Fabrazyme 35 mg

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Fabrazyme 35 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok Fabrazyme 5 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Fabrazyme 35 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok Jedna injekční lahvička přípravku Fabrazyme obsahuje nominální množství 35 mg agalsidázy beta. Po rekonstituci v 7,2 ml vody pro injekci obsahuje jedna injekční lahvička přípravku Fabrazyme 5 mg/ml (35 mg/7 ml) agalsidázy beta. Vzniklý roztok musí být dále ředěn (viz bod 6.6). Fabrazyme 5 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok Jedna injekční lahvička přípravku Fabrazyme obsahuje nominální množství 5 mg agalsidázy beta. Po rekonstituci v 1,1 ml vody pro injekci obsahuje jedna injekční lahvička přípravku Fabrazyme 5 mg/ml agalsidázy beta. Vzniklý roztok musí být dále ředěn (viz bod 6.6). Agalsidáza beta je rekombinantní forma lidské α-galaktosidázy A a vyrábí se rekombinantní DNA technologií z buněčné kultury ovariálních buněk čínských křečíků. Sekvence aminokyselin rekombinantní formy, stejně jako sekvence nukleotidů tvořící její kód, jsou shodné s přirozenou formou -galaktosidázy A. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok. Bílý až téměř bílý lyofilizát nebo prášek.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Přípravek Fabrazyme je indikován k dlouhodobé enzymatické substituční léčbě u pacientů s potvrzenou diagnózou Fabryho nemoci (nedostatek α-galaktosidázy A). Přípravek Fabrazyme je indikován k léčbě dospělých, dětí a dospívajících ve věku 8 let a starších. 4.2

Dávkování a způsob podání

Léčbu přípravkem Fabrazyme má provádět lékař se zkušenostmi s léčbou Fabryho nemoci nebo jiných dědičných poruch metabolismu. Dávkování Doporučená dávka přípravku Fabrazyme je 1 mg/kg tělesné hmotnosti, aplikovaná jedenkrát za dva týdny intravenózní infuzí. Domácí infuze přípravku Fabrazyme lze zvažovat u pacientů, kteří infuze dobře snášejí. Rozhodnutí o převedení pacienta na domácí infuze lze učinit až po zhodnocení a doporučení ošetřujícím lékařem. Pokud se u pacienta při domácí infuzi objeví nežádoucí účinky, musí infuzi ihned přerušit a vyhledat pomoc zdravotnického pracovníka. Následné infuze může být nutné provádět ve zdravotnickém 2

zařízení. Dávkování a rychlost infuze při domácí infuzi mají zůstat konstantní – pacient je nesmí měnit bez dohledu zdravotnického pracovníka. Zvláštní populace Porucha funkce ledvin U pacientů s renální insuficiencí není třeba upravovat dávkování. Porucha funkce jater Studie u pacientů s jaterní insuficiencí nebyly dosud provedeny. Starší pacienti Bezpečnost a účinnost přípravku Fabrazyme u pacientů starších 65 let nebyla stanovena a v současnosti nelze pro tyto pacienty doporučit žádný dávkovací režim. Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost přípravku Fabrazyme u dětí ve věku od 0 do 7 let nebyla dosud stanovena. V současnosti dostupné údaje jsou uvedeny v bodech 5.1 a 5.2, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování u dětí ve věku od 5 do 7 let. U dětí ve věku od 0 do 4 let nejsou k dispozici žádné údaje. U dětí ve věku od 8 do 16 let není nutná žádná úprava dávkování. U pacientů s tělesnou hmotností < 30 kg má maximální rychlost infuze zůstat 0,25 mg/min (15 mg/hod). Způsob podání Přípravek Fabrazyme se podává intravenózní (i.v.) infuzí. Počáteční rychlost i.v. infuze nemá překročit 0,25 mg/min (15 mg/hod). Rychlost infuze může být v případě reakcí souvisejících s podáním infuze (IAR) zpomalena. Jakmile je prokázáno, že pacient léčbu dobře toleruje, může se rychlost infuze s každou další infuzí postupně zvyšovat po 0,05 až 0,083 mg/min (jednotlivé zvýšení dávky od 3 do 5 mg/hod). V klinických studiích u klasických pacientů byla rychlost infuze postupně zvyšována, aby se dosáhlo minimální doby trvání 2 hodiny. Toho bylo dosaženo po 8 úvodních infuzích rychlostí 0,25 mg/min (15 mg/hod), bez jakýchkoli IAR, změny rychlosti infuze nebo přerušení infuze. Další zkrácení doby infuze na 1,5 hodiny bylo povoleno u pacientů bez nových IAR v průběhu posledních 10 infuzí nebo hlášených závažných nežádoucích účinků během posledních 5 infuzí. Každé zvýšení rychlosti o 0,083 mg/min (~5 mg/hod) bylo udržováno po dobu 3 po sobě jdoucích infuzí, bez výskytu nových IAR, změny rychlosti infuze nebo přerušení infuze, před následným zvýšením rychlosti. Návod k rekonstituci a naředění léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6. 4.3

