyrážka

Poruchy kůže a podkožní tkáně Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Únava

Vyšetření

Pokles tělesné hmotnosti Snížená hladina glukózy v krvi Zvýšená hladina prolaktinu v krvi

Popis vybraných nežádoucích účinků Snížená chuť k jídlu a pokles tělesné hmotnosti Fenfluramin může způsobit sníženou chuť k jídlu a pokles tělesné hmotnosti. V kontrolovaných klinických hodnoceních dětí a mladých dospělých se syndromem Dravetové mělo 34,7 % pacientů léčených fenfluraminem sníženou chuť k jídlu jako nežádoucí účinek, v porovnání s 7,6 % pacientů na placebu, a přibližně 7,4 % pacientů léčených fenfluraminem mělo pokles tělesné hmotnosti v porovnání s 0,8 % pacientů na placebu. V kontrolovaných klinických hodnoceních dětí a dospělých s Lennoxovým-Gastautovým syndromem mělo 28,8 % pacientů léčených fenfluraminem sníženou chuť k jídlu jako nežádoucí účinek, v porovnání s 15,3 % pacientů užívajících placebo, a přibližně

10. 8,1 % pacientů léčených fenfluraminem mělo pokles tělesné hmotnosti v porovnání s 3,1 % pacientů

užívajících placebo. Snížení chuti k jídlu a tělesné hmotnosti se zdálo být závislé na dávce. U většiny subjektů se v průběhu času při pokračování léčby fenfluraminem tělesná hmotnost znovu zvýšila. Status epilepticus a epileptické záchvaty (epilepsie, série záchvatů, změna záchvatu) V klinických hodnoceních fáze III zaměřených na syndrom Dravetové byla pozorovaná frekvence status epilepticus 1,5 % ve skupině s placebem a 5,1 % v kombinované skupině s fenfluraminem. V klinických hodnoceních fáze III zaměřených na LGS byla pozorovaná frekvence status epilepticus 1,0 % ve skupině s placebem a 1,5 % ve skupině s fenfluraminem. V klinických hodnoceních fáze III zaměřených na syndrom Dravetové a klinických hodnoceních fáze III zaměřených na LGS nedošlo k žádnému ukončení léčby kvůli status epilepticus. V kontrolovaných klinických hodnoceních pacientů se syndromem Dravetové byly epileptické záchvaty hlášeny méně často u pacientů léčených fenfluraminem (6,9 %) než u pacientů užívajících placebo (10,6 %). Epileptické záchvaty hodnocené jako související s hodnoceným léčivem však byly častěji hlášeny u pacientů léčených fenfluraminem než placebem, a to u 3,7 % pacientů léčených fenfluraminem v porovnání s 1,5 % pacientů užívajících placebo. V klinickém hodnocení zaměřeném na LGS byly epileptické záchvaty hlášeny s obdobnou frekvencí u pacientů léčených fenfluraminem (9,1 %) i u pacientů užívajících placebo (9,2 %) Epileptické záchvaty vyhodnocené jako související s hodnoceným přípravkem však byly častěji hlášeny u pacientů léčených fenfluraminem 6,1 % než u pacientů užívajících placebo 1,0 %. Střední počet dnů do nástupu epileptického záchvatu v klinickém hodnocení fáze III zaměřeném na LGS po zahájení léčby byl 44,4 dnů v kombinovaných skupinách s fenfluraminem a 36,6 dnů ve skupině s placebem. Echokardiografická bezpečnostní vyšetření Onemocnění srdečních chlopní a plicní arteriální hypertenze se posuzovaly pomocí echokardiografie u pacientů se syndromem Dravetové a s Lennoxovým-Gastautovým syndromem. U žádného z pacientů se v dokončených klinických studiích pro obě indikace nevyvinulo onemocnění srdečních chlopní ani plicní arteriální hypertenze. Procenta výskytu stopové a lehké mitrální regurgitace a stopové aortální regurgitace ze sdružených dvojitě zaslepených klinických studií DS a LGS jsou uvedena níže. Tyto regurgitace jsou obvykle podle pokynů ESC/EACTS definovány jako nepatologické nálezy. Pozorované případy mitrální nebo aortální regurgitace byly často přechodné.

Stopová mitrální regurgitace: Kombinovaná skupina s fenfluraminem: 18,6 % (77/414) Placebo: 13,9 % (32/230)

Lehká mitrální regurgitace: Kombinovaná skupina s fenfluraminem: 0,7 % (3/414) Placebo: 0 % (0/230)

Stopová aortální regurgitace: Kombinovaná skupina s fenfluraminem: 2,4 % (10/414) Placebo: 0,9 % (2/230) Byly však hlášeny případy plicní arteriální hypertenze a onemocnění srdečních chlopní spojené s fenfluraminem podávaným k léčbě syndromu Dravetové a Lennoxova-Gastautova syndromu. V alespoň jednom případě došlo po vysazení k vymizení plicní arteriální hypertenze (viz bod 4.4). Letargie, somnolence a únava (seskupeny únava/astenie/malátnost/snížená aktivita) V kontrolovaných klinických hodnoceních subjektů se syndromem Dravetové byla letargie hlášena často (9,7 %), a somnolence a únava velmi často 13,9 %, resp. 19 % v kombinovaných skupinách léčby fenfluraminem. V kontrolované studii zaměřené na Lennoxův-Gastautův syndrom byla často hlášena letargie, a to u 4,5 % subjektů ve skupině s fenfluraminem. Velmi často byla hlášena únava u 16,2 % subjektů a somnolence u 16,2 % subjektů. Většina případů letargie, somnolence a únavy/astenie jako nežádoucích účinků byla hlášena během prvních 2 týdnů léčby fenfluraminem, a tyto případy byly mírné nebo středně závažné. Jen vzácně byla v důsledku letargie, somnolence a únavy/astenie ukončena léčba; většinou tyto nežádoucí účinky při další léčbě ustoupily nebo se zmírnily. V kontrolovaných klinických hodnoceních zaměřených na syndrom Dravetové byla 11

