Finlee 10 mg

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Finlee 10 mg dispergovatelné tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna dispergovatelná tableta obsahuje dabrafenib-mesilát v množství odpovídajícím 10 mg dabrafenibu. Pomocná látka se známým účinkem Jedna dispergovatelná tableta obsahuje < 0,00078 mg benzylalkoholu. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Dispergovatelná tableta. Bílá až nažloutlá, kulatá, bikonvexní 6mm tableta s vyraženým „D“ na jedné straně a „NVR“ na straně druhé.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Gliom nízkého stupně Přípravek Finlee je indikován v kombinaci s trametinibem k léčbě pediatrických pacientů ve věku 1 roku a starších s gliomem nízkého stupně (LGG, low-grade gliom) s mutací V600E genu BRAF, kteří vyžadují systémovou léčbu. Gliom vysokého stupně Přípravek Finlee je indikován v kombinaci s trametinibem k léčbě pediatrických pacientů ve věku 1 roku a starších s gliomem vysokého stupně (HGG, high-grade gliom) s mutací V600E genu BRAF, kteří podstoupili alespoň jednu předchozí radioterapii a/nebo chemoterapii. 4.2

Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem Finlee má být zahájena a vedena kvalifikovaným lékařem se zkušenostmi s používáním protinádorové léčby. Pacient musí mít před zahájením léčby přípravkem Finlee potvrzenou mutaci V600E genu BRAF, vyhodnocenou zdravotnickým prostředkem pro in vitro diagnostiku (IVD) s označením CE v souladu s jeho určeným účelem. Není-li IVD s označením CE k dispozici, má být potvrzení BRAF V600E posouzeno alternativním validovaným testem. Přípravek Finlee se používá v kombinaci s trametinibem ve formě prášku pro perorální roztok. Viz souhrn údajů o přípravku (SmPC) pro dávkování trametinibu ve formě prášku pro perorální roztok. Přípravek Finlee nesmí být nahrazen jinými lékovými formami dabrafenibu, protože nebyla prokázána bioekvivalence (viz bod 5.2).

Dávkování Doporučená dávka přípravku Finlee podávaná dvakrát denně se určuje podle tělesné hmotnosti (tabulka 1). Tabulka 1 Dávkovací režim podle tělesné hmotnosti Tělesná hmotnost* 8 až 9 kg 10 až 13 kg 14 až 17 kg 18 až 21 kg 22 až 25 kg 26 až 29 kg 30 až 33 kg 34 až 37 kg 38 až 41 kg 42 až 45 kg 46 až 50 kg ≥ 51 kg

Doporučená dávka (mg dabrafenibu) dvakrát denně 20 mg 30 mg 40 mg 50 mg 60 mg 70 mg 80 mg 90 mg 100 mg 110 mg 130 mg 150 mg

Doporučená dávka (počet 10mg tablet) dvakrát denně 2 3 4

*Zaokrouhlete tělesnou hmotnost na nejbližší kg, je-li to nutné. Doporučená dávka pro pacienty s tělesnou hmotností nižší než 8 kg nebyla stanovena. Přečtětě si v SmPC trametinibu ve formě prášku pro perorální roztok body „Dávkování“ a „Způsob podání“, kde jsou uvedeny pokyny k dávkování pro léčbu trametinibem při použití v kombinaci s přípravkem Finlee.

Délka léčby Léčba přípravkem Finlee má pokračovat až do progrese onemocnění nebo do rozvoje nepřijatelné toxicity. U pacientů starších 18 let s gliomem jsou k dispozici pouze omezené údaje, proto by pokračování léčby do dospělosti mělo být založeno na přínosech a rizicích pro jednotlivého pacienta podle posouzení lékařem. Vynechání nebo zpoždění dávky Pokud dojde k vynechání dávky přípravku Finlee, má být užita pouze v případě, že do další plánované dávky zbývá více než 6 hodin. Pokud se po užití přípravku Finlee objeví zvracení, další dávka nemá být podána a následující dávka má být užita v příštím plánovaném čase. Úprava dávkování Zvládnutí nežádoucích účinků může vyžadovat snížení dávky, přerušení léčby nebo trvalé ukončení léčby (viz tabulky 2 a 3). V případě toxicity spojené s léčbou musí být dávka dabrafenibu i trametinibu současně snížena, léčba přerušena nebo ukončena. Výjimky, kde jsou úpravy dávkování nezbytné jenom pro jednu z těchto dvou látek, jsou popsány níže pro uveitidu, malignity s RAS pozitivní mutací vyskytující se v jiné lokalitě než kožní (primárně spojené s dabrafenibem), snížení ejekční frakce levé komory (LVEF), okluzi retinální žíly (RVO), odchlípení retinálního pigmentového epitelu (RPED) a intersticiální plicní onemocnění (ILD)/pneumonitidu (primárně spojené s trametinibem). Pokud jsou nežádoucími účinky kožní malignity, úprava dávky nebo přerušení léčby se nedoporučuje (viz bod 4.4).

Tabulka 2 Schéma úpravy dávkování založené na stupni závažnosti nežádoucích účinků (kromě pyrexie) Stupeň (CTCAE)* Stupeň 1 nebo stupeň 2 (tolerovatelný) Stupeň 2 (netolerovatelný) nebo stupeň 3 Stupeň 4

Doporučená úprava dávky dabrafenibu Pokračujte v léčbě a sledujte pacienta podle klinického stavu. Přerušte léčbu, dokud toxicita neustoupí na stupeň 0 až 1, při opětovném zahájení léčby snižte dávku o jednu dávkovací hladinu. Pokyny pro dávkování jsou uvedeny v tabulce 3. Trvale ukončete léčbu, nebo přerušte léčbu, dokud toxicita neustoupí na stupeň 0 až 1, při opětovném zahájení léčby snižte dávku o jednu dávkovací hladinu. Pokyny pro dávkování jsou uvedeny v tabulce 3.

* Intenzita klinických nežádoucích účinků stanovena na základě CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events)

Tabulka 3 Doporučené úrovně snížení dávky pro nežádoucí účinky

Tělesná hmotnost

Doporučená dávka (mg dabrafenibu) dvakrát denně

8 až 9 kg 10 až 13 kg 14 až 17 kg 18 až 21 kg 22 až 25 kg 26 až 29 kg 30 až 33 kg 34 až 37 kg 38 až 41 kg 42 až 45 kg 46 až 50 kg ≥ 51 kg

20 mg 30 mg 40 mg 50 mg 60 mg 70 mg 80 mg 90 mg 100 mg 110 mg 130 mg 150 mg

Snížená dávka (počet 10mg tablet) dvakrát denně První úroveň Druhá úroveň Třetí úroveň snížení snížení snížení 1 N/A N/A 2 1 N/A 3 2 1 3 2 1 4 3 2

5. N/A=neuplatňuje se

Trvale ukončete léčbu přípravkem Finlee, pokud není tolerována dávka 10 mg dvakrát denně nebo maximálně 3 snížení dávky.

Tam, kde jsou nežádoucí účinky u pacienta úspěšně zvládány, lze zvážit opětovné postupné zvyšování dávky ve stejných krocích, jako probíhalo její snižování. Dávka dabrafenibu nemá přesáhnout doporučenou dávku uvedenou v tabulce 1. Úprava dávky u vybraných nežádoucích účinků Pyrexie Pokud je tělesná teplota pacienta ≥ 38 °C, léčba dabrafenibem a trametinibem má být přerušena. V případě recidivy lze terapii také přerušit při prvním příznaku pyrexie. Je třeba zahájit podávání antipyretik, jako jsou ibuprofen nebo paracetamol. V případech, kdy nejsou antipyretika dostatečně účinná, je nutné zvážit podávání perorálních kortikosteroidů. U pacientů je třeba sledovat známky a příznaky infekce, a pokud je to nezbytné, má být zahájena léčba v souladu s místní praxí (viz bod 4.4). Léčba má být znovu nasazena, pokud je pacient bez příznaků po dobu nejméně 24 hodin, buď (1) ve stejné dávce, nebo (2) v dávce snížené o jednu dávkovací hladinu, pokud se pyrexie opakuje a/nebo byla doprovázena dalšími závažnými příznaky, včetně dehydratace, hypotenze nebo selhání ledvin.

Výjimky ve změně dávkování (kde je snížena dávka jenom jedné ze dvou látek) u vybraných nežádoucích účinků Uveitida V případě výskytu uveitidy není nutná úprava dávkování, pokud je léčba uveitidy lokálně aplikovanými léky úspěšná. Pokud není lokální léčba uveitidy účinná, je nutné přerušit podávání dabrafenibu až do vymizení očního zánětu a poté se má opětovně zahájit podávání dabrafenibu dávkou sníženou o jednu dávkovací hladinu. Úprava dávky trametinibu není nutná při užívání v kombinaci s dabrafenibem (viz bod 4.4). Malignity mimo kožní lokalizaci s mutací v RAS U pacientů s malignitou mimo kožní lokalizaci s mutací v RAS je nutné zvážit přínosy a rizika před pokračováním léčby dabrafenibem. Úprava dávky trametinibu není nutná při užívání v kombinaci s dabrafenibem (viz bod 4.4). Snížení ejekční frakce levé komory (LVEF) / dysfunkce levé komory Pokud dojde k absolutnímu poklesu LVEF > 10 % proti výchozímu stavu a ejekční frakce je pod místní dolní hranicí normy (LLN, lower limit of normal), prostudujte si SmPC trametinibu ve formě prášku pro perorální roztok (bod 4.2), které uvádí informace o změně dávkování trametinibu. Úprava dávky dabrafenibu není nutná při užívání v kombinaci s trametinibem (viz bod 4.4). Okluze retinální žíly (RVO) a odchlípení retinálního pigmentového epitelu (RPED) Pokud pacienti kdykoli v průběhu léčby dabrafenibem v kombinaci s trametinibem hlásí nově vzniklé poruchy zraku, jako je zhoršení centrálního vidění, rozmazané vidění nebo ztráta vidění, je nutné dále postupovat a upravovat dávku trametinibu tak, jak uvádí SmPC trametinibu ve formě prášku pro perorální roztok (bod 4.2). V případě potvrzení RVO nebo RPED není nutná úprava dávky dabrafenibu užívaného v kombinaci s trametinibem. Intersticiální plicní onemocnění (ILD) / pneumonitida U pacientů léčených dabrafenibem v kombinaci s trametinibem se suspektním ILD nebo pneumonitidou, včetně pacientů s novými nebo progresivními plicními příznaky a nálezy zahrnujícími kašel, dušnost, hypoxii, pleurální výpotek nebo infiltráty, čekající na klinická vyšetření, je nutné postupovat dle SmPC trametinibu ve formě prášku pro perorální roztok (bod 4.2), které uvádí informace o změně dávkování trametinibu. V případě ILD nebo pneumonitidy není nutná úrava dávky dabrafenibu užívaného v kombinaci s trametinibem. Zvláštní populace Porucha funkce jater U pacientů s lehkou poruchou funkce jater není nutná úprava dávkování. U pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater nejsou k dispozici žádné klinické údaje a potenciální nutnost úpravy dávkování nelze stanovit (viz bod 5.2). Jaterní metabolismus a biliární sekrece jsou primárními cestami eliminace dabrafenibu a jeho metabolitů a u pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater tak může docházet ke zvýšení expozice. U pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater je třeba dabrafenib používat s opatrností. Porucha funkce ledvin U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávkování. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nejsou k dispozici žádné klinické údaje a potenciální nutnost úpravy dávkování nelze stanovit (viz bod 5.2). Dabrafenib je třeba u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin používat s opatrností. Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost léčby dabrafenibem v kombinaci s trametinibem u dětí do 1 roku nebyly stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje. Studie u mláďat zvířat prokázaly účinky dabrafenibu, které nebyly u dospělých zvířat pozorovány (viz bod 5.3). Údaje o dlouhodobější bezpečnosti u pediatrických pacientů jsou v současnosti omezené.