Kontraindikace

Život ohrožující hypersenzitivita (anafylaktická reakce) na léčivou látku, nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Imunogenita Protože je agalsidáza beta (r-hαGAL) rekombinantní protein, vznik IgG protilátek lze očekávat u pacientů s nízkou nebo žádnou reziduální enzymatickou aktivitou. U většiny pacientů se vyvinou IgG protilátky proti r-hαGAL zpravidla do 3 měsíců od první infuze přípravku Fabrazyme. S postupem času se u většiny séropozitivních pacientů v klinických studiích prokázal buď klesající trend v titrech (na základě ≥ 4násobné redukce titrů od naměřeného maxima do posledního měření) (40 % pacientů) 3

nebo trend tolerance (nedetekovatelné protilátky potvrzené 2 následnými radioimunoprecipitačními (RIP) stanoveními) (14 % pacientů) nebo prokázané konstantní hodnoty (35 % pacientů). Reakce související s podáním infuze U pacientů s protilátkami proti r-hαGAL je větší riziko vzniku reakcí souvisejících s podáním infuze (IAR), které jsou definovány jako jakýkoli související nežádoucí účinek, který se objeví v den, kdy byla infuze podána. Tyto pacienty je třeba při dalších aplikacích agalsidázy beta léčit s maximální opatrností (viz bod 4.8). Stav protilátek se musí pravidelně monitorovat. V klinických studiích u šedesáti sedmi procent (67 %) pacientů došlo k nejméně jedné reakci související s infuzí (viz bod 4.8). Frekvence IAR se s časem snižovala. Pacienti léčení agalsidázou beta v průběhu klinického hodnocení, kteří prodělali lehké nebo středně těžké reakce související s podáním infuze, pokračovali v léčbě po snížení rychlosti infuze (~0,15 mg/min; 10 mg/hod) a/nebo po premedikaci antihistaminiky, paracetamolem, ibuprofenem a/anebo kortikosteroidy. Hypersenzitivita Jsou také možné hypersenzitivní reakce alergického typu, jako u všech ostatních intravenózních bílkovinných léčivých přípravků. U malého počtu pacientů se projevily reakce, které poukazovaly na bezprostřední hypersenzitivitu (typu I). Pokud se vyskytne těžká alergická nebo anafylaktická reakce, je třeba okamžitě zahájit odpovídající léčbu a zvážit okamžité přerušení podávání přípravku Fabrazyme. Přitom je třeba dodržovat aktuální léčebné postupy pro akutní léčbu. Přípravek Fabrazyme byl opatrně znovu nasazen a podán všem 6 pacientům, kteří měli v klinické studii pozitivní test na IgE protilátky nebo pozitivní kožní test na přípravek Fabrazyme. V této klinické studii byla na počátku opětovného nasazení podána snížená dávka při nižší rychlosti infuze (1/2 terapeutické dávky při 1/25 počáteční standardní doporučené rychlosti). Poté, co pacient toleruje infuzi, dávku lze zvyšovat až k dosažení terapeutické dávky 1 mg/kg a rychlost infuze lze zvýšit pomalou titrací v závislosti na snášenlivosti. Pacienti s pokročilým onemocněním ledvin Účinek přípravku Fabrazyme na ledviny může být omezen u pacientů s pokročilým onemocněním ledvin. Sodík Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v injekční lahvičce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. Sledovatelnost Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Žádné studie interakcí ani žádné studie metabolismu in vitro nebyly provedeny. Agalsidáza beta vzhledem ke svému metabolismu pravděpodobně nezpůsobuje lékové interakce zprostředkované cytochromem P450. Přípravek Fabrazyme nemá být podáván společně s chlorochinem, amiodaronem, benochinem nebo gentamicinem kvůli teoretickému riziku inhibice intracelulární aktivity α-galaktosidázy A.