v kombinovaných skupinách léčby fenfluraminem ukončena léčba v důsledku letargie u 0,5 % subjektů a v důsledku somnolence u 1,4 % subjektů. Ve studii 4 zaměřené na LGS byla u 1,5 % subjektů ve skupině léčby fenfluraminem ukončena léčba v důsledku somnolence. Gastrointestinální poruchy Během 14týdenního období titrace a období udržovací léčby klinického hodnocení fáze III dětí a mladých dospělých s LGS byly průjem (13,1 %) a zvracení (10,6 %) pozorovány častěji v kombinovaných skupinách léčby fenfluraminem než ve skupině s placebem (průjem u 4,1 % a zvracení u 6,1 % subjektů). Střední doba do nástupu průjmu ve studii 4 v kombinovaných skupinách s fenfluraminem byla 25,4 dnů oproti 46,0 dnů ve skupině s placebem. Střední doba do nástupu zvracení v kombinovaných skupinách s fenfluraminem byla 36,7 dnů oproti 38,2 dnům ve skupině s placebem. V období otevřeného hodnocení v kontrolovaném klinickém hodnocení zaměřeném na LSG byly průjem a zácpa pozorovány častěji ve skupinách s vyšší dávkou. Střední doba do nástupu průjmu byla ve skupině se střední denní dávkou > 0–< 0,4 mg/kg/den 215,7 dnů, ve skupině se střední denní dávkou 0,4–< 0,6 mg/kg/den byla 95,2 dnů a ve skupině se střední denní dávkou ≥ 0,6 mg/kg/den byla 79,6 dnů. Střední doba do nástupu zácpy byla ve skupině se střední denní dávkou > 0–< 0,4 mg/kg/den 113,0 dnů, ve skupině se střední denní dávkou 0,4–< 0,6 mg/kg/den byla 173,7 dnů a ve skupině se střední denní dávkou ≥ 0,6 mg/kg/den byla 140,1 dnů. Všechny hlášené případy průjmu a zácpy byly mírné nebo středně závažné. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

Byly hlášeny pouze omezené údaje ohledně klinických účinků a léčby předávkování fenfluraminem. Agitovanost, ospalost, zmatenost, zrudnutí, tremor (nebo třes), horečka, pocení, bolest břicha, hyperventilace a dilatované nereagující zornice byly hlášeny při mnohem vyšších dávkách fenfluraminu, než jaké byly zařazeny do programu klinických hodnocení. Mají se pečlivě sledovat vitální funkce a v případě konvulzí, arytmií nebo dechových potíží se má podat podpůrná léčba. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiepileptika, jiná antiepileptika; ATC kód: N03AX26. Mechanismus účinku Fenfluramin je látka uvolňující serotonin, a tak stimuluje řadu podtypů 5-HT receptorů prostřednictvím uvolnění serotoninu. Fenfluramin může snížit počet záchvatů působením jakožto agonista na specifických serotoninových receptorech v mozku, včetně 5-HT1D, 5-HT2A a 5-HT2C receptorů, a rovněž působením na receptor sigma-1. Přesný model působení fenfluraminu u syndromu Dravetové a Lennoxova-Gastautova syndromu není znám.

Klinická účinnost Syndromu Dravetové Děti a mladí dospělí se syndromem Dravetové Účinnost fenfluraminu u dětí a mladých dospělých se syndromem Dravetové byla hodnocena ve třech randomizovaných, multicentrických, placebem kontrolovaných studiích (1501, 1502, 1504). Studie 1 (n = 119) a studie 3 (n = 143) jsou prospektivní, sloučené analýzy prvních 119 zařazených pacientů (studie 1) a zbývajících následně zařazených 143 pacientů (studie 3) ze 2 identických dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studií, ZX008-1501 a ZX008-1502. Studie 1501 a studie 1502 se prováděly paralelně a jejich design byl identický: 3ramenné, multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie paralelních skupin sestávající z 6týdenního základního období následovaného 2týdenním obdobím titrace a 12týdenním udržovacím obdobím pro celkem 14týdenní léčbu. Pacienti užívající současně stiripentol nebyli do těchto studií zařazeni. Vhodní pacienti byli randomizováni v poměru 1 : 1 : 1 k užívání jedné ze dvou dávek fenfluraminu (0,7 mg/kg/den nebo 0,2 mg/kg/den, maximálně 26 mg/den) nebo užívání placeba. Průměrný věk (směrodatná odchylka) pacientů zařazených do studie byl 9,0 (4,7) let ve studii 1 a 9,3 (4,7) let ve studii 3, s rozmezím 2 až 18 let. Většina pacientů byla ve věku ≥ 6 let (73,9 % ve studii 1 a 74,6 % ve studii 3). Všichni zařazení pacienti byli nedostatečně kontrolováni alespoň jedním antiepileptikem, s nebo bez stimulace vagového nervu a/nebo ketogenní diety, nejčastěji současně užívanými antiepileptiky (celkově ≥ 25 %) byly valproát, klobazam, topiramát a levetiracetam. Tabulka 4: Syndrom Dravetové: Výsledky studie 1 a studie 3 primárních a vybraných sekundárních cílových parametrů účinnosti během období udržovací léčby Studie 1 Studie 3 Fenfluramin Fenfluramin Placebo Fenfluramin 0,2 mg/kg/den 0,7 mg/kg/den 0,2 mg/kg/den Frekvence konvulzivních záchvatů během období udržovací léčby 40 39 40 48 46 31,4 17,5 21,2 12,7 18,0 (3,3; (4,8; 623,5) (4,9; 127,0) (4,0; (4,0; 1 464,0) 147,3) 229,3)

Placebo CSF při počáteční měření n, medián (za 28 dní) (min.; max.) CSF na konci udržovací léčby n, medián (min.; max.) Snížení průměrné měsíční frekvence konvulzivní ch záchvatů upravené na výchozí hodnotu CSF ve srovnání s placebem

Fenfluramin 0,7 mg/kg/den 48* 13,0 (2,7; 2 700,7)

39 25,7 (3,6; 204,7)