Způsob podání Přípravek Finlee je určen k perorálnímu podání. Přípravek Finlee se má užívat nalačno, alespoň jednu hodinu před jídlem nebo dvě hodiny po jídle (viz bod 5.2). Pokud pacient není schopen tolerovat užívání nalačno, je možné dle potřeby podat mateřské mléko a/nebo kojeneckou výživu. Přípravek Finlee se doporučuje užívat každý den přibližně ve stejnou dobu, s intervalem přibližně 12 hodin mezi jednotlivými dávkami. Trametinib se má podávat jednou denně ve stejnou dobu každý den buď s ranní dávkou, nebo s večerní dávkou přípravku Finlee. Pokud pacient není schopen polykat a má in situ zavedenou nasogstrickou sondu, může být suspenze tablet přípravku Finlee podána touto sondou. Pokyny pro přípravu a podání jsou uvedeny v bodě 6.6. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Přípravek Finlee je určen k použití v kombinaci s trametinibem ve formě prášku pro perorální roztok, jelikož jsou k dispozici omezené údaje o použití dabrafenibu v monoterapii a o použití trametinibu v monoterapii u gliomu s pozitivní mutací V600 genu BRAF. Před zahájením léčby je nutné prostudovat SmPC trametinibu ve formě prášku pro perorální roztok. V SmPC trametinibu ve formě prášku pro perorální roztok jsou uvedeny další informace týkající se upozornění a opatření spojených s léčbou trametinibem. Testování mutace V600E v genu BRAF Bezpečnost a účinnost dabrafenibu nebyly stanoveny u pacientů s gliomy s divokým typem genu BRAF. Dabrafenib se nemá u těchto pacientů používat (viz bod 5.1). Nové malignity Při podávání dabrafenibu v kombinaci s trametinibem se mohou vyskytovat nové malignity, a to jak kožní, tak v mimokožní lokalizaci. Kožní malignity U dospělých pacientů léčených dabrafenibem v kombinaci s trametinibem byly pozorovány kožní malignity, jako je kožní spinocelulární karcinom (cuSCC), včetně keratoakantomu a nového primárního melanomu (viz bod 4.8). Před zahájením léčby dabrafenibem a poté každý měsíc v průběhu léčby a po dobu až 6 měsíců od ukončení léčby se doporučuje provádět kožní vyšetření. Ve sledování se má pokračovat po dobu 6 měsíců po ukončení léčby dabrafenibem nebo do zahájení další protinádorové léčby. Podezřelé kožní léze mají být léčeny dermatologickou excizí a nevyžadují úpravu léčby. Pacienty je třeba poučit, aby informovali svého lékaře okamžitě, pokud se u nich objeví nové kožní léze.

6. Malignity mimo kožní lokalizaci

Experimenty in vitro prokázaly paradoxní aktivaci signalizace mitogenem aktivované proteinkinázy (MAP-kinázy) u buněk s divokým typem genu BRAF s mutacemi RAS, pokud jsou vystaveny účinkům inhibitorů BRAF. To může u pacientů s mutacemi RAS vést ke zvýšení rizika výskytu malignit v jiných než kožních lokalitách při expozici dabrafenibu (viz bod 4.8). Malignity související s RAS byly hlášeny v klinických studiích u dospělých pacientů jak při léčbě jinými inhibitory BRAF (chronická myelomonocytární leukemie a SCC hlavy a krku mimo kožní lokalizaci), tak při léčbě dabrafenibem v monoterapii (adenokarcinom pankreatu, adenokarcinom žlučovodu) i při léčbě dabrafenibem v kombinaci s trametinibem (kolorektální karcinom, karcinom pankreatu). Před zahájením podávání dabrafenibu pečlivě zvažte přínosy a rizika u pacientů s předchozím nebo stávajícím nádorovým onemocněním spojeným s mutacemi RAS. Pacienti mají být vyšetřeni na již existující okultní malignity. Po ukončení léčby dabrafenibem má pokračovat monitorování sekundárních/rekurentních malignit v jiné než kožní lokalizaci po dobu až 6 měsíců nebo do zahájení další protinádorové léčby. Abnormální nálezy mají být léčeny dle klinické praxe. Hemoragie U dospělých a pediatrických pacientů užívajících dabrafenib v kombinaci s trametinibem byly hlášeny hemoragické příhody (viz bod 4.8). U dospělých pacientů užívajících dabrafenib v kombinaci s trametinibem se vyskytly závažné hemoragické příhody a fatální hemoragie. Pravděpodobnost vzniku těchto příhod u pacientů s nízkým počtem trombocytů (< 75 000/mm3) nebyla stanovena, protože tito pacienti byli z klinických studií vyloučeni. Riziko hemoragie může být zvýšené při současné antiagregační nebo antikoagulační léčbě. Pokud se hemoragie vyskytne, má být pacient léčen tak, jak je klinicky indikováno. Poruchy zraku U pediatrických pacientů léčených dabrafenibem v kombinaci s trametinibem byly hlášeny oftalmologické reakce, včetně uveitidy a iridocyklitidy (viz bod 4.8), v některých případech s dobou do nástupu v řádech několika měsíců. V klinických studiích byly u dospělých pacientů léčených dabrefinibem hlášeny oftalmologické reakce, včetně uveitidy, iridocyklitidy a iritidy. Pacienti mají být v průběhu léčby rutinně sledováni s ohledem na subjektivní a objektivní oční příznaky (jako jsou změny vidění, fotofobie a bolest očí). Úprava dávkování není nutná, pokud účinné lokální přípravky zvládají oční zánět. Pokud není lokální léčba uveitidy účinná, přerušte podávání dabrafenibu až do vymizení očního zánětu a poté opětovně zahajte podávání dabrafenibu dávkou sníženou o jednu dávkovací hladinu. Po stanovení diagnózy uveitidy není nutná žádná úprava dávky trametinibu při užívání v kombinaci s dabrafenibem. U pacientů léčených dabrafenibem v kombinaci s trametinibem byly hlášeny případy biokulární panuveitidy nebo biokulární iridocyklitidy připomínající Vogtův-Koyanagiho-Haradův syndrom. Vysaďte dabrafenib až do vymizení očního zánětu a zvažte konzultaci s oftalmologem. Může být nezbytné zahájit systémovou léčbu kortikosteroidy. V průběhu užívání dabrafenibu v kombinaci s trametinibem může dojít k RPED a RVO. Další informace jsou uvedeny v SmPC trametinibu ve formě prášku pro perorální roztok (bod 4.4). Po stanovení diagnózy RPED nebo RVO není nutná žádná úprava dávky trametinibu při užívání v kombinaci s dabrafenibem.