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství Údaje o podávání agalsidázy beta těhotným ženám jsou omezené. Studie na zvířatech nenaznačují přímé ani nepřímé škodlivé účinky s ohledem na reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Jako preventivní opatření je vhodné se vyhnout použití přípravku Fabrazyme během těhotenství. Kojení Agalsidáza beta je vylučována do mateřského mléka. Účinek agalsidázy beta na novorozence/kojence není znám. Je třeba se rozhodnout, zda přerušit kojení nebo přerušit/ukončit léčbu přípravkem Fabrazyme s ohledem na přínos kojení pro dítě a přínos léčby pro ženu. Fertilita Studie stanovující možné účinky přípravku Fabrazyme na poruchy fertility nebyly provedeny. 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Fabrazyme může mít v den podání malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje, jelikož se mohou vyskytnout tyto nežádoucí účinky: závrať, somnolence, vertigo a synkopa (viz bod 4.8). 4.8

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu Jelikož je agalsidáza beta (r-hαGAL) rekombinantní protein, očekává se u pacientů s nízkou nebo žádnou residuální aktivitou enzymu tvorba protilátek typu IgG. U pacientů s protilátkami proti rhαGAL je vyšší pravděpodobnost výskytu reakcí souvisejících s podáním infuze (IAR). U malého počtu pacientů byly hlášeny reakce ukazující na akutní reakci přecitlivělosti (typ I) (viz bod 4.4). Mezi velmi časté nežádoucí účinky patřily zimnice, pyrexie, pocit chladu, nauzea, zvracení, bolest hlavy a parestezie. U šedesáti sedmi procent (67 %) pacientů došlo k reakci související s podáním infuze alespoň jednou. Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny anafylaktoidní reakce. Tabulkový přehled nežádoucích účinků Nežádoucí účinky hlášené z klinických studií zahrnujících 168 pacientů (154 mužů a 14 žen) léčených přípravkem Fabrazyme podávaným v dávce 1 mg/kg každé 2 týdny po dobu nejméně jedné infuze a maximálně 5 let jsou uvedeny v následující tabulce podle tříd orgánových systémů a frekvence (velmi časté: ≥ 1/10; časté ≥ 1/100 až < 1/10 a méně časté ≥ 1/1000 až < 1/100). Ve světle relativně malého počtu léčených pacientů je výskyt nežádoucích účinků u jednotlivého pacienta definován jako méně častý. Nežádoucí účinky hlášené pouze po uvedení přípravku na trh jsou rovněž zařazeny do níže uvedené tabulky, s frekvencí „není známo“ (z dostupných údajů nelze určit). Závažnost nežádoucích účinků byla převážně mírná až středně těžká:

5. Výskyt nežádoucích účinků souvisejících s léčbou přípravkem Fabrazyme

Třídy orgánových Velmi časté Časté Méně časté systémů Infekce a --nazofaryngitida rinitida infestace Poruchy ------imunitního systému Poruchy bolest hlavy, závrať, hyperestezie, nervového parestezie somnolence, tremor systému hypestezie, pocit pálení, letargie, synkopa Oční poruchy --zvýšená tvorba slz svědění oka, oční hyperemie Ušní poruchy --tinnitus, vertigo otok boltce, bolest ucha Srdeční poruchy --tachykardie, sinusová palpitace, bradykardie bradykardie Cévní poruchy --zrudnutí, chladná akra hypertenze, končetin bledost, hypotenze, nával horka Respirační, --dyspnoe, nazální bronchospazmus, hrudní a kongesce, pocit faryngolaryngeál mediastinální sevření v hrdle, ní bolest, rinorea, poruchy sípání, kašel, tachypnoe, exacerbace překrvení dušnosti horních cest dýchacích Gastrointestinální nauzea, zvracení bolest břicha, dyspepsie, poruchy bolest horní dysfagie poloviny břicha, břišní diskomfort, žaludeční diskomfort, orální hypestezie, průjem Poruchy kůže a --pruritus, livedo reticularis, podkožní tkáně kopřivka, erytematózní vyrážka, erytém, vyrážka, svědící generalizovaný vyrážka, kožní pruritus, diskolorace, angioneurotický kožní diskomfort edém, otok obličeje, makulopapulózní vyrážka Poruchy svalové a --bolest v muskuloskeletální kosterní soustavy končetině, bolest a pojivové tkáně myalgie, bolest zad, svalové spazmy, artralgie, ztuhlost svalů,

6. Není známo anafylaktoidní reakce hypoxie leukocytoklastická vaskulitida

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

zimnice, pyrexie, pocit chladu

muskuloskeletální ztuhlost únava, hrudní diskomfort, pocit horka, periferní edém, bolest, astenie, bolest na hrudi, edém obličeje, hypertermie

pocit horka a chladu, onemocnění podobné chřipce, bolest v místě infuze, reakce v místě infuze, trombóza v místě injekce, malátnost, edém

