Exelon 9,5 mg/24 h

Souhrn údajů o přípravku (SPC) - odborný dokument pro zdravotníky

Souhrn údajů o přípravku

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Exelon 1,5 mg tvrdé tobolky Exelon 3,0 mg tvrdé tobolky Exelon 4,5 mg tvrdé tobolky Exelon 6,0 mg tvrdé tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Exelon 1,5 mg tvrdé tobolky Jedna tobolka obsahuje rivastigmini hydrogenotartras, což odpovídá rivastigminum 1,5 mg. Exelon 3,0 mg tvrdé tobolky Jedna tobolka obsahuje rivastigmini hydrogenotartras, což odpovídá rivastigminum 3,0 mg. Exelon 4,5 mg tvrdé tobolky Jedna tobolka obsahuje rivastigmini hydrogenotartras, což odpovídá rivastigminum 4,5 mg. Exelon 6,0 mg tvrdé tobolky Jedna tobolka obsahuje rivastigmini hydrogenotartras, což odpovídá rivastigminum 6,0 mg. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdé tobolky Exelon 1,5 mg tvrdé tobolky Tobolka se žlutým víčkem a tělem, obsahující téměř bílý až nažloutlý prášek, s červeným potiskem „EXELON 1,5 mg“ na těle tobolky. Exelon 3,0 mg tvrdé tobolky Tobolka s oranžovým víčkem a tělem , obsahující téměř bílý až nažloutlý prášek, s červeným potiskem „EXELON 3,0 mg“ na těle tobolky. Exelon 4,5 mg tvrdé tobolky Tobolka s červeným víčkem a tělem , obsahující téměř bílý až nažloutlý prášek, s bílým potiskem „EXELON 4,5 mg“ na těle tobolky. Exelon 6,0 mg tvrdé tobolky Tobolka s červeným víčkem a oranžovým tělem, obsahující téměř bílý až nažloutlý prášek, s červeným potiskem „EXELON 6,0 mg“ na těle tobolky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Symptomatická léčba mírné až středně závažné Alzheimerovy demence. Symptomatická léčba mírné až středně závažné demence u pacientů s idiopatickou Parkinsonovou chorobou. 4.2

Dávkování a způsob podání

Léčba by měla být zahájena a vedena lékařem, který má zkušenosti v diagnostice a léčbě Alzheimerovy demence nebo demence spojené s Parkinsonovou nemocí. Diagnóza by měla být provedena podle současně platných směrnic. Léčba rivastigminem by měla být zahájena pouze v případě, pokud je k dispozici pečovatel(ka), který/á bude pravidelně sledovat, zda pacient léčivý přípravek užívá. Dávkování Rivastigmin by měl být podáván dvakrát denně s ranním a večerním jídlem. Tobolky se polykají celé. Úvodní dávka 1,5 mg dvakrát denně. Titrace dávky Počáteční dávka je 1,5 mg dvakrát denně. Pokud je tato dávka dobře tolerována nejméně po dobu dvou týdnů léčby, může být zvýšena na 3 mg dvakrát denně. Následná zvýšení na 4,5 mg a poté na 6 mg dvakrát denně by měla být také založena na dobré toleranci současně užívané dávky a mohou být zvažována až minimálně po dvou týdnech léčby na této dávkovací hladině. Pokud se v průběhu léčby objeví nežádoucí účinky (např. nauzea, zvracení, bolest břicha nebo ztráta chuti k jídlu) snížení tělesné hmotnosti nebo zhoršení extrapyramidových příznaků (např. třes) u pacientů s demencí spojenou s Parkinsonovou chorobou, tyto mohou ustoupit po vynechání jedné nebo více dávek. Pokud nežádoucí účinky přetrvávají, měla by být denní dávka dočasně snížena na předchozí dobře tolerovanou dávku nebo by měla být léčba přerušena. Udržovací dávka Účinná dávka je 3 až 6 mg dvakrát denně; pro dosažení maximální terapeutické odpovědi by měla být u pacientů udržována nejvyšší dobře tolerovaná dávka. Doporučená maximální denní dávka je 6 mg dvakrát denně. Udržovací léčba může pokračovat, dokud existuje terapeutický přínos pro pacienta. Klinický přínos rivastigminu by měl být proto pravidelně přehodnocován zvláště u pacientů, kteří jsou léčeni dávkami nižšími než 3 mg dvakrát denně. Léčba by měla být přerušena, pokud po 3 měsících léčby udržovací dávkou není příznivě upraven pokles příznaků demence. Pokud již dále není přítomen terapeutický účinek, mělo by také být zváženo ukončení léčby. Individuální odpověď na rivastigmin není možno předvídat. Nicméně výraznější účinek léčby byl pozorován u pacientů s Parkinsonovou chorobou s příznaky středně závažné demence. Podobně větší účinek byl pozorován u pacientů s Parkinsonovou chorobou, kteří trpěli vizuálními halucinacemi (viz bod 5.1). Terapeutický účinek nebyl ve studiích kontrolovaných placebem sledován déle než 6 měsíců. Znovu zahájení léčby Pokud je léčba přerušena na více než tři dny, měla by být znovu zahájena dávkou 1,5 mg dvakrát denně. Titrace dávky by měla být provedena stejným způsobem, jaký je popsán výše.

