Febuxostat krka 80 mg

Souhrn údajů o přípravku (SPC) - odborný dokument pro zdravotníky

Souhrn údajů o přípravku

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Febuxostat Krka 80 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje febuxostatum 80 mg. Pomocná látka se známým účinkem laktosa (jako monohydrát): 73 mg Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta (tableta) Narůžovělé, oválné, bikonvexní potahované tablety s rýhou na jedné straně. Rozměry tablety: přibližně 16 mm x 8 mm. Půlicí rýha má pouze usnadnit dělení tablet pro snazší polykání, nikoliv její rozdělení na stejné dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Přípravek Febuxostat Krka je indikován k léčbě chronické hyperurikemie u stavů, kdy již došlo k vytvoření urátových depozit (včetně anamnézy nebo přítomnosti dnavých tofů a/nebo dnavé artritidy). Přípravek Febuxostat Krka je indikován u dospělých pacientů. 4.2

Dávkování a způsob podání

Dávkování Doporučená perorální dávka přípravku Febuxostat Krka je 80 mg jednou denně nezávisle na jídle. Pokud je urikemie po 2 až 4 týdnech vyšší než 6 mg/dl (357 mikromolů/l), může být zváženo podání přípravku Febuxostat Krka 120 mg jednou denně. Přípravek Febuxostat Krka účinkuje dostatečně rychle, aby umožnil opakované testování urikemie po dvou týdnech. Terapeutickým cílem je snížit a udržet urikemii pod 6 mg/dl (357 mikromolů/l). Doporučuje se profylaxe dnavých záchvatů po dobu minimálně 6 měsíců (viz bod 4.4). Starší osoby U starších pacientů není nutná žádná úprava dávkování (viz bod 5.2). Porucha funkce ledvin Účinnost a bezpečnost nebyla plně hodnocena u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min, viz bod 5.2). U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin není nutná žádná úprava dávkování. Porucha funkce jater Účinnost a bezpečnost febuxostatu nebyla hodnocena u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh skóre C). 2

Doporučené dávkování u pacientů s lehkou poruchou funkce jater je 80 mg. U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater jsou k dispozici omezené informace. Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost přípravku Febuxostat Krka u dětí mladších 18 let nebyla stanovena. Nejsou dostupná žádná data. Způsob podání Perorální podání Přípravek Febuxostat Krka se užívá ústy a lze ho užívat s jídlem nebo bez jídla. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 (viz také bod 4.8). 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Kardiovaskulární poruchy U pacientů s existujícím závažným kardiovaskulárním onemocněním (např. infarktem myokardu, cévní mozkovou příhodou nebo nestabilní anginou pectoris) byly u febuxostatu v porovnání s alopurinolem v průběhu vývoje přípravku a v jedné poregistrační studii (CARES) pozorovány vysoké počty fatálních kardiovaskulárních příhod. Nicméně, v následující poregistrační studii (FAST) byl febuxostat non-inferiorní v incidenci fatálních a nefatálních kardiovaskulárních příhod v porovnání s alopurinolem. Léčba této skupiny pacientů má být vedena s opatrností a pacienti mají být pravidelně monitorováni. Další informace ohledně kardiovaskulární bezpečnosti febuxostatu viz body 4.8 a 5.1. Léková alergie/hypersenzitivita Po uvedení přípravku na trh byla shromážděna hlášení vzácně vyskytujících se alergických/hypersenzitivních reakcí včetně život ohrožujícího Stevensova-Johnsonova syndromu, toxické epidermální nekrolýzy a akutních anafylaktických reakcí/šoku. Tyto reakce nastaly ve většině případů během prvního měsíce léčby febuxostatem. Někteří, ale ne všichni pacienti, hlásili i poškození ledvin a/nebo předchozí přecitlivělost na alopurinol. V některých případech byly závažné hypersenzitivní reakce, včetně polékové reakce s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS), spojeny s horečkou, hematologickým, renálním nebo hepatálním postižením. Pacienti mají být upozorněni na symptomy alergických/hypersenzitivních reakcí a s ohledem na tyto symptomy pečlivě monitorováni (viz bod 4.8). Pokud se objeví závažné alergické/hypersenzitivní reakce, včetně Stevensova-Johnsonova syndromu, má být léčba febuxostatem ihned ukončena, jelikož brzké ukončení léčby je spojováno s lepší prognózou. Pokud se u pacienta objeví alergické/hypersenzitivní reakce včetně Stevensova-Johnsonova syndromu a akutní anafylaktické reakce/šok, léčba febuxostatem u tohoto pacienta nesmí být nikdy obnovena. Akutní záchvaty dny (vzplanutí dny) Léčba febuxostatem nemá být zahájena, dokud akutní záchvat dny úplně neodezněl. Během zahájení léčby může dojít ke vzplanutí dny v důsledku změny urikemie, která je způsobena mobilizací kyseliny močové z tkáňových depozit (viz body 4.8 a 5.1). Při zahájení léčby febuxostatem je doporučena profylaxe vzplanutí dny nesteroidními antiflogistiky nebo kolchicinem pod dobu minimálně šesti měsíců (viz bod 4.2). Pokud dojde ke vzplanutí dny během léčby febuxostatem, nemá být léčba přerušena. Vzplanutí dny má být léčeno současně v závislosti na individuálním stavu pacienta. Kontinuální léčba febuxostatem snižuje frekvenci a intenzitu vzplanutí dny.

Depozita xanthinu U pacientů, u kterých je výrazně zvýšená rychlost tvorby urátů (např. maligní onemocnění a jeho léčba, Lesch-Nyhanův syndrom), by se mohla absolutní koncentrace xanthinu v moči ve vzácných případech natolik zvýšit, že by umožnila jeho ukládání v močovém traktu. Protože u těchto pacientů není žádná zkušenost s febuxostatem, není zde jeho použití doporučeno. Merkaptopurin/azathioprin Užívání febuxostatu není doporučeno u pacientů, kteří jsou současně léčeni merkaptopurinem/azathioprinem, protože inhibice xantin-oxidázy febuxostatem může způsobit zvýšení plazmatické koncentrace merkaptopurinu/azathioprinu, které může vést k závažné toxicitě. Pokud se nelze současnému užívání vyhnout, doporučuje se snížit dávky merkaptopurinu/azathioprinu na 20 % nebo méně původně předepsané dávky, aby se předešlo možným hematologickým účinkům (viz body 4.5 a 5.3). Pacienti musí být pečlivě monitorováni a následně dávky merkaptopurinu/azathioprinu musí být upraveny na základě vyhodnocení terapeutické odpovědi a nástupu možných toxických účinků. Pacienti po orgánové transplantaci Vzhledem k chybějícím zkušenostem u pacientů po orgánové transplantaci není febuxostat u těchto skupin pacientů doporučen (viz bod 5.1). Theofylin U zdravých subjektů neukázalo současné podávání febuxostatu 80 mg a theofylinu 400 mg v jednorázové dávce žádné farmakokinetické interakce (viz bod 4.5). Febuxostat 80 mg se může používat u pacientů, kteří jsou současně léčeni theofylinem bez rizika zvýšení plazmatické hladiny theofylinu. Údaje pro febuxostat 120 mg nejsou k dispozici. Poruchy jater Ve fázi 3 kombinovaných klinických studií byly u pacientů léčených febuxostatem pozorovány mírné abnormality funkce jater (5,0 %). Před zahájením léčby febuxostatem a periodicky poté je podle uvážení lékaře doporučeno pravidelné provádění jaterních testů (viz bod 5.1). Poruchy štítné žlázy U pacientů léčených dlouhodobě febuxostatem (5,5 %) bylo v dlouhodobých otevřených prodloužených studiích pozorováno zvýšení hladin TSH (> 5,5 µIU/ml). U pacientů se změnou funkce štítné žlázy je při léčbě febuxostatem doporučována opatrnost (viz bod 5.1). Pomocné látky Přípravek Febuxostat Krka obsahuje laktosu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají tento přípravek užívat. Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

20 % nebo méně původně předepsané dávky (viz body 4.4 a 5.3). Přiměřenost navržené úpravy dávky, která byla založena na modelové a simulační analýze z preklinických dat u potkanů, byla potvrzena výsledky klinických studií interakcí lék-lék u zdravých dobrovolníků, kteří dostávali azathioprin 100 mg samostatně a sníženou dávku azathioprinu (25 mg) v kombinaci s febuxostatem (40 nebo 120 mg). Interakční studie u febuxostatu a jiné cytotoxické chemoterapie nebyly provedeny. Nejsou k dispozici údaje týkající se bezpečnosti febuxostatu během jiné cytotoxické léčby. Rosiglitazon/ CYP2C8 substráty Febuxostat se ukázal být slabým inhibitorem CYP2C8 in vitro. Ve studii na zdravých subjektech nemělo současné podání denní dávky 120 mg febuxostatu se 4 mg rosiglitazonu v jednorázové perorální dávce žádný vliv na farmakokinetiku rosiglitazonu ani jeho metabolitu N-desmetyl rosiglitazonu, což značí, že febuxostat není in vivo inhibitorem enzymu CYP2C8. Proto se předpokládá, že současné podávání febuxostatu s roziglitazonem či jinými CYP2C8 substráty nevyžaduje žádnou úpravu dávkování těchto látek. Theofylin Na zdravých subjektech byla provedena interakční studie s febuxostatem, která hodnotila, zda může inhibice XO vyvolat zvýšení hladiny theofylinu v oběhu, stejně, jako je hlášeno u jiných inhibitorů XO. Výsledky studie ukázaly, že současné podání denní dávky febuxostatu 80 mg s theofylinem 400 mg v jednorázové dávce nemá žádný vliv na farmakokinetiku ani na bezpečnost theofylinu. Proto není nutná zvláštní opatrnost při současném podání febuxostatu 80 mg a theofylinu. Údaje pro febuxostat 120 mg nejsou k dispozici. Naproxen a další inhibitory glukuronidace Metabolismus febuxostatu závisí na uridinglukuronosyltransferázových (UGT) enzymech. Léčivé přípravky, které inhibují glukuronidaci, jako jsou nesteroidní antiflogistika a probenecid, by mohly teoreticky ovlivnit eliminaci febuxostatu. U zdravých subjektů bylo současné užívání febuxostatu a naproxenu v dávce 250 mg dvakrát denně spojeno se zvýšením expozice febuxostatu (Cmax 28 %, AUC 41 % a t1/2 26 %). V klinických studiích nesouviselo užívání naproxenu nebo dalších nesteroidních antiflogistik/Cox-2 inhibitorů s žádným klinicky významným zvýšením nežádoucích účinků. Febuxostat může být současně podáván s naproxenem bez nutnosti jakékoli úpravy dávky febuxostatu nebo naproxenu. Induktory glukuronidace Silné induktory UGT enzymů mohou vést ke zvýšenému metabolismu a snížené účinnosti febuxostatu. Proto je doporučeno monitorování urikemie 1 až 2 týdny po zahájení léčby silným induktorem glukuronidace. Naopak ukončení léčby induktorem může vést ke zvýšení plazmatických hladin febuxostatu. Kolchicin/indometacin/hydrochlorothiazid/warfarin Febuxostat může být současně podáván s kolchicinem nebo indometacinem bez nutnosti úpravy dávky febuxostatu nebo současně podávané léčivé látky. Při podávání febuxostatu s hydrochlorothiazidem není nutná žádná úprava dávkování. Není nutná úprava dávkování současně podávaného warfarinu. U zdravých jedinců nemělo souběžné podávání febuxostatu (80 mg nebo 120 mg jednou denně) s warfarinem žádný vliv na farmakokinetiku warfarinu. Při současném podávání warfarinu s febuxostatem nebyl ovlivněn INR ani aktivita faktoru VII. Desipramin/CYP2D6 substráty Bylo prokázáno, že febuxostat je in vitro slabý inhibitor CYP2D6. Ve studii u zdravých dobrovolníků

5. vyvolalo 120 mg febuxostatu podávaného jednou denně průměrné 22% zvýšení AUC desipraminu, substrátu