39 17,1 (0,0; 194,3)

40 4,9 (0; 105,5)

48 10,6 (1,0; 139,0)

46 7,6 (0,0; 2 006,8)

48 3,2 (0,0; 3 651,7)

36,7 % p = 0,016

67,3 % p < 0,001

49,3 % p < 0,0001

65,7 % p < 0,0001

Studie 1 Studie 3 Fenfluramin Fenfluramin Placebo Fenfluramin 0,2 mg/kg/den 0,7 mg/kg/den 0,2 mg/kg/den % snížení konvulzivních záchvatů během období udržovací léčby

Placebo

Počet (%) pacientů s ≥ 50% snížením počtu konvulzivní ch záchvatů za měsíc změna oproti výchozímu stavu Počet (%) pacientů s ≥ 75% snížením počtu konvulzivní ch záchvatů za měsíc změna oproti výchozímu stavu Počet (%) pacientů s ≥ 100% snížením počtu konvulzivní ch záchvatů za měsíc změna oproti výchozímu stavu Nejdelší interval bez záchvatů (medián)

Fenfluramin 0,7 mg/kg/den

4 (10,3 %)

17 (43,6 %) ES1 = 33,3 % RR2:4,25

29 (72,5 %) ES = 62,2 % RR: 7,07

4 (8,3 %)

21 (45,7 %) ES = 37,3 % RR: 5,48

33 (68,8 %) ES = 60,4 % RR: 8,25

2 (5,1 %)

10 (25,6 %) ES = 20,5 % RR: 5,00

21 (52,5 %) ES = 47,4 % RR: 10,24

2 (4,2 %)

9 (19,6 %) ES = 15,4 % RR: 4,70

23 (47,9 %) ES = 43,7 % RR: 11,50

0 (0 %)

6 (15,4 %) ES = 15,4 %

6 (15,0 %) ES = 15,0 %

0 (0 %)

1 (2,2 %)

10 (20,8 %)

Nejdelší interval bez záchvatů během titrace + období udržovací léčby 9,5 dne 15,0 dnů 25,0 dnů 10,0 dn 18,5 dne p = 0,035 p < 0,001 ů p = 0,0002

30 dnů p < 0,0001

1 Velikost účinku (effect size, ES) (Rozdíl rizik) vypočítaná jako podíl aktivní-placebo; 2 RR: Relativní riziko *Zařazeno bylo 49 pacientů a léčba byla podána pouze 48 pacientům.

Studie 2 (dříve známa jako studie 1504) (n = 87) byla multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie se 2 rameny a paralelními skupinami sestávající z 6týdenního výchozího období následovaného 3týdenním titračním obdobím a 12týdenním udržovacím obdobím - celkem 15 týdnů léčby. Způsobilí pacienti byli randomizováni v poměru 1 : 1 do skupiny s fenfluraminem v dávce 0,4 mg/kg/den (maximálně 17 mg/den) nebo s placebem přidaným k jejich stabilnímu standardnímu režimu stiripentolu (plus klobazam a/nebo valproát) a případně k dalším antiepileptikům. Průměrný (směrodatná odchylka) věk pacientů zařazených do studie 2 byl 9,1 (4,80) let s rozpětím od 2 do 19 let. Většina pacientů byla ve věku ≥ 6 let (72,4 %) a menšina ve věku < 6 let (27,6 %), chlapci (57,5 %) a, kde to bylo hlášeno, běloši (59,8 %). Všechny zařazené subjekty měly nedostatečnou kontrolu nemoci při léčbě alespoň jedním antiepileptikem, které zahrnovalo stiripentol, se stimulací nervus vagus a/nebo ketogenní dietou či bez nich. Medián výchozí frekvence konvulzivních záchvatů za 28 dní činil 10,7 ve skupině s placebem a 14,0 ve skupině s fenfluraminem 0,4 mg/kg/den. 14

Tabulka 5: Syndrom Dravetové: Studie 2 (dříve známá jako Studie ZX008-1504): výsledky primárních a vybraných sekundárních cílových parametrů účinnosti během období udržovací léčby Studie 2 Fenfluramin 0,4 mg/kg/den + stiripentol Frekvence konvulzivních záchvatů během období udržovací léčby n výchozí hodnota 44 43 medián (min.; max.) 10,7 14,3 (2,7; 162,7) (2,7; 213,3) n na konci období udržovací léčby 44 42 medián (min.; max.) 11,4 3,9 (0,7; 169,3) (0,0; 518,0) Snížení průměrné měsíční frekvence 54,9 % konvulzivních záchvatů korigované p < 0,001 vzhledem k výchozí hodnotě v porovnání s placebem % snížení konvulzivních záchvatů během období udržovací léčby Počet (%) pacientů s ≥ 50% snížením počtu 4 (9,1 %) 23 (54,8 %) konvulzivních záchvatů za měsíc - změna ES1 = 45,7 od výchozí hodnoty RR2: 6,02 Počet (%) pacientů s ≥ 75% snížením počtu 2 (4,5 %) 17 (40,5 %) konvulzivních záchvatů za měsíc - změna ES = 36,0 % od výchozí hodnoty RR: 8,90 Počet (%) pacientů s ≥ 100% snížením 0 (0 %) 2 (4,8 %) počtu konvulzivních záchvatů za měsíc ES = 4,8 % změna od výchozí hodnoty Nejdelší interval bez záchvatů během titrace + období udržovací léčby Nejdelší interval bez záchvatů (medián) 13,0 dnů 22,0 dnů p = 0,004 Placebo + stiripentol