Zvláštní populace Porucha funkce ledvin a jater U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin nebo jater není úprava dávky nutná. Vzhledem ke zvýšené expozici u této populace by však u těchto pacientů měla být přísně dodržována individuální úprava dávkování s titrací dávky v závislosti na individuální toleranci, neboť pacienti s klinicky signifikantní poruchou funkce ledvin nebo jater mohou mít v závislosti na dávce větší výskyt nežádoucích účinků. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater nebyly klinické studie provedeny, ale Exelon tvrdé tobolky mohou být u této populace pacientů používány za předpokladu provádění pečlivého monitorování (viz body 4.4 a 5.2). Pediatrická populace Neexistuje žádné relevantní použití Exelonu u pediatrické populace při léčbě Alzheimerovy demence. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku rivastigmin, jiné deriváty karbamátu nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Předchozí reakce v místě aplikace rivastigminu transdermálních náplastí připomínající alergickou kontaktní dermatitidu (viz bod 4.4). 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Výskyt a závažnost nežádoucích účinků se obecně zvyšují při vyšších dávkách. Pokud je léčba přerušena na více než tři dny, měla by být znovu zahájena dávkou 1,5 mg dvakrát denně, aby byla snížena možnost výskytu nežádoucích reakcí (např. zvracení). U rivastigminu ve formě náplastí se můžou objevit reakce v místě aplikace, které jsou obvykle mírné až střední intenzity. Tyto reakce nejsou samy o sobě známkou senzibilizace. Nicméně podávání rivastigminu ve formě náplastí může vést k alergické kontaktní dermatitidě. Za alergická kontatkní dermatitidu by měla být považována reakce v místě aplikace, která je rozšířená za hranici náplasti pokud je zřejmá intenzivnější místní reakce (např. zvýšený erytém, edém, papuly, puchýřky) a pokud se příznaky výrazně nezlepší do 48 hodin po odstranění náplasti. V těchto případech by měla být léčba přerušena (viz bod 4.3). Pacienti, u kterých se objeví reakce v místě aplikace připomínající alergickou kontaktní dermatitidu po podání rivastigminu ve formě náplastí a kteří stále vyžadují léčbu rivastigminem, by měli být převedeni na perorální léčbu rivastigminem pouze po negativním alergickém testování a pod přísným lékařským dohledem. Je možné, že někteří pacienti citliví na rivastigmin ve formě náplastí nemusí být schopni užívat rivastigmin v jakékoliv formě. Vzácně byly z postmarketingových sledování hlášeny případy pacientů, u kterých došlo k alergické dermatitidě (diseminované) po podání rivastigminu bez ohledu na způsob podání (perorální, transdermální). V těchto případech by měla být léčba přerušena (viz bod 4.3). Pacienti a pečovatelé by měli být v souladu s tímto poučením. Titrace dávky: Krátce po zvýšení dávky byly pozorovány nežádoucí účinky (např. hypertenze a halucinace u pacientů s Alzheimerovou demencí a zhoršení extrapyramidových symptomů, zejména třes, u pacientů s demencí spojenou s Parkinsonovou chorobou). Tyto nežádoucí účinky mohou reagovat na snížení dávky. V ostatních případech byla léčba Exelonem zastavena (viz bod 4.8). Gastrointestinální poruchy, jako je nauzea, zvracení a průjem, souvisí s dávkováním a mohou se vyskytnout zvláště při zahájení léčby a/nebo při zvýšení dávky (viz bod 4.8). Tyto nežádoucí účinky se vyskytují častěji u žen. Projevy dehydratace u pacientů v důsledku dlouhodobého zvracení nebo 4

průjmu mohou být zvládnuty intravenózním podáním tekutin a snížením dávky nebo přerušením léčby, pokud jsou rozpoznány a léčeny včas. Dehydratace může mít závažné důsledky. U pacientů s Alzheimerovou chorobou může dojít ke snížení tělesné hmotnosti. Snížení tělesné hmotnosti u těchto pacientů souvisí s léčbou inhibitory cholinesterázy včetně rivastigminu. Během léčby by měla být sledována tělesná hmotnost pacienta. V případě silného zvracení spojeného s léčbou rivastigminem se musí vhodně upravit dávkování, jak je doporučeno v bodu 4.2. Některé případy silného zvracení byly spojeny s rupturou jícnu (viz bod 4.8). Takové případy se vyskytly zejména po zvýšení dávky nebo při podávání vysokých dávek rivastigminu. U pacientů léčených některými inhibitory cholinesterázy včetně rivastigminu se může na elektrokardiogramu objevit prodloužení QT intervalu. Rivastigmin může vyvolat bradykardii, která představuje rizikový faktor pro výskyt torsade de pointes, převážně u pacientů s rizikovými faktory. Doporučuje se opatrnost u pacientů s již existujícím prodloužením QTc intervalu nebo prodloužením QTc intervalu v rodinné anamnéze nebo s vyšším rizikem vzniku torsade de pointes; například u pacientů s nekompenzovaným srdečním selháním, u pacientů, kteří nedávno prodělali infarkt myokardu, u pacientů s bradyarytmii, u pacientů, kteří mají predispozici k hypokalémii nebo hypomagnezémii, nebo kterým jsou současně podávány léčivé přípravky vyvolávající prodloužení QT intervalu a/nebo torsade de pointes. Může být také nutné klinické sledování (EKG) (viz bod 4.5 a 4.8). Při užívání rivastigminu je nutná zvýšená opatrnost u pacientů se syndromem nemocného sinu nebo s jinými poruchami srdečního převodu (sinoatriální blok, atrioventrikulární blokáda) (viz bod 4.8). Rivastigmin může vyvolat zvýšení sekrece žaludeční kyseliny. Léčbě pacientů s aktivním žaludečním nebo duodenálním vředem nebo pacientů s predispozicí k těmto stavům by měla být věnována pozornost. Inhibitory cholinesterázy by měly být předepisovány s opatrností u pacientů s anamnézou astmatu nebo obstrukční plicní nemoci. Cholinomimetika mohou indukovat nebo vyvolat recidivu obstrukce močových cest a epileptické záchvaty. Při léčbě pacientů, kteří jsou predisponováni k těmto nemocem, se doporučuje opatrnost. Použití rivastigminu u pacientů s vážnou demencí Alzheimerovy choroby nebo demencí spojenou s Parkinsonovou nemocí s jinými typy demence nebo jinými typy poruchy paměti (např. snížení rozpoznávacích funkcí, vyvolané věkem) nebylo sledováno a proto se použití u této populace pacientů nedoporučuje. Podobně jako jiná cholinomimetika může rivastigmin vyvolat recidivu nebo indukovat extrapyramidové příznaky. Zhoršení (včetně bradykineze, dyskineze, abnormální chůze) a zvýšený výskyt nebo intenzita tremoru byly pozorovány u pacientů s demencí spojenou s Parkinsonovou chorobou (viz bod 4.8). Tyto příhody vedly v některých případech k přerušení podávání rivastigminu (např. přerušení léčby z důvodu tremoru 1,7% u skupiny s rivastigminem vs 0% s placebem). Kvůli těmto nežádoucím účinkům se doporučuje klinické sledování. Zvláštní populace Pacienti s klinicky signifikantní poruchou funkce ledvin nebo jater mohou mít větší výskyt nežádoucích účinků (viz bod 4.2 a 5.2). Dávkování s titrací musí být pečlivě sledováno v závislosti na individuální snášenlivosti. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater nebyly klinické studie provedeny. Podávání přípravku Exelon je i u této populace pacientů možné, pečlivé sledování je nezbytné. Pacienti s tělesnou hmotností nižší než 50 kg mohou mít více nežádoucích účinků a je u nich pravděpodobnější přerušení léčby z důvodu nežádoucích účinků.