7. Pyrexie

Horečka byla hlášena v klinických studiích u dospělých a pediatrických pacientů léčených dabrafenibem (viz bod 4.8). Zaznamenány byly závažné neinfekční febrilie (definované jako horečka doprovázená těžkým rigorem, dehydratací, hypotenzí a/nebo akutním renálním selháním prerenálního původu u pacientů s původně normálními renálními funkcemi). U pediatrických pacientů, kteří dostávali dabrafenib v kombinaci s trametinibem, byl medián doby do nástupu prvního výskytu pyrexie 1,5 měsíce. U dospělých pacientů s neresekovatelným nebo metastazujícím melanomem, kteří dostávali dabrafenib v kombinaci s trametinibem a rozvinula se u nich pyrexie, se přibližně polovina prvních výskytů pyrexie vyskytla během prvního měsíce léčby a přibližně u jedné třetiny pacientů došlo ke 3 nebo více příhodám. Pacienti s těžkými neinfekčními febriliemi dobře reagovali na přerušení léčby a/nebo snížení dávky a podpůrnou léčbu. Léčba dabrafenibem v kombinaci s trametinibem má být přerušena pokud je tělesná teplota pacienta ≥ 38 °C (viz bod 5.1). V případě recidivy lze terapii také přerušit při prvním příznaku pyrexie. Je třeba zahájit podávání antipyretik, jako jsou ibuprofen nebo paracetamol. V případech, kdy nejsou antipyretika dostatečně účinná, je nutné zvážit podávání perorálních kortikosteroidů. U pacientů je třeba sledovat známky a příznaky infekce. Pokud horečka ustoupí, lze léčbu zahájit znovu. Pokud je horečka spojena s dalšími závažnými známkami nebo příznaky, lze léčbu po poklesu horečky a na základě klinického obrazu znovu zahájit, ale s použitím nižší terapeutické dávky (viz bod 4.2). Snížení ejekční frakce levé komory (LVEF) / dysfunkce levé komory Snížení ejekční frakce levé komory bylo hlášeno u dospělých i pediatrických pacientů léčených dabrafenibem v kombinaci s trametinibem (viz bod 4.8). V klinických studiích u pediatrických pacientů byl medián doby do nástupu prvního výskytu poklesu LVEF přibližně jeden měsíc. V klinických studiích u dospělých pacientů byl medián doby do výskytu dysfunkce levé komory, srdečního selhání a snížení LVEF 2 až 5 měsíců. U pacientů užívajících dabrafenib v kombinaci s trametinibem se ojediněle objevila akutní, závažná dysfunkce levé komory srdeční, způsobená myokarditidou. Po ukončení léčby bylo pozorováno úplné odeznění obtíží. Při nových nebo zhoršujících se známkách nebo příznacích srdeční dysfunkce mají mít lékaři na paměti možnost myokarditidy. Další informace jsou uvedeny v SmPC trametinibu ve formě prášku pro perorální roztok (bod 4.4). Úprava dávky dabrafenibu není nutná při užívání v kombinaci s trametinibem. Renální selhání Renální selhání bylo hlášeno u ≤ 1 % dospělých pacientů léčených dabrafenibem v kombinaci s trametinibem. Případy pozorované u dospělých pacientů byly obecně spojeny s horečkou a dehydratací a dobře reagovaly na přerušení léčby a obecná podpůrná opatření. U dospělých pacientů byla také hlášena granulomatózní nefritida. V průběhu léčby má být u pacientů rutinně monitorován sérový kreatinin. Při zvýšení hladiny kreatininu může být z klinického hlediska nutné léčbu přerušit. Použití dabrafenibu nebylo studováno u pacientů s renální insuficiencí (definovanou jako kreatinin > 1,5x ULN), proto je v těchto případech zapotřebí opatrnost (viz bod 5.2). Účinky na játra V klinických studiích u dospělých a pediatrických pacientů léčených dabrafenibem v kombinaci s trametinibem byly hlášeny nežádoucí účinky týkající se jater (viz bod 4.8). Doporučuje se, aby bylo u pacientů prováděno monitorování jaterních funkcí každé čtyři týdny po dobu 6 měsíců od zahájení léčby. V monitorování jaterních funkcí je možné dále pokračovat podle klinické potřeby.

8. Změny krevního tlaku

V klinických studiích byla u pacientů léčených dabrafenibem v kombinaci s trametinibem hlášena jak hypertenze, tak hypotenze (viz bod 4.8). Krevní tlak má být změřen na začátku léčby a monitorován v jejím průběhu, s případnou kontrolou hypertenze standardní terapií. Intersticiální plicní onemocnění (ILD) / pneumonitida V klinických studiích byly u dospělých pacientů léčených dabrafenibem v kombinaci s trametinibem hlášeny případy pneumonitidy nebo ILD. Další informace jsou uvedeny v SmPC trametinibu ve formě prášku pro perorální roztok. Vyrážka V klinických studiích byla pozorována vyrážka u 49 % pediatrických pacientů léčených dabrafenibem v kombinaci s trametinibem (viz bod 4.8). Většina těchto případů byla stupně závažnosti 1 nebo 2 a nevyžadovala přerušení léčby nebo snížení dávky. Závažné kožní nežádoucí reakce U dospělých pacientů užívajících kombinaci dabrafenib/trametinib byly hlášeny případy závažných kožních nežádoucích reakcí (SCAR), včetně Stevensova-Johnsonova syndromu a lékových reakcí s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS), které mohou být život ohrožující nebo fatální. Pacienti mají být před zahájením terapie poučeni o známkách a příznacích kožních reakcí a v průběhu léčby mají být pečlivě sledováni. Pokud se objeví známky a příznaky naznačující vznik SCAR, je nutné léčbu ukončit. Rhabdomyolýza Rhabdomyolýza byla hlášena u dospělých pacientů užívajících dabrafenib v kombinaci s trametinibem. Známky či příznaky rhabdomyolýzy vyžadují odpovídající klinické zhodnocení a indikovanou léčbu. Další informace jsou uvedeny v SmPC trametinibu ve formě prášku pro perorální roztok. Pankreatitida Pankreatitida byla hlášena v klinických studiích u dospělých a pediatrických pacientů užívajících dabrafenib v kombinaci s trametinibem (viz bod 4.8). Nevysvětlitelné bolesti břicha je nutné neprodleně vyšetřit, včetně stanovení hladiny sérových amyláz a lipáz. Při opětovném zahájení léčby po atace pankreatitidy je třeba pacienty pečlivě monitorovat. Hluboká žilní trombóza (deep vein thrombosis, DVT) / plicní embolie (PE) Může se vyskytnout plicní embolie nebo hluboká žilní trombóza. Pokud se u pacientů objeví symptomy plicní embolie nebo hluboké žilní trombózy, jako jsou dušnost, bolest na hrudi nebo otok rukou či nohou, musí ihned vyhledat lékařskou pomoc. V případě život ohrožující plicní embolie léčbu trvale ukončete. Gastrointestinální poruchy U pediatrických pacientů léčených dabrafenibem v kombinaci s trametinibem byly hlášeny případy kolitidy a enterokolitidy (viz bod 4.8). U dospělých pacientů užívajících dabrafenib v kombinaci s trametinibem byly hlášeny kolitidy a gastrointestinální perforace, a to včetně případů s fatálními následky. Další informace jsou uvedeny v SmPC trametinibu ve formě prášku pro perorální roztok.

9. Sarkoidóza

U dospělých pacientů léčených dabrafenibem v kombinaci s trametinibem byly hlášeny případy sarkoidózy většinou postihující kůži, plíce, oči a lymfatické uzliny. Ve většině případů se v léčbě dabrafenibem a trametinibem pokračovalo. V případě diagnózy sarkoidózy je třeba zvážit příslušnou léčbu. Ženy ve fertilním věku / fertilita u mužů Před zahájením léčby u žen ve fertilním věku je třeba poskytnout vhodné poradenství o účinných metodách antikoncepce. Ženy ve fertilním věku musí používat účinné metody antikoncepce jak během léčby, tak po dobu 2 týdnů po ukončení léčby dabrafenibem a 16 týdnů po ukončení léčby trametinibem. Muži užívající dabrafenib v kombinaci s trametinibem musí být informováni o potenciálním riziku poruchy spermatogeneze, které může být ireverzibilní (viz bod 4.6). Hemofagocytující lymfohistiocytóza Po uvedení přípravku na trh byla u dospělých pacientů léčených dabrafenibem v kombinaci s trametinibem pozorována hemofagocytující lymfohistiocytóza (HLH). Při podávání dabrafenibu v kombinaci s trametinibem je třeba dbát zvýšené opatrnosti. Pokud se HLH potvrdí, musí být podávání dabrafenibu a trametinibu přerušeno a zahájena léčba HLH. Syndrom nádorového rozpadu Výskyt TLS, který může být fatální, byl spojen s užíváním dabrafenibu v kombinaci s trametinibem (viz bod 4.8). Mezi rizikové faktory TLS patří vysoká nádorová zátěž, preexistující chronická renální insuficience, oligurie, dehydratace, hypotenze a kyselá moč. Pacienti s rizikovými faktory TLS mají být pečlivě sledováni a je třeba u nich zvážit profylaktickou hydrataci. TLS má být léčen okamžitě, jak je klinicky indikováno. Účinky jiných léčivých přípravků na dabrafenib Dabrafenib je substrátem CYP2C8 a CYP3A4. Je-li to možné, je třeba se vyvarovat podávání silných induktorů těchto enzymů, protože tyto látky mohou snižovat účinnost dabrafenibu (viz bod 4.5). Účinky dabrafenibu na jiné léčivé přípravky Dabrafenib je induktor metabolizujících enzymů, což může vést ke ztrátě účinnosti mnoha běžně užívaných léčivých přípravků (viz příklady v bodě 4.5). Při zahájení léčby dabrafenibem je proto zásadní hodnocení DUR (drug utilisation review). Obecně je třeba se vyvarovat současného užívání dabrafenibu s léčivými přípravky, které jsou citlivými substráty určitých metabolizujících enzymů nebo transportérů (viz bod 4.5), pokud není možné monitorování účinnosti a úprava dávky. Současné podávání dabrafenibu s warfarinem vede ke snížení expozice warfarinu. Při současném podávání dabrafenibu s warfarinem a při ukončení léčby dabrafenibem je třeba postupovat s opatrností a doporučuje se dodatečné monitorování mezinárodního normalizovaného poměru (INR) (viz bod 4.5). Současné podávání dabrafenibu s digoxinem může vést ke snížení expozice digoxinu. Při současném podávání dabrafenibu s digoxinem (substrátem přenašeče) a při ukončení léčby dabrafenibem je třeba postupovat s opatrností a doporučuje se dodatečné monitorování digoxinu (viz bod 4.5). Pomocné látky Draslík Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (39 mg) draslíku v maximální denní dávce, tj. v podstatě je „bez draslíku“.