1 Velikost účinku (effect size, ES) (Rozdíl rizik) vypočítaná jako podíl aktivní-placebo; 2RR: Relativní riziko

Dospělí Populace se syndromem Dravetové ve studii 1, studii 2 a studii 3 byla tvořena převážně pediatrickými pacienty, pouze 11 pacientů bylo dospělých ve věku 18–19 let (3,2 %), a proto byly získány omezené údaje o účinnosti a bezpečnosti v populaci dospělých se syndromem Dravetové. Údaje z otevřeného prodloužení Pacienti se syndromem Dravetové, kteří se účastnili studie 1, studie 2 a studie 3 se mohli účastnit otevřené rozšířené studie (studie 5). Primárním cílem otevřené rozšířené studie (oppen-label extension, OLE) byla dlouhodobá bezpečnost fenfluraminu v dávkách 0,2 až 0,7 mg/kg/den, čímž by bylo možné dávku fenfluraminu titrovat za účelem optimalizace léčby. Jsou hlášeny údaje pro 374 pacientů, kteří se účastnili otevřené studie a dostávali fenfluramin po dobu až 3 let (medián období léčby: 824 dnů; rozmezí: 7–1 280). Během celkového období léčby OLE byl pozorován medián procentuální změny frekvence konvulzivních záchvatů (convulsive seizure frequency, CSF) oproti výchozí hodnotě – 66,81 % (p < 0,001). Ze 375 účastníků studie celkem 12,8 % pacientů ukončilo účast z důvodu nedostatečné účinnosti, 2,9 % z důvodu nežádoucích účinků, 5,3 % na žádost lékaře nebo rodiny. Lennoxův-Gastautův syndrom Děti a dospělí s Lennoxovým-Gastautovým syndromem Účinnost fenfluraminu při léčbě epileptických záchvatů spojených s Lennoxovým-Gastautovým syndromem u pacientů ve věku 2 až 35 let byla posuzována v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii (studie 4, část 1). Část 1 zahrnuje 2 nezávisle analyzované kohorty, kohortu A a kohortu B. Kohorta A je primární analyzovanou kohortou a zahrnuje subjekty ze Severní Ameriky, Evropy a Austrálie a kohorta B zahrnuje subjekty z Japonska.

Studie 4, část 1, kohorta A Ve studii 4, části 1, kohortě A se porovnávaly dávky 0,7 mg/kg/den (n = 87) a 0,2 mg/kg/den (n = 89) (až do maximální denní dávky 26 mg) fenfluraminu s placebem (n = 87). Pacienti měli diagnózu Lennoxova-Gastautova syndromu a nedostatečnou kontrolu nemoci při léčbě alespoň jedním antiepileptikem, se stimulací nervus vagus nebo ketogenní dietou či bez nich. Studie zahrnovala 4týdenní výchozí období, během kterého se u pacientů mělo vyskytnout nejméně 8 záchvatů spojených s pády (drop seizures) při stabilní léčbě antiepileptiky. Mezi záchvaty spojené s pády (drop seizures) patřily: generalizované tonicko-klonické, sekundárně generalizované tonicko-klonické, tonické, atonické nebo tonicko-atonické záchvaty, u kterých bylo potvrzeno následné ochabnutí (ztráta svalového tonu). Po výchozím období následovala randomizace do 2týdenního období titrace a poté 12týdenní udržovací období, kdy dávka fenfluraminu zůstala stabilní. Ve studii 4, části 1 užívalo 99 % pacientů 1 až 4 souběžná antiepileptika. Nejčastěji užívanými souběžnými antiepileptiky (u nejméně 25 % pacientů) byly klobazam (45,2 %), lamotrigin (33,5 %) a valproát (55,9 %). Primárním cílovým parametrem účinnosti v části 1 studie 4, byla procentuální změna oproti výchozí hodnotě ve frekvenci záchvatů spojených s pády (drop seizures) za 28 dnů kombinovaného 14týdenního titračního a udržovacího období (tj. období léčby) ve skupině s fenfluraminem v dávce 0,7 mg/kg/den v porovnání se skupinou s placebem. Hlavní sekundární cílové parametry zahrnovaly poměrnou část pacientů s dosaženým ≥ 50% snížením frekvence záchvatů spojených s pády (drop seizures) za 28 dnů oproti výchozí hodnotě ve skupině s dávkou fenfluraminu 0,7 mg/kg/den v porovnání se skupinou s placebem, a poměrnou část pacientů s dosaženým zlepšením (minimálním, značným nebo velmi značným zlepšením) ve skóre na stupnici Celkového klinického dojmu - zlepšení (Clinical Global Impression - Improvement, CGI-I) podle posouzení hlavního zkoušejícího ve skupině s fenfluraminem v dávce 0,7 mg/kg/den v porovnání se skupinou s placebem. V části 1 studie 4, byl medián procentuální změny oproti výchozí hodnotě (snížení) ve frekvenci záchvatů spojených s pády (drop seizures) za 28 dnů podstatně vyšší ve skupině s fenfluraminem v dávce 0,7 mg/kg/den v porovnání se skupinou s placebem (tabulka 6). V období 2 týdnů od zahájení léčby fenfluraminem bylo pozorováno snížení výskytu záchvatů spojených s pády (drop seizures) a tento účinek si zachoval konsistenci po 14týdenním období léčby. U subjektů, u nichž došlo k ≥ 124 záchvatům spojeným s pády (drop seizures) za 28 dnů během výchozího období, se jednalo o snížení DSF v hodnotě –19,98 % u subjektů ve skupině s fenfluraminem v dávce 0,7 mg/kg/den, –7,37 % u subjektů ve skupině s fenfluraminem v dávce 0,2 mg/kg/den a –11,21 % u subjektů ve skupině s placebem.