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Jako inhibitor cholinesterázy může rivastigmin během anestezie zvýšit účinky myorelaxancií sukcinylcholinového typu. Je doporučena obezřetnost při výběru anestetik. V případě potřeby může být zvážena úprava dávkování nebo dočasné pozastavení léčby. Vzhledem ke svým farmakodynamickým účinkům a možným aditivním účinkům by rivastigmin neměl být podáván současně s jinými cholinomimetickými látkami. Rivastigmin může také ovlivňovat účinky anticholinergních léčivých přípravků (např. oxybutynin, tolterodin). Aditivní účinky vedoucí k bradykardii (což může vést k synkopám) byly hlášeny při kombinovaném použití různých betablokátorů (včetně atenololu) s rivastigminem. U kardiovaskulárních betablokátorů se očekává, že budou spojeny s největším rizikem, ale dle dosavadních obdržených zpráv byly hlášeny i u pacientů užívajících jiné betablokátory. Proto je nutná opatrnost, pokud se rivastigmin podává v kombinaci s betablokátory, a také dalšími bradykardizujícími látkami (např. antiarytmika třídy III, antagonisté kalciových kanálů, glykosid digitalis, pilokarpin). Vzhledem k tomu že bradykardie představuje rizikový faktor pro vznik torsades de pointes, kombinace rivastigminu s léčivými přípravky indukujícími prodloužení QT intervalu nebo torsades de pointes, jako jsou antipsychotika, tedy některé fenothiaziny (chlorpromazin, levomepromazin), benzamidy (sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, veraliprid), pimozid, haloperidol, droperidol, cisaprid, citalopram, difemanil, erythromycin i.v., halofantrin, mizolastin, methadon, pentamidin a moxifloxacin, je třeba podávat s opatrností a může být také nutné klinické sledování včetně (EKG). Ve studiích u zdravých dobrovolníků nebyly pozorovány žádné farmakokinetické interakce mezi rivastigminem a digoxinem, warfarinem, diazepamem nebo fluoxetinem. Prodloužení protrombinového času, vyvolané warfarinem, není podáním rivastigminu ovlivněno. Při současném podávání digoxinu a rivastigminu nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky na převodní systém srdeční. Ačkoli rivastigmin může inhibovat metabolismus jiných látek, zprostředkovaný butyrylcholinesterázou, jeví se metabolické interakce s jinými léčivými přípravky podle způsobu metabolismu rivastigminu jako nepravděpodobné. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství U zvířat rivastigmin a/nebo metabolity přecházejí přes placentu. Není známo, zda k tomu dochází i u lidí. Nejsou k dispozici klinické údaje o podávání během těhotenství.. V peri-/postnatálních studiích na potkanech bylo pozorováno prodloužení gestační doby. Rivastigmin by neměl být během těhotenství podáván, pokud to není nezbytně nutné. Kojení U zvířat se rivastigmin vylučuje do mléka. Není známo, zda se rivastigmin vylučuje do mateřského mléka. Proto by ženy užívající rivastigmin neměly kojit. Fertilita U potkanů nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky rivastigminu na plodnost ani reprodukční schopnost (viz bod 5.3). Účinky rivastigminu na lidskou fertilitu nejsou známy.

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Alzheimerova choroba může způsobit postupné zhoršování schopnosti řídit, nebo ohrozit schopnost obsluhovat stroje. Kromě toho může rivastigmin vyvolat závratě a ospalost, zvláště při zahájení léčby nebo zvýšení dávky. Následkem je malý nebo mírný vliv rivastigminu na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Proto by schopnost řídit nebo obsluhovat složité stroje u pacientů s demencí, užívajících rivastigmin, měla být pravidelně vyhodnocována ošetřujícím lékařem. 4.8

Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu Nejčastěji popisovanými nežádoucími účinky (adverse reactions - ADR) jsou gastrointestinální poruchy zahrnující nauzeu (38%) a zvracení (23%), které se objevují zvláště během titrace dávky. V klinických studiích byly ženy citlivější k výskytu gastrointestinálních nežádoucích účinků a úbytku tělesné hmotnosti než muži. Tabulkový seznam nežádoucích účinků Nežádoucí účinky v tabulce 1 a tabulce 2 jsou seřazeny podle tříd orgánových systémů databáze MedDRA a četnosti výskytu. Četnost výskytu je definována s použitím následující konvence: velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1 000 až <1/100); vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). Následující nežádoucí účinky, uvedené v tabulce 1, byly shromážděny u pacientů s Alzheimerovou demencí léčených Exelonem.

Tabulka 1 Infekce a infestace Velmi vzácné Poruchy metabolismu a výživy Velmi časté Časté Není známo Psychiatrické poruchy Časté Časté Časté Časté Méně časté Méně časté Velmi vzácné Není známo Poruchy nervového systému Velmi časté Časté Časté Časté Méně časté Vzácné Velmi vzácné Není známo Srdeční poruchy Vzácné Velmi vzácné Není známo Cévní poruchy Velmi vzácné Gastrointestinální poruchy Velmi časté Velmi časté Velmi časté Časté Vzácné Velmi vzácné Velmi vzácné Není známo

Infekce močových cest Anorexie Snížená chuť k jídlu Dehydratace Noční můry Neklid Zmatenost Úzkost Nespavost Deprese Halucinace Agresivita, neklid Závratě Bolest hlavy Ospalost Třes Synkopa Epileptické záchvaty Extrapyramidové příznaky (včetně zhoršení Parkinsonovy choroby) Pleurototonus (Pisa syndrom) Angina pectoris Srdeční arytmie (např. bradykardie, atrioventrikulární blokáda, fibrilace síní a tachykardie) Sick sinus syndrom Hypertenze Nauzea Zvracení Průjem Bolest břicha a dyspepsie Žaludeční a duodenální vředy Gastrointestinální krvácení Pankreatitida Několik případů silného zvracení spojeného s rupturou jícnu (viz bod 4.4)

Poruchy jater a žlučových cest Méně časté Zvýšení jaterních testů Není známo Hepatitida Poruchy kůže a podkožní tkáně Časté Hyperhydróza Vzácné Vyrážka Není známo Svědění, alergická dermatitida (diseminovaná) Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Časté Únava a astenie Časté Malátnost Méně časté Pády Vyšetření Časté Snížení tělesné hmotnosti 8

Následující další nežádoucí účinky byly zaznamenány v souvislosti s Exelonem transdermálními náplastmi: delirium, horečka, snížená chuť k jídlu, inkontinence moči (časté), psychomotorická hyperaktivita (méně časté), erytém, kopřivka, pochýře, alergická dermatitida (není známo). V tabulce 2 jsou uvedeny nežádoucí účinky hlášené u pacientů s demencí spojenou s Parkinsonovou nemocí, kteří byli léčeni Exelonem ve formě tobolek.