10. Benzylalkohol

Tento léčivý přípravek obsahuje < 0,00078 mg benzylalkoholu v jedné dispergovatelné tabletě. Benzylalkohol může způsobit alergickou reakci. Pacienti mladší 3 let mají být sledováni s ohledem na respirační příznaky. Ženy, které jsou těhotné nebo mohou otěhotnět, mají být informovány o potenciálním riziku pro plod z pomocné látky benzylalkoholu, která se může časem akumulovat a způsobit metabolickou acidózu. Dispergovatelné tablety dabrafenibu mají být používány s opatrností u pacientů s poruchou funkce jater nebo ledvin, protože benzylalkohol se může časem akumulovat a způsobit metabolickou acidózu. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých. Účinky jiných léčivých přípravků na dabrafenib Dabrafenib je substrátem metabolizujících enzymů CYP2C8 a CYP3A4, zatímco aktivní metabolity hydroxydabrafenib a desmethyldabrafenib jsou substráty CYP3A4. Léčivé přípravky, které jsou silnými inhibitory nebo induktory CYP2C8 nebo CYP3A4, proto budou s velkou pravděpodobností zvyšovat, resp. snižovat koncentrace dabrafenibu. Při podávání s dabrafenibem je třeba zvažovat alternativní látky, je-li to možné. Pokud se společně s dabrafenibem podávají silné inhibitory (např. ketokonazol, gemfibrozil, nefazodon, klarithromycin, ritonavir, sachinavir, telithromycin, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, atazanavir), je třeba dabrafenib užívat s opatrností. Je nutné se vyvarovat současného podávání dabrafenibu se silnými induktory CYP2C8 nebo CYP3A4 (např. rifampicin, fenytoin, karbamazepin, fenobarbital nebo třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum)). Podávání ketokonazolu (inhibitor CYP3A4) v dávce 400 mg jednou denně s dabrafenibem v dávce 75 mg dvakrát denně vedlo k 71% zvýšení AUC dabrafenibu a 33% zvýšení Cmax dabrafenibu v porovnání s hodnotami při podávání samotného dabrafenibu. Současné podávání vedlo k 82% zvýšení AUC hydroxydabrafenibu a 68% zvýšení AUC desmethyldabrafenibu. U karboxydabrafenibu bylo zaznamenáno 16% snížení AUC. Podávání gemfibrozilu (inhibitor CYP2C8) v dávce 600 mg dvakrát denně s dabrafenibem v dávce 75 mg dvakrát denně vedlo k 47% zvýšení AUC dabrafenibu, ale neovlivnilo Cmax dabrafenibu v porovnání s hodnotami při podávání samotného dabrafenibu. Gemfibrozil neměl klinicky významný účinek na systémovou expozici metabolitům dabrafenibu (≤ 13 %). Podávání rifampicinu (induktoru CYP3A4/CYP2C8) v dávce 600 mg jednou denně s dabrafenibem v dávce 150 mg dvakrát denně vedlo po opakovaném podávání k poklesu Cmax (27 %) a AUC (34 %) dabrafenibu. Relevantní změna AUC hydroxydabrafenibu nebyla zaznamenána. U karboxydabrafenibu došlo ke zvýšení AUC o 73 % a u desmethyldabrafenibu byla AUC snížena o 30 %. Souběžné podávání opakovaných dávek dabrafenibu v dávce 150 mg dvakrát denně a rabeprazolu, látky zvyšující pH, v dávce 40 mg jednou denně vedlo k 3% zvýšení AUC a 12% snížení Cmax dabrafenibu. Tyto změny AUC a Cmax dabrafenibu jsou považovány za klinicky nevýznamné. Neočekává se, že by léčivé přípravky, které mění pH v horním gastrointestinálním traktu (např. inhibitory protonové pumpy, antagonisté H2 receptorů, antacida), snižovaly biologickou dostupnost dabrafenibu.

Účinky dabrafenibu na jiné léčivé přípravky Dabrafenib je induktor enzymů a zvyšuje syntézu enzymů, které metabolizují léky, včetně CYP3A4, CYP2C a CYP2B6 a může zvyšovat syntézu transportérů. To vede ke snížení plazmatických hladin léčivých přípravků metabolizovaných těmito enzymy a může ovlivnit některé transportované léčivé přípravky. Snížení plazmatických koncentrací může vést ke ztrátě nebo snížení klinického účinku těchto léčivých přípravků. Existuje rovněž riziko zvýšení tvorby aktivních metabolitů těchto léčivých přípravků. Enzymy, které mohou být indukovány, zahrnují CYP3A v játrech a ve střevě, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 a UGT (glukuronidkonjugující enzymy). Transportní protein P-gp může být rovněž indukován stejně jako další transportéry, např. MRP-2. Na základě pozorování z klinické studie s rosuvastatinem indukce OATP1B1/1B3 a BCRP není pravděpodobná. In vitro způsoboval dabrafenib na dávce závislé zvýšení CYP2B6 a CYP3A4. Ve studii klinických lékových interakcí klesaly Cmax a AUC perorálně podaného midazolamu (substrát CYP3A4) o 47 %, resp. 65 %, pokud byl midazolam podávaný společně s opakovanými dávkami dabrafenibu. Podávání dabrafenibu spolu s warfarinem vedlo ke snížení AUC S-warfarinu o 37 % a snížení AUC R-warfarinu o 33 % v porovnání s hodnotami při podávání samotného warfarinu. Cmax S-warfarinu se zvýšila o 18 % a Cmax R-warfarinu se zvýšila o 19 %. Očekávají se interakce s mnoha léčivými přípravky, které jsou eliminovány prostřednictvím metabolismu nebo aktivního transportu. Pokud jsou jejich terapeutické účinky pro pacienty velmi důležité a pokud úprava dávky není snadno proveditelná na základě monitorování účinnosti nebo plazmatických koncentrací, je třeba se podávání těchto léčivých přípravků vyvarovat nebo je používat s opatrností. Očekává se vyšší riziko jaterního poškození po podání paracetamolu u pacientů, kteří jsou současně léčeni induktory jaterních enzymů. Očekává se velký počet ovlivněných léčivých přípravků, i když rozsah interakcí se bude různit. Skupiny léčivých přípravků, které mohou být ovlivněné, zahrnují, ale nejsou omezeny pouze na:

Analgetika (např. fentanyl, methadon)

Antibiotika (např. klarithromycin, doxycyklin)

Cytostatika (např. kabazitaxel)

Antikoagulancia (např. acenokumarol, warfarin, viz bod 4.4)

Antiepileptika (např. karbamazepin, fenytoin, primidon, kyselina valproová)

Antipsychotika (např. haloperidol)

Blokátory kalciových kanálů (např. diltiazem, felodipin, nikardipin, nifedipin, verapamil)

Srdeční glykosidy (např. digoxin, viz bod 4.4)

Kortikosteroidy (např. dexamethason, methylprednisolon)

HIV antivirotika (např. amprenavir, atazanavir, darunavir, delavirdin, efavirenz, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, sachinavir, tipranavir)

Hormonální antikoncepce (viz bod 4.6)

Hypnotika (např. diazepam, midazolam, zolpidem)

Imunosupresiva (např. cyklosporin, takrolimus, sirolimus)

Statiny metabolizované prostřednictvím CYP3A4 (např. atorvastatin, simvastatin) K nástupu indukce dojde pravděpodobně po 3 dnech opakovaného podávání dabrafenibu. Po přerušení léčby dabrafenibem je ústup indukce postupný, koncentrace citlivých substrátů CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 a CYP2C19, UDP-glukuronyltransferázy (UGT) a transportérů (např. P-gp nebo MRP-2) může být zvýšena a kvůli možné toxicitě mají být pacienti monitorováni a může být nutná úprava dávkování těchto látek. In vitro je dabrafenib inhibitorem CYP3A4. Proto může být během prvních několika dnů léčby pozorována přechodná inhibice CYP3A4.

Účinky dabrafenibu na transportní systém látek Dabrafenib je in vitro inhibitor lidských polypeptidových transportérů organických aniontů (OATP) 1B1 (OATP1B1), OATP1B3 a BCRP. Při souběžném podání jednotlivé dávky rosuvastatinu (substrát OATP1B1, OATP1B3 a BCRP) s opakovanou dávkou dabrafenibu dospělým pacientům se Cmax rosuvastatinu zvýšila 2,6krát, zatímco AUC se změnila jen minimálně (7% nárůst). Zvýšení Cmax rosuvastatinu pravděpodobně nemá klinický význam. Viz také pokyny pro interakce léčivých přípravků s trametinibem uvedené v bodech 4.4 a 4.5 SmPC trametinibu ve formě prášku pro perorální roztok. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku / antikoncepce u žen Ženy ve fertilním věku musí používat účinnou antikoncepci v průběhu léčby a po dobu 2 týdnů po ukončení léčby dabrafenibem a po dobu 16 týdnů po ukončení léčby trametinibem. Dabrafenib může snižovat účinnost perorální nebo jiné systémové hormonální antikoncepce, a proto je třeba používat účinnou alternativní metodu antikoncepce, jako je bariérová metoda (viz bod 4.5). Těhotenství Údaje o používání dabrafenibu u těhotných žen nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu a toxicity s ohledem na embryofetální vývoj, včetně teratogenních účinků (viz bod 5.3). Dabrafenib se nesmí podávat těhotným ženám, pokud prospěch pro matku nepřeváží možné riziko pro plod. Pokud pacientka otěhotní v průběhu léčby dabrafenibem, musí být informována o možném riziku pro plod. Další informace o trametinibu jsou uvedeny v SmPC trametinibu ve formě prášku pro perorální roztok (bod 4.6). Kojení Není známo, zda se dabrafenib vylučuje do mateřského mléka. Riziko pro kojené dítě nelze vyloučit. Rozhodnutí, zda kojení přerušit, nebo zda přerušit léčbu dabrafenibem, je třeba učinit s přihlédnutím k prospěchu kojení pro dítě a prospěchu z léčby pro ženu. Fertilita Údaje týkající se člověka pro užívání dabrafenibu v kombinaci s trametinibem nejsou k dispozici. Dabrafenib může narušit fertilitu u mužů i žen, protože u zvířat byly pozorovány účinky na samčí a samičí reprodukční orgány (viz bod 5.3). Pacienti (muži) užívající dabrafenib v kombinaci s trametinibem musí být informováni o možném riziku poškození spermatogeneze, které může být ireverzibilní. Další informace jsou uvedeny v SmPC trametinibu ve formě prášku pro perorální roztok. 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Dabrafenib má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Při zvažování, zda je pacient schopný provádět činnosti, které vyžadují úsudek a motorické nebo kognitivní schopnosti, je třeba vzít v úvahu klinický stav pacienta a profil nežádoucích účinků dabrafenibu. Pacienti mají být poučeni o možné únavě, závrati a potížích se zrakem, které mohou tyto činnosti ovlivnit.