CYP2D6, což ukazuje na možný slabý inhibiční účinek febuxostatu na enzym CYP2D6 in vivo. Proto se neočekává, že současné podávání febuxostatu s jinými CYP2D6 substráty bude vyžadovat jakoukoli úpravu dávkování těchto látek. Antacida Bylo prokázáno, že současné užití antacida obsahujícího hydroxid hořečnatý a hlinitý prodlužuje absorpci febuxostatu (přibližně 1 hodina) a vyvolává 32% snížení Cmax, ale nebyla pozorována žádná významná změna AUC. Febuxostat může být tudíž užíván bez ohledu na užívání antacida. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství Údaje u velmi omezeného počtu těhotenství neprokázaly žádné nežádoucí účinky febuxostatu na těhotenství nebo na zdraví plodu/novorozence. Studie na zvířatech neukazují přímé ani nepřímé nežádoucí účinky s ohledem na březost, vývoj embrya/plodu nebo porod (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známo. Febuxostat nemá být podáván během těhotenství. Kojení Není známo, zda se febuxostat vylučuje do lidského mateřského mléka. Studie na zvířatech prokázaly vylučování této léčivé látky do mateřského mléka a poruchu vývoje kojených mláďat. Riziko pro kojené dítě není možné vyloučit. Febuxostat nemá být podáván během kojení. Fertilita Reprodukční studie s dávkou až 48 mg/kg/den provedené na zvířatech neukázaly žádné na dávce závislé nežádoucí účinky na fertilitu (viz bod 5.3). Účinek přípravku Febuxostat Krka na fertilitu u lidí není znám. 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Po užití febuxostatu byly hlášeny somnolence, závrať, parestezie a rozmazané vidění. Pacienti mají být opatrní před řízením vozidel, obsluhou strojů nebo při provádění nebezpečných aktivit, dokud si neověří, že přípravek Febuxostat Krka neovlivňuje nežádoucím způsobem jejich výkonnost. 4.8

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu Mezi nejčastěji hlášené nežádoucí účinky v klinických studiích (4 072 subjektů léčených nejméně jednou dávkou od 10 mg do 300 mg), poregistračních studiích bezpečnosti (studie FAST: 3001 subjektů léčených nejméně jednou dávkou od 80 mg do 120 mg) a po uvedení přípravku na trh patří vzplanutí dny, abnormality jaterních funkcí, průjem, nauzea, bolest hlavy, závrať, dušnost, vyrážka, svědění, artralgie, myalgie, bolest končetin, edém a únava. Tyto nežádoucí účinky byly převážně mírné nebo střední intenzity. Po uvedení přípravku na trh se objevily vzácné závažné hypersenzitivní reakce na febuxostat, z nichž některé byly spojovány se systémovými příznaky a vzácné příhody náhlé srdeční smrti. Souhrn nežádoucích účinků v tabulce Časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100) a vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000) nežádoucí účinky objevující se u pacientů léčených febuxostatem jsou uvedeny níže. V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Tabulka 1: Nežádoucí účinky související s léčbou v kombinovaných dlouhotrvajících rozšířených klinických

6. studiích fáze 3, poregistračních studiích bezpečnosti a po uvedení přípravku na trh

Poruchy krve a lymfatického Vzácné systému Pancytopenie, trombocytopenie, agranulocytóza*, anemie# Poruchy imunitního systému Vzácné Anafylaktické reakce*, léková hypersenzitivita* Endokrinní poruchy Méně časté Zvýšení hladiny TSH v krvi, hypotyreóza Poruchy oka Méně časté Rozmazané vidění Vzácné Okluze retinální arterie# Poruchy metabolismu a výživy Časté*** Vzplanutí dny Méně časté Diabetes mellitus, hyperlipidemie, snížení chuti k jídlu, zvýšení tělesné hmotnosti Vzácné Snížení tělesné hmotnosti, zvýšení chuti k jídlu, anorexie Psychiatrické poruchy Méně časté Snížení libida, insomnie Vzácné Nervozita, zhoršení nálady#, poruchy spánku# Poruchy nervového systému Časté Bolest hlavy, závrať Méně časté Parestezie, hemiparéza, somnolence, letargie#, změny chuti, hypestezie, hyposmie Vzácné Ageuzie#, pocit pálení Poruchy ucha a labyrintu Méně časté Tinitus Vzácné Vertigo# Srdeční poruchy Méně časté Fibrilace síní, palpitace, abnormální EKG, arytmie# Vzácné Náhlá srdeční smrt* Cévní poruchy Méně časté Hypertenze, návaly, návaly horka Vzácné Cirkulační kolaps# Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Časté Dušnost Méně časté Bronchitida, infekce horních cest dýchacích, infekce dolních cest dýchacích#, kašel, rýma# Vzácné Pneumonie#

7. Gastrointestinální poruchy

Časté Průjem**, nauzea Méně časté Bolest břicha, bolest nadbřišku#, břišní distenze, gastroezofageální refluxní choroba, zvracení, sucho v ústech, dyspepsie, zácpa, časté stolice, flatulence, gastrointestinální potíže, ulcerace dutiny ústní, otok rtu#, pankreatitida Vzácné Gastrointestinální perforace#, stomatitida#

Poruchy jater a žlučových cest

Časté Abnormality jaterních testů** Méně časté Cholelithiáza Vzácné Hepatitida, žloutenka*, poškození jater*, cholecystitida # Časté Vyrážka (včetně různých typů vyrážek hlášených s nižší frekvencí, viz níže), pruritus Méně časté Dermatitida, kopřivka, změna barvy kůže, kožní léze, petechie, makulární vyrážka, makulopapulární vyrážka, papulární vyrážka, hyperhidróza, alopecie, ekzém#, erytém, noční pocení#, psoriáza#, svědící vyrážka# Vzácné Toxická epidermální nekrolýza*, Stevensův-Johnsonův syndrom*, angioedém*, poléková reakce s eozinofilií a systémovými příznaky*, generalizovaná vyrážka (závažné)*, exfoliativní vyrážka, folikulární vyrážka, vezikulární vyrážka, pustulózní vyrážka, erytematózní vyrážka, morbiliformní vyrážka Časté Artralgie, myalgie, bolest končetiny# Méně časté Artritida, bolest svalů a kostí, svalová slabost, svalový spasmus, svalové napětí, burzitida, otok kloubu#, bolest zad#, ztuhlost kosterního svalstva#, ztuhlost kloubů Vzácné Rhabdomyolýza*, syndrom rotátorové manžety#, revmatická polymyalgie#

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Poruchy ledvin a močových cest

Méně časté Selhání ledvin, nefrolitiáza, hematurie, polakisurie, proteinurie, nucení na močení, infekce močového traktu# Vzácné Tubulointersticiální nefritida*

Poruchy reprodukčního systému a prsu Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Méně časté Erektilní dysfunkce Časté Edém, únava Méně časté Bolest na prsou, hrudní diskomfort, bolest#, malátnost# Vzácné Žízeň, pocit horka#

8. Vyšetření

Poranění, otravy a procedurální komplikace

Méně časté Zvýšení hladiny amylázy v krvi, snížení počtu trombocytů, snížení počtu leukocytů, snížení počtu lymfocytů, zvýšení kreatinu v krvi, zvýšení kreatininu v krvi, snížení hemoglobinu, zvýšení hladiny močoviny v krvi, zvýšení triglyceridů v krvi, zvýšení cholesterolu v krvi, snížení hematokritu, zvýšení laktát dehydrogenázy v krvi, zvýšení draslíku v krvi, zvýšení INR# Vzácné Zvýšení hladiny glukosy v krvi, prodloužení aPTT, snížení počtu erytrocytů, zvýšení alkalické fosfatázy v krvi, zvýšení kreatinfosfokinázy v krvi* Méně časté Kontuze

* Nežádoucí účinky zjištěné po uvedení přípravku na trh. ** U pacientů, kteří jsou současně léčeni kolchicinem, se v kombinovaných studiích fáze 3 častěji vyskytují neinfekční průjmy vyvolané léčbou a abnormální výsledky testů jaterních funkcí. *** Výskyt vzplanutí dny v jednotlivých randomizovaných kontrolovaných studiích fáze 3 viz bod 5.1. # Nežádoucí účinky zjištěné v poregistračních studiích bezpečnosti. Popis vybraných nežádoucích účinků Po uvedení přípravku na trh se vzácně objevily závažné hypersenzitivní reakce na febuxostat, včetně Stevensova-Johnsonova syndromu, toxické epidermální nekrolýzy a anafylaktických reakcí/šoku. StevensůvJohnsonův syndrom a toxická epidermální nekrolýza jsou charakterizovány progresivní kožní vyrážkou spojenou s puchýři nebo slizničními lézemi a podrážděním očí. Hypersenzitivní reakce na febuxostat mohou být spojené s následujícími příznaky: kožní reakce charakterizované infiltrovanou makulopapulární erupcí, generalizovanou nebo exfoliativní vyrážkou, ale také kožními lézemi, edémem obličeje, horečkou, hematologickými abnormalitami jako trombocytopenie a eozinofilie a poškozením jednoho nebo více orgánů (jaterní nebo ledvinové poškození včetně tubulointersticiální nefritidy) (viz bod 4.4). Brzy po začátku léčby a během prvních měsíců bylo často pozorováno vzplanutí dny. Poté se v závislosti na čase frekvence vzplanutí dny snižuje. Doporučuje se profylaxe vzplanutí dny (viz body 4.2 a 4.4). Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

Pacienti s předávkováním mají být léčeni pomocí symptomatické a podpůrné léčby. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

9. inhibitor XO (NP-SIXO) s hodnotou Ki in vitro nižší než jeden nanomol. Bylo prokázáno, že febuxostat

silně inhibuje jak oxidované tak redukované formy XO. Při terapeutických koncentracích febuxostat neinhibuje další enzymy účastnící se metabolismu purinů a pyrimidinů, jako jsou guanindeamináza, hypoxanthin guaninfosforibosyltransferáza, orotát fosforibosyltransferáza, orotidin monofosfátdekarboxyláza nebo purin nukleosidfosforyláza. Klinická účinnost a bezpečnost Účinnost febuxostatu byla prokázána ve třech pivotních studiích fáze 3 (dvě pivotní studie APEX a FACT a další studie CONFIRMS popsané níže), které byly provedeny u 4 101 pacientů s hyperurikemií a dnou. V každé pivotní studii fáze 3 prokázal febuxostat lepší schopnost snižovat a udržovat urikemii ve srovnání s alopurinolem. Primárním cílovým parametrem účinnosti ve studiích APEX a FACT byl podíl pacientů, jejichž urikemie za poslední tři měsíce byly nižší než 6,0 mg/dl (357 mikromolů/l). V další studii fáze 3 – CONFIRMS, jejíž výsledky byly k dispozici po prvním vydání rozhodnutí o registraci febuxostatu, byl primárním cílovým parametrem z hlediska účinnosti podíl pacientů, kteří měli při závěrečné návštěvě urikemii < 6,0 mg/dl. Do těchto studií nebyli zařazeni pacienti s orgánovou transplantací (viz bod 4.2). Studie APEX: Alopurinolem a placebem kontrolovaná studie účinnosti febuxostatu (APEX) byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, multicentrická, 28týdenní studie fáze 3. Bylo do ní randomizováno 1072 pacientů: placebo (n=134), febuxostat 80 mg jednou denně (n=267), febuxostat 120 mg jednou denně (n=269), febuxostat 240 mg jednou denně (n=134) nebo alopurinol (300 mg jednou denně [n=258] u pacientů s výchozí hladinou kreatininu v séru ≤ 1,5 mg/dl nebo 100 mg jednou denně [n=10] u pacientů s výchozí hladinou kreatininu v séru >1,5 mg/dl a ≤ 2,0 mg/dl). Jako bezpečnostní hodnocená dávka bylo použito 240 mg febuxostatu (2krát vyšší než je doporučená nejvyšší dávka). Studie APEX ukázala statisticky významnou superioritu obou léčebných ramen s febuxostatem 80 mg jednou denně a 120 mg jednou denně versus léčebné rameno s konvenčně používanými dávkami alopurinolu 300 mg (n=258)/100 mg (n=10) ve snížení urikemie pod 6 mg/dl (357 mikromolů/l) (viz tabulka 2 a obrázek 1). Studie FACT: Alopurinolem kontrolovaná studie s febuxostatem (FACT) byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, multicentrická, 52týdenní studie fáze 3. Bylo do ní randomizováno 760 pacientů: febuxostat 80 mg jednou denně (n=256), febuxostat 120 mg jednou denně (n=251) nebo alopurinol 300 mg jednou denně (n=253). Studie FACT prokázala statisticky významnou superioritu obou léčebných ramen přípravku febuxostat 80 mg a 120 mg jednou denně versus léčebné rameno s konvenčně používanou dávkou alopurinolu 300 mg ve snížení a udržení urikemie pod 6 mg/dl (357 mikromolů/l). Tabulka 2 shrnuje výsledky primárních cílových parametrů účinnosti: Tabulka 2 Podíl pacientů s urikemií < 6,0 mg/dl (357 mikromol/l) Poslední tři měsíční návštěvy Studie Febuxostat Febuxostat Alopurinol 80 mg jednou 120 mg 300/100 mg denně jednou denně jednou denně1 * *, # APEX 48 % 65 % 22 % (28 týdnů) (n=262) (n=269) (n=268) FACT 53 %* 62 %* 21 % (52 týdnů) (n=255) (n=250) (n=251) Kombinované 51 %* 63 %*, # 22 % výsledky (n=517) (n=519) (n=519) 1 výsledky získané od subjektů užívajících buď 100 mg jednou denně (n=10: pacienti s hladinou kreatininu v séru > 1,5 a ≤ 2,0 mg/dl) nebo 300 mg jednou denně (n=509) byli seskupeni pro analýzy. * p < 0,001 vs. alopurinol, # p < 0,001 vs. 80 mg