Tabulka 2 Poruchy metabolismu a výživy Časté Snížená chuť k jídlu Časté Dehydratace Psychiatrické poruchy Časté Nespavost Časté Úzkost Časté Neklid Časté Halucinace, vizuální Časté Deprese Není známo Agresivita Poruchy nervového systému Velmi časté Třes Časté Závratě Časté Ospalost Časté Bolest hlavy Časté Parkinsonova choroba (zhoršení) Časté Bradykineze Časté Dyskineze Časté Hypokineze Časté Rigidita ozubeného kola Méně časté Dystonie Není známo Pleurototonus (Pisa syndrom) Srdeční poruchy Časté Bradykardie Méně časté Fibrilace síní Méně časté Atrioventrikulární blokáda Není známo Sick sinus syndrom Cévní poruchy Časté Hypertenze Méně časté Hypotenze Gastrointestinální poruchy Velmi časté Nauzea Velmi časté Zvracení Časté Průjem Časté Bolest břicha a dyspepsie Časté Zvýšené vylučování slin Poruchy jater a žlučových cest Není známo Hepatitida Poruchy kůže a podkožní tkáně Časté Hyperhydróza Není známo Alergická dermatitida (diseminovaná) Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Velmi časté Pády Časté Únava a astenie Časté Poruchy chůze Časté Parkinsonská chůze Následující další nežádoucí účinek byl pozorován ve studii u pacientů s demencí u Parkinsonovy choroby léčených Exelon transdermálními náplastmi: neklid (časté). V tabulce 3 jsou uvedeny počty a procentuální podíl pacientů ze specifické 24týdenní klinické studie s Exelonem, u pacientů s demencí spojenou s Parkinsonovou nemocí, s předem stanovenými nežádoucími účinky, které mohou reflektovat zhoršení příznaků Parkinsonovy nemoci.

Tabulka 3 Predefinované nežádoucí účinky, které mohou reflektovat zhoršení příznaků Parkinsonovy choroby u pacientů s demencí spojenou s Parkinsonovou chorobou Celkový počet pacientů ve studii Celkový počet pacientů s predefinovanými NÚ Třes Pád Parkinsonova choroba (zhoršení) Zvýšené vylučování slin Dyskineze Parkinsonismus Hypokineze Porucha hybnosti Bradykineze Dystonie Abnormální chůze Svalová rigidita Porucha rovnováhy Muskuloskeletální ztuhlost Ztuhlost Motorická dysfunkce

Exelon n (%)

Placebo n (%)

362 (100) 99 (27,3) 37 (10,2) 21 (5,8) 12 (3,3) 5 (1,4) 5 (1,4) 8 (2,2) 1 (0,3) 1 (0,3) 9 (2,5) 3 (0,8) 5 (1,4) 1 (0,3) 3 (0,8) 3 (0,8) 1 (0,3) 1 (0,3)

179 (100) 28 (15,6) 7 (3,9) 11 (6,1) 2 (1,1) 0 1 (0,6) 1 (0,6) 0 0 3 (1,7) 1 (0,6) 0 0 2 (1,1) 0 0 0

Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

Příznaky Většina případů náhodného předávkování nebyla spojena s žádnými klinickými známkami nebo příznaky a téměř všichni pacienti se rozhodli pokračovat v léčbě rivastigminem 24 hodin po předávkování. Byla hlášena cholinergní toxicita s muskarinovými symptomy, které jsou pozorovány při mírné otravě, jako jsou mióza, návaly horka, poruchy trávení včetně bolesti břicha, nauzey, zvracení a průjmu, bradykardie, bronchospasmus a zvýšená bronchiální sekrece, nadměrné pocení, mimovolní močení a/nebo defekace, slzení, hypotenze a zvýšená tvorba slin. V závažnějších případech mohou nikotinové účinky vytvářet svalovou slabost, fascikulace, křeče a respirační zástavu s možnými fatálními důsledky. Po uvedení na trh se vyskytly případy závratě, tremoru, bolesti hlavy, somnolence, stavu zmatenosti, hypertenze, halucinací a malátnosti. Léčba Jelikož plazmatický poločas rivastigminu je přibližně 1 hodina a délka trvání inhibice acetylcholinesterázy je kolem 9 hodin, doporučuje se, aby v případě asymptomatického předávkování nebyla následujících 24 hodin podána žádná další dávka rivastigminu. Při předávkování

doprovázeném závažnou nauzeou a zvracením by se mělo zvážit podání antiemetik. Symptomatická léčba dalších nežádoucích účinků by se měla provádět podle potřeby. V případě těžkého předávkování lze použít atropin. Doporučuje se úvodní dávka atropinsulfátu 0,03 mg/kg, podaná intravenózně, s následnými dávkami podle klinické odpovědi. Použití skopolaminu jako antidota se nedoporučuje.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: psychoanaleptika, anticholinesterázy, ATC kód: N06DA03 Rivastigmin je inhibitor acetyl- a butyrylcholinesterázy karbamátového typu, který usnadňuje cholinergní přenos tím, že zpomaluje odbourávání acetylcholinu uvolněného funkčně intaktními cholinergními neurony. Rivastigmin může proto zlepšovat poruchy kognitivních funkcí, které jsou u demence spojené s Alzheimerovou chorobou a Parkinsonovou chorobou způsobeny deficitem cholinergního přenosu. Rivastigmin se kovalentně váže na svůj cílový enzym, se kterým tvoří komplex, čímž tento enzym dočasně inaktivuje. U zdravých mladých mužů snižuje během první 1,5 hodiny po podání perorální dávky 3 mg rivastigminu aktivitu acetylcholinesterázy (AchE) v mozkomíšním moku (CSF) přibližně o 40%. Aktivita enzymu se navrací k výchozí hodnotě přibližně za 9 hodin po dosažení maximálního inhibičního účinku. U pacientů s Alzheimerovou chorobou byla inhibice acetylcholinesterázy v mozkomíšním moku, vyvolaná rivastigminem, závislá na dávce, a to až do 6 mg podávaných dvakrát denně, což byla nejvyšší testovaná dávka. Inhibice aktivity butyrylcholinesterázy v mozkomíšním moku byla u 14 pacientů s Alzheimerovou chorobou, léčených rivastigminem, podobná inhibici acetylcholinesterázy. Klinické studie u Alzheimerovy choroby Účinnost rivastigminu byla stanovena při použití tří nezávislých hodnotících testů (škál) pro jednotlivé oblasti, které byly během 6 měsíců hodnoceny v pravidelných intervalech. Patří sem ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, měření rozpoznávání, založené na výkonu), CIBIC-Plus (Clinician’s Interview Based Impression of Change-Plus, celkové hodnocení pacienta lékařem při zohlednění názoru ošetřovatele) a PDS (Progressive Deterioration Scale, hodnocení činností každodenního života, provedené ošetřovatelem, zahrnující osobní hygienu, jídlo, oblékání, domácí práce, jako je nakupování, zachování schopnosti orientovat se v okolí a zapojení se do činností souvisících s penězi, atd.). Pacienti ve studii měli MMSE (Mini-Mental State Examination) skóre 10–24. Výsledky dosažené u pacientů klinicky reagujících na léčbu byly shrnuty ze dvou studií hodnotících flexibilní dávky z celkem tří hlavních multicentrických studií trvajících 26 týdnů, provedených u pacientů s mírnou až středně těžkou Alzheimerovou demencí. Tyto výsledky jsou uvedeny níže v tabulce 4. Klinicky relevantní zlepšení v těchto studiích bylo definováno jako zlepšení nejméně o 4 body v porovnání s dřívějším stavem na ADAS-Cog, zlepšení na CIBIC-Plus, nebo nejméně 10% zlepšení na PDS. Kromě toho je v téže tabulce uvedena post-hoc definice odpovědi. Sekundární definice klinické odpovědi na léčbu vyžadovala nejméně 4bodové zlepšení na ADAS-Cog, žádné zhoršení na CIBIC-Plus a žádné zhoršení na PDS. Průměrná aktuální denní dávka u pacientů odpovídajících na léčbu ve skupině léčené dávkou 6–12 mg denně, kteří odpovídají této definici, byla 9,3 mg. Je důležité poznamenat, že škály používané v této indikaci se liší a přímé srovnání výsledků dosažených různými terapeutickými přípravky není platné.