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu V klinických studiích u pediatrických pacientů léčených dabrafenibem v kombinaci s trametinibem byly nejčastější nežádoucí účinky (hlášené s frekvencí ≥ 20 %): pyrexie (70 %), vyrážka (49 %), bolest hlavy (47 %), zvracení (40 %), únava (36 %), suchá kůže (35 %), průjem (34 %), hemoragie (34 %), nauzea (29 %), akneiformní dermatitida (29 %), bolest břicha (28 %), neutropenie (26 %), kašel (24 %) a zvýšení hladin aminotransferáz (22 %). Nejčastěji hlášené závažné nežádoucí účinky (stupeň 3/4) byly: neutropenie (15 %), pyrexie (11 %), zvýšení hladin aminotransferáz (6 %) a zvýšení tělesné hmotnosti (5 %). Dlouhodobé údaje o růstu a zrání skeletu u pediatrických pacientů jsou v současné době omezené (viz bod 5.3). Bezpečnostní profil u pediatrických pacientů byl do značné míry v souladu s bezpečnostním profilem dříve stanoveným u dospělých pacientů. Následující další nežádoucí účinky byly dosud hlášeny pouze u dospělých pacientů léčených tobolkami dabrafenibu a tabletami trametinibu: kožní spinocelulární karcinom, seboroická keratóza, periferní neuropatie (včetně senzorické a motorické neuropatie), lymfedém, sucho v ústech, aktinická keratóza, renální selhání, potenciace radiační toxicity (časté), melanom, akrochordon, sarkoidóza, chorioretinopatie, pneumonitida, akutní renální selhání, nefritida, srdeční selhání, dysfunkce levé komory, intersticiální plicní onemocnění, rhabdomyolýza (méně časté), gastrointestinální perforace, hemofagocytující lymfohistiocytóza (vzácné), syndrom nádorového rozpadu, myokarditida, Stevensův-Johnsonův syndrom, léková reakce s eozinofilií a systémovými příznaky, kožní reakce související s tetováním (frekvence není známo). U dospělých pacientů byly navíc hlášeny případy biokulární panuveitidy nebo biokulární iridocyklitidy připomínající Vogtův-Koyanagiho-Haradův syndrom. Tabulkový seznam nežádoucích účinků Bezpečnost dabrafenibu v kombinaci s trametinibem byla hodnocena na souhrnném souboru bezpečnosti 171 pediatrických pacientů ve dvou studiích u pacientů s pokročilými solidními nádory s pozitivní mutací BRAF V600. Čtyři (2,3 %) pacienti byli ve věku 1 až < 2 roky, 39 (22,8 %) pacientů bylo ve věku 2 až < 6 let, 54 (31,6 %) pacientů bylo ve věku 6 až < 12 let a 74 (43,3 %) pacientům bylo při zařazení 12 až < 18 let. Průměrná délka léčby byla 2,3 roku. Nežádoucí účinky (tabulka 4) jsou uvedeny níže podle třídy orgánových systémů MedDRA seřazené podle frekvence s použitím následující konvence: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině frekvence jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Tabulka 4 Nežádoucí účinky při podávání dabrafenibu v kombinaci s trametinibem Infekce a infestace Velmi časté Paronychium, nazofaryngitida*1 Časté Infekce močových cest, flegmóna Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy) Velmi časté Kožní papilom Poruchy krve a lymfatického systému Velmi časté Neutropenie*2, anemie, leukopenie* Časté Trombocytopenie* Poruchy imunitního systému Časté Hypersenzitivita Poruchy metabolismu a výživy Časté Dehydratace, snížená chuť k jídlu Poruchy nervového systému Velmi časté Bolest hlavy, závrať*3 14

Poruchy oka Časté Rozmazané vidění, porucha vidění, uveitida*4 Méně časté Odchlípení sítnice, periorbitální edém Srdeční poruchy Časté Snížená ejekční frakce, bradykardie* Méně časté Atrioventrikulární blokáda5 Cévní poruchy Velmi časté Hemoragie*6 Časté Hypertenze, hypotenze Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Velmi časté Kašel* Časté Dyspnoe Gastrointestinální poruchy Velmi časté Abdominalní bolest*, zácpa, průjem, nauzea, zvracení Časté Pankreatitida, stomatitida Méně časté Kolitida* Poruchy kůže a podkožní tkáně Velmi časté Akneiformní dermatitida*7, suchá kůže*8, pruritus, vyrážka*9, erytém Časté Generalizovaná exfoliativní dermatitida*10, alopecie, syndrom palmoplantární erytrodysestezie, folikulitida, kožní léze, panikulitida, hyperkeratóza, fotosenzitivita*11 Méně časté Akutní febrilní neutrofilní dermatóza12, kožní fisury, noční pocení, hyperhidróza Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Velmi časté Artralgie, bolest v končetině Časté Myalgie*, svalové spasmy*13 Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Velmi časté Pyrexie*, únava*14, zvýšení tělesné hmotnosti Časté Zánět sliznice, edém obličeje*, zimnice, periferní edém, onemocnění podobné chřipce Vyšetření Velmi časté Zvýšení hladin aminotransferáz*15 Časté Hyponatremie, hypofosfatemie, hyperglykemie, zvýšená hladina alkalické fosfatázy, zvýšená hladina gamaglutamyltransferázy, zvýšena hladina kreatinfosfokinázy v krvi *Označuje seskupený termín dvou nebo více MedDRA preferovaných termínů, které byly považovány za klinicky podobné. 1 nazofaryngitida zahrnuje faryngitidu 2 neutropenie zahrnuje snížený počet neutrofilů a febrilní neutropenii 3 závrať zahrnuje vertigo 4 uveitida zahrnuje iridocyklitidu 5 atrioventrikulární blokáda zahrnuje atrioventrikulární blokádu prvního stupně 6 hemoragie zahrnuje epistaxi, hematurii, kontuzi, hematom, zvýšení mezinárodního normalizovaného poměru, krvácení z konečníku, krvácení v místě katétru, cerebrální krvácení, ekchymózu, extradurální hematom, gastrointestinální krvácení, hematochezii, petechie, postprocedurální krvácení, rektální krvácení, snížený počet erytrocytů, krvácení v horní části gastrointestinálního traktu, děložní krvácení, silné menstruační krvácení a purpuru 7 akneiformní dermatitida zahrnuje akné a pustulózní akné 8 suchá kůže zahrnuje xerózu a xerodermii 9 vyrážka zahrnuje makulopapulózní vyrážku, pustulózní vyrážku, erytematózní vyrážku, papulózní vyrážku, makulózní vyrážku 10 generalizovaná exfoliativní dermatitida zahrnuje exfoliaci kůže a exfoliativní dermatitidu 11 fotosenzitivita zahrnuje fotosenzitivní reakci a spálení od slunce 12 akutní febrilní neutrofilní dermatóza je nežádoucí účinek tohoto léčivého přípravku pozorovaný také při monoterapii dabrafenibem (Tafinlar) 13 svalové spasmy zahrnují muskuloskeletální ztuhlost 14 únava zahrnuje malátnost a astenii 15 zvýšení hladin aminotransferáz zahrnuje zvýšení hladiny aspartátaminotransferázy (AST), zvýšení hladiny alaninaminotransferázy (ALT) a hyperaminotransferázemii 15

Popis vybraných nežádoucích účinků Zvýšení tělesné hmotnosti Nárůst tělesné hmotnosti byl hlášen pouze u pediatrické populace. Bylo to hlášeno jako nežádoucí účinek u 16 % pediatrických pacientů včetně případů stupně 3 u 5 % pacientů, s frekvencí ukončení léčby u 0,6 % pacientů. Medián doby do nástupu prvního výskytu hlášeného zvýšení tělesné hmotnosti u pediatrických pacientů užívajících dabrafenib v kombinaci s trametinibem byl 3,5 měsíce. Zvýšení tělesné hmotnosti o ≥ 2 BMI (body mass index) v rámci percentilu dané věkové kategorie bylo pozorováno u 36 % pacientů. Hemoragie Hemoragické příhody byly pozorovány u 34 % pediatrických pacientů, přičemž příhody stupně 3 se vyskytly u 1,2 % pacientů. Nejčastější hemoragická příhoda (epistaxe) byla hlášena u 18 % pediatrických pacientů. Medián doby do nástupu prvního výskytu hemoragických příhod u pediatrických pacientů byl 2,6 měsíce. U dospělých pacientů užívajících dabrafenib v kombinaci s trametinibem se vyskytly hemoragické příhody, včetně těžkých hemoragických příhod a fatálních hemoragií. Riziko hemoragie může být zvýšené při současném podávání antiagregační nebo antikoagulační léčby. Pokud dojde ke krvácení, pacienti mají být léčeni podle klinické indikace (viz bod 4.4). Snížení ejekční frakce levé komory (LVEF) / dysfunkce levé komory Snížení LVEF bylo hlášeno u 5,3 % pediatrických pacientů, přičemž příhody stupně 3 se vyskytly u < 1 % pacientů. Medián doby do nástupu prvního výskytu snížení LVEF byl přibližně jeden měsíc. Pacienti s LVEF nižším, než je institucionální dolní limit normálních hodnot, nebyli do klinických studií s dabrafenibem zařazeni. U pacientů se stavy, které mohou ovlivnit funkci levé komory, má být dabrafenib v kombinaci s trametinibem používán s opatrností (viz body 4.2 a 4.4). Pro více informací viz SmPC trametinibu ve formě prášku pro perorální roztok (bod 4.4). Pyrexie Horečka byla hlášena v klinických studiích s dabrafenibem v kombinaci s trametinibem (viz bod 4.4). Pyrexie byla hlášena u 70 % pediatrických pacientů, přičemž příhody stupně 3 se vyskytly u 11 % pacientů. U přibližně poloviny dospělých pacienů, u kterých se rozvinula horečka, došlo k jejímu prvnímu výskytu v prvním měsíci užívání léků a přibližně třetina pacientů měla horečku třikrát či vícekrát. V integrované populaci pro analýzu bezpečnosti dospělých pacientů užívajících dabrafenib v monoterapii byly u 1 % pacientů zaznamenány závažné neinfekční febrilie (definované jako horečka doprovázená těžkou ztuhlostí, dehydratací, hypotenzí a/nebo akutním renálním selháním prerenálního původu u pacientů s původně normálními renálními funkcemi). Nástup těchto závažných neinfekčních febrilií byl typicky zaznamenán v průběhu prvního měsíce léčby. Pacienti s těžkými neinfekčními febriliemi dobře reagovali na přerušení léčby a/nebo snížení dávky a podpůrnou léčbu (viz body 4.2 a 4.4). Účinky na játra V klinických studiích u dospělých a pediatrických pacientů léčených dabrafenibem v kombinaci s trametinibem byly hlášeny jaterní nežádoucí účinky. U pediatrické populace pro analýzu bezpečnosti bylo velmi časté zvýšení hladin ALT a AST, které bylo hlášeno u 13 %, resp. 16 % pacientů (viz bod 4.4). Další informace naleznete v SmPC trametinibu ve formě prášku pro perorální roztok. Změny krevního tlaku Hypertenze byla hlášena u 2,3 % pediatrických pacientů, přičemž příhody stupně 3 se vyskytly u 1,2 % pacientů. Medián doby do nástupu prvního výskytu hypertenze u pediatrických pacientů byl 5,4 měsíce.