10. Schopnost febuxostatu snižovat urikémii byla rychlá a trvalá. Snížení urikemie pod 6,0 mg/dl

(357 mikromol/l) bylo zaznamenáno při návštěvě ve 2. týdnu a udrželo se během léčby. Průměrné urikemie v průběhu času pro každou léčebnou skupinu ze dvou pivotních studií fáze 3 jsou uvedeny na obrázku 1. Obrázek 1 Průměrné urikemie v kombinovaných pivotních studiích fáze 3

Průměrná hladina (±SEM) hladina kyseliny močové v séru

Placebo

Allopurinol

Febuxostat 80 mg

Febuxostat 120 mg

3 Febuxostat 240 mg

Týden BL=výchozí stav

SEM=standardní chyba průměru

Pozn.: 509 pacientů užívalo alopurinol v dávce 300 mg jednou denně; 10 pacientů s hladinou kreatininu v séru >1,5 a ≤2,0 mg/dl dostávalo dávku 100 mg jednou denně (10 pacientů z 268 ve studii APEX). 240 mg febuxostatu bylo použito pro hodnocení bezpečnosti febuxostatu ve dvojnásobné dávce než je doporučená nejvyšší dávka. Studie CONFIRMS: Studie CONFIRMS byla randomizovaná kontrolovaná 26týdenní studie fáze 3, která byla provedena za účelem zhodnocení bezpečnosti a účinnosti 40 mg a 80 mg febuxostatu v porovnání s 300 mg nebo 200 mg alopurinolem u pacientů s dnou a hyperurikemií. Dva tisíce dvě stě šedesát devět (2 269) pacientů bylo randomizováno: febuxostat 40 mg podávaný jednou denně (n = 757), febuxostat 80 mg podávaný jednou denně (n = 756) nebo alopurinol 300/200 mg podávaný jednou denně (n = 756). Nejméně 65 % pacientů mělo lehkou až středně těžkou poruchu funkce ledvin (s clearance kreatininu 30–89 ml/min. Po dobu 26 týdnů byla povinná profylaxe proti vzplanutí dny. Podíl pacientů, kteří při závěrečné návštěvě měli urikemii < 6,0 mg/dl (357 µmol/l), činil 45 % u 40 mg febuxostatu, 67 % u 80 mg febuxostatu a 42 % u 300/200 mg alopurinolu. Primární cílový parametr u podskupiny pacientů s poruchou funkce ledvin Studie APEX hodnotila účinnost u 40 pacientů s poruchou funkce ledvin (tj. výchozí hladina kreatininu v séru vyšší než 1,5 mg/dl a ≤ 2,0 mg/dl). U subjektů s poruchou funkce ledvin, které byly randomizovány do skupiny s alopurinolem, byla dávka limitována na 100 mg jednou denně. Febuxostat dosáhl primárního cílového parametru účinnosti u 44 % (80 mg jednou denně), 45 % (120 mg jednou denně) a 60 % (240 mg jednou denně) pacientů ve srovnání s 0 % ve skupině alopurinolu v dávce 100 mg jednou denně a ve skupině placeba. Nevyskytly se žádné klinicky významné rozdíly v procentu snížení urikemie u zdravých subjektů bez ohledu na jejich renální funkci (58 % ve skupině s normální renální funkcí a 55 % ve skupině se závažnou renální dysfunkcí). Ve studii CONFIRMS byla prospektivně definována analýza pacientů se dnou a poruchou funkce ledvin, která ukázala, že u pacientů se dnou a mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin (65 % studovaných pacientů) byl pro snížení urikemie pod 6 mg/dl významně účinnější febuxostat než alopurinol 300/200 mg. 11

Primární cílový parametr u podskupiny pacientů s urikemií ≥ 10 mg/dl Asi 40 % pacientů (kombinace studie APEX a FACT) mělo výchozí urikemii ≥10 mg/dl. V této podskupině dosáhl febuxostat primárního cílového parametru účinnosti (urikemie < 6,0 mg/dl po poslední 3. návštěvě) u 41 % (80 mg jednou denně), 48 % (120 mg jednou denně) a 66 % (240 mg jednou denně) pacientů ve srovnání s 9 % ve skupině alopurinolu v dávce 300 mg/100 mg jednou denně a 0 % ve skupině placeba. Ve studii CONFIRMS byl podíl pacientů s výchozí urikemií ≥10 mg/dl, kteří dosáhli primárního cílového parametru z hlediska účinnosti (urikemie < 6,0 mg/dl při závěrečné návštěvě), 27 % (66/249) u pacientů léčených febuxostatem 40 mg podávaným jednou denně, 49 % (125/254) v případě febuxostatu 80 mg podávaného jednou denně a 31 % (72/230) u alopurinolu 300/200 mg podávaného jednou denně. Klinické výsledky: podíl pacientů vyžadujících léčbu vzplanutí dny Studie APEX: Během 8týdenního období profylaxe vyžadoval léčbu vzplanutí dny vyšší podíl subjektů (36 %) ve skupině léčené febuxostatem 120 mg než ve skupině s febuxostatem 80 mg (28 %), alopurinolem 300 mg (23 %) nebo placebem (20 %). Výskyt vzpalnutí se po období profylaxe zvýšil a postupně s časem klesal. Mezi 8. a 28. týdnem bylo léčeno pro vzplanutí dny 46 až 55 % subjektů. Během posledních 4 týdnů studie (ve 24.–28. týdnu) bylo vzplanutí dny pozorováno u 15 % (febuxostat 80 mg, 120 mg), 14 % (alopurinol 300 mg) a 20 % (placebo) subjektů. Studie FACT: Během 8týdenního období profylaxe vyžadoval léčbu vzplanutí dny vyšší podíl subjektů (36 %) ve skupině léčené febuxostatem 120 mg než ve skupině léčené febuxostatem 80 mg (22 %) nebo ve skupině léčené alopurinolem 300 mg (21 %). Po 8týdenním období profylaxe se výskyt vzplanutí zvýšil a poté postupně s časem klesal (v 8. až 52. týdnu bylo léčeno pro vzplanutí dny 64 % a 70 % subjektů). Během posledních 4 týdnů studie (ve 49.–52. týdnu) bylo vzplanutí dny pozorováno u 6–8 % (febuxostat 80 mg, 120 mg) a u 11 % (alopurinol 300 mg) subjektů. Podíl subjektů vyžadujících léčbu vzplanutí dny (studie APEX a FACT) byl početně nižší ve skupinách, které dosáhly průměrné urikemie po výchozím stavu nižší než 6,0 mg/dl, 5,0 mg/dl nebo 4,0 mg/dl ve srovnání se skupinou, která dosáhla průměrné urikemie po výchozím stavu ≥6,0 mg/dl během posledních 32 týdnů léčebné fáze (intervaly 20. týden – 24. týden až 49. týden – 52. týden). V průběhu studie CONFIRMS činil procentuální podíl pacientů vyžadujících léčbu vzplanutí dny (1. den až 6. měsíc) 31 % ve skupině febuxostatu 80 mg a 25 % ve skupině alopurinolu. Mezi skupinami léčenými febuxostatem 80 mg a 40 mg nebyl v podílu pacientů, kteří vyžadovali léčbu vzplanutí dny, pozorován žádný rozdíl. Dlouhodobé otevřené rozšířené studie Studie EXCEL (C02-021): Studie Excel byla tříletá otevřená multicentrická randomizovaná rozšířená bezpečnostní studie fáze 3, kontrolovaná alopurinolem u pacientů, kteří dokončili pivotní studie fáze 3 (APEX nebo FACT). Do studie bylo zařazeno celkem 1 086 pacientů: febuxostat 80 mg podávaný jednou denně (n = 649), febuxostat 120 mg podávaný jednou denně (n = 292) a alopurinol 300/100 mg podávaný jednou denně (n = 145). Přibližně 69 % pacientů nevyžadovalo pro dosažení konečné stabilní léčby žádnou změnu v léčbě. Pacienti, kteří měli 3krát po sobě urikemii > 6,0 mg/dl, byli vyřazeni. Urikemie v průběhu času přetrvávala (tj. 91 % pacientů původně léčených febuxostatem 80 mg a 93 % pacientů původně léčených febuxostatem 120 mg mělo v 36. měsíci urikemii < 6 mg/dl). Tříleté údaje ukázaly snížení výskytu vzplanutí dny, přičemž méně než 4 % subjektů vyžadovalo léčbu vzplanutí (tj. více než 96 % pacientů nevyžadovalo léčbu vzplanutí) od 16. do 24. měsíce a od 30. do 36. měsíce. U 46 % pacientů na konečné stabilní léčbě 80 mg febuxostatu podávaného jednou denně a u 38 % pacientů léčených 120 mg febuxostatu podávaného jednou denně došlo od výchozího stavu do závěrečné návštěvy k úplnému vymizení primárního hmatného tofu. Studie FOCUS (TMX-01-005) byla 5letá otevřená multicentrická prodloužená studie bezpečnosti fáze 2 u pacientů, kteří dokončili 4 týdny s dvojitě zaslepeným dávkováním febuxostatu ve studii TMX-00-004.

Do studie bylo zahrnuto 116 pacientů, kteří zpočátku dostávali febuxostat v dávce 80 mg jednou denně. Celkem 62 % pacientů nevyžadovalo pro udržení urikemie < 6 mg/dl žádnou úpravu dávky a 38 % pacientů vyžadovalo úpravu až do dosažení konečné stabilní dávky. Podíl pacientů s urikemií < 6,0 mg/dl (357 µmol/l) při závěrečné návštěvě činil u všech dávek febuxostatu více než 80 % (81–100 %). Během klinických studií fáze 3 byly pozorovány mírné abnormality jaterních testů u pacientů léčených febuxostatem (5,0 %). Tento výskyt byl podobný jako u alopurinolu (4,2 %) (viz bod 4.4). Zvýšené hodnoty TSH (> 5,5 µIU/ml) byly pozorovány u pacientů užívajících febuxostat dlouhodobě (5,5 %) a u pacientů užívajících alopurinol (5,8 %) v dlouhodobých otevřených prodlouženích studií (viz bod 4.4). Dlouhodobé post-marketingové studie Studie CARES byla multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená non-inferioritní studie porovnávající kardiovaskulární výsledky febuxostatu oproti alopurinolu u pacientů se dnou a anamnézou závažného kardiovaskulárního onemocnění zahrnující infarkt myokardu, hospitalizaci pro nestabilní anginu pectoris, koronární nebo cerebrální revaskularizační proceduru, cévní mozkovou příhodu, hospitalizaci z důvodu tranzitorní ischemické ataky, periferní cévní onemocnění nebo diabetes mellitus se známkami mikrovaskulárního nebo makrovaskulárního onemocnění. K dosažení urikemie pod 6 mg/dl byla titrována dávka febuxostatu od 40 mg do 80 mg (bez ohledu na renální funkce) a dávka alopurinolu byla titrována v dávkách po 100 mg od 300 mg do 600 mg u pacientů s normálními renálními funkcemi a od 200 mg do 400 mg u pacientů s lehkým poškozením funkce ledvin. Primární cílový parametr ve studii CARES byl čas do prvního výskytu závažné nežádoucí kardiovaskulární příhody (MACE) zahrnující non-fatální infarkt myokardu (IM), non-fatální cévní mozkovou příhodu, kardiovaskulární úmrtí a nestabilní anginu pectoris s urgentní srdeční revaskularizací. Cílové parametry (primární a sekundární) byly vyhodnoceny na základě analýzy podle původního léčebného záměru (ITT) a zahrnovaly všechny subjekty, kteří byli randomizováni a obdrželi alespoň jednu dávku dvojitě zaslepených studovaných léčiv. Celkově 56,6 % pacientů ukončilo studii předčasně a 45 % pacientů se nedostavilo ke všem návštěvám naplánovaným ve studii. V souhrnu bylo sledováno 6 190 pacientů, medián sledování byl 32 měsíců a medián trvání expozice byl 728 dní pro pacienty ve skupině febuxostatu (n = 3 098) a 719 dní ve skupině alopurinolu (n = 3 092). Výskyt primárního cílového parametru MACE byl u febuxostatu podobný jako u alopurinolu (10,8 % vs. 10,4 % pacientů; poměr rizik 1,03; 95% dvoustranný opakovaný interval spolehlivosti 0,89–1,21). Při analýze jednotlivých složek MACE (sekundární ukazatel) byl výskyt kardiovaskulárního úmrtí vyšší u febuxostatu než alopurinolu (4,3 % vs. 3,2 % pacientů; poměr rizik 1,34; 95% interval spolehlivosti 1,03– 1,73). Výskyt ostatních MACE byl podobný u skupin febuxostatu i alopurinolu, tj. non-fatální infarkt myokardu (3,6 % vs. 3,8 % pacientů; poměr rizik 0,93; 95 % interval spolehlivosti 0,72–1,21), non-fatální cévní mozková příhoda (2,3 % vs. 2,3 % pacientů; poměr rizik 1,01; 95% interval spolehlivosti 0,73–1,41) a urgentní revaskularizace z důvodu nestabilní anginy pectoris (1,6 % vs. 1,8 % pacientů; poměr rizik 0,86; 95% interval spolehlivosti 0,59–1,26). Výskyt celkové mortality byl vyšší u febuxostatu než u alopurinolu (7,8 % vs. 6,4 % pacientů; poměr rizik 1,22; 95% interval spolehlivosti 1,01–1,47), což bylo způsobeno především vyšším výskytem kardiovaskulárního úmrtí v této skupině (viz bod 4.4). Výskyty posuzované hospitalizace z důvodu srdečního selhání, hospitalizace pro arytmii nesouvisející s ischemií, žilní tromboembolické příhody a hospitalizace při tranzitorní ischemické atace byly porovnatelné pro febuxostat a alopurinol. Studie FAST byla prospektivní, randomizovaná, otevřená studie, se zaslepeným vyhodnocením cílových parametrů, porovnávající CV (kardiovaskulární) bezpečnostní profil febuxostatu proti alopurinolu u pacientů s chronickou hyperurikemií (ve stavu, kdy se již objevila depozita urátů) a CV rizikovými faktory (např. pacienti ve věku 60 let a starší a s nejméně jedním jiným CV rizikovým faktorem). Před randomizací byli vhodní pacienti léčeni alopurinolem a pokud to bylo potřebné, byla provedena úprava dávky dle klinického posouzení, doporučení EULAR a schváleného dávkování. Na konci úvodní fáze léčby alopurinolem, pacienti s urikemií ˂ 0,36 mmol/l (˂ 6 mg/dl) nebo užívající maximální tolerovanou dávku nebo maximální povolenou dávku alopurinolu byli randomizovaní v poměru 1:1 a byli léčeni buď febuxostatem nebo alopurinolem. Primárním cílovým parametrem studie FAST byla doba do prvního výskytu jakékoli příhody zahrnuté v kombinovaném cílovém parametru Antiplatelet Trialists’ Collaborative (APTC), který zahrnoval 13