Tabulka 6: Lennoxův-Gastautův syndrom: primární a vybrané cílové parametry účinnosti v části 1 studie 4 kohortě A (udržovací období) Placebo (n = 87)

Studie 4, část 1, kohorta A Fenfluramin 0,7 mg/kg/den (n = 87)

Procentuální změna v DSF oproti BL během M Souhrnná statistika DSF a Medián v BL 53,00 82,00 Medián během M 47,33 55,73 Medián procentuální změny oproti BL –7,28 –27,16 během M Neparametrický model b p-hodnota pro porovnání s placebem — 0,0018 HL odhad pro rozdíl v mediánu (A-P) Odhad (SE) — –20 (5,795) 95% CI — –31,61, -8,89 Procento pacientů s ≥ 50% snížením DSF oproti BL (poměr respondérů 50 %) během M ≥ 50% snížení DSF, n (%) 11 (12,6) 27 (31,4) p-hodnota pro porovnání s placebem c 0,0044 Procento pacientů se zlepšením d na škále CGI-I podle posouzení zkoušejícího na konci M Subjekty se skóre 1, 2 nebo 3, n (%) 27 (33,8) 39 (48,8) p-hodnota v porovnání s placebem e 0,0567

ANCOVA = analýza kovariance; A-P = skupina s aktivní léčbou-skupina s placebem; BL = výchozí období (Baseline Period); CGI-I = Celkový klinický dojem - zlepšení (Clinical Global Impression - Improvement); CI = interval spolehlivosti; DSF = frekvence záchvatů spojených s pády (drop seizure frequency) za 28 dnů; HL = Hodges-Lehmann; SE = směrodatná chyba; T+M = titrační a udržovací období a BL, T+M a procentuální změna oproti BL v hodnotách frekvence záchvatů za 28 dnů během M jsou prezentovány v původním měřítku. b Výsledky jsou založeny na neparametrickém modelu ANCOVA s léčebnou skupinou (3 úrovně) a tělesnou hmotností (< 37,5 kg, ≥ 37,5 kg) jako faktory, pořadím frekvence záchvatů v BL jako kovariátou, a pořadím procentuální změny oproti BL ve frekvenci záchvatů během léčby (M) jako odpovědí c Na základě logistického regresního modelu, který zahrnoval kategoriální proměnnou odpovědi (dosaženo snížení o procentní bod, ano nebo ne), tělesnou hmotnost (< 37,5 kg, ≥ 37,5 kg) a DSF ve výchozím období jako kovariátu. d Minimální, značné nebo velmi značné zlepšení e Na základě Cochranova-Mantelova-Haenszelova testu porovnávajícího aktivní léčbu s placebem, po úpravě pro úroveň tělesné hmotnosti

Medián procentuálního snížení frekvence záchvatů spojených s pády (drop seizures) za 28 dnů oproti výchozí hodnotě pro nižší dávku fenfluraminu (0,2 mg/kg/den) během udržovacího období nedosáhl statistické významnosti v porovnání s placebem (medián změny mezi skupinou pacientů s dávkou 0,2 a placebem, co se týče procentuální změny oproti výchozí hodnotě během udržovacího období 11,48 [95% CI –26,61; 3,31]). Typem záchvatu s nejvyšším mediánem procentuální změny oproti výchozí hodnotě ve skupině s fenfluraminem v dávce 0,7 mg/kg/den v porovnání se skupinou s placebem byly generalizované tonicko-klonické záchvaty (–45,7 % ve skupině s fenfluraminem v dávce 0,7 mg/kg/den [n = 38] oproti 3,7 % ve skupině s placebem [n = 38]). Studie 4, část 1, kohorta B Tato studie porovnávala dávku 0,7 mg/kg/den (n = 11) a 0,2 mg/kg/den (n = 11) (do maximální denní dávky 26 mg) fenfluraminu s placebem (n = 11). Primární cílový parametr studie byl hodnocen pouze z údajů části 1 kohorty A, a to z důvodu malé velikosti kohorty B. Výsledky z kohorty B podporují klinický přínos fenfluraminu uváděný pro kohortu A pro přídavnou léčbu záchvatů spojených s pády (drop seizures) spojených s LGS u subjektů japonského původu.

Tabulka 7: Lennoxův-Gastautův syndrom: primární a vybrané cílové parametry účinnosti v části 1 studie 4 kohortě B (udržovací období) Studie 4, část 1, kohorta B Fenfluramin Placebo 0,7 mg/kg/den (n = 11) (n = 11) Primární cílový parametr: Procentuální změna v DSF oproti BL během M Souhrnná statistika DSF a Medián v BL 53,00 58,00 Medián během M 51,90 31,86 Medián procentuální změny oproti BL během M –18,18 –45,07 HL odhad pro rozdíl v mediánu (A-P) Odhad (SE) –25,54 (17,000) 95% CI (–57,57; 9,07) Klíčový sekundární cílový parametr: Procento pacientů s ≥ 50% snížením DSF oproti BL (poměr respondérů 50 %) během M ≥ 50% snížení DSF, n (%) 1 (9,1 %) 4 (36,4 %)

ANCOVA = analýza kovariance; A-P = skupina s aktivní léčbou-skupina s placebem; BL = výchozí období; CI = interval spolehlivosti; DSF = frekvence záchvatů spojených s pády (drop seizures) za 28 dní; HL = Hodges-Lehmann; SE = směrodatná chyba; M = udržovací období a BL, T a procentuální změna oproti BL v hodnotách frekvence záchvatů za 28 dnů během M jsou prezentovány v původním měřítku.

Údaje z otevřeného prodloužení Pacienti s Lennoxovým-Gastautovým syndromem, kteří dokončili část 1 studie 4 (ZX008-1601), se mohli zúčastnit části 2, otevřené, 52týdenní, rozšířené studie s flexibilní dávkou. Primárním cílem studie 4, části 2 bylo posoudit dlouhodobou bezpečnost a snášenlivost fenfluraminu v dávkách 0,2 mg/kg/den až 0,7 mg/kg/den. 279 pacientů zařazených do otevřeného prodloužení studie dostávalo jeden měsíc fenfluramin v dávce 0,2 mg/kg/den, a pak byla dávka titrována za účelem optimalizace léčby. Údaje o bezpečnosti z otevřené fáze studie 4 jsou v souladu se známým bezpečnostním profilem fenfluraminu. Ze 177 subjektů s LGS léčených fenfluraminem po dobu ≥ 12 měsíců, 24,3 % dostávalo střední denní dávku fenfluraminu > 0 až < 0,4 mg/kg/den, 45,2 % dostávalo střední denní dávku fenfluraminu 0,4 až < 0,6 mg/kg/den a 30,5 % dostávalo střední denní dávku fenfluraminu ≥ 0,6 mg/kg/den. Nejčastějším důvodem ukončení účasti v otevřeném prodloužení studie byla nedostatečná účinnost (58 [20,8 %]), nežádoucí účinek (15 [5,4 %]) a ukončení účasti ze strany subjektu (17 [6,1 %]). Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Fintepla u jedné nebo více podskupin pediatrické populace se syndromem Dravetové (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2). 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika Farmakokinetika fenfluraminu a norfenfluraminu byla hodnocena u zdravých subjektů, u pediatrických pacientů se syndromem Dravetové a u pediatrických a dospělých pacientů s Lennoxovým-Gastautovým syndromem. Absorpce Fenfluramin má dobu do dosažení maximální plazmatické koncentrace (Tmax) v rozmezí 3 až 5 hodin v ustáleném stavu. Absolutní biologická dostupnost fenfluraminu je přibližně 68–83 %. Strava neměla na farmakokinetiku fenfluraminu nebo norfenfluraminu žádný vliv. 18