Vyšetření

snížená saturace kyslíkem Pro účely této tabulky je ≥1 % definováno jako reakce vyskytující se u 2 nebo více pacientů. Terminologie nežádoucích účinků vychází ze slovníku Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA) Popis vybraných nežádoucích účinků Reakce související s podáním infuze Reakce související s podáním infuze nejčastěji zahrnovaly horečku a zimnici. Další příznaky zahrnovaly lehkou nebo středně těžkou dušnost, hypoxii (snížená saturace kyslíkem), pocit sevření v hrdle, hrudní diskomfort, zrudnutí, pruritus, kopřivku, edém obličeje, angioneurotický edém, rinitidu, bronchospazmus, tachypnoe, sípání, hypertenzi, hypotenzi, tachykardii, palpitace, bolest břicha, nauzeu, zvracení, bolest spojenou s podáním infuze včetně bolesti v končetinách, myalgii, a bolest hlavy. Reakce související s podáním infuze byly léčeny snížením rychlosti infuze společně s aplikací nesteroidních protizánětlivých léčiv, antihistaminik a/nebo kortikosteroidů. U šedesáti sedmi procent (67 %) pacientů se vyskytla alespoň jedna reakce související s podáním infuze. Frekvence těchto reakcí se časem snižovala. Většinu těchto reakcí lze připsat tvorbě protilátek IgG a/nebo aktivaci komplementu. U omezeného počtu pacientů byly zjištěny protilátky IgE (viz bod 4.4). Pediatrická populace Omezené informace z klinických studií naznačují, že bezpečnostní profil léčby přípravkem Fabrazyme u pediatrických pacientů ve věku od 5 do 7 let léčených buď 0,5 mg/kg jednou za 2 týdny nebo 1,0 mg/kg jednou za 4 týdny je obdobný jako u pacientů (starších 7 let) léčených 1,0 mg/kg jednou za 2 týdny. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

V klinických studiích byly použity dávky do 3 mg/kg tělesné hmotnosti. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Trávicí trakt a metabolismus, jiná léčiva, enzymy.

7. ATC kód: A16AB04.

Fabryho nemoc Fabryho nemoc je dědičné heterogenní a multisystémové progresivní onemocnění, které postihuje muže i ženy. Je charakterizováno nedostatkem α-galaktosidázy. Snížená nebo chybějící aktivita αgalaktosidázy má za následek zvýšené koncentrace GL-3 a s ním související rozpustné formy lysoGL-3 v plazmě a kumulaci GL-3 v lysosomech mnoha typů buněk včetně endoteliálních a parenchymálních, což nakonec vede k život ohrožujícímu klinickému zhoršení v důsledku renálních, kardiálních a cerebrovaskulárních komplikací. Mechanismus účinku Účelem enzymatické substituční terapie je obnovit úroveň enzymatické aktivity dostatečné k odstranění kumulovaného substrátu z tkání orgánů a tím k zamezení, stabilizaci nebo obratu v progresivním poklesu funkce těchto orgánů před vznikem nevratného poškození. Po intravenózní infuzi je agalsidáza beta rychle odstraňována z krevního oběhu a vázána vaskulárními endoteliálními a parenchymálními buňkami do lysosomů, pravděpodobně prostřednictvím receptorů manózo-6-fosfátu, manózy a asialoglykoproteinů. Klinická účinnost a bezpečnost Účinnost a bezpečnost přípravku Fabrazyme byla hodnocena ve dvou studiích u dětí, jedné studii pro určení dávky, ve dvou dvojitě zaslepených placebem kontrolovaných studiích, jedné otevřené rozšířené studii zahrnující muže i ženy a publikované ve vědecké literatuře. Ve studii pro určení dávky byly hodnoceny účinky dávek 0,3, 1,0 a 3,0 mg/kg jednou za 2 týdny a dávek 1,0 a 3,0 mg/kg jednou za 2 dny. Při všech uvedených dávkách byla pozorována redukce GL-3 v ledvinách, srdci, kůži a plazmě. Pokles GL-3 v plazmě závisel na dávce, byl však méně konzistentní při dávce 0,3 mg/kg. Reakce související s podáním infuze byly navíc závislé na dávce. V první klinické placebem kontrolované studii zahrnující 58 pacientů s Fabryho nemocí s klasickým fenotypem (56 mužů a 2 ženy) se účinnost přípravku Fabrazyme na odstranění GL-3 z vaskulárního endotelu ledvin projevila po 20 týdnech léčby. Tohoto odstranění bylo dosaženo u 69 % (20 z 29) pacientů léčených přípravkem Fabrazyme, ale u žádného z pacientů, kterým bylo aplikováno placebo (p<0,001). Toto zjištění bylo dále podepřeno statisticky významným poklesem GL-3 inkluzí v ledvinách, srdci a kůži společně i v jednotlivých orgánech pacientů léčených agalsidázou beta oproti pacientům užívajícím placebo (p<0,001). Trvalé odstranění GL-3 z vaskulárního endotelu ledvin po léčbě agalsidázou beta bylo dále prokázáno v rozšířené otevřené pokračovací studii. Odstranění bylo dosaženo u 47 ze 49 pacientů (96 %), u nichž byly k dispozici informace v 6. měsíci a u 8 z 8 pacientů (100 %) u nichž byly k dispozici informace na konci studie (celkem až 5 let léčby). Odstranění GL-3 bylo rovněž dosaženo u několika dalších typů buněk z ledvin. Léčba vedla k rychlé normalizaci plazmatických hladin GL-3, které zůstaly normální během 5 let. Renální funkce, měřená rychlostí glomerulární filtrace a kreatininem v séru, rovněž tak proteinurie, zůstávala stabilní u většiny pacientů. Účinek přípravku Fabrazyme na ledviny byl však omezen u pacientů s pokročilým onemocněním ledvin. I když nebyly provedeny žádné systematické studie pro posouzení účinku na neurologické známky a příznaky, výsledky rovněž naznačují, že u pacientů může dojít ke snížení bolesti a zvýšení kvality života po enzymatické substituční terapii. Pro zjištění, zda přípravek Fabrazyme snižuje četnost výskytu renálního, kardiálního nebo cerebrovaskulárního onemocnění nebo úmrtí byla provedena další dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná studie zahrnující 82 pacientů s Fabryho nemocí s klasickým fenotypem (72 mužů a 10 žen). Počet klinických příhod byl podstatně nižší u pacientů léčených přípravkem Fabrazyme