i) hospitalizaci pro nefatální IM/biomarker pozitivní akutní koronární syndrom (ACS); ii) nefatální cévní mozkovou příhodu; iii) úmrtí v důsledku CV příhody. Primární analýza byla založena na metodě ontreatment (OT, per protocol). Celkově bylo randomizováno 6128 pacientů, 3063 na febuxostat a 3065 na alopurinol. V primární OT analýze byl febuxostat v porovnání s alopurinolem non-inferiorní v incidenci primárního cílového parametru, který se objevil u 172 pacientů (1,72/100 pacientoroků) na febuxostatu v porovnání s 241 pacienty (2,05/100 pacientoroků) na alopurinolu, s korigovaným HR 0,85 (95% CI: 0,70, 1,03), p˂ 0,001. OT analýza primárních cílových parametrů v podskupině pacientů s anamnézou IM, cévní mozkové příhody nebo ACS prokázala nevýznamný rozdíl mezi léčenými skupinami: ve skupině s febuxostatem bylo 65 (9,5 %) pacientů s příhodami a ve skupině s alopurinolem 83 (11,8 %) pacientů s příhodami; korigované HR 1,02 (95% CI: 0,74 – 1,42); p=0,202. Léčba febuxostatem nebyla spojena s vyšším výskytem CV úmrtí nebo úmrtí obecně, celkově ani v podskupině pacientů se základní anamnézou IM, cévní mozkové příhody nebo ACS. Celkově byl nižší počet úmrtí ve skupině s febuxostatem (62 CV úmrtí a 108 úmrtí obecně) než ve skupině s alopurinolem (82 CV úmrtí a 174 úmrtí obecně). Při léčbě febuxostatem došlo k vyšší redukci urikemie v porovnání s léčbou alopurinolem. 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

U zdravých subjektů se maximální plasmatické koncentrace (Cmax) a křivka plochy pod křivkou koncentrace a času (AUC) febuxostatu zvýšily úměrně s dávkou po jednorázových a opakovaných dávkách 10 mg až 120 mg. U dávek mezi 120 mg a 300 mg bylo pozorováno vyšší než dávce úměrné zvýšení AUC u febuxostatu. Nedochází k žádné výrazné kumulaci, pokud jsou dávky 10 mg až 240 mg podávány každých 24 hodin. Febuxostat má zdánlivý terminální eliminační poločas (t1/2) přibližně 5 až 8 hodin. Populační farmakokinetické/farmakodynamické analýzy byly provedeny u 211 pacientů s hyperurikemií a dnou léčených febuxostatem v dávce 40 mg až 240 mg jednou denně. Farmakokinetické parametry febuxostatu jsou podle odhadů z těchto analýz obecně shodné s parametry získanými u zdravých subjektů, což ukazuje na to, že zdravé subjekty jsou reprezentativní pro farmakokinetické/farmakodynamické hodnocení u populace pacientů s dnou. Absorpce Febuxostat se rychle (tmax 1,0 až 1,5 h) a dobře vstřebává (minimálně 84 %). Po jednorázové nebo opakované perorální dávce 80 a 120 mg jednou denně je Cmax asi 2,8 až 3,2 mikrogramů/ml nebo 5,0 až 5,3 mikrogramů/ml. Absolutní biologická dostupnost tablet febuxostatu nebyla hodnocena. Po opakovaných perorálních dávkách 80 mg jednou denně nebo jednorázové dávce 120 mg s jídlem s vysokým obsahem tuků došlo ke 49% a 38% snížení Cmax a 18% a 16% snížení AUC. U testovaných případů však nebyla pozorována žádná klinicky významná změna v procentu snížení koncentrace kyseliny močové v séru (80 mg opakovaná dávka). Febuxostat může být tudíž užíván nezávisle na jídle. Distribuce Zdánlivý ustálený distribuční objem (Vss/F) febuxostatu se pohybuje od 29 do 75 l po perorálních dávkách 10 až 300 mg. Vazba na plazmatické proteiny u febuxostatu je asi 99,2 % (primárně na albumin) a je konstantní v koncentračním rozmezí dosaženém u dávek 80 a 120 mg. Vazba na plazmatické proteiny u účinných metabolitů se pohybuje od 82 % do 91 %. Biotransformace Febuxostat se rozsáhle metabolizuje konjugací v enzymatickém systému uridindifosfátglukuronosyltransferázy (UDPGT) a oxidací v systému cytochromu P450 (CYP). Byly identifikovány čtyři farmakologicky aktivní hydroxylové metabolity, z nichž tři se vyskytují v plasmě u člověka. In vitro studie s humánními jaterními mikrozomy ukázaly, že tyto oxidativní metabolity se tvořily primárně v CYP1A1, CP1A2, CYP2C8 nebo CYP2C9 systémech a febuxostat glukuronid se tvořil primárně v systémech UGT 1A1, 1A8 a 1A9. 14

Eliminace Febuxostat se vylučuje jak játry, tak ledvinami. Po perorálním podání 14C-značeného febuxostatu v dávce 80 mg se asi 49 % dávky objevilo v moči jako nezměněný febuxostat (3 %), acylglukuronid léčivé látky (30 %), jeho známé oxidativní metabolity a jejich konjugáty (13 %) a další neznámé metabolity (3 %). Kromě vylučování do moči se asi 45 % dávky objevilo ve stolici jako nezměněný febuxostat (12 %), acyl glukuronid léčivé látky (1 %), jeho známé oxidativní metabolity a jejich konjugáty (25 %) a další neznámé metabolity (7 %). Porucha funkce ledvin Po opakovaných dávkách 80 mg febuxostatu u pacientů s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin se Cmax febuxostatu nezměnila v porovnání se subjekty s normální funkcí ledvin. Průměrná celková AUC febuxostatu se zvýšila asi 1,8krát ze 7,5 mikrogramů/h/ml ve skupině s normální funkcí ledvin na 13,2 mikrogramů/h/ml ve skupině se závažnou renální dysfunkcí. Cmax a AUC účinných metabolitů se zvýšily až dvoj- a čtyřnásobně. U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin však není nutná žádná úprava dávky. Porucha funkce jater Po opakovaných dávkách 80 mg přípravku febuxostatu u pacientů s lehkou (Child-Pugh skóre A) nebo středně těžkou (Child-Pugh skóre B) poruchou funkce jater se Cmax a AUC febuxostatu a jeho metabolitů významně nezměnily ve srovnání se subjekty s normální funkcí jater. Nebyly provedeny žádné studie u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh skóre C). Věk Nevyskytly se žádné významné změny u AUC febuxostatu nebo jeho metabolitů po opakovaných perorálních dávkách febuxostatu u starších pacientů ve srovnání s mladšími zdravými subjekty. Pohlaví Po opakovaných perorálních dávkách febuxostatu byly Cmax a AUC o 24 % a 12 % vyšší u žen než u mužů. Váhově upravené Cmax a AUC však byly podobné mezi oběma pohlavími. Není nutná žádná úprava dávkování podle pohlaví. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Bylo zjištěno, že perorální dávky febuxostatu až 48 mg/kg/den nemají žádný účinek na fertilitu a reprodukční schopnosti samců a samic potkanů. Neobjevily se žádné důkazy o poruše fertility, teratogenních účincích nebo nežádoucích účincích na plod v důsledku užívání febuxostatu. Při vysokých dávkách se objevila maternální toxicita související se snížením indexu odstavení a snížením vývoje potomstva u potkanů asi při 4,3násobné expozici u člověka. Studie teratogenicity provedené u březích potkanů asi při 4,3násobné a u březích králíků asi při 13násobné expozici u člověka neodhalily žádné teratogenní účinky. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Jádro tablety Monohydrát laktosy Mikrokrystalická celulosa Hyprolosa Sodná sůl kroskarmelosy Hydrát koloidního oxidu křemičitého Magnesium-stearát Potahová vrstva tablety Polyvinylalkohol Makrogol 3350 Oxid titaničitý (E171) Mastek Červený oxid železitý (E172) 6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se. 6.3

Doba použitelnosti

3 roky 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 6.5

Druh obalu a obsah balení

PVC/PVDC/PVC//Al blistr: 14, 28, 56 nebo 84 potahovaných tablet, v krabičce. Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko 16

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

14 potahovaných tablet: EU/1/18/1347/001 28 potahovaných tablet: EU/1/18/1347/002 56 potahovaných tablet: EU/1/18/1347/003 84 potahovaných tablet: EU/1/18/1347/004 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 28.03.2019 Datum posledního prodloužení registrace: 7. 12. 2023 10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky na adrese http://www.ema.europa.eu

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Febuxostat Krka 120 mg potahované tablety 2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje febuxostatum 120 mg. Pomocná látka se známým účinkem laktosa (jako monohydrát): 109 mg Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3.

LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta (tableta) Hnědožluté, mírně bikonvexní potahované tablety ve tvaru tobolky s rýhou na obou stranách. Rozměry tablety: přibližně 19 mm x 8 mm. Půlicí rýha má pouze usnadnit dělení tablet pro snazší polykání, nikoliv její rozdělení na stejné dávky. 4.

KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Přípravek Febuxostat Krka je indikován k léčbě chronické hyperurikémie u stavů, kdy již došlo k vytvoření urátových depozit (včetně anamnézy nebo přítomnosti dnavých tofů a/nebo dnavé artritidy). Přípravek Febuxostat Krka je indikován k prevenci a léčbě hyperurikemie u dospělých pacientů podstupujících chemoterapii hematologických malignit, kteří jsou středně až vysoce ohroženi syndromem nádorového rozpadu (TLS). Přípravek Febuxostat Krka je indikován u dospělých pacientů. 4.2

Dávkování a způsob podání

Dávkování Dna: Doporučená perorální dávka přípravku Febuxostat Krka je 80 mg jednou denně nezávisle na jídle. Pokud je urikemie po 2 až 4 týdnech vyšší než 6 mg/dl (357 mikromolů/l), může být zváženo podání přípravku Febuxostat Krka 120 mg jednou denně. Přípravek Febuxostat Krka účinkuje dostatečně rychle, aby umožnil opakované testování urikemie po dvou týdnech. Terapeutickým cílem je snížit a udržet urikemii pod 6 mg/dl (357 mikromolů/l). Doporučuje se profylaxe dnavých záchvatů po dobu minimálně 6 měsíců (viz bod 4.4). Syndrom nádorového rozpadu: Doporučená perorální dávka přípravku Febuxostat Krka je 120 mg jednou denně bez ohledu na příjem potravy. Užívání přípravku Febuxostat Krka má být zahájeno dva dny před začátkem léčby cytostatiky a má trvat nejméně 7 dní; v závislosti na délce chemoterapie však může být léčba po posouzení klinického stavu prodloužena až na 9 dní.