Tabulka 4

Měřítko odpovědi

ADAS-Cog: zlepšení nejméně o 4 body CIBIC-Plus: zlepšení PDS: zlepšení nejméně o 10% Nejméně 4bodové zlepšení na ADAS-Cog bez zhoršení na CIBIC-Plus a na PDS * p<0,05; ** p<0,01; *** p<0,001

Pacienti s klinicky signifikantní odpovědí (%) Úmysl léčit (intent to treat) Započítané poslední pozorování Rivastigmin Placebo Rivastigmin Placebo 6–12 mg 6–12 mg n=473 n=472 n=379 n=444 21*** 12 25*** 12 29*** 26***

32*** 30***

10*

12**

6. Klinické studie u demence spojené s Parkinsonovou chorobou

Účinnost rivastigminu u demence spojené s Parkinsonovou chorobou byla prokázána ve 24týdenní multicentrické dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii a ve 24týdenní otevřené prodloužené fázi. Pacienti zařazení do této studie měli MMSE (Mini-Mental State Examination) skóre 10–24. Účinnost byla stanovena užitím dvou nezávislých hodnotících testů (škál), které byly během 6 měsíců hodnoceny v pravidelných intervalech, jak je níže znázorněno v tabulce 5: ADAS-Cog, měření rozpoznávání a souhrnné měření ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Clinician’s Global Impression of Change).

Tabulka 5 Demence spojená s Parkinsonovou chorobou

ADAS-Cog Exelon

ADAS-Cog Placebo

ADCS-CGIC Exelon

ADCSCGIC Placebo

ITT + RDO populace

(n=329)

(n=161)

(n=329)

(n=165)

Průměrná výchozí hodnota ± SD Průměrná změna po 24 týdnech ± SD Upravený léčebný rozdíl p-hodnota versus placebo

23,8 ± 10,2

24,3 ± 10,5

n/a

2,1 ± 8,2

-0,7 ± 7,5

3,8 ± 1,4

4,3 ± 1,5

ITT - LOCF populace

(n=287)

(n=154)

(n=289)

(n=158)

Průměrná výchozí hodnota ± SD Průměrná změna po 24 týdnech ± SD Upravený léčebný rozdíl p-hodnota versus placebo

24,0 ± 10,3

24,5 ± 10,6

n/a

2,5 ± 8,4

-0,8 ± 7,5

3,7 ± 1,4

4,3 ± 1,5

2,881 <0,0011

3,541 <0,0011

n/a 0,0072

n/a <0,0012

Podle ANCOVA s léčbou a zemí jako faktory a výchozí hodnota ADAS-Cog jako kovariance. Pozitivní změna signalizující zlepšení. 2 Průměrné údaje uvedené pro zjednodušení, analýza kategorií provedená prostřednictvím van Elterenova testu ITT: všichni pacienti zařazení do studie (Intent-To-Treat); RDO: vysledovaní pacienti, kteří ukončili účast ve studii (Retrieved Drop Outs); LOCF: pacienti, u kterých bylo provedeno poslední sledování (Last Observation Carried Forward) Ačkoliv byl léčebný účinek prokázán v celé sledované populaci, údaje naznačovaly, že výraznější léčebný účinek ve srovnání s placebem byl pozorován ve skupině pacientů s mírnou demencí spojenou s Parkinsonovou chorobou. Podobně výraznější léčebný účinek byl pozorován u těch pacientů, kteří měli vizuální halucinace (viz tabulka 6).

Tabulka 6 Demence spojená s Parkinsonovou chorobou

ADAS-Cog Exelon

ADAS-Cog Placebo

ADAS-Cog Exelon

ADAS-Cog Placebo

Pacienti s vizuálními halucinacemi

Pacienti bez vizuálních halucinací

ITT + RDO populace

(n=107)

(n=60)

(n=220)

(n=101)

Průměrná výchozí hodnota ± SD Průměrná změna po 24 týdnech ± SD Upravený léčebný rozdíl p-hodnota versus placebo

25,4 ± 9,9

27,4 ± 10,4

23,1 ± 10,4

22,5 ± 10,1

1,0 ± 9,2

-2,1 ± 8,3

2,6 ± 7,6

0,1 ± 6,9

4,271 0,0021 Pacienti se středně závažnou demencí (MMSE 10-17)

2,091 0,0151 Pacienti s mírnou demencí (MMSE 18-24)

ITT + RDO population

(n=87)

(n=44)

(n=237)

(n=115)

Průměrná výchozí hodnota ± SD Průměrná změna po 24 týdnech ± SD Upravený léčebný rozdíl p-hodnota versus placebo

32,6 ± 10,4

33,7 ± 10,3

20,6 ± 7,9

20,7 ± 7,9

2,6 ± 9,4

-1,8 ± 7,2

1,9 ± 7,7

-0,2 ± 7,5

4,731 0,0021

2,141 0,0101

Podle ANCOVA s léčbou a zemí jako faktory a výchozí hodnota ADAS-Cog jako kovariance. Pozitivní změna signalizující zlepšení. ITT: všichni pacienti zařazení do studie (Intent-To-Treat); RDO: vysledovaní pacienti, kteří ukončili účast ve studii (Retrieved Drop Outs) Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Exelon u všech podskupin pediatrické populace v léčbě Alzheimerovy demence a v léčbě demence u pacientů s idiopatickou Parkinsonovou chorobou (informace o použití u dětí viz bod 4.2). 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce Rivastigmin je rychle a úplně absorbován. Maximální plazmatické koncentrace jsou dosaženy přibližně za 1 hodinu. Následkem interakce rivastigminu s cílovým enzymem je zvýšení biologické dostupnosti asi 1,5krát větší, než by se očekávalo ze zvýšení dávky. Absolutní biologická dostupnost po dávce 3 mg je asi 36%13%. Podání rivastigminu s jídlem zpomaluje absorpci (tmax) o 90 minut a snižuje Cmax a zvyšuje AUC přibližně o 30%. Distribuce Vazba rivastigminu na bílkoviny je přibližně 40%. Snadno přechází hematoencefalickou bariérou a jeho distribuční objem se pohybuje v rozmezí 1,8 až 2,7 l/kg.