Hypotenze byla hlášena u 4,1 % pediatrických pacientů, přičemž příhody stupně ≥ 3 se vyskytly u 2,3 % pacientů. Medián doby do nástupu prvního výskytu hypotenze u pediatrických pacientů byl 2,2 měsíce. Krevní tlak má být měřen před zahájením léčby a monitorován v jejím průběhu, hypertenze má být léčena odpovídající standardní terapií (viz bod 4.4). Artralgie Artralgie byla hlášena velmi často u integrované populace pro analýzu bezpečnosti dospělých a pediatrických pacientů léčených dabrafenibem v kombinaci s trametinibem. V pediatrické populaci pro analýzu bezpečnosti byla artralgie hlášena u 13 % pacientů, s < 1 % pacientů se závažností stupně 3. Artralgie byla hlášena u 25 % dospělých pacientů, ačkoli tyto příhody byly převážně 1. a 2. stupně závažnosti, 3. stupeň se vyskytoval méně často (< 1 %). Hypofosfatemie Hypofosfatemie byla často hlášena u integrované populace pro analýzu bezpečnosti dospělých a pediatrických pacientů léčených dabrafenibem v kombinaci s trametinibem, a to u 4 %, resp. 5,8 % pacientů. Je třeba poznamenat, že příhody stupně 3 se vyskytly u 1 % dospělých pacientů. U pediatrických pacientů se hypofosfatemie vyskytla pouze se závažností stupně 1 a 2. Pankreatitida Pankreatitida byla hlášena u 1,2 % pediatrických pacientů s < 1 % pacientů se závažností stupně 3. V klinických studiích u dospělých pacientů se první den podávání dabrafenibu pacientovi s metastazujícím melanomem vyskytla jedna příhoda pankreatitidy, která se opakovala po opětovném podání již snížené dávky. Nevysvětlitelná bolest břicha musí být neprodleně vyšetřena, včetně stanovení hladiny sérové amylázy a lipázy. Při opětovném zahajování léčby po prodělané epizodě pankreatitidy mají být pacienti pečlivě monitorováni (viz bod 4.4). Kožní malignity V celkové populaci pro analýzu bezpečnosti dospělých pacientů užívajících kombinaci dabrafenibu s trametinibem se kožní spinocelulární karcinom objevil u 2 % pacientů s mediánem doby do vzniku obtíží 18 až 31 týdnů. Medián doby do stanovení diagnózy prvního výskytu kožního spinocelulárního karcinomu byl 223 dní (rozmezí 56 až 510 dnů). Všichni dospělí pacienti, u kterých došlo k vývoji kožního spinocelulárního karcinomu nebo nového primárního melanomu, pokračovali v léčbě bez úpravy dávky (viz bod 4.4). Malignity mimo kožní lokalizaci Aktivace signalizace MAP-kinázy u buněk s divokým typem genu BRAF, které jsou vystavené účinku inhibitorů BRAF, může vést ke zvýšení rizika vzniku malignit mimo kožní lokalizaci, včetně malignit obsahujících mutaci RAS (viz bod 4.4). V celkové populaci pro analýzu bezpečnosti byly u < 1 % pacientů užívajících dabrafenib v kombinaci s trametinibem hlášeny případy malignit mimo kožní lokalizaci. Při léčbě dabrafenibem v kombinaci s trametinibem byly pozorovány případy malignit odvozených od RAS. Pacienti mají být monitorováni klinicky odpovídajícím způsobem. Renální selhání Renální selhání způsobené s pyrexií související prerenální azotemií nebo granulomatózní nefritidou bylo u dospělých pacientů méně časté; dabrafenib však nebyl hodnocen u pacientů s renální insuficiencí (definovanou jako kreatinin > 1,5x ULN). V těchto případech je třeba při léčbě postupovat s opatrností (viz bod 4.4). Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

Předávkování

U pediatrických pacientů, kteří dostávali dabrafenib v kombinaci s trametinibem, nebyly v klinických studiích hlášeny žádné akutní symptomy předávkování. Při předávkování není k dispozici žádná specifická léčba. V případě předávkování je třeba zahájit podpůrnou léčbu a odpovídající monitoraci pacienta. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, inhibitory proteinkináz, inhibitory B-Raf serin-threoninové kinázy (BRAF), ATC kód: L01EC02 Mechanismus účinku Dabrafenib je inhibitor RAF kináz. Onkogenní mutace genu BRAF vedou ke konstitutivní aktivaci dráhy RAS/RAF/MEK/ERK. Nejčastější mutací genu BRAF je V600E, která byla identifikována u 19 % pediatrických LGG a přibližně 5 % pediatrických HGG. Kombinace s trametinibem Trametinib je reverzibilní, vysoce selektivní, alosterický inhibitor aktivace mitogenem aktivované, mimobuněčným signálem regulované kinázy 1 (MEK1) a MEK2 a kinázové aktivity. Proteiny MEK jsou součástí kaskády kináz regulovaných mimobuněčným signálem (ERK). U lidských nádorů je tato cesta často aktivována mutovanými formami BRAF, které aktivují MEK. Trametinib inhibuje aktivaci MEK proteinem BRAF a inhibuje aktivitu MEK kinázy. Trametinib a dabrafenib tedy inhibují dvě různé kinázy této dráhy, MEK a RAF, a kombinace těchto inhibitorů tudíž poskytuje současnou inhibici dráhy. Kombinace dabrafenibu s trametinibem prokázala in vitro protinádorovou aktivitu v nádorových buněčných liniích pozitivních na mutaci V600 v genu BRAF a in vivo oddaluje vznik rezistence u xenograftů pozitivních na mutaci V600 v genu BRAF. Farmakodynamické účinky Předklinické údaje získané v biochemických testech prokázaly, že dabrafenib inhibuje BRAF kinázy s aktivačními mutacemi kodonu 600 (tabulka 5). Tabulka 5 Kinázová inhibiční aktivita dabrafenibu vůči RAF kinázám Kináza BRAF V600E BRAF WT CRAF WT

Inhibiční koncentrace 50 (nmol/l) 0,65 3,2 5,0

Klinická účinnost a bezpečnost Pediatrická populace Klinická účinnost a bezpečnost kombinované léčby dabrafenibem a trametinibem u pediatrických pacientů ve věku od 1 do < 18 let s gliomem s pozitivní mutací BRAF V600 byly hodnoceny v multicentrické, otevřené klinické studii fáze II (EudraCT 2015-004015-20). Pacienti s gliomem nízkého stupně (WHO 2016 stupeň 1 a 2), kteří vyžadovali první systémovou léčbu, byli randomizováni v poměru 2:1 na dabrafenib plus trametinib nebo karboplatinu plus vinkristin, a pacienti s relabujícím nebo refrakterním gliomem vysokého stupně (WHO 2016 stupeň 3 a 4) byli zařazeni do jednoramenné kohorty dabrafenib plus trametinib.

Stav mutace BRAF byl identifikován prospektivně pomocí lokálního testu nebo centrálního laboratorního testu polymerázové řetězové reakce v reálném čase (real-time PCR), pokud místní test nebyl k dispozici. Kromě toho bylo provedeno retrospektivní testování dostupných vzorků nádorů centrální laboratoří k potvrzení mutace BRAF V600E. Dávkování dabrafenibu a trametinibu bylo v klinické studii závislé na věku a tělesné hmotnosti, přičemž dabrafenib byl podáván perorálně v dávce 2,625 mg/kg dvakrát denně u pacientů ve věku < 12 let a v dávce 2,25 mg/kg dvakrát denně u pacientů vě věku 12 let a starší; trametinib byl podáván perorálně v dávce 0,032 mg/kg jednou denně u pacientů ve věku < 6 let a v dávce 0,025 mg/kg jednou denně u pacientů vě věku 6 let a starší. Dávky dabrafenibu byly omezeny na 150 mg dvakrát denně a dávky trametinibu na 2 mg jednou denně. Karboplatina a vinkristin byly dávkovány na základě věku a plochy povrchu těla v dávkách 175 mg/m2 a 1,5 mg/m2, podávaných v týdenních infuzích. Karboplatina a vinkristin byly podávány v jednom 10týdenním indukčním cyklu, po kterém následovalo osm 6týdenních cyklů udržovací terapie. Primárním cílovým parametrem účinnosti v obou kohortách byla celková míra odpovědi (ORR, součet potvrzených úplných/CR a částečných/PR odpovědí) dle nezávislého hodnocení založeného na kritériích RANO (2017) pro kohortu LGG a kritériích RANO (2010) pro kohortu HGG. Primární analýza byla provedena, jakmile všichni pacienti v obou kohortách dokončili nejméně 32 týdnů léčby. Závěrečná analýza byla provedena 2 roky po ukončení zařazení pacientů do obou kohort. Pediatrický gliom nízkého stupně s pozitivní mutací BRAF (WHO stupeň 1 a 2) V kohortě s gliomem nízkého stupně bylo 110 pacientů randomizováno do skupin dabrafenib plus trametinib (n=73) nebo karboplatina plus vinkristin (n=37). Medián věku byl 9,5 roku, přičemž 34 pacientů (30,9 %) bylo ve věku 12 měsíců až < 6 let, 36 pacientů (32,7 %) bylo ve věku 6 až < 12 let a 40 pacientů (36,4 %) bylo ve věku 12 až < 18 let; 60 % byly dívky. Většina pacientů (80 %) měla při počáteční diagnóze gliom 1. stupně. Nejčastějšími patologiemi byly pilocytární astrocytom (30,9 %), gangliogliom (27,3 %) a jinak nespecifikované LGG (18,2 %). Metastatická ložiska byla přítomna u 9 pacientů (8,2 %). Předchozí operace byla hlášena u 91 pacientů (82,7 %), z těchto pacientů byla u 28 z nich (25,5 %) jako poslední operace provedena resekce. Systémové použití kortikosteroidů bylo hlášeno u 44 pacientů (41,5 %). V době primární analýzy ukázala ORR v rameni dabrafenib plus trametinib statisticky významné zlepšení oproti rameni karboplatina plus vinkristin. Následné hierarchické testování také prokázalo statisticky významné zlepšení v přežití bez progrese (PFS) oproti chemoterapii (tabulka 6). V době primární analýzy provedené poté, co všichni pacienti dokončili alespoň 32 týdnů léčby nebo ji dříve ukončili, byly údaje o celkovém přežití (OS) stále nezralé (jedno úmrtí bylo hlášeno v rameni karboplatina plus vinkristin (K+V)).