Starší osoby U starších pacientů není nutná žádná úprava dávkování (viz bod 5.2). Porucha funkce ledvin Účinnost a bezpečnost nebyla plně hodnocena u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min, viz bod 5.2). U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin není nutná žádná úprava dávkování. Porucha funkce jater Účinnost a bezpečnost febuxostatu nebyla hodnocena u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh skóre C). Doporučené dávkování u pacientů s lehkou poruchou funkce jater je 80 mg. U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater jsou k dispozici omezené informace. Syndrom nádorového rozpadu: v pivotní klinické studii fáze 3 (FLORENCE) byli ze studie vyloučeni jen subjekty s těžkou poruchou funkce jater. U přijatých pacientů nebylo nutné upravovat dávku na základě funkce jater. Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost přípravku Febuxostat Krka u dětí mladších 18 let nebyla stanovena. Nejsou dostupná žádná data. Způsob podání Perorální podání Přípravek Febuxostat Krka se užívá ústy a lze ho užívat s jídlem nebo bez jídla. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 (viz také bod 4.8). 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Kardiovaskulární poruchy Léčba chronické hyperurikemie U pacientů s existujícím závažným kardiovaskulárním onemocněním (např. infarktem myokardu, cévní mozkovou příhodou nebo nestabilní anginou pectoris) byly u febuxostatu v porovnání s alopurinolem v průběhu vývoje přípravku a v jedné poregistrační studii (CARES) pozorovány vysoké počty fatálních kardiovaskulárních příhod. Nicméně, v následující poregistrační studii (FAST) byl febuxostat non-inferiorní v incidenci fatálních a nefatálních kardiovaskulárních příhod v porovnání s alopurinolem. Léčba této skupiny pacientů má být vedena s opatrností a pacienti mají být pravidelně monitorováni. Další informace ohledně kardiovaskulární bezpečnosti febuxostatu viz body 4.8 a 5.1. Prevence a léčba hyperurikemie u pacientů ohrožených TLS U pacientů podstupujících chemoterapii hematologických malignit, kteří jsou středně až vysoce ohroženi syndromem nádorového rozpadu a jsou léčeni febuxostatem, má být podle potřeby monitorována srdeční činnost. Léková alergie/hypersenzitivita Po uvedení přípravku na trh byla shromážděna hlášení vzácně vyskytujících se alergických/hypersenzitivních reakcí včetně život ohrožujícího Stevensova-Johnsonova syndromu, toxické epidermální nekrolýzy a akutních anafylaktických reakcí/šoku. Tyto reakce nastaly ve většině případů během prvního měsíce léčby febuxostatem. Někteří, ale ne všichni pacienti, hlásili i poškození ledvin a/nebo 19

předchozí přecitlivělost na alopurinol. V některých případech byly závažné hypersenzitivní reakce, včetně polékové reakce s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS), spojeny s horečkou, hematologickým, renálním nebo hepatálním postižením. Pacienti mají být upozorněni na symptomy alergických/hypersenzitivních reakcí a s ohledem na tyto symptomy pečlivě monitorováni (viz bod 4.8). Pokud se objeví závažné alergické/hypersenzitivní reakce, včetně Stevensova-Johnsonova syndromu, má být léčba febuxostatem ihned ukončena, jelikož brzké ukončení léčby je spojováno s lepší prognózou. Pokud se u pacienta objeví alergické/hypersenzitivní reakce včetně Stevensova-Johnsonova syndromu a akutní anafylaktické reakce/šok, léčba febuxostatem u tohoto pacienta nesmí být nikdy obnovena. Akutní záchvaty dny (vzplanutí dny) Léčba febuxostatem nemá být zahájena, dokud akutní záchvat dny úplně neodezněl. Během zahájení léčby se mohou objevit záchvaty dny v důsledku změny urikémie, která je způsobena mobilizací kyseliny močové z tkáňových depozit (viz body 4.8 a 5.1). Při zahájení léčby febuxostatem je doporučena profylaxe záchvatů dny nesteroidními antiflogistiky nebo kolchicinem pod dobu minimálně šesti měsíců (viz bod 4.2). Pokud se objeví záchvat dny během léčby febuxostatem, nemá být léčba přerušena. Záchvat dny má být léčen současně v závislosti na individuálním stavu pacienta. Kontinuální léčba febuxostatem snižuje frekvenci a intenzitu záchvatů dny. Depozita xanthinu U pacientů, u kterých je výrazně zvýšená rychlost tvorby urátů (např. maligní onemocnění a jeho léčba, Leschův-Nyhanův syndrom), by se mohla absolutní koncentrace xanthinu v moči ve vzácných případech natolik zvýšit, že by umožnila jeho ukládání v močovém traktu. Toto nebylo pozorováno v pivotní klinické studii s přípravkem Febuxostat Krka u syndromu nádorového rozpadu. Protože u těchto pacientů není žádná zkušenost s febuxostatem, jeho použití u pacientů s Lesch-Nyhanovým syndromem se nedoporučuje. Merkaptopurin/azathioprin Užívání febuxostatu není doporučeno u pacientů, kteří jsou současně léčeni merkaptopurinem/azathioprinem, protože inhibice xantin-oxidázy febuxostatem může způsobit zvýšení plazmatické koncentrace merkaptopurinu/azathioprinu, které může vést k závažné toxicitě. Pokud se nelze současnému užívání vyhnout, doporučuje se snížit dávky merkaptopurinu/azathioprinu na 20 % nebo méně původně předepsané dávky, aby se předešlo možným hematologickým účinkům (viz body 4.5 a 5.3). Pacienti musí být pečlivě monitorováni a následně dávky merkaptopurinu/azathioprinu musí být upraveny na základě vyhodnocení terapeutické odpovědi a nástupu možných toxických účinků. Pacienti po orgánové transplantaci Vzhledem k chybějícím zkušenostem u pacientů po orgánové transplantaci není febuxostat u těchto skupin pacientů doporučen (viz bod 5.1). Theofylin U zdravých subjektů neukázalo současné podávání febuxostatu 80 mg a theofylinu 400 mg v jednorázové dávce žádné farmakokinetické interakce (viz bod 4.5). Febuxostat 80 mg se může používat u pacientů, kteří jsou současně léčeni theofylinem bez rizika zvýšení plazmatické hladiny theofylinu. Údaje pro febuxostat 120 mg nejsou k dispozici. Poruchy jater Ve fázi 3 kombinovaných klinických studií byly u pacientů léčených febuxostatem pozorovány mírné abnormality funkce jater (5,0 %). Před zahájením léčby febuxostatem a periodicky poté je podle uvážení 20

lékaře doporučeno pravidelné provádění jaterních testů (viz bod 5.1). Poruchy štítné žlázy U pacientů léčených dlouhodobě febuxostatem (5,5 %) bylo v dlouhodobých otevřených prodloužených studiích pozorováno zvýšení hladin TSH (> 5,5 µIU/ml). U pacientů se změnou funkce štítné žlázy je při léčbě febuxostatem doporučována opatrnost (viz bod 5.1). Pomocné látky Přípravek Febuxostat Krka obsahuje laktosu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, úplným nedostatkem laktásy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají tento přípravek užívat. Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Merkaptopurin/azathioprin Na základě mechanismu účinku febuxostatu na inhibici XO není současné použití doporučeno. Inhibice XO febuxostatem může vyvolat zvýšení plazmatických koncentrací těchto léčiv, což by vedlo k myelotoxicitě. V případě současného podávání s febuxostatem, musí být dávka merkaptopurinu/azathioprinu snížena na 20 % nebo méně původně předepsané dávky (viz body 4.4 a 5.3). Přiměřenost navržené úpravy dávky, která byla založena na modelové a simulační analýze z preklinických dat u potkanů, byla potvrzena výsledky klinických studií interakcí lék-lék u zdravých dobrovolníků, kteří dostávali azathioprin 100 mg samostatně a sníženou dávku azathioprinu (25 mg) v kombinaci s febuxostatem (40 nebo 120 mg). Interakční studie u febuxostatu a jiné cytotoxické chemoterapie nebyly provedeny. V pivotní studii zaměřené na syndrom nádorového rozpadu bylo podáváno 120 mg febuxostatu denně pacientům s několika chemoterapeutickými režimy zahrnujícími i monoklonální protilátky. V této studii však nebyly zkoumány interakce typu léčivo-léčivo a léčivo-onemocnění. Možné interakce s jakýmikoli souběžně podávanými cytostatiky proto nelze vyloučit. Rosiglitazon/ CYP2C8 substráty Febuxostat se ukázal být slabým inhibitorem CYP2C8 in vitro. Ve studii na zdravých subjektech nemělo současné podání denní dávky 120 mg febuxostatu se 4 mg rosiglitazonu v jednorázové perorální dávce žádný vliv na farmakokinetiku rosiglitazonu ani jeho metabolitu N-desmetyl rosiglitazonu, což značí, že febuxostat není in vivo inhibitorem enzymu CYP2C8. Proto se předpokládá, že současné podávání febuxostatu s roziglitazonem či jinými CYP2C8 substráty nevyžaduje žádnou úpravu dávkování těchto látek. Theofylin Na zdravých subjektech byla provedena interakční studie s febuxostatem, která hodnotila, zda může inhibice XO vyvolat zvýšení hladiny theofylinu v oběhu, stejně, jako je hlášeno u jiných inhibitorů XO. Výsledky studie ukázaly, že současné podání denní dávky febuxostatu 80 mg s theofylinem 400 mg v jednorázové dávce nemá žádný vliv na farmakokinetiku ani na bezpečnost theofylinu. Proto není nutná zvláštní opatrnost při současném podání febuxostatu 80 mg a theofylinu. Údaje pro febuxostat 120 mg nejsou k dispozici. Naproxen a další inhibitory glukuronidace Metabolismus febuxostatu závisí na uridinglukuronosyltransferázových (UGT) enzymech. Léčivé přípravky, které inhibují glukuronidaci, jako jsou nesteroidní antiflogistika a probenecid, by mohly teoreticky ovlivnit eliminaci febuxostatu. U zdravých subjektů bylo současné užívání febuxostatu a naproxenu v dávce 250 mg dvakrát denně spojeno se zvýšením expozice febuxostatu (Cmax 28 %, AUC 41 % a t1/2 26 %). V klinických studiích nesouviselo užívání naproxenu nebo dalších nesteroidních antiflogistik/Cox-2 inhibitorů s žádným 21

klinicky významným zvýšením nežádoucích účinků. Febuxostat může být současně podáván s naproxenem bez nutnosti jakékoli úpravy dávky febuxostatu nebo naproxenu. Induktory glukuronidace Silné induktory UGT enzymů mohou vést ke zvýšenému metabolismu a snížené účinnosti febuxostatu. Proto je doporučeno monitorování urikemie 1 až 2 týdny po zahájení léčby silným induktorem glukuronidace. Naopak ukončení léčby induktorem může vést ke zvýšení plazmatických hladin febuxostatu. Kolchicin/indometacin/hydrochlorothiazid/warfarin Febuxostat může být současně podáván s kolchicinem nebo indometacinem bez nutnosti úpravy dávky febuxostatu nebo současně podávané léčivé látky. Při podávání febuxostatu s hydrochlorothiazidem není nutná žádná úprava dávkování. Není nutná úprava dávkování současně podávaného warfarinu. U zdravých jedinců nemělo souběžné podávání febuxostatu (80 mg nebo 120 mg jednou denně) s warfarinem žádný vliv na farmakokinetiku warfarinu. Při současném podávání warfarinu s febuxostatem nebyl ovlivněn INR ani aktivita faktoru VII. Desipramin/CYP2D6 substráty Bylo prokázáno, že febuxostat je in vitro slabý inhibitor CYP2D6. Ve studii u zdravých dobrovolníků vyvolalo 120 mg febuxostatu podávaného jednou denně průměrné 22% zvýšení AUC desipraminu, substrátu CYP2D6, což ukazuje na možný slabý inhibiční účinek febuxostatu na enzym CYP2D6 in vivo. Proto se neočekává, že současné podávání febuxostatu s jinými CYP2D6 substráty bude vyžadovat jakoukoli úpravu dávkování těchto látek. Antacida Bylo prokázáno, že současné užití antacida obsahujícího hydroxid hořečnatý a hlinitý prodlužuje absorpci febuxostatu (přibližně 1 hodina) a vyvolává 32% snížení Cmax, ale nebyla pozorována žádná významná změna AUC. Febuxostat může být tudíž užíván bez ohledu na užívání antacida. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství Údaje u velmi omezeného počtu těhotenství neprokázaly žádné nežádoucí účinky febuxostatu na těhotenství nebo na zdraví plodu/novorozence. Studie na zvířatech neukazují přímé ani nepřímé nežádoucí účinky s ohledem na březost, vývoj embrya/plodu nebo porod (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známo. Febuxostat by neměl být podáván během těhotenství. Kojení Není známo, zda se febuxostat vylučuje do lidského mateřského mléka. Studie na zvířatech prokázaly vylučování této léčivé látky do mateřského mléka a poruchu vývoje kojených mláďat. Riziko pro kojené dítě není možné vyloučit. Febuxostat by neměl být podáván během kojení. Fertilita Reprodukční studie s dávkou až 48 mg/kg/den provedené na zvířatech neukázaly žádné na dávce závislé nežádoucí účinky na fertilitu (viz bod 5.3). Účinek přípravku Febuxostat Krka na fertilitu u lidí není znám. 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje 22