8. v porovnání s pacienty léčenými placebem [snížení rizika = 53 % u populace „intent-to-treat“

(p=0,0577), snížení rizika = 61 % u populace podle protokolu (p=0,0341)]. Tento výsledek byl konzistentní při hodnocení renálních, kardiálních i cerebrovaskulárních příhod. Dvě velké observační studie sledovaly skupinu pacientů (n=89 až 105), kteří dostávali standardní dávku přípravku Fabrazyme (1,0 mg/kg každé 2 týdny) nebo sníženou dávku přípravku Fabrazyme (0,3–0,5 mg/kg každé 2 týdny) a následně byli převedeni na agalsidázu alfa (0,2 mg/kg každé 2 týdny) nebo byli přímo převedeni na agalsidázu alfa (0,2 mg/kg každé 2 týdny). Vzhledem k observačnímu, multicentrickému designu těchto studií založenému na reálné klinické praxi existují matoucí faktory ovlivňující interpretaci výsledků, včetně výběru pacientů a zařazení do léčebných skupin a dostupných parametrů mezi centry v čase. Vzhledem k vzácnosti výskytu Fabryho nemoci se populace v observačních studií překrývala a léčebné skupiny v příslušných studiích byly malé. Kromě toho zůstala většina pacientů se závažnějším průběhem onemocnění, zejména muži, na standardní dávce přípravku Fabrazyme, zatímco pacienti s méně závažným průběhem onemocnění a ženy byli častěji převáděni na jinou léčbu. Srovnání mezi skupinami se proto musí interpretovat s opatrností. Ve skupině pacientů používajících standardní dávku přípravku Fabrazyme nebyly prokázány žádné významné změny kardiálních, renálních nebo neurologických funkcí ani v příznacích souvisejících s Fabryho nemocí. Podobně nebyly pozorovány žádné významné změny kardiálních nebo neurologických funkcí u pacientů ve skupině se snižující se dávkou přípravku Fabrazyme. U pacientů léčených nižší dávkou (p <0,05) však bylo pozorováno zhoršení renálních parametrů podle měření odhadované rychlostí glomerulární filtrace (eGFR). Roční poklesy eGFR byly zmírněny u pacientů, kteří byli převedeni zpět na standardní dávku přípravku Fabrazyme. Tyto výsledky odpovídají výsledkům získaným v rámci 10letého následného sledování v kanadském registru Fabryho nemoci. V observačních studiích byl u pacientů, kteří dostávali sníženou dávku agalsidázy beta, pozorován nárůst symptomů souvisejících s Fabryho nemocí (např. gastrointestinální bolest, průjem). Po uvedení přípravku na trh byly získány také zkušenosti s pacienty, kteří léčbu přípravkem Fabrazyme zahájili dávkou 1 mg/kg každé 2 týdny a poté po delší dobu dostávali sníženou dávku. U některých z těchto pacientů byla spontánně hlášena zvýšená frekvence výskytu některých z následujících symptomů: bolest, parestezie, průjem, stejně jako kardiální příznaky, příznaky spojené s centrálním nervovým systémem a renální příznaky. Tyto hlášené symptomy připomínají přirozený průběh Fabryho nemoci. V analýze provedené v registru Fabryho nemoci byla incidence (95% interval spolehlivosti) první závažné klinické příhody u klasických pacientů mužského pohlaví léčených přípravkem Fabrazyme s přetrvávajícími IgG protilátkami proti agalsidáze beta 43,98 (18,99; 86,66), 48,60 (32,03 70,70) a 56,07 (30,65; 94,07) na 1 000 osoboroků ve skupině s nízkým, středním a vysokým titrem. Tyto pozorované rozdíly nebyly statisticky významné. Pediatrická populace V jedné otevřené pediatrické studii bylo šestnáct pacientů (ve věku 8–16 let; 14 mužů, 2 ženy) s Fabryho nemocí léčeno po dobu jednoho roku 1,0 mg/kg jednou za 2 týdny. Odstranění GL-3 v endotelu povrchových kožních cév bylo dosaženo u pacientů s kumulací GL-3 při vstupním vyšetření. U 2 pacientek byla kumulace GL-3 v endotelu povrchových kožních cév při vstupním vyšetření nízká nebo žádná, proto lze tento závěr aplikovat pouze u mužských pacientů. V další 5leté otevřené pediatrické studii bylo 31 pacientů mužského pohlaví ve věku od 5 do 18 let randomizováno před nástupem klinických symptomů zahrnujících důležité orgány a léčených dvěma nízkodávkovými režimy agalsidázy beta 0,5 mg/kg každé 2 týdny nebo 1,0 mg/kg každé 4 týdny. Výsledky v obou léčebných skupinách byly podobné. Skóre GL-3 v endotelu povrchových kožních kapilár bylo během léčby sníženo na nulu nebo se drželo na nule u 19/27 pacientů, kteří dokončili studii bez navýšení dávky. Výchozí biopsie i biopsie po 5 letech byly získány v podskupině 6 pacientů: u všech bylo skóre GL-3 v endotelu ledvinných kapilár sníženo na nulu, ale byly pozorovány vysoce variabilní účinky GL-3 podocytů se snížením u 3 pacientů. Deset (10) pacientů splnilo kritéria