U fenfluraminu se Cmax objevuje u zdravých dobrovolníků ~3 h po jednorázové perorální dávce a činí 28,6 ng/ml po dávce 0,35 mg/kg a 59,3 ng/ml po dávce 0,7 mg/kg fenfluraminu. AUCinf je 673 ng × h/ml po dávce 0,35 mg/kg a 1660 ng × h/ml po dávce 0,7 mg/kg. U norfenfluraminu se Cmax objevuje u zdravých dobrovolníků ~12 h po jednorázové perorální dávce a činí 11,7 ng/ml po dávce 0,35 mg/kg nebo 16,1 ng/ml po dávce 0,7 mg/kg fenfluraminu. AUCinf je 798 ng × h/ml po dávce 0,35 mg/kg a 800 ng × h/ml po dávce 0,7 mg/kg. Cmax a AUCinf fenfluraminu se zdají být úměrné dávce v rozmezí dávek 0,35 až 0,7 mg/kg u zdravých dobrovolníků. Cmax a AUCinf norfenfluraminu jsou méně než úměrné dávce v rozmezí dávek 0,35 až 0,7 mg/kg u zdravých dobrovolníků. Zvýšení AUCinf bylo 0,5násobné u dávky 0,7 mg/kg v porovnání s dávkou 0,35 mg/kg. Zvýšení Cmax bylo 0,7násobné u dávky 0,7 mg/kg v porovnání s dávkou 0,35 mg/kg. U pediatrických pacientů se syndromem Dravetové po dávkování fenfluraminu v dávce 0,2 mg/kg/den podávané dvakrát denně expozice v ustáleném stavu (AUC0-24) činí 371 ng × h/ml u fenfluraminu a 222 ng × h/ml u norfenfluraminu. U pediatrických pacientů po dávkování fenfluraminu v dávce 0,7 mg/kg/den podávané dvakrát denně (s maximální dávkou 26 mg/den) expozice v ustáleném stavu (AUC0-24) činí 1 400 ng × h/ml u fenfluraminu a 869 ng × h/ml u norfenfluraminu po dávce 0,7 mg/kg/den podávané dvakrát denně. Cmax,ss činila 68,6 ng/ml u fenfluraminu a 37,8 ng/ml u norfenfluraminu. Když se podává souběžně stiripentol, je AUC0-24 v ustáleném stavu 1 030 ng × h/ml u fenfluraminu a 139 ng × h/ml u norfenfluraminu po dávce 0,2 mg/kg/den podávané dvakrát denně; po dávce 0,35 mg/kg/den je AUC0-24 v ustáleném stavu 3 240 ng × h/ml u fenfluraminu a 364 ng × h/ml u norfenfluraminu. U pediatrických a dospělých pacientů s Lennoxovým-Gastautovým syndromem, kteří dostávali fenfluramin v dávce 0,7 mg/kg/den, podávané dvakrát denně, až do celkové denní dávky 26 mg fenfluraminu, je ustálená systémová expozice (Cmax a AUC0–24h) fenfluraminu v průměru poněkud nižší, ale nepokládá se za významně rozdílnou od této hodnoty u pacientů se syndromem Dravetové. Plazmatický poločas fenfluraminu a norfenfluraminu naznačuje, že přibližně 94 % ustáleného stavu by se dosáhlo za přibližně 4 dny u fenfluraminu a 5 dnů u norfenfluraminu (4 poločasy). U zdravých subjektů je poměr akumulace Cmax 3,7násobný u fenfluraminu a 6,4násobný u norfenfluraminu a poměr akumulace AUC0-24 je 2,6násobný u fenfluraminu a 3,7násobný u norfenfluraminu. Distribuce Fenfluramin je in vitro z 50 % vázán na lidské plazmatické proteiny a vazba je nezávislá na koncentraci fenfluraminu. Geometrický průměr (CV %) distribučního objemu (Vz/F) fenfluraminu je 11,9 (16,5 %) l/kg po perorálním podání fenfluraminu u zdravých subjektů. Biotransformace Více než 75 % fenfluraminu je před eliminací metabolizováno na norfenfluramin, především prostřednictvím CYP1A2, CYP2B6 a CYP2D6. Poté je norfenfluramin deaminován a oxidován za vzniku neaktivních metabolitů. Rozsah, ve kterém jsou tyto neaktivní metabolity přítomny v plazmě a moči, není znám. Účast jiných enzymů než CYP (např. UTG) v metabolismu norfenfluraminu není známa, avšak údaje z literatury naznačují, že norfenfluramin může být ve významném rozsahu glukuronidován. Transportéry Fenfluramin a norfenfluramin nebyly in vitro substráty P-glykoproteinu, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OATP1A2, OATP2B1, OCT1, OAT1, OAT3, OCT2, MATE1 a MATE2-K. Eliminace Většina perorálně podané dávky fenfluraminu (> 90 %) je vylučována močí převážně ve formě metabolitu; méně než 5 % se nachází ve stolici. Geometrický průměr (CV %) clearance (CL/F) 19