Nežádoucí účinky

Psychiatrické poruchy

Poruchy nervového systému

Časté*** Vzplanutí dny Méně časté Diabetes mellitus, hyperlipidemie, snížení chuti k jídlu, zvýšení tělesné hmotnosti Vzácné Snížení tělesné hmotnosti, zvýšení chuti k jídlu, anorexie Méně časté Snížení libida, insomnie Vzácné Nervozita, zhoršení nálady#, poruchy spánku# Časté Bolest hlavy, závrať Méně časté Parestezie, hemiparéza, somnolence, letargie#, změny chuti, hypestezie, hyposmie Vzácné Ageuzie#, pocit pálení#

Poruchy ucha a labyrintu

Srdeční poruchy

Cévní poruchy

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Gastrointestinální poruchy

Poruchy jater a žlučových cest

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Méně časté Tinitus Vzácné Vertigo# Méně časté Síňové fibrilace, palpitace, abnormální EKG, blokáda levého Tawarova raménka (viz bod syndrom nádorového rozpadu), sinusová tachykardie (viz bod syndrom nádorového rozpadu), arytmie# Vzácné Náhlá srdeční smrt* Méně časté Hypertenze, návaly, návaly horka, krvácení (viz bod syndrom nádorového rozpadu) Vzácné Cirkulační kolaps# Časté Dušnost Méně časté Bronchitida, infekce horních cest dýchacích, infekce dolních cest dýchacích#, kašel, rýma# Vzácné Pneumonie# Časté Průjem**, nauzea Méně časté Bolest břicha, bolest nadbřišku#, břišní distenze, gastroezofageální refluxní choroba, zvracení, sucho v ústech, dyspepsie, zácpa, časté stolice, flatulence, gastrointestinální potíže, ulcerace dutiny ústní, otok rtu#, pankreatida Vzácné Gastrointestinální perforace#, stomatitida# Časté Abnormality jaterních testů** Méně časté Cholelithiáza Vzácné Hepatitida, žloutenka*, poškození jater*, cholecystitida# Časté Vyrážka (včetně různých typů vyrážek hlášených s nižší frekvencí, viz níže), pruritus Méně časté Dermatitida, kopřivka, změna barvy kůže, kožní léze, petechie, makulární vyrážka, makulopapulární vyrážka, papulární vyrážka, hyperhidróza, alopecie, ekzém#, erytém, noční pocení#, psoriáza#, svědící vyrážka# Vzácné Toxická epidermální nekrolýza*, Stevensův-Johnsonův syndrom*, angioedém*, poléková reakce s eozinofilií a systémovými příznaky*, generalizovaná vyrážka (závažné)*, exfoliativní vyrážka, folikulární vyrážka, vezikulární vyrážka, pustulózní vyrážka, erytematózní vyrážka, morbiliformní vyrážka

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Poruchy ledvin a močových cest

Poruchy reprodukčního systému a prsu Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Vyšetření

Poranění, otravy a procedurální komplikace

Časté Artralgie, myalgie, bolest končetin# Méně časté Artritida, bolest svalů a kostí, svalová slabost, svalový spasmus, svalové napětí, burzitida, otok kloubu#, bolesti zad#, ztuhlost kosterního svalstva#, ztuhlost kloubů Vzácné Rhabdomyolýza*, syndrom rotátorové manžety#, revmatická polymyalgie# Méně časté Selhání ledvin, nefrolitiáza, hematurie, polakisurie, proteinurie, nucení na močení, infekce močového traktu# Vzácné Tubulointersticiální nefritida* Méně časté Erektilní dysfunkce Časté Edém, únava Méně časté Bolest na prsou, hrudní diskomfort, bolest#, malátnost# Vzácné Žízeň, pocit horka# Méně časté Zvýšení hladiny amylázy v krvi, snížení počtu trombocytů, snížení počtu leukocytů, snížení počtu lymfocytů, zvýšení kreatinu v krvi, zvýšení kreatininu v krvi, snížení hemoglobinu, zvýšení hladiny močoviny v krvi, zvýšení triglyceridů v krvi, zvýšení cholesterolu v krvi, snížení hematokritu, zvýšení laktát dehydrogenázy v krvi, zvýšení draslíku v krvi, zvýšení INR# Vzácné Zvýšení hladiny glukosy v krvi, prodloužení aPTT, snížení počtu erytrocytů, zvýšení alkalické fosfatázy v krvi, zvýšení kreatinfosfokinázy v krvi* Méně časté Kontuze#

Souhrn bezpečnostního profilu V randomizované, dvojitě zaslepené pivotní klinické studii fáze 3 FLORENCE (FLO-01) srovnávající febuxostat s alopurinolem (346 pacientů podstupujících chemoterapii hematologických malignit, kteří byli středně až vysoce ohroženi TLS) pocítilo nežádoucí reakce jen 22 (6,4%) pacientů, a to 11 (6,4%) pacientů z každé léčené skupiny. Většina nežádoucích reakcí byla buď mírných, nebo středně závažných. Celkově studie FLORENCE nepoukázala na žádná konkrétní bezpečnostní rizika nad rámec předchozích zkušeností s febuxostatem u dny, s výjimkou následujících tří nežádoucích reakcí (uvedených výše v tabulce 1). Srdeční poruchy: Méně časté: blokáda levého Tawarova raménka, sinusová tachykardie Cévní poruchy: Méně časté: krvácení Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

Pacienti s předávkováním mají být léčeni pomocí symptomatické a podpůrné léčby. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Přípravky k terapii dny, přípravky inhibující tvorbu kyseliny močové, ATC kód: M04AA03. Mechanismus účinku Kyselina močová je cílový produkt metabolismu purinů u člověka a vytváří se v kaskádě hypoxanthin → xanthin → kyselina močová. Oba kroky ve výše uvedených transformacích jsou katalyzovány xanthinoxidázou (XO). Febuxostat je 2-arylthiazolový derivát, který dosahuje svého terapeutického účinku, snížení urikemie, prostřednictvím selektivní inhibice XO. Febuxostat je silný, non- purinový selektivní inhibitor XO (NP-SIXO) s hodnotou Ki in vitro nižší než jeden nanomol. Bylo prokázáno, že febuxostat silně inhibuje jak oxidované tak redukované formy XO. Při terapeutických koncentracích febuxostat neinhibuje další enzymy účastnící se metabolismu purinů a pyrimidinů, jako jsou guanindeamináza, hypoxanthin guaninfosforibosyltransferáza, orotát fosforibosyltransferáza, orotidin monofosfátdekarboxyláza nebo purin nukleosidfosforyláza. Klinická účinnost a bezpečnost Dna Účinnost febuxostatu byla prokázána ve třech pivotních studiích fáze 3 (dvě pivotní studie APEX a FACT a další studie CONFIRMS popsané níže), které byly provedeny u 4 101 pacientů s hyperurikemií a dnou. V každé pivotní studii fáze 3 prokázal febuxostat lepší schopnost snižovat a udržovat urikemii ve srovnání s alopurinolem. Primárním cílovým parametrem účinnosti ve studiích APEX a FACT byl podíl pacientů, jejichž urikemie za poslední tři měsíce byly nižší než 6,0 mg/dl (357 mikromolů/l). V další studii fáze 3 – CONFIRMS, jejíž výsledky byly k dispozici po prvním vydání rozhodnutí o registraci febuxostatu, byl 26

primárním cílovým parametrem z hlediska účinnosti podíl pacientů, kteří měli při závěrečné urikemii < 6,0 mg/dl. Do těchto studií nebyli zařazeni pacienti s orgánovou transplantací (viz bod 4.2). Studie APEX: Alopurinolem a placebem kontrolovaná studie účinnosti febuxostatu (APEX) byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, multicentrická, 28týdenní studie fáze 3. Bylo do ní randomizováno 1072 pacientů: placebo (n=134), febuxostat 80 mg jednou denně (n=267), febuxostat 120 mg jednou denně (n=269), febuxostat 240 mg jednou denně (n=134) nebo alopurinol (300 mg jednou denně [n=258] u pacientů s výchozí hladinou kreatininu v séru ≤1,5 mg/dl nebo 100 mg jednou denně [n=10] u pacientů s výchozí hladinou kreatininu v séru >1,5 mg/dl a ≤ 2,0 mg/dl). Jako bezpečnostní hodnocená dávka bylo použito 240 mg febuxostatu (2krát vyšší než je doporučená nejvyšší dávka). Studie APEX ukázala statisticky významnou superioritu obou léčebných ramen s febuxostatem 80 mg jednou denně a 120 mg jednou denně versus léčebné rameno s konvenčně používanými dávkami alopurinolu 300 mg (n=258)/100 mg (n=10) ve snížení urikemie pod 6 mg/dl (357 mikromolů/l) (viz tabulka 2 a obrázek 1). Studie FACT: Alopurinolem kontrolovaná studie s febuxostatem (FACT) byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, multicentrická, 52týdenní studie fáze 3. Bylo do ní randomizováno 760 pacientů: febuxostat 80 mg jednou denně (n=256), febuxostat 120 mg jednou denně (n=251) nebo alopurinol 300 mg jednou denně (n=253). Studie FACT prokázala statisticky významnou superioritu obou léčebných ramen přípravku febuxostat 80 mg a 120 mg jednou denně versus léčebné rameno s konvenčně používanou dávkou alopurinolu 300 mg ve snížení a udržení urikemie pod 6 mg/dl (357 mikromolů/l). Tabulka 2 shrnuje výsledky primárních cílových parametrů účinnosti: Tabulka 2 Podíl pacientů s urikemií < 6,0 mg/dl (357 mikromol/l) Poslední tři měsíční návštěvy Studie

Febuxostat Febuxostat Alopurinol 80 mg 120 mg 300/ 100 mg jednou denně jednou denně jednou denně1 * *, # APEX 48 % 65 % 22 % (28 týdnů) (n=262) (n=269) (n=268) FACT 53 %* 62 %* 21 % (52 týdnů) (n=255) (n=250) (n=251) Kombinované 51 %* 63 %*, # 22 % výsledky (n=517) (n=519) (n=519) 1 výsledky získané od subjektů užívajících buď 100 mg jednou denně (n=10: pacienti s hladinou kreatininu v séru >1,5 a ≤ 2,0 mg/dl) nebo 300 mg jednou denně (n=509) byli seskupeni pro analýzy. * p < 0,001 vs. alopurinol, # p < 0,001 vs. 80 mg Schopnost febuxostatu snižovat urikémii byla rychlá a trvalá. Snížení urikemie pod 6,0 mg/dl (357 mikromol/l) bylo zaznamenáno při návštěvě ve 2. týdnu a udrželo se během léčby. Průměrné urikemie v průběhu času pro každou léčebnou skupinu ze dvou pivotních studií fáze 3 jsou uvedeny na obrázku 1. Obrázek 1 Průměrné urikemie v kombinovaných pivotních studiích fáze 3