Biotransformace Rivastigmin je rychle a rozsáhle metabolizován (plazmatický poločas je přibližně 1 hodina), primárně hydrolýzou prostřednictvím cholinesterázy na dekarbamylovaný metabolit. In vitro tento metabolit jen minimálně inhibuje acetylcholinesterázu (<10%). Na základě studie in vitro se neočekává žádná farmakokinetická interakce s léčivými přípravky, které jsou metabolizovány těmito izoenzymy cytochromů: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19, nebo CYP2B6. Na základě důkazů studií na zvířatech se hlavní izoenzymy cytochrómu P450 podílejí na metabolismu rivastigminu jen minimálně. Celková plazmatická clearance rivastigminu byla po intravenózní dávce 0,2 mg přibližně 130 l/h a po intravenózní dávce 2,7 mg se snížila na 70 l/h. Eliminace Nezměněný rivastigmin se v moči nenachází; vylučování metabolitů močí představuje hlavní cestu eliminace. Po podání 14C-rivastigminu byla renální eliminace rychlá a v podstatě úplná (>90%) během 24 hodin. Méně než 1% podané dávky se vyloučí stolicí. U pacientů s Alzheimerovou chorobou nedochází k akumulaci rivastigminu nebo jeho dekarbamylovaného metabolitu. Populační farmakokinetická analýza ukázala, že užívání nikotinu zvyšuje perorální clearance rivastigminu o 23% u pacientů s Alzheimerovou chorobou (n = 75 kuřáků a 549 nekuřáků) po dávkách rivastigminu v perorálních tobolkách až do 12 mg/den. Zvláštní populace Starší lidé Ačkoli je biologická dostupnost rivastigminu ve srovnání s mladými zdravými dobrovolníky větší u starších lidí, studie u pacientů s Alzheimerovou chorobou ve věku 50 až 92 let neprokázaly žádnou změnu biologické dostupnosti v souvislosti s věkem. Porucha funkce jater Ve srovnání se zdravými subjekty byla u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater Cmax rivastigminu přibližně o 60% vyšší a AUC rivastigminu více než dvakrát vyšší. Porucha funkce ledvin Cmax a AUC rivastigminu byly u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin více než dvakrát vyšší ve srovnání se zdravými subjekty; u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin však nedošlo ke změnám Cmax a AUC rivastigminu. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Studie sledující opakovanou toxicitu na potkanech, myších a psech odhalily pouze účinky souvisící s nadměrným farmakologickým účinkem. Nebyla pozorována žádná orgánová toxicita. Vzhledem k citlivosti použitých zvířecích modelů nebylo dosaženo žádné hranice toxicity, která by byla adekvátní použití tohoto léku u lidí. Ve standardních in vitro a in vivo testech nepůsobil rivastigmin mutagenně kromě testu chromozomální aberace na lidských periferních lymfocytech v dávce 104krát vyšší, než je maximální klinická expozice. Při in vivo podmínkách byl mikronukleární test negativní. Hlavní metabolit NAP226-90 také neprokázal genotoxický potenciál. Ve studiích na myších a potkanech nebyly zjištěny žádné známky karcinogenity v maximální tolerované dávce, ačkoli expozice rivastigminu a jeho metabolitům byla nižší než expozice u člověka. Při porovnání na plochu tělesného povrchu odpovídá expozice rivastigminu a jeho metabolitům přibližně maximální doporučené dávce u člověka 12 mg/den, avšak při srovnání s maximální dávkou u člověka bylo u zvířat dosaženo přibližně 6násobku této dávky. 16

U zvířat prostupuje rivastigmin placentou a je vylučován do mléka. Po perorálním podání březím samicím potkanů a králíků nebyl prokázán teratogenní účinek rivastigminu. Ve studiích s perorálním podáním se samci a samicemi potkanů nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky rivastigminu na plodnost nebo reprodukční schopnost u rodičovské generace, nebo u potomstva. Ve studiích zaměřených na králíky byl zjištěn potenciál rivastigminu k mírnému podráždění očí/sliznice. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Želatina Magnesium-stearát Hypromelosa Mikrokrystalická celulosa Koloidní bezvodý oxid křemičitý Žlutý oxid železitý (E 172) Červený oxid železitý (E 172) Oxid titaničitý (E 171) Šelak 6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se. 6.3

Doba použitelnosti

3 roky. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Blistr - průhledná PVC nosná část s modrou krycí fólií, obsahující 14 tobolek. Krabička obsahuje 28, 56 nebo 112 tobolek. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Exelon 1,5 mg tvrdé tobolky EU/1/98/066/001-3 Exelon 3,0 mg tvrdé tobolky EU/1/98/066/004-6 Exelon 4,5 mg tvrdé tobolky EU/1/98/066/007-9 Exelon 6,0 mg tvrdé tobolky EU/1/98/066/010-12

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 12. května 1998 Datum posledního prodloužení registrace: 20. května 2008

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Exelon 2,0 mg/ml perorální roztok 2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml obsahuje rivastigmini hydrogenotartras, což odpovídá rivastigminum 2 mg. Léčivé látky se známým účinkem 3 ml perorálního roztoku obsahují 3 mg natrium-benzoátu (E 211). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3.

LÉKOVÁ FORMA

Perorální roztok Čirý, žlutý roztok. 4.

KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Symptomatická léčba mírné až středně závažné Alzheimerovy demence. Symptomatická léčba mírné až středně závažné demence u pacientů s idiopatickou Parkinsonovou chorobou. 4.2