Tabulka 6 Odpověď a přežití bez progrese na základě nezávislého přehledu v pivotní studii G2201 (kohorta LGG, primární analýza)

Nejlepší celková odpověď Úplná odpověď (CR), n (%) Částečná odpověď (PR), n (%) Stabilní onemocnění (SD), n (%) Progresivní onemocnění (PD), n (%) Není známo, n (%) Celková míra odpovědi ORR (CR+PR), (95% CI) Poměr šancí2, p-hodnota Rozdíl v riziku Přežití bez progrese (PFS) Medián (měsíce), (95% CI) Poměr rizik (95% CI), phodnota

Dabrafenib + Trametinib (D+T) n=73

Karboplatina + Vinkristin (K+V) n=37

2 (2,7) 32 (43,8) 30 (41,1) 8 (11,0)

1 (2,7) 3 (8,1) 15 (40,5) 12 (32,4)

1 (1,4)

6 (16,2)1

46,6 % (34,8 – 58,6 %) 10,8 % (3,0 – 25,4 %) 7,19 (2,3 – 22,4), p<0,001 35,8 % (20,6 – 51,0) 20,1 (12,8 - NE) 7,4 (3,6 – 11,8) 0,31 (0,17 – 0,55), p<0,001

NE=nelze odhadnout 1 4 pacienti randomizováni do K+V skončili před zahájením léčby. 2 Poměr šancí (D+T vs K+V) a 95% CI jsou z logistické regrese s léčbou jediným kovariátem, tj. je to pravděpodobnost pozorování odpovědi v rameni D+T ve srovnání s pravděpodobností pozorování odpovědi v rameni K+V. Poměr šancí > 1 zvýhodňuje D+T.

V době závěrečné analýzy (medián doby následného sledování: 39,0 měsíců) byla ORR na základě nezávislého přehledu 54,8 % v rameni D+T a 16,2 % v rameni K+V s poměrem šancí 6,26. Analýza také potvrdila zlepšení PFS v průběhu chemoterapie na základě nezávislého přehledu s odhadovaným snížením rizika progrese/úmrtí o 64 % (poměr rizik 0,36). Medián PFS byl 24,9 měsíce v rameni D+T a 7,2 měsíce v rameni K+V. V době závěrečné analýzy nebyla ani v jednom rameni hlášena žádná další úmrtí. Obrázek 1 Kaplanovy-Meierovy křivky pro přežití bez progrese na základě nezávislého přehledu v pivotní studii G2201 (kohorta LGG, závěrečná analýza) 100%

Pravděpodobnost (%)

80%

60%

40%

20% D+T (n/N = 44/73) D+T (n/N=44/73) C+V (n/N(n/N=26/37) = 26/37) K+V 0% 0

D+T D+T

K+V C+V

Čas (měsíce)

Pediatrický gliom vysokého stupně s pozitivní mutací BRAF (WHO stupeň 3 a 4) Do jednoramenné kohorty s gliomem vysokého stupně bylo zařazeno 41 pacientů s relabujícím nebo refrakterním HGG, kteří byli léčeni kombinací dabrafenib plus trametinib. Medián věku byl 13,0 let, přičemž 5 pacientů (12,2 %) bylo ve věku 12 měsíců až < 6 let, 10 pacientů (24,4 %) bylo ve věku 6 až < 12 let a 26 pacientů (63,4 %) bylo ve věku 12 až < 18 let; 56 % byly dívky. Histologický stupeň při počáteční diagnóze byl 4. stupeň u 20 pacientů (48,8 %), 3. stupeň u 13 pacientů (31,7 %), 2. stupeň u 4 pacientů (9,8 %), 1. stupeň u 3 pacientů (7,3 %) a chyběl u 1 pacienta (2,4 %). Nejčastějšími patologiemi byly multiformní glioblastom (31,7 %), anaplastický pleomorfní xantoastrocytom (14,6 %), jinak nespecifikované HGG (9,8 %) a pleomorfní xantoastrocytom (9,8 %). Předchozí operace byla hlášena u 40 pacientů (97,6 %), z těchto pacientů byla u 24 z nich (58,5 %) jako poslední operace provedena resekce. Předchozí protinádorová chemoterapie byla hlášena u 33 pacientů (80,5 %). Předchozí radioterapie byla hlášena u 37 pacientů (90,2 %). Systémové použití kortikosteroidů v rámci léčby během studie bylo hlášeno u 24 pacientů (58,5 %). V době závěrečné analýzy (medián doby následného sledování: 45,2 měsíce) byla ORR na základě nezávislého přehledu 56,1 % (23/41), (95% CI: 39,7; 71,5): CR u 14 pacientů (34,1 %) a PR u 9 pacientů (22,0 %). Medián trvání odpovědi (DoR) byl 27,4 měsíce (95% CI: 9,2; NE). 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti dabrafenibu byly většinou stanoveny u dospělých pacientů za použití pevné lékové formy (tobolky). Farmakokinetika dabrafenibu po jednorázovém nebo opakovaném podání dávky upravené podle tělesné hmotnosti byla také hodnocena u 243 pediatrických pacientů. Populační farmakokinetická analýza zahrnovala 61 pacientů ve věku 1 až < 6 let, 77 pacientů ve věku 6 až < 12 let a 105 pacientů ve věku 12 až < 18 let. Clearance byla srovnatelná s clearance u dospělých pacientů. Tělesná hmotnost byla identifikována jako významný kovariát clearance dabrafenibu. Věk nebyl dalším významným kovariátem. Farmakokinetické expozice dabrafenibu v doporučené dávce upravené podle tělesné hmotnosti u pediatrických pacientů byly v rozmezí hodnot pozorovaných u dospělých. Absorpce Suspenze dispergovatelných tablet dabrafenibu se rychle absorbovala s mediánem doby dosažení maximální plazmatické koncentrace 1,5 hodiny po podání dávky. Průměrná absolutní biologická dostupnost po perorálním podání tobolek dabrafenibu byla 94,5 %. Očekává se, že suspenze bude mít o 20 % nižší biologickou dostupnost. Na základě údajů od dospělých pacientů užívajících přípravek ve formě tobolek bylo pozorováno snížení expozice při opakovaném podávání, pravděpodobně v důsledku indukce vlastního metabolismu. Poměr průměrné akumulace AUC den 18/den 1 byl 0,73. Expozice dabrafenibu (Cmax a AUC) se zvyšovala úměrně podané dávce v rozmezí od 12 mg do 300 mg po podání jednotlivé dávky, ale při opakovaném dávkování dvakrát denně bylo zvyšování nižší než proporcionální. V pivotní pediatrické studii byl geometrický průměr (%CV) Cmax a AUCtau v ustáleném stavu 1 330 ng/ml (93,5 %) a 4 910 ng*hr/ml (54,0 %) v kohortě LGG a 1 520 ng/ml (65,9 %) a 4 300 ng*hr/ml (44,7 %) v kohortě HGG. Vliv potravy Podání jedné dávky 150 mg suspenze dispergovatelných tablet s nízkotučnou, nízkokalorickou potravou snižovalo biologickou dostupnost (Cmax a AUC se snížilo o 35 %, resp. 29 %) a zpomalovalo absorpci dabrafenibu ve srovnání se stavem nalačno ve studii dospělých zdravých dobrovolníků. Distribuce Dabrafenib se z 99,7 % váže na lidské plazmatické proteiny. Distribuční objem v ustáleném stavu po intravenózním podání mikrodávky byl u dospělých 46 l.

Biotransformace Metabolismus dabrafenibu je primárně zprostředkován CYP2C8 a CYP3A4 za tvorby hydroxydabrafenibu, který je dále oxidován prostřednictvím CYP3A4 za tvorby karboxydabrafenibu. Karboxydabrafenib může být dekarboxylován neenzymatickým procesem na desmethyldabrafenib. Karboxydabrafenib je vylučován žlučí a močí. Desmethyldabrafenib může být rovněž vytvořen ve střevě a může se reabsorbovat. Desmethyldabrafenib je metabolizován CYP3A4 na oxidativní metabolity. Terminální poločas hydroxydabrafenibu odpovídá původní látce s poločasem 10 hodin, zatímco karboxy- a desmethylmetabolity mají delší poločas (21 až 22 hodin). U pediatrických pacientů byly průměrné poměry AUC metabolitů k AUC původní látky (%CV) po opakovaném podání tobolek nebo suspenze dispergovatelných tablet 0,64 (28 %), 15,6 (49 %) a 0,69 (62 %) pro hydroxy-, karboxy- a desmethyldabrafenib, v uvedeném pořadí. Na základě expozice, relativní síly a farmakokinetických vlastností je pravděpodobné, že se jak hydroxydabrafenib tak desmethyldabrafenib budou podílet na klinickém účinku dabrafenibu, zatímco aktivita karboxydabrafenibu je pravděpodobně nevýznamná. Eliminace Terminální poločas dabrafenibu po intravenózním podání jednotlivé mikrodávky byl u dospělých pacientů 2,6 hodiny. Terminální poločas dabrafenibu po podání jednotlivé perorální dávky ve formě dispergovatelné tablety byl 11,5 hodiny (CV67,7 %) ve studii u dospělých zdravých dobrovolníků. Zdánlivá clearance dabrafenibu u pediatrických pacientů (medián tělesné hmotnosti: 38,7 kg) byla 11,8 l/h (CV49 %). Po perorálním podání je hlavní cestou eliminace dabrafenibu metabolizace zprostředkovaná CYP3A4 a CYP2C8. Látky odvozené od dabrafenibu byly vylučovány primárně stolicí, 71 % perorálně podané dávky se vyloučilo stolicí; 23 % dávky se vyloučilo močí pouze ve formě metabolitů. Interakce léčivého přípravku Účinky jiných léčivých přípravků na dabrafenib Dabrafenib je substrátem lidského P-glykoproteinu (P-gp) a lidského BCRP in vitro. Tyto transportéry mají ovšem minimální vliv na perorální biologickou dostupnost a eliminaci dabrafenibu a riziko klinicky významných lékových interakcí s inhibitory P-gp nebo BCRP je nízké. Nebylo prokázáno, že by dabrafenib či jeho 3 hlavní metabolity inhibovaly P-gp in vitro. Účinky dabrafenibu na jiné léčivé přípravky Ačkoli dabrafenib a jeho metabolity hydroxydabrafenib, karboxydabrafenib a desmethyldabrafenib jsou inibitory lidského transportéru pro organické anionty 1 (OAT 1) a OAT3 in vitro, a dabrafenib a jeho desmethyl metabolit jsou prokázanými inhibitory transportéru 2 pro organické kationty (OCT2) in vitro, je riziko lékových interakcí u těchto transportérů na základě klinické expozice dabrafenibu a jeho metabolitů minimální. Zvláštní populace pacientů Porucha funkce jater Populační farmakokinetická analýza u dospělých pacientů naznačuje, že mírné zvýšení hladin bilirubinu a/nebo AST (na základě NCI [National Cancer Institute] klasifikace) signifikantně neovlivňuje perorální clearance dabrafenibu. Kromě toho lehká porucha funkce jater definovaná na základě hladin bilirubinu a AST neměla významný vliv na plazmatické koncentrace metabolitu dabrafenibu. U pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater nejsou dostupné žádné údaje. Protože jaterní metabolismus a biliární sekrece jsou primárními cestami eliminace dabrafenibu a jeho metabolitů, má podávání dabrafenibu pacientům se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater probíhat s opatrností (viz bod 4.2).