Průměrná hladina (±SEM) hladina kyseliny močové v séru

Placebo

Allopurinol

Febuxostat 80 mg

Febuxostat 120 mg

3 Febuxostat 240 mg

Týden BL=výchozí stav

SEM=standardní chyba průměru

Pozn.:509 pacientů užívalo alopurinol v dávce 300 mg jednou denně; 10 pacientů s hladinou kreatininu v séru >1,5 a ≤2,0 mg/dl dostávalo dávku 100 mg jednou denně (10 pacientů z 268 ve studii APEX). 240 mg febuxostatu bylo použito pro hodnocení bezpečnosti febuxostatu ve dvojnásobné dávce než je doporučená nejvyšší dávka. Studie CONFIRMS: Studie CONFIRMS byla randomizovaná kontrolovaná 26týdenní studie fáze 3, která byla provedena za účelem zhodnocení bezpečnosti a účinnosti 40 mg a 80 mg febuxostatu v porovnání s 300 mg nebo 200 mg alopurinolem u pacientů s dnou a hyperurikémií. Dva tisíce dvě stě šedesát devět (2 269) pacientů bylo randomizováno: febuxostat 40 mg podávaný jednou denně (n = 757), febuxostat 80 mg podávaný jednou denně (n = 756) nebo alopurinol 300/200 mg podávaný jednou denně (n = 756). Nejméně 65 % pacientů mělo lehkou až středně těžkou poruchu funkce ledvin (s clearance kreatininu 30–89 ml/min. Po dobu 26 týdnů byla povinná profylaxe proti vzplanutí dny. Podíl pacientů, kteří při závěrečné návštěvě měli urikemii < 6,0 mg/dl (357 µmol/l), činil 45 % u 40 mg febuxostatu, 67 % u 80 mg febuxostatu a 42 % u 300/200 mg alopurinolu. Primární cílový parametr u podskupiny pacientů s poruchou funkce ledvin Studie APEX hodnotila účinnost u 40 pacientů s poruchou funkce ledvin (tj. výchozí hladina kreatininu v séru vyšší než 1,5 mg/dl a ≤ 2,0 mg/dl). U subjektů s poruchou funkce ledvin, které byly randomizovány do skupiny s alopurinolem, byla dávka limitována na 100 mg jednou denně. Febuxostat dosáhl primárního cílového parametru účinnosti u 44 % (80 mg jednou denně), 45 % (120 mg jednou denně) a 60 % (240 mg jednou denně) pacientů ve srovnání s 0 % ve skupině alopurinolu v dávce 100 mg jednou denně a ve skupině placeba. Nevyskytly se žádné klinicky významné rozdíly v procentu snížení urikemie u zdravých subjektů bez ohledu na jejich renální funkci (58 % ve skupině s normální renální funkcí a 55 % ve skupině se závažnou renální dysfunkcí). Ve studii CONFIRMS byla prospektivně definována analýza pacientů se dnou a poruchou funkce ledvin, která ukázala, že u pacientů se dnou a mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin (65 % studovaných pacientů) byl pro snížení urikemie pod 6 mg/dl významně účinnější febuxostat než alopurinol 300/200 mg. Primární cílový parametr u podskupiny pacientů s urikemií ≥ 10 mg/dl Asi 40 % pacientů (kombinace studie APEX a FACT) mělo výchozí urikemii ≥10 mg/dl. V této podskupině dosáhl febuxostat primárního cílového parametru účinnosti (urikemie < 6,0 mg/dl po poslední 3. návštěvě) 28

u 41 % (80 mg jednou denně), 48 % (120 mg jednou denně) a 66 % (240 mg jednou denně) pacientů ve srovnání s 9 % ve skupině alopurinolu v dávce 300 mg/100 mg jednou denně a 0 % ve skupině placeba. Ve studii CONFIRMS byl podíl pacientů s výchozí urikemii ≥10 mg/dl, kteří dosáhli primárního cílového parametru z hlediska účinnosti (urikemie < 6,0 mg/dl při závěrečné návštěvě), 27 % (66/249) u pacientů léčených febuxostatem 40 mg podávaným jednou denně, 49 % (125/254) v případě febuxostatu 80 mg podávaného jednou denně a 31 % (72/230) u alopurinolu 300/200 mg podávaného jednou denně. Klinické výsledky: podíl pacientů vyžadujících léčbu vzplanutí dny Studie APEX: Během 8týdenního období profylaxe vyžadoval léčbu vzplanutí dny vyšší podíl subjektů (36 %) ve skupině léčené febuxostatem 120 mg než ve skupině s febuxostatem 80 mg (28 %), alopurinolem 300 mg (23 %) nebo placebem (20 %). Výskyt vzplanutí se po období profylaxe zvýšil a postupně s časem klesal. Mezi 8. a 28. týdnem bylo léčeno pro vzplanutí dny 46 až 55 % subjektů. Během posledních 4 týdnů studie (ve 24.–28. týdnu) bylo vzplanutí dny pozorováno u 15 % (febuxostat 80 mg, 120 mg), 14 % (alopurinol 300 mg) a 20 % (placebo) subjektů. Studie FACT: Během 8týdenního období profylaxe vyžadoval léčbu vzplanutí dny vyšší podíl subjektů (36 %) ve skupině léčené febuxostatem 120 mg než ve skupině léčené febuxostatem 80 mg (22 %) nebo ve skupině léčené alopurinolem 300 mg (21 %). Po 8týdenním období profylaxe se výskyt vzplanutí zvýšil a poté postupně s časem klesal (v 8. až 52. týdnu bylo léčeno pro vzplanutí dny 64 % a 70 % subjektů). Během posledních 4 týdnů studie (ve 49.–52. týdnu) bylo vzplanutí dny pozorováno u 6–8 % (febuxostat 80 mg, 120 mg) a u 11 % (alopurinol 300 mg) subjektů. Podíl subjektů vyžadujících léčbu vzplanutí dny (studie APEX a FACT) byl početně nižší ve skupinách, které dosáhly průměrné urikemie po výchozím stavu nižší než 6,0 mg/dl, 5,0 mg/dl nebo 4,0 mg/dl ve srovnání se skupinou, která dosáhla průměrné urikemie po výchozím stavu ≥6,0 mg/dl během posledních 32 týdnů léčebné fáze (intervaly 20. týden – 24. týden až 49. týden – 52. týden). V průběhu studie CONFIRMS činil procentuální podíl pacientů vyžadujících léčbu vzplanutí dny (1. den až 6. měsíc) 31 % ve skupině febuxostatu 80 mg a 25 % ve skupině alopurinolu. Mezi skupinami léčenými febuxostatem 80 mg a 40 mg nebyl v podílu pacientů, kteří vyžadovali léčbu vzplanutí dny, pozorován žádný rozdíl. Dlouhodobé otevřené rozšířené studie Studie EXCEL (C02-021): Studie Excel byla tříletá otevřená multicentrická randomizovaná rozšířená bezpečnostní studie fáze 3, kontrolovaná alopurinolem u pacientů, kteří dokončili pivotní studie fáze 3 (APEX nebo FACT). Do studie bylo zařazeno celkem 1 086 pacientů: febuxostat 80 mg podávaný jednou denně (n = 649), febuxostat 120 mg podávaný jednou denně (n = 292) a alopurinol 300/100 mg podávaný jednou denně (n = 145). Přibližně 69 % pacientů nevyžadovalo pro dosažení konečné stabilní léčby žádnou změnu v léčbě. Pacienti, kteří měli 3krát po sobě urikemii > 6,0 mg/dl, byli vyřazeni. Urikemie v průběhu času přetrvávala (tj. 91 % pacientů původně léčených febuxostatem 80 mg a 93 % pacientů původně léčených febuxostatem 120 mg mělo v 36. měsíci urikemii < 6 mg/dl). Tříleté údaje ukázaly snížení výskytu vzplanutí dny, přičemž méně než 4 % subjektů, kteří vyžadovalo léčbu vzplanutí (tj. více než 96 % pacientů nevyžadovalo léčbu vzplanutí) od 16. do 24. měsíce a od 30. do 36. měsíce. U 46 % pacientů na konečné stabilní léčbě 80 mg febuxostatu podávaného jednou denně a u 38 % pacientů léčených 120 mg febuxostatu podávaného jednou denně došlo od výchozího stavu do závěrečné návštěvy k úplnému vymizení primárního hmatného tofu. Studie FOCUS (TMX-01-005) byla 5letá otevřená multicentrická prodloužená studie bezpečnosti fáze 2 u pacientů, kteří dokončili 4 týdny s dvojitě zaslepeným dávkováním febuxostatu ve studii TMX-00-004. Do studie bylo zahrnuto 116 pacientů, kteří zpočátku dostávali febuxostat v dávce 80 mg jednou denně. Celkem 62 % pacientů nevyžadovalo pro udržení urikemie < 6 mg/dl žádnou úpravu dávky a 38 % pacientů vyžadovalo úpravu až do dosažení konečné stabilní dávky.

Podíl pacientů s urikemií < 6,0 mg/dl (357 µmol/l) při závěrečné návštěvě činil u všech dávek febuxostatu více než 80 % (81–100 %). Během klinických studií fáze 3 byly pozorovány mírné abnormality jaterních testů u pacientů léčených febuxostatem (5,0 %). Tento výskyt byl podobný jako u alopurinolu (4,2 %) (viz bod 4.4). Zvýšené hodnoty TSH (> 5,5 µIU/ml) byly pozorovány u pacientů užívajících febuxostat dlouhodobě (5,5 %) a u pacientů užívajících alopurinol (5,8 %) v dlouhodobých otevřených prodlouženích studií (viz bod 4.4). Dlouhodobé post-marketingové studie Studie CARES byla multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená non-inferioritní studie porovnávající kardiovaskulární výsledky febuxostatu oproti alopurinolu u pacientů se dnou a anamnézou závažného kardiovaskulárního onemocnění zahrnující infarkt myokardu, hospitalizaci pro nestabilní anginu pectoris, koronární nebo cerebrální revaskularizační proceduru, cévní mozkovou příhodu, hospitalizaci z důvodu tranzitorní ischemické ataky, periferní cévní onemocnění nebo diabetes mellitus se známkami mikrovaskulárního nebo makrovaskulárního onemocnění. K dosažení urikemie pod 6 mg/dl byla titrována dávka febuxostatu od 40 mg do 80 mg (bez ohledu na renální funkce) a dávka alopurinolu byla titrována v dávkách po 100 mg od 300 mg do 600 mg u pacientů s normálními renálními funkcemi a od 200 mg do 400 mg u pacientů s lehkým poškozením funkce ledvin. Primární cílový parametr ve studii CARES byl čas do prvního výskytu závažné nežádoucí kardiovaskulární příhody (MACE) zahrnující non-fatální infarkt myokardu (MI), non-fatální cévní mozkovou příhodu, kardiovaskulární úmrtí a nestabilní anginu pectoris s urgentní srdeční revaskularizací. Cílové parametry (primární a sekundární) byly vyhodnoceny na základě analýzy podle původního léčebného záměru (ITT) a zahrnovaly všechny subjekty, kteří byli randomizováni a obdrželi alespoň jednu dávku dvojitě zaslepených studovaných léčiv. Celkově 56,6 % pacientů ukončilo studii předčasně a 45 % pacientů se nedostavilo ke všem návštěvám naplánovaným ve studii. V souhrnu bylo sledováno 6 190 pacientů, medián sledování byl 32 měsíců a medián trvání expozice byl 728 dní pro pacienty ve skupině febuxostatu (n = 3 098) a 719 dní ve skupině alopurinolu (n = 3 092). Výskyt primárního cílového parametru MACE byl u febuxostatu podobný jako u alopurinolu (10,8 % vs. 10,4 % pacientů; poměr rizik 1,03; 95 % dvoustranný opakovaný interval spolehlivosti 0,89–1,21). Při analýze jednotlivých složek MACE (sekundární ukazatel) byl výskyt kardiovaskulárního úmrtí vyšší u febuxostatu než alopurinolu (4,3 % vs. 3,2 % pacientů; poměr rizik 1,34; 95% interval spolehlivosti 1,03– 1,73). Výskyt ostatních MACE byl podobný u skupin febuxostatu i alopurinolu, tj. non-fatální infarkt myokardu (3,6 % vs. 3,8 % pacientů; poměr rizik 0,93; 95% interval spolehlivosti 0,72–1,21), non-fatální cévní mozková příhoda (2,3 % vs. 2,3 % pacientů; poměr rizik 1,01; 95% interval spolehlivosti 0,73–1,41) a urgentní revaskularizace z důvodu nestabilní anginy pectoris (1,6 % vs. 1,8 % pacientů; poměr rizik 0,86; 95% interval spolehlivosti 0,59–1,26). Výskyt celkové mortality byl vyšší u febuxostatu než u alopurinolu (7,8 % vs. 6,4 % pacientů; poměr rizik 1,22; 95% interval spolehlivosti 1,01–1,47), což bylo způsobeno především vyšším výskytem kardiovaskulárního úmrtí v této skupině (viz bod 4.4). Výskyty posuzované hospitalizace z důvodu srdečního selhání, hospitalizace pro arytmii nesouvisející s ischemií, žilní tromboembolické příhody a hospitalizace při tranzitorní ischemické atace byly porovnatelné pro febuxostat a alopurinol. Studie FAST byla prospektivní, randomizovaná, otevřená studie, se zaslepeným vyhodnocením cílových parametrů, porovnávající CV (kardiovaskulární) bezpečnostní profil febuxostatu proti alopurinolu u pacientů s chronickou hyperurikemií (ve stavu, kdy se již objevila depozita urátů) a CV rizikovými faktory (např. pacienti ve věku 60 let a starší a s nejméně jedním jiným CV rizikovým faktorem). Před randomizací byli vhodní pacienti léčeni alopurinolem a pokud to bylo potřebné, byla provedena úprava dávky dle klinického posouzení, doporučení EULAR a schváleného dávkování. Na konci úvodní fáze léčby alopurinolem, pacienti s urikemií ˂ 0,36 mmol/l (˂ 6 mg/dl) nebo užívající maximální tolerovanou dávku nebo maximální povolenou dávku alopurinolu byli randomizovaní v poměru 1:1 a byli léčeni buď febuxostatem nebo alopurinolem. Primárním cílovým parametrem studie FAST byla doba do prvního výskytu jakékoli příhody zahrnuté v kombinovaném cílovém parametru Antiplatelet Trialists’ Collaborative (APTC), který zahrnoval i) hospitalizaci pro nefatální IM/biomarker pozitivní akutní koronární syndrom (ACS); ii) nefatální cévní mozkovou příhodu; iii) úmrtí v důsledku CV příhody. Primární analýza byla založena na metodě ontreatment (OT, per protokol). Celkově bylo randomizováno 6128 pacientů, 3063 na febuxostat a 3065 na alopurinol. 30