Dávkování a způsob podání

dávek. Pokud nežádoucí účinky přetrvávají, měla by být denní dávka dočasně snížena na předchozí dobře tolerovanou dávku nebo by měla být léčba přerušena. Udržovací dávka Účinná dávka je 3 až 6 mg dvakrát denně; pro dosažení maximální terapeutické odpovědi by měla být u pacientů udržována nejvyšší dobře tolerovaná dávka. Doporučená maximální denní dávka je 6 mg dvakrát denně. Udržovací léčba může pokračovat, dokud existuje terapeutický přínos pro pacienta. Klinický přínos rivastigminu by měl být proto pravidelně přehodnocován zvláště u pacientů, kteří jsou léčeni dávkami nižšími než 3 mg dvakrát denně. Léčba by měla být přerušena, pokud po 3 měsících léčby udržovací dávkou není příznivě upraven pokles příznaků demence. Pokud již dále není přítomen terapeutický účinek, mělo by také být zváženo ukončení léčby. Individuální odpověď na rivastigmin není možno předvídat. Nicméně výraznější účinek léčby byl pozorován u pacientů s Parkinsonovou chorobou s příznaky středně závažné demence. Podobně větší účinek byl pozorován u pacientů s Parkinsonovou chorobou, kteří trpěli vizuálními halucinacemi (viz bod 5.1). Terapeutický účinek nebyl ve studiích kontrolovaných placebem sledován déle než 6 měsíců. Znovu zahájení léčby Pokud je léčba přerušena na více než tři dny, měla by být znovu zahájena dávkou 1,5 mg dvakrát denně. Titrace dávky by měla být provedena stejným způsobem, jaký je popsán výše. Zvláštní populace Porucha funkce ledvin a jater U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin nebo jater není úprava dávky nutná. Vzhledem ke zvýšené expozici u této populace by však u těchto pacientů měla být přísně dodržována individuální úprava dávkování s titrací dávky v závislosti na individuální toleranci, neboť pacienti s klinicky signifikantní poruchou funkce ledvin nebo jater mohou mít v závislosti na dávce větší výskyt nežádoucích účinků. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater nebyly klinické studie provedeny, ale Exelon perorální roztok může být u této populace pacientů používán za předpokladu provádění pečlivého monitorování (viz body 4.4 a 5.2). Pediatrická populace Neexistuje žádné relevantní použití Exelonu u pediatrické populace při léčbě Alzheimerovy demence. 4.3

Kontraindikace

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Za alergická kontatkní dermatitidu by měla být považována reakce v místě aplikace, která je rozšířená za hranici náplasti pokud je zřejmá intenzivnější místní reakce (např. zvýšený erytém, edém, papuly, puchýřky) a pokud se příznaky výrazně nezlepší do 48 hodin po odstranění náplasti. V těchto případech by měla být léčba přerušena (viz bod 4.3). Pacienti, u kterých se objeví reakce v místě aplikace připomínající alergickou kontaktní dermatitidu po podání rivastigminu ve formě náplastí a kteří stále vyžadují léčbu rivastigminem, by měli být převedeni na perorální léčbu rivastigminem pouze po negativním alergickém testování a pod přísným lékařským dohledem. Je možné, že někteří pacienti citliví na rivastigmin ve formě náplastí nemusí být schopni užívat rivastigmin v jakékoliv formě. Vzácně byly z postmarketingových sledování hlášeny případy pacientů, u kterých došlo k alergické dermatitidě (diseminované) po podání rivastigminu bez ohledu na způsob podání (perorální, transdermální). V těchto případech by měla být léčba přerušena (viz bod 4.3). Pacienti a pečovatelé by měli být v souladu s tímto poučením. Titrace dávky: Krátce po zvýšení dávky byly pozorovány nežádoucí účinky (např. hypertenze a halucinace u pacientů s Alzheimerovou demencí a zhoršení extrapyramidových symptomů, zejména třes, u pacientů s demencí spojenou s Parkinsonovou chorobou). Tyto nežádoucí účinky mohou reagovat na snížení dávky. V ostatních případech byla léčba Exelonem zastavena (viz bod 4.8). Gastrointestinální poruchy, jako je nauzea, zvracení a průjem, souvisí s dávkováním a mohou se vyskytnout zvláště při zahájení léčby a/nebo při zvýšení dávky (viz bod 4.8). Tyto nežádoucí účinky se vyskytují častěji u žen. Projevy dehydratace u pacientů v důsledku dlouhodobého zvracení nebo průjmu mohou být zvládnuty intravenózním podáním tekutin a snížením dávky nebo přerušením léčby, pokud jsou rozpoznány a léčeny včas. Dehydratace může mít závažné důsledky. U pacientů s Alzheimerovou chorobou může dojít ke snížení tělesné hmotnosti. Snížení tělesné hmotnosti u těchto pacientů souvisí s léčbou inhibitory cholinesterázy včetně rivastigminu. Během léčby by měla být sledována tělesná hmotnost pacienta. V případě silného zvracení spojeného s léčbou rivastigminem se musí vhodně upravit dávkování, jak je doporučeno v bodu 4.2. Některé případy silného zvracení byly spojeny s rupturou jícnu (viz bod 4.8). Takové případy se vyskytly zejména po zvýšení dávky nebo při podávání vysokých dávek rivastigminu. U pacientů léčených některými inhibitory cholinesterázy včetně rivastigminu se může na elektrokardiogramu objevit prodloužení QT intervalu. Rivastigmin může vyvolat bradykardii, která představuje rizikový faktor pro výskyt torsade de pointes, převážně u pacientů s rizikovými faktory. Doporučuje se opatrnost u pacientů s již existujícím prodloužením QTc intervalu nebo prodloužením QTc intervalu v rodinné anamnéze nebo s vyšším rizikem vzniku torsade de pointes; například u pacientů s nekompenzovaným srdečním selháním, u pacientů, kteří nedávno prodělali infarkt myokardu, u pacientů s bradyarytmii, u pacientů, kteří mají predispozici k hypokalémii nebo hypomagnezémii, nebo kterým jsou současně podávány léčivé přípravky vyvolávající prodloužení QT intervalu a/nebo torsade de pointes. Může být také nutné klinické sledování (EKG) (viz bod 4.5 a 4.8). Při užívání rivastigminu je nutná zvýšená opatrnost u pacientů se syndromem nemocného sinu nebo s jinými poruchami srdečního převodu (sinoatriální blok, atrioventrikulární blokáda) (viz bod 4.8). Rivastigmin může vyvolat zvýšení sekrece žaludeční kyseliny. Léčbě pacientů s aktivním žaludečním nebo duodenálním vředem nebo pacientů s predispozicí k těmto stavům by měla být věnována pozornost. Inhibitory cholinesterázy by měly být předepisovány s opatrností u pacientů s anamnézou astmatu nebo obstrukční plicní nemoci.