fenfluraminu je 6,9 l/h (29 %) a poločas je 20 hodin po perorálním podání fenfluraminu u zdravých subjektů. Eliminační poločas norfenfluraminu je ~30 h. Zvláštní skupiny pacientů Genetický polymorfismus Nebyl pozorován žádný vliv genotypu CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6, nebo CYP3A4 na FK fenfluraminu nebo norfenfluraminu. Porucha funkce ledvin Eliminace ledvinami je převládající cesta eliminace fenfluraminu, přičemž více než 90 % podané dávky je vyloučeno v moči jako mateřská sloučenina nebo její metabolity. Ve studii porovnávající farmakokinetiku jednorázové dávky 0,35 mg/kg fenfluraminu u osob s těžkou poruchou funkce ledvin (stanovenou úpravou diety při onemocnění ledvin odhadovanou rychlostí glomerulární filtrace < 30 ml/min/1,73 m2) a odpovídajících zdravých dobrovolníků se Cmax a AUC0-t fenfluraminu zvýšily o 20 % resp. 87 % u těžké poruchy funkce ledvin. Tato zvýšení expozice fenfluraminu nejsou klinicky významná. U subjektů s těžkou poruchou funkce ledvin byly pozorovány malé a nevýznamné změny AUC0-t a Cmax norfenfluraminu. Při podávání přípravku Fintepla pacientům s lehkou až těžkou poruchou funkce ledvin se nedoporučuje žádná úprava dávky, avšak je možné zvážit pomalejší titraci. Pokud jsou hlášeny nežádoucí účinky, může být zapotřebí snížení dávky. Porucha funkce jater Ve studii porovnávající farmakokinetiku jednotlivé dávky 0,35 mg/kg fenfluraminu u pacientů s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater (třída A, B nebo C dle Childa a Pugha) se AUC0-t fenfluraminu zvýšilo o 95 % u pacientů s lehkou poruchou funkce jater, o 113 % u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater a o 185 % u pacientů s těžkou poruchou funkce jater oproti pacientům s normální funkcí jater. Zvýšení hodnoty Cmax fenfluraminu u poruchy funkce jater se pohybovalo v rozmezí od 19 % do 29 %. Systémové expozice norfenfluraminu se u pacientů s poruchou funkce jater buď mírně zvýšily až o 18 % (AUC0-t), nebo se snížily až o 45 % (Cmax). U pacientů s lehkou, středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater se střední hodnota poločasu eliminace fenfluraminu z plazmy zvýšila na 34,5 hodin, 41,1 hodin resp. 54,6 hodin oproti 22,8 hodinám u pacientů s normální funkcí jater. Odpovídající střední hodnota poločasu eliminace norfenfluraminu z plazmy činila 54,0 hodin, 72,5 hodin resp. 69,0 hodin oproti 30,2 hodinám u pacientů s normální funkcí jater. Rozdíly v expozicích u lehké a středně těžké poruchy funkce jater se nepovažují za klinicky významné. Dávkování fenfluraminu je u pacientů s těžkou poruchou funkce jater nutné snížit. [viz bod 4.2, Dávkování a způsob podání pro zvláštní skupiny pacientů]. Retrospektivní analýza expozic fenfluraminu a norfenfluraminu v ustáleném stavu ve studii 2, kohortě 2 (n = 12) neukázala v klinických hodnoceních fáze III žádné klinicky významné změny při absenci nebo přítomnosti stabilních dávek stiripentolu u pacientů se syndromem Dravetové v kategorii pacientů s lehkou poruchou funkce jater ve srovnání s pacienty s normální funkcí jater (AST/ALT a bilirubin ≤ ULN). Fenfluramin se nedoporučuje k použití u pacientů se středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater, kteří jsou léčeni stiripentolem. Tělesná hmotnost Clearance léčiva a FK expozice fenfluraminu a norfenfluraminu jsou konzistentní v širokém rozmezí hodnot BMI (12,3 až 35 kg/m2). Pohlaví Farmakokinetika fenfluraminu a norfenfluraminu byla mezi muži a ženami shodná. Rasa Hodnocení bylo omezeno malou velikostí vzorku subjektů jiné než bělošské rasy, tudíž nelze učinit žádný závěr ohledně vlivu rasy na farmakokinetiku. Genetické polymorfy enzymů, které metabolizují fenfluramin, jsou u všech ras podobné, liší se pouze jejich frekvence. Tudíž, třebaže se průměrná expozice může v závislosti na rase mírně lišit, rozmezí expozice se očekává být podobné. 20