9. pro zvýšení dávky podle protokolu, dvěma (2) byla zvýšena dávka na doporučenou dávku 1,0 mg/kg jednou za 2 týdny.

Farmakokinetické vlastnosti

Po intravenózní aplikaci agalsidázy beta dospělým v dávkách 0,3 mg, 1 mg a 3 mg/kg tělesné hmotnosti se hodnoty AUC zvýšily více, než by odpovídalo aplikované dávce, a to kvůli snížení clearance naznačující dosažení nasycené clearance. Poločas eliminace byl závislý na dávce a pohyboval se v rozmezí 45–100 minut. Po intravenózní aplikaci agalsidázy beta dospělým při době infuze asi 300 minut a dávce 1 mg/kg tělesné hmotnosti jednou za dva týdny se průměrné plazmatické koncentrace Cmax pohybovaly od 2 000 do 3 500 ng/ml, zatímco AUCinf od 370 do 780 μg.min/ml. Vss se pohyboval od 8,3–40,8 l, plazmatická clearance od 119–345 ml/min a průměrný poločas eliminace od 80 do 120 minut. Agalsidáza beta je bílkovina a očekává se její metabolická degradace hydrolýzou peptidů. Proto se neočekává, že by zhoršená funkce jater mohla klinicky významně ovlivnit farmakokinetiku agalsidázy beta. Renální eliminace agalsidázy beta je považována pouze za doplňkovou cestu vylučování. Pediatrická populace Farmakokinetika přípravku Fabrazyme byla rovněž vyhodnocena ve dvou pediatrických studiích. V jedné z těchto studií, 15 pediatrických pacientů s dostupnými farmakokinetickými daty, ve věku od 8,5 do 16 let s tělesnou hmotností od 27,1 do 64,9 kg bylo léčeno dávkou 1,0 mg/ kg jednou za 2 týdny. U této populace neměla tělesná hmotnost vliv na clearance agalsidázy beta. Počáteční Cl byla 77 ml/min s Vss 2,6 l; poločas eliminace byl 55 min. Po sérokonverzi IgG se Cl snížila na 35 ml/min, Vss se zvýšil na 5,4 l a poločas se zvýšil na 240 min. Čistým účinkem těchto změn po sérokonverzi bylo zvýšení expozice 2krát až 3krát podle AUC a Cmax. U pacientů se zvýšenou expozici po sérokonverzi nedošlo k žádným neočekávaným bezpečnostním problémům. V jiné studii u 30 pediatrických pacientů s dostupnými farmakokinetickými daty, ve věku od 5 do 18 let, kteří byli léčeni dvěma režimy s nižšími dávkami 0,5 mg/kg jednou za 2 týdny a 1,0 mg/ kg každé 4 týdny, byla průměrná Cl 4,6 a 2,3 ml/min/kg, Vss byl 0,27 a 0,22 l/kg a průměrný poločas eliminace byl 88 a 107 min. Po sérokonverzi IgG nebyla zjištěna žádná zjevná změna Cl (+24 % a +6 %), zatímco Vss se zvýšil 1,8 a 2,2krát, s čistým účinkem na malé snížení Cmax (až -34 % a -11 %) a beze změny AUC (-19 % a -6 %). 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po jednorázovém a opakovaném podávání a embryonální/fetální toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Studie zkoumající další vývojová stadia dosud nebyly provedeny. Neočekává se genotoxický ani kancerogenní potenciál. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Mannitol (E 421) Monohydrát dihydrogenfosforečnanu sodného (E 339) Heptahydrát hydrogenfosforečnanu sodného (E 339) 6.2

Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být přípravek Fabrazyme mísen s jinými léčivými přípravky ve stejné infuzi.

Doba použitelnosti

3 roky. Rekonstituované a naředěné roztoky Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele. Roztok po rekonstituci nelze uchovávat a má být ihned dále naředěn; pouze naředěný roztok lze uchovávat maximálně 24 hodin při teplotě 2 °C – 8 °C. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci a naředění jsou uvedeny v bodě 6.3. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Fabrazyme 35 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok Fabrazyme 35 mg se dodává v 20ml injekčních lahvičkách (sklo třídy I). Uzávěr je tvořen silikonizovanou butylovou zátkou a hliníkovým uzávěrem s plastovým odtrhovacím víčkem. Velikost balení: 1, 5 nebo 10 injekčních lahviček v jedné krabičce. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Fabrazyme 5 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok Fabrazyme 5 mg se dodává v 5ml injekčních lahvičkách (čiré sklo třídy I). Uzávěr je tvořen silikonizovanou butylovou zátkou a hliníkovým uzávěrem s plastovým odtrhovacím víčkem. Velikost balení: 1, 5 nebo 10 injekčních lahviček v jedné krabičce. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok je třeba rekonstituovat ve vodě pro injekci a dále naředit 0,9% injekčním roztokem chloridu sodného a poté aplikovat cestou intravenózní infuze. Musí být použita aseptická technika. Počet injekčních lahviček, jež mají být rekonstituovány, má být stanoven podle tělesné hmotnosti pacienta a potřebný počet injekčních lahviček je třeba vyjmout z chladničky, aby dosáhly pokojové teploty (přibližně za 30 minut). Injekční lahvička přípravku Fabrazyme je určena pouze k jednorázovému použití. Rekonstituce Fabrazyme 35 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok Každá injekční lahvička přípravku Fabrazyme 35 mg se musí rekonstituovat v 7,2 ml vody pro injekci. Je třeba se vyhnout prudkému nárazu vody pro injekci na prášek, aby se nevytvořila pěna. Postupujte tak, že budete vodu pro injekci přidávat po kapkách po stěně injekční lahvičky a nikoli přímo do lyofilizátu. Injekční lahvičkou je možné jemně otáčet a naklápět ji. Injekční lahvička se nesmí převracet, nesmí se s ní rychle kroužit ani třepat.