V primární OT analýze byl febuxostat v porovnání s alopurinolem non-inferiorní v incidenci primárního cílového parametru, který se objevil u 172 pacientů (1,72/100 pacientoroků) na febuxostatu v porovnání s 241 pacienty (2,05/100 pacientoroků) na alopurinolu, s korigovaným HR 0,85 (95% CI: 0,70, 1,03), p˂ 0,001. OT analýza primárních cílových parametrů v podskupině pacientů s anamnézou IM, cévní mozkové příhody nebo ACS prokázala nevýznamný rozdíl mezi léčenými skupinami: ve skupině s febuxostatem bylo 65 (9,5 %) pacientů s příhodami a ve skupině s alopurinolem 83 (11,8 %) pacientů s příhodami; korigované HR 1,02 (95% CI: 0,74 – 1,42); p=0,202. Léčba febuxostatem nebyla spojena s vyšším výskytem CV úmrtí nebo úmrtí obecně, celkově ani v podskupině pacientů se základní anamnézou IM, cévní mozkové příhody nebo ACS. Celkově byl nižší počet úmrtí ve skupině s febuxostatem (62 CV úmrtí a 108 úmrtí obecně) než ve skupině s alopurinolem (82 CV úmrtí a 174 úmrtí obecně). Při léčbě febuxostatem došlo k vyšší redukci urikemie v porovnání s léčbou alopurinolem. Syndrom nádorového rozpadu Účinnost a bezpečnost febuxostatu v prevenci a léčbě syndromu nádorového rozpadu byla hodnocena ve studii FLORENCE (FLO-01). Ve srovnání s alopurinolem byl u přípravku febuxostatu prokázán vyšší a rychlejší účinek na snižování urikemie. FLORENCE byla randomizovaná (1:1), dvojitě zaslepená pivotní studie fáze 3 srovnávající febuxostat 120 mg podávaný jednou denně s alopurinolem v dávce 200 až 600 mg denně (průměrná denní dávka alopurinolu [± standardní odchylka]: 349,7 ± 112,90 mg) z hlediska kontroly urikemie. Vybraní pacienti museli být kandidáty pro léčbu alopurinolem, nebo neměli přístup k rasburikase. Primárními cílovými parametry byly plocha pod křivkou pro urikemii (AUC sUA1-8) a změna hladiny kreatininu v séru (sC), v obou případech z výchozí hodnoty do osmého dne. Zahrnuto bylo celkem 346 pacientů s hematologickými malignitami podstupujících chemoterapii, kteří byli středně/vysoce ohroženi syndromem nádorového rozpadu. Průměrná AUC sUA1-8 (mg.h/dl) byla výrazně nižší s febuxostatem (514,0 ± 225,71 vs 708,0 ± 234,42; rozdíl zjištěný metodou nejmenších čtverců: 196,794 [95% interval spolehlivosti: -238,600 ; -154,988]; p < 0, 0001). Navíc průměrná urikemie byla významně nižší s febuxostatem od prvních 24 hodin léčby a kdykoli v následných časových bodech. Mezi febuxostatem a alopurinolem se neobjevil žádný významný rozdíl ve změně střední hodnoty kreatininu v séru (%) (-0,83 ± 26, 98 vs -4,92 ± 16,70 ; rozdíl zjištěný metodou nejmenších čtverců: 4,0970 [95% interval spolehlivosti: -0,6467 ; 8,8406]; p=0,0903). Co se týče sekundárních cílových parametrů, nebyla zaznamenána žádná významná odchylka, pokud jde o incidenci laboratorního TLS (8,1 % a 9,2 % u febuxostatu, resp. alopurinolu; relativní riziko: 0,875 [95% interval spolehlivosti: 0,4408 ; 1,7369]; p=0,8488) i klinického TLS (1,7 % a 1,2 % u febuxostatu, resp. alopurinolu; relativní riziko: 0,994 [95% interval spolehlivosti: 0,9691 ; 1,0199]; p=1,0000). Incidence celkových léčbu vyžadujících symptomů a nežádoucích reakcí byla 67,6 % vs 64,7 % a 6,4 % vs 6,4 % u febuxostatu, resp. alopurinolu. Ve studii FLORENCE byla u febuxostatu prokázána vyšší kontrola urikemie ve srovnání s alopurinolem u pacientů indikovaných k léčbě alopurinolem. V současné době nejsou k dispozici údaje srovnávající febuxostat s rasburikasou. Účinnost a bezpečnost febuxostatu u pacientů s akutním závažným TLS, např. u pacientů, u kterých selhala jiná léčba snižující urikemii, nebyla zjišťována. 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce Febuxostat se rychle (tmax 1,0 až 1,5 h) a dobře vstřebává (minimálně 84 %). Po jednorázové nebo opakované perorální dávce 80 a 120 mg jednou denně je Cmax asi 2,8 až 3,2 mikrogramů/ml nebo 5,0 až 5,3 mikrogramů/ml. Absolutní biologická dostupnost tablet febuxostatu nebyla hodnocena. Po opakovaných perorálních dávkách 80 mg jednou denně nebo jednorázové dávce 120 mg s jídlem s vysokým obsahem tuků došlo ke 49% a 38% snížení Cmax a 18% a 16% snížení AUC. U testovaných případů však nebyla pozorována žádná klinicky významná změna v procentu urikémie (80 mg opakovaná dávka). Febuxostat může být tudíž užíván nezávisle na jídle. Distribuce Zdánlivý ustálený distribuční objem (Vss/F) febuxostatu se pohybuje od 29 do 75 l po perorálních dávkách 10 až 300 mg. Vazba na plazmatické proteiny u febuxostatu je asi 99,2 % (primárně na albumin) a je konstantní v koncentračním rozmezí dosaženém u dávek 80 a 120 mg. Vazba na plazmatické proteiny u účinných metabolitů se pohybuje od 82 % do 91 %. Biotransformace Febuxostat se rozsáhle metabolizuje konjugací v enzymatickém systému uridindifosfátglukuronosyltransferázy (UDPGT) a oxidací v systému cytochromu P450 (CYP). Byly identifikovány čtyři farmakologicky aktivní hydroxylové metabolity, z nichž tři se vyskytují v plasmě u člověka. In vitro studie s humánními jaterními mikrozomy ukázaly, že tyto oxidativní metabolity se tvořily primárně v CYP1A1, CP1A2, CYP2C8 nebo CYP2C9 systémech a febuxostat glukuronid se tvořil primárně v systémech UGT 1A1, 1A8 a 1A9. Eliminace Febuxostat se vylučuje jak játry, tak ledvinami. Po perorálním podání 14C-značeného febuxostatu v dávce 80 mg se asi 49 % dávky objevilo v moči jako nezměněný febuxostat (3 %), acylglukuronid léčivé látky (30 %), jeho známé oxidativní metabolity a jejich konjugáty (13 %) a další neznámé metabolity (3 %). Kromě vylučování do moči se asi 45 % dávky objevilo ve stolici jako nezměněný febuxostat (12 %), acyl glukuronid léčivé látky (1 %), jeho známé oxidativní metabolity a jejich konjugáty (25 %) a další neznámé metabolity (7 %). Porucha funkce ledvin Po opakovaných dávkách 80 mg febuxostatu u pacientů s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin se Cmax febuxostatu nezměnila v porovnání se subjekty s normální funkcí ledvin. Průměrná celková AUC febuxostatu se zvýšila asi 1,8krát ze 7,5 mikrogramů/h/ml ve skupině s normální funkcí ledvin na 13,2 mikrogramů/h/ml ve skupině se závažnou renální dysfunkcí. Cmax a AUC účinných metabolitů se zvýšily až dvoj- a čtyřnásobně. U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin však není nutná žádná úprava dávky. Porucha funkce jater Po opakovaných dávkách 80 mg přípravku febuxostatu u pacientů s lehkou (Child-Pugh skóre A) nebo středně těžkou (Child-Pugh skóre B) poruchou funkce jater se Cmax a AUC febuxostatu a jeho metabolitů významně nezměnily ve srovnání se subjekty s normální funkcí jater. Nebyly provedeny žádné studie u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh skóre C). Věk Nevyskytly se žádné významné změny u AUC febuxostatu nebo jeho metabolitů po opakovaných perorálních dávkách febuxostatu u starších pacientů ve srovnání s mladšími zdravými subjekty.

Pohlaví Po opakovaných perorálních dávkách febuxostatu byly Cmax a AUC o 24 % a 12 % vyšší u žen než u mužů. Váhově upravené Cmax a AUC však byly podobné mezi oběma pohlavími. Není nutná žádná úprava dávkování podle pohlaví. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Účinky v neklinických studiích byly obecně pozorovány po expozicích dostatečně převyšujících maximální expozici u člověka. Farmakokinetické modelování a simulace dat potkanů naznačují, že při současném podávání s febuxostatem, musí být klinická dávka merkaptopurinu/azathioprinu snížena na 20 % nebo méně původně předepsané dávky, aby se předešlo možným hematologickým účinkům (viz body 4.4 a 4.5). Kancerogenní, mutagenní a reprodukční potenciál U dospělých potkanů bylo zjištěno statisticky významné zvýšení výskytu nádorů močového měchýře (papilom z přechodných buněk a karcinom) pouze v souvislosti s xanthinovými konkrementy ve skupině s vysokým dávkováním při asi 11násobné expozici u člověka. Nedošlo k žádnému významnému zvýšení u žádného dalšího typu nádoru u samců nebo samic myší nebo potkanů. Tyto nálezy jsou považovány za důsledek druhově specifického metabolismu purinů a složení moči a nemá význam s ohledem na klinické použití. Standardní série testů genotoxicity neodhalila žádné biologicky významné genotoxické účinky febuxostatu. Bylo zjištěno, že perorální dávky febuxostatu až 48 mg/kg/den nemají žádný účinek na fertilitu a reprodukční schopnosti samců a samic potkanů. Neobjevily se žádné důkazy o poruše fertility, teratogenních účincích nebo nežádoucích účincích na plod v důsledku užívání febuxostatu. Při vysokých dávkách se objevila maternální toxicita související se snížením indexu odstavení a snížením vývoje potomstva u potkanů asi při 4,3násobné expozici u člověka. Studie teratogenicity provedené u březích potkanů asi při 4,3násobné a u březích králíků asi při 13násobné expozici u člověka neodhalily žádné teratogenní účinky. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Inkompatibility

Neuplatňuje se. 6.3

Doba použitelnosti

3 roky 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 6.5

Druh obalu a obsah balení

PVC/PVDC/PVC//Al blistr: 14, 28, 56 nebo 84 potahovaných tablet, v krabičce. Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

14 potahovaných tablet: EU/1/18/1347/005 28 potahovaných tablet: EU/1/18/1347/006 56 potahovaných tablet: EU/1/18/1347/007 84 potahovaných tablet: EU/1/18/1347/008 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 28.03.2019 Datum posledního prodloužení registrace: 7. 12. 2023 10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky na adrese http://www.ema.europa.eu

Automatizovaný přepis dokumentu. Zpět na Febuxostat krka.