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu, reprodukční a vývojové toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Ve studii laktace byl potkanům podán perorálně radioaktivně značený dexfenfluramin v dávce 1,2 mg/kg a po dobu 24 hodin po dávce se odebíraly vzorky plazmy a mléka. 2 hodiny po podání dávky byly v mléce nalezeny jak dexfenfluramin, tak nordexfenfluramin, a jejich hladiny během 24 hodin klesaly. Po 24 hodinách nebyl v mléce nalezen žádný dexfenfluramin. Nordexfenfluramin byl po 24 hodinách přítomen v malém množství. Poměr radioaktivity mléko:plazma činil 9 ± 2 po 2 hodinách a 5 ± 1 po 24 hodinách. Na základě porovnání tělesné hmotnosti je ekvivalentní dávka u člověka (0,2 mg/kg dexfenfluraminu) menší než maximální doporučená dávka fenfluraminu. Reprodukce a vývoj Fenfluramin a norfenfluramin procházely u březích potkanů a králíků placentou. Plazmatické expozice byly vyšší u plodů potkanů než u matek, zatímco plazmatické expozice u králíků byly u matek a plodů srovnatelné; účinky na plod u člověka však nejsou známy. Ve studii embryofetálního vývoje u potkanů se vyskytlo snížení fetální tělesné hmotnosti a zvýšení incidence externích malformací a skeletálních malformací při vysoké dávce a pouze ve spojení s toxicitou pro matku. Dávka, při níž se u plodu nevyskytly žádné abnormality, byla spojena s plazmatickými expozicemi (AUC) pětinásobně většími, než k jakým dochází u člověka při maximální doporučené dávce fenfluraminu. Účinky fenfluraminu ve studii embryofetálního vývoje u králíků zahrnovaly zvýšené postimplantační ztráty, ke kterým docházelo při všech dávkách sekundárně k toxicitě fenfluraminu pro matku (pokles tělesné hmotnosti a snížená konzumace potravy). Dále byly pozorovány klinické známky jako rozšíření zornic, zvýšená dechová frekvence a třes. Při žádné dávce se nevyskytly externí, viscerální či skeletální malformace či variace související s fenfluraminem. Plazmatické expozice (AUC) u králíků byly nižší než ty, k jakým dochází u člověka při maximální doporučené terapeutické dávce fenfluraminu. V pre- a postnatální studii u potkanů byla toxicita pro matku spojena se zvýšením počtu mrtvě narozených plodů při vysoké dávce. Dávka, která neměla žádné nežádoucí účinky na generace F0 a F1, byla spojena s plazmatickými expozicemi (AUC) pětinásobně většími, než k jakým dochází u člověka při maximální doporučené terapeutické dávce fenfluraminu. U první generace potomků nebyly žádné účinky na celkové reprodukční funkce. Fenfluramin neovlivňuje reprodukční schopnosti u samců potkanů. U samic potkanů bylo pozorováno snížení indexu fertility (definovaného jako podíl páření, který vedl k březosti) při dávkách toxických pro samici. Pozorované účinky korelovaly se snížením počtu žlutých tělísek, významně nižším počtem implantačních míst a vyšším procentem pre- a postimplantačních ztrát. Dávka, při které nebyly pozorovány žádné účinky na index fertility, korelovala s plazmatickými expozicemi (AUC) přibližně odpovídajícími dávkám u člověka při maximální doporučené dávce fenfluraminu. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Sodná sůl ethylparabenu (E 215) Sodná sůl methylparabenu (E 219) Sukralóza (E 955) Hyetelóza (E 1525) 21

Dihydrogenfosforečnan sodný (E 339) Hydrogenfosforečnan sodný (E 339) Třešňové aroma v prášku: Arabská klovatina (E 414) Glukóza (kukuřice) Ethyl-benzoát Aromatická esence Přírodní aroma Aroma Maltodextrin (kukuřice) Oxid siřičitý (E 220) Monohydrát kalium-citrátu (E 332) Monohydrát kyseliny citronové (E 330) Voda pro injekci 6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se. 6.3

Doba použitelnosti

4 roky. Doba použitelnosti po prvním otevření Tento léčivý přípravek musí být spotřebován do 3 měsíců po prvním otevření lahvičky. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. Chraňte před chladem nebo mrazem. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Přípravek Fintepla se dodává v bílé lahvičce z vysokohustotního polyethylenu (HDPE) s dětským bezpečnostním uzávěrem a uzávěrem garantujícím neporušenost obalu zabalené do krabičky spolu se zatlačovacím adaptérem na lahvičku z nízkohustotního polyethylenu (LDPE) a stříkačkami pro perorální podání z polypropylenu (PP)/HDPE. K podání předepsané dávky se musí použít stříkačka pro perorální podání obsažená v balení. Balení: Lahvička obsahující 60 ml perorálního roztoku, adaptér na lahvičku, dvě 3ml stříkačky pro perorální podání se stupnicí s 0,1ml dílky a dvě 6ml stříkačky se stupnicí s 0,2ml dílky. Lahvička obsahující 120 ml perorálního roztoku, adaptér na lahvičku, dvě 3ml stříkačky pro perorální podání se stupnicí s 0,1ml dílky a dvě 6ml stříkačky se stupnicí s 0,2ml dílky. Lahvička obsahující 250 ml perorálního roztoku, adaptér na lahvičku, dvě 3ml stříkačky pro perorální podání se stupnicí s 0,1ml dílky a dvě 6ml stříkačky se stupnicí s 0,2ml dílky. Lahvička obsahující 360 ml perorálního roztoku, adaptér na lahvičku, dvě 3ml stříkačky pro perorální podání se stupnicí s 0,1ml dílky a dvě 6ml stříkačky se stupnicí s 0,2ml dílky. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 22

Zavádění adaptéru na lahvičky: Když se lahvička poprvé otevře, musí se do lahvičky zatlačit adaptér na lahvičku. Umyjte a usušte si ruce. Vyjměte adaptér na lahvičku z obalu. Postavte lahvičku na rovný, pevný povrch. Otevřete lahvičku. Pevně lahvičku držte. Přiložte adaptér na lahvičku k otevřenému hrdlu lahvičky. Dlaní zatlačte adaptér na lahvičku do lahvičky. Adaptér na lahvičku má být v jedné rovině s hrdlem lahvičky. Adaptér na lahvičku se po použití neodstraňuje. Víčko lahvičky lze našroubovat na lahvičku se zavedeným adaptérem. Čištění stříkačky: Oddělte píst od stříkačky a opláchněte každou část. K čištění stříkačky a pístu nepoužívejte čisticí prostředky. Po každém použití opláchněte stříkačku pro perorální podání studenou vodou a ponechte ji uschnout na vzduchu. Vypláchněte vnitřek stříkačky a opláchněte píst. Stříkačku a píst nemyjte v myčce na nádobí. Aby se stříkačka vyčistila, je možné několikrát natáhnout do stříkačky s pístem studenou vodu a vytlačit ji ven. Před dalším použitím musí být stříkačka a píst zcela suché. Sondy pro enterální výživu Perorální roztok přípravku Fintepla je kompatibilní s většinou enterálních výživových sond. K propláchnutí sondy naplňte stříkačku, kterou jste použili k podání dávky, vodou a sondu propláchněte. Proveďte to 3krát. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

UCB Pharma S.A., Allée de la Recherche 60, B-1070 Bruxelles, Belgie 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO / REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/20/1491/001 EU/1/20/1491/002 EU/1/20/1491/003 EU/1/20/1491/004

DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 18. prosince 2020 Datum posledního prodloužení registrace: 17. listopadu 2025 10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.