Fabrazyme 5 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok Každá injekční lahvička přípravku Fabrazyme 5 mg se musí rekonstituovat v 1,1 ml vody pro injekci. Je třeba se vyhnout se prudkému nárazu vody pro injekci na prášek, aby se nevytvořila pěna. Postupujte tak, že budete vodu pro injekci přidávat po kapkách po stěně injekční lahvičky a nikoli přímo do lyofilizátu. Injekční lahvičkou je možné jemně otáčet a naklápět ji. Injekční lahvička se nesmí převracet, nesmí se s ní rychle kroužit ani třepat. Rekonstituovaný roztok obsahuje 5 mg agalsidázy beta/ml a má vzhled čirého bezbarvého roztoku. pH rekonstituovaného roztoku je asi 7,0. Před dalším ředěním se má rekonstituovaný roztok v každé injekční lahvičce vizuálně zkontrolovat kvůli přítomnosti cizích částic nebo změně barvy. Roztok se nesmí použít, pokud jsou v něm patrné cizorodé částice nebo došlo ke změně barvy. Po rekonstituci se doporučuje obsah injekčních lahviček rychle naředit, aby se minimalizovala tvorba bílkovinných částic. Ředění Fabrazyme 35 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok Před přidáním rekonstituovaného přípravku Fabrazyme v objemu potřebném pro dávku pacienta se doporučuje odstranit z infuzního vaku odpovídající objem 0,9% injekčního roztoku chloridu sodného. Z infuzního vaku je třeba odstranit vzduch, aby se minimalizovalo rozhraní vzduch/kapalina. Z každé injekční lahvičky je třeba pomalu odebrat 7,0 ml (což odpovídá 35 mg) rekonstituovaného roztoku až do dosažení celkového objemu potřebného pro dávku pacienta. Nesmí se přitom používat filtrační jehly a je třeba zabránit vzniku pěny. Rekonstituovaný roztok má být pomalu injektován přímo do 0,9% injekčního roztoku chloridu sodného (ne do zbývajícího vzduchového prostoru), čímž vznikne konečná koncentrace v rozmezí 0,05 mg/ml až 0,7 mg/ml. Na základě individuální dávky je třeba stanovit celkový objem 0,9% infuzního roztoku chloridu sodného (mezi 50 a 500 ml). Pro dávky nižší než 35 mg se má použít minimálně 50 ml, pro dávky 35 až 70 mg se má použít minimálně 100 ml, pro dávky 70 až 100 mg se má použít minimálně 250 ml a pro dávky větší než 100 mg se má použít pouze 500 ml. Infuzní vak je třeba jemně převrátit nebo promnout a promíchat tak zředěný roztok. Infuzním vakem se nesmí třást, ani se s ním nesmí nadměrně třepat. Fabrazyme 5 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok Před přidáním rekonstituovaného přípravku Fabrazyme v objemu potřebném pro dávku pacienta se doporučuje odstranit z infuzního vaku odpovídající objem 0,9% injekčního roztoku chloridu sodného. Z infuzního vaku je třeba odstranit vzduch, aby se minimalizovalo rozhraní vzduch/kapalina. Z každé injekční lahvičky je třeba pomalu odebrat 1,0 ml (což odpovídá 5 mg) rekonstituovaného roztoku až do dosažení celkového objemu potřebného pro dávku pacienta. Nesmí se přitom používat filtrační jehly a je třeba zabránit vzniku pěny. Rekonstituovaný roztok má být pomalu injektován přímo do 0,9% injekčního roztoku chloridu sodného (ne do zbývajícího vzduchového prostoru), čímž vznikne konečná koncentrace v rozmezí 0,05 mg/ml až 0,7 mg/ml. Na základě individuální dávky je třeba stanovit celkový objem 0,9% infuzního roztoku chloridu sodného (mezi 50 a 500 ml). Pro dávky nižší než 35 mg se má použít minimálně 50 ml, pro dávky 35 až 70 mg se má použít minimálně 100 ml, pro dávky 70 až 100 mg se má použít minimálně 250 ml a pro dávky větší než 100 mg se má použít pouze 500 ml. Infuzní vak je třeba jemně převrátit nebo promnout a promíchat tak zředěný roztok. Infuzním vakem se nesmí třást, ani se s ním nesmí nadměrně třepat. 12

Aplikace Doporučuje se aplikovat zředěný roztok přes filtrační vložku vážící bílkoviny o velikosti pórů 0,2 µm, kterou se odstraní bílkovinné částice. Nedojde tak k žádnému snížení aktivity agalsidázy beta. Počáteční rychlost i.v. infuze nemá překročit 0,25 mg/min (15 mg/hod). Rychlost infuze může být v případě reakcí souvisejících s podáním infuze (IAR) zpomalena. Jakmile je prokázáno, že pacient léčbu dobře toleruje, může se rychlost infuze s každou další infuzí postupně zvyšovat po 0,05 až 0,083 mg/min (jednotlivé zvýšení dávky od 3 do 5 mg/hod). V klinických studiích u klasických pacientů byla rychlost infuze postupně zvyšována, aby se dosáhlo minimální doby trvání 2 hodiny. Toho bylo dosaženo po 8 úvodních infuzích rychlostí 0,25 mg/min (15 mg/hod), bez jakýchkoli IAR, změny rychlosti infuze nebo přerušení infuze. Další zkrácení doby infuze na 1,5 hodiny bylo povoleno u pacientů bez nových IAR v průběhu posledních 10 infuzí nebo hlášených závažných nežádoucích účinků během posledních 5 infuzí. Každé zvýšení rychlosti o 0,083 mg/min (~5 mg/hod) bylo udržováno po dobu 3 po sobě jdoucích infuzí, bez výskytu nových IAR, změny rychlosti infuze nebo přerušení infuze, před následným zvýšením rychlosti. U pacientů s tělesnou hmotností < 30 kg má maximální rychlost infuze zůstat 0,25 mg/min (15 mg/hod). Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sanofi B.V., Paasheuvelweg 25, 1105 BP Amsterdam, Nizozemsko 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/01/188/001 EU/1/01/188/002 EU/1/01/188/003 EU/1/01/188/004 EU/1/01/188/005 EU/1/01/188/006 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 3. srpna 2001 Datum prodloužení registrace: 28. červenec 2006

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.