Porucha funkce ledvin Populační farmakokinetická analýza u dospělých pacientů naznačuje, že lehká porucha funkce ledvin neovlivňuje perorální clearance dabrafenibu. Ačkoli údaje u středně těžké poruchy funkce ledvin jsou omezené, tato data nenaznačují klinicky významný vliv. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nejsou k dispozici žádné údaje (viz bod 4.2). Rasa Populační farmakokinetická analýza u dospělých pacientů neprokázala významné rozdíly ve farmakokinetice dabrafenibu u asijské a bělošské populace. Ke stanovení vlivu ostatních ras na farmakokinetiku dabrafenibu není k dispozici dostatek údajů. Pohlaví Na základě populačních farmakokinetických analýz u dospělých a pediatrických pacientů byla odhadovaná clearance dabrafenibu mírně nižší u žen, ale rozdíl nebyl považován za klinicky významný. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Studie kancerogenity nebyly s dabrafenibem provedeny. Dabrafenib nebyl mutagenní ani klastrogenní v testech na bakteriích ani kulturách savčích buněk in vitro a ani v testu tvorby mikrojader u hlodavců in vivo. V kombinovaných studiích fertility samic a časného embryonálního a embryofetálního vývoje u potkanů byl snížen počet žlutých tělísek v ovariích u březích samic při dávkách 300 mg/kg/den (přibližně trojnásobek klinické expozice u člověka na základě AUC), ale nebyl pozorován vliv na estrální cyklus, páření a parametry fertility. Vývojová toxicita, včetně embryoletality, defektů ventrikulárního septa a variability tvaru thymu, byla pozorována při dávkách 300 mg/kg/den a opožděný vývoj skeletu a snížení tělesné hmotnosti plodu při dávkách ≥ 20 mg/kg/den (což odpovídá ≥ 0,5násobku klinické expozice u člověka na základě AUC). Studie hodnotící fertilitu samců nebyla s dabrafenibem provedena. Ve studiích toxicity po opakované dávce byla u potkanů a psů pozorována testikulární degenerace/deplece (≥ 0,2násobek klinické expozice u člověka na základě AUC). Testikulární změny u potkanů a psů přetrvávaly i po 4 týdnech rekonvalescence (viz bod 4.6) U psů byly (při dávkách ≥ 2násobek klinické expozice u člověka na základě AUC) pozorovány kardiovaskulární účinky, včetně degenerace/nekrózy koronárních arterií a/nebo krvácení, hypertrofie srdeční atrioventrikulární chlopně/krvácení do srdeční atrioventrikulární chlopně a fibrovaskulární proliferace síní. U myší byl pozorován fokální arteriální/perivaskulární zánět v různých tkáních a u potkanů byla pozorována zvýšená incidence hepatální arteriální degenerace a spontánní kardiomyocytární degenerace se zánětem (spontánní kardiomyopatie) (při dávkách ≥ 0,5násobku klinické expozice u člověka v případě potkanů a ≥ 0,6násobku klinické expozice u člověka v případě myší). U myší byly pozorovány účinky na játra, včetně hepatocelulární nekrózy a zánětu (při dávkách ≥ 0,6násobku klinické expozice u člověka). U několika psů byl při dávkách ≥ 20 mg/kg/den (odpovídá ≥ 9násobku klinické expozice u člověka na základě AUC) pozorován bronchoalveolární zánět plic, který byl spojen s mělkým a/nebo ztíženým dýcháním. U psů a potkanů, kterým byl podáván dabrafenib, byly pozorovány reverzibilní hematologické účinky. Ve studiích hodnotících až 13 týdnů léčby bylo pozorováno snížení počtu retikulocytů a/nebo erytrocytů (při dávkách ≥ 10, resp. 1,4násobek klinické expozice u člověka). Ve studii juvenilní toxicity u potkanů byly pozorovány účinky na růst (zkrácení délky dlouhých kostí), renální toxicita (tubulární depozita, zvýšení incidence kortikálních cyst a tubulární bazofilie a reverzibilní zvýšení koncentrace močoviny a/nebo kreatininu) a testikulární toxicita (degenerace a dilatace tubulů) (při dávkách ≥ 0,2násobku klinické expozice u pacientů na základě AUC).

Dabrafenib byl fototoxický v testu 3T3 NRU (neutral red uptake) na myších fibroblastech in vitro a in vivo v dávce ≥ 100 mg/kg (> 44násobek klinické expozice u člověka na základě Cmax) ve studii perorální fototoxicity u bezsrstých myší. Kombinace s trametinibem Ve studii u psů, kterým byl podáván dabrafenib v kombinaci s trametinibem po dobu 4 týdnů, byly pozorovány známky gastrointestinální toxicity a snížení množství lymfatických buněk v thymu při užití nižších dávek než u psů, kterým byl podáván trametinib samostatně. Jinak byla pozorována obdobná toxicita jako u srovnatelných studií s monoterapií. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Mannitol (E 421) Mikrokrystalická celulóza (E 460) Krospovidon (E 1202) Hypromelóza (E 464) Draselná sůl acesulfamu (E 950) Magnesium-stearát (E 470b) Umělé bobulové aroma (maltodextrin, propylenglykol [E 1520], umělá aromata, triethyl-citrát [E 1505], benzylalkohol [E 1519]) Koloidní bezvodý oxid křemičitý (E 551) 6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se. 6.3

Doba použitelnosti

Dispergovatelné tablety 2 roky. Suspenze dispergovatelných tablet Spotřebujte do 30 minut od přípravy. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

Druh obalu a obsah balení

Neprůhledná bílá lahvička z polyethylenu o vysoké hustotě (HDPE) s polypropylenovým šroubovacím dětským bezpečnostním uzávěrem a vysoušedlem na bázi silikagelu. Lahvička obsahuje 210 dispergovatelných tablet a dvě 2g pouzdra s vysoušedlem. Pacienti musí být poučeni, aby ponechali pouzdra s vysoušedlem v lahvičce a nepolykali je. Balení obsahují:

1 lahvičku (210 dispergovatelných tablet) a 2 dávkovací odměrky.

2 lahvičky (420 dispergovatelných tablet) a 2 dávkovací odměrky. Každá dávkovací odměrka má objem 30 ml se stupnicí po 5 ml. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Příprava suspenze dispergovatelných tablet

Předepsaná dávka dispergovatelných tablet přípravku Finlee má být umístěna do dávkovací odměrky obsahující přibližně 5 ml nebo 10 ml neperlivé pitné vody. Množství neperlivé pitné vody závisí na předepsaném počtu dispergovatelných tablet. Pro dávku 1 až 4 dispergovatelných tablet použijte přibližně 5 ml vody; pro dávku 5 až 15 dispergovatelných tablet použijte přibližně 10 ml vody. Úplné rozptýlení tablet může trvat 3 minuty (nebo déle). Obsah je třeba lehce promíchat rukojetí čajové lžičky z nerezové oceli a poté okamžitě podat pacientovi. Suspenzi podejte nejpozději 30 minut po přípravě (po úplném rozptýlení tablet). Pokud uplynulo více než 30 minut, suspenzi nepoužijte. Po podání připravené suspenze zůstanou uvnitř dávkovací odměrky zbytky tablet. Tyto zbytky mohou být obtížně viditelné. Do prázdné dávkovací odměrky přidejte přibližně 5 ml neperlivé pitné vody a zamíchejte rukojetí čajové lžičky z nerezové oceli, aby se všechny zbývající částice znovu suspendovaly. Celý obsah dávkovací odměrky podejte pacientovi.

Podání pomocí výživové sondy nebo perorální stříkačky

Jakmile je suspenze připravena, natáhněte veškerou suspenzi z dávkovací odměrky do stříkačky kompatibilní s výživovou sondou nebo vhodné pro perorální podání. Při podávání pomocí výživové sondy propláchněte tuto výživovou sondu před podáním neperlivou pitnou vodou, poté dávkujte suspenzi do výživové sondy podle pokynů výrobce a následně po podání propláchněte výživovou sondu neperlivou pitnou vodou. Při podávání perorální stříkačkou umístěte konec perorální stříkačky do úst tak, aby se špička dotýkala vnitřní strany jedné nebo druhé tváře. Pomalu stlačte píst až na doraz, aby byla podána celá dávka.

Kompletní souhrn pokynů k použití opatřený obrázky je uveden na konci příbalové informace v bodě „Návod k použití“. Likvidace Dávkovací odměrku lze používat až 4 měsíce po prvním použití. Po 4 měsících lze dávkovací odměrku vyhodit do domácího odpadu. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 25

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irsko 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/23/1767/001-002 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

15. listopadu 2023 10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.