Cholinomimetika mohou indukovat nebo vyvolat recidivu obstrukce močových cest a epileptické záchvaty. Při léčbě pacientů, kteří jsou predisponováni k těmto nemocem, se doporučuje opatrnost. Použití rivastigminu u pacientů s vážnou demencí Alzheimerovy choroby nebo demencí spojenou s Parkinsonovou nemocí s jinými typy demence nebo jinými typy poruchy paměti (např. snížení rozpoznávacích funkcí, vyvolané věkem) nebylo sledováno a proto se použití u této populace pacientů nedoporučuje. Podobně jako jiná cholinomimetika může rivastigmin vyvolat recidivu nebo indukovat extrapyramidové příznaky. Zhoršení (včetně bradykineze, dyskineze, abnormální chůze) a zvýšený výskyt nebo intenzita tremoru byly pozorovány u pacientů s demencí spojenou s Parkinsonovou chorobou (viz bod 4.8). Tyto příhody vedly v některých případech k přerušení podávání rivastigminu (např. přerušení léčby z důvodu tremoru 1,7% u skupiny s rivastigminem vs 0% s placebem). Kvůli těmto nežádoucím účinkům se doporučuje klinické sledování. Zvláštní populace Pacienti s klinicky signifikantní poruchou funkce ledvin nebo jater mohou mít větší výskyt nežádoucích účinků (viz bod 4.2 a 5.2). Dávkování s titrací musí být pečlivě sledováno v závislosti na individuální snášenlivosti. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater nebyly klinické studie provedeny. Podávání přípravku Exelon je i u této populace pacientů možné, pečlivé sledování je nezbytné. Pacienti s tělesnou hmotností nižší než 50 kg mohou mít více nežádoucích účinků a je u nich pravděpodobnější přerušení léčby z důvodu nežádoucích účinků. Pomocné látky se známým účinkem Jednou z pomocných látek perorálního roztoku Exelonu je natrium-benzoát (E 211). Kyselina benzoová mírně dráždí kůži, oči a sliznice. Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v ml, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Ve studiích u zdravých dobrovolníků nebyly pozorovány žádné farmakokinetické interakce mezi rivastigminem a digoxinem, warfarinem, diazepamem nebo fluoxetinem. Prodloužení protrombinového času, vyvolané warfarinem, není podáním rivastigminu ovlivněno. Při současném podávání digoxinu a rivastigminu nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky na převodní systém srdeční. Ačkoli rivastigmin může inhibovat metabolismus jiných látek, zprostředkovaný butyrylcholinesterázou, jeví se metabolické interakce s jinými léčivými přípravky podle způsobu metabolismu rivastigminu jako nepravděpodobné. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nežádoucí účinky

Exelon n (%)

Placebo n (%)

362 (100) 99 (27,3) 37 (10,2) 21 (5,8) 12 (3,3) 5 (1,4) 5 (1,4) 8 (2,2) 1 (0,3) 1 (0,3) 9 (2,5) 3 (0,8) 5 (1,4) 1 (0,3) 3 (0,8) 3 (0,8) 1 (0,3) 1 (0,3)

179 (100) 28 (15,6) 7 (3,9) 11 (6,1) 2 (1,1) 0 1 (0,6) 1 (0,6) 0 0 3 (1,7) 1 (0,6) 0 0 2 (1,1) 0 0 0

Předávkování

Příznaky Většina případů náhodného předávkování nebyla spojena s žádnými klinickými známkami nebo příznaky a téměř všichni pacienti se rozhodli pokračovat v léčbě rivastigminem 24 hodin po předávkování. Byla hlášena cholinergní toxicita s muskarinovými symptomy, které jsou pozorovány při mírné otravě, jako jsou mióza, návaly horka, poruchy trávení včetně bolesti břicha, nauzey, zvracení a průjmu, bradykardie, bronchospasmus a zvýšená bronchiální sekrece, nadměrné pocení, mimovolní močení a/nebo defekace, slzení, hypotenze a zvýšená tvorba slin. V závažnějších případech mohou nikotinové účinky vytvářet svalovou slabost, fascikulace, křeče a respirační zástavu s možnými fatálními důsledky. Po uvedení na trh se vyskytly případy závratě, tremoru, bolesti hlavy, somnolence, stavu zmatenosti, hypertenze nebo halucinací a malátnosti. Léčba Jelikož plazmatický poločas rivastigminu je přibližně 1 hodina a délka trvání inhibice acetylcholinesterázy je kolem 9 hodin, doporučuje se, aby v případě asymptomatického předávkování nebyla následujících 24 hodin podána žádná další dávka rivastigminu. Při předávkování

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Tabulka 4

Měřítko odpovědi

32*** 30***

10*

12**

Klinické studie u demence spojené s Parkinsonovou chorobou Účinnost rivastigminu u demence spojené s Parkinsonovou chorobou byla prokázána ve 24týdenní multicentrické dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii a ve 24týdenní otevřené prodloužené fázi. Pacienti zařazení do této studie měli MMSE (Mini-Mental State Examination) skóre 10–24. Účinnost byla stanovena užitím dvou nezávislých hodnotících testů (škál), které byly během 6 měsíců hodnoceny v pravidelných intervalech, jak je níže znázorněno v tabulce 5: ADAS-Cog, měření rozpoznávání a souhrnné měření ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Clinician’s Global Impression of Change).

Tabulka 5 Demence spojená s Parkinsonovou chorobou

ADAS-Cog Exelon

ADAS-Cog Placebo

ADCS-CGIC Exelon

ADCSCGIC Placebo

ITT + RDO populace

(n=329)

(n=161)

(n=329)

(n=165)

Průměrná výchozí hodnota ± SD Průměrná změna po 24 týdnech ± SD Upravený léčebný rozdíl p-hodnota versus placebo

23,8 ± 10,2

24,3 ± 10,5

n/a

2,1 ± 8,2

-0,7 ± 7,5

3,8 ± 1,4

4,3 ± 1,5

ITT - LOCF populace

(n=287)

(n=154)

(n=289)

(n=158)

Průměrná výchozí hodnota ± SD Průměrná změna po 24 týdnech ± SD Upravený léčebný rozdíl p-hodnota versus placebo

24,0 ± 10,3

24,5 ± 10,6

n/a

2,5 ± 8,4

-0,8 ± 7,5

3,7 ± 1,4

4,3 ± 1,5

2,881 <0,0011

3,541 <0,0011

n/a 0,0072

n/a <0,0012

Tabulka 6 Demence spojená s Parkinsonovou chorobou

ADAS-Cog Exelon

ADAS-Cog Placebo

ADAS-Cog Exelon

ADAS-Cog Placebo

Pacienti s vizuálními halucinacemi

Pacienti bez vizuálních halucinací

ITT + RDO populace

(n=107)

(n=60)

(n=220)

(n=101)

Průměrná výchozí hodnota ± SD Průměrná změna po 24 týdnech ± SD Upravený léčebný rozdíl p-hodnota versus placebo

25,4 ± 9,9

27,4 ± 10,4

23,1 ± 10,4

22,5 ± 10,1

1,0 ± 9,2

-2,1 ± 8,3

2,6 ± 7,6

0,1 ± 6,9

4,271 0,0021 Pacienti se středně závažnou demencí (MMSE 10-17)

2,091 0,0151 Pacienti s mírnou demencí (MMSE 18-24)

ITT + RDO population

(n=87)

(n=44)

(n=237)

(n=115)

Průměrná výchozí hodnota ± SD Průměrná změna po 24 týdnech ± SD Upravený léčebný rozdíl p-hodnota versus placebo

32,6 ± 10,4

33,7 ± 10,3

20,6 ± 7,9

20,7 ± 7,9

2,6 ± 9,4

-1,8 ± 7,2

1,9 ± 7,7

-0,2 ± 7,5

4,731 0,0021

2,141 0,0101

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce Rivastigmin je rychle a úplně absorbován. Maximální plazmatické koncentrace jsou dosaženy přibližně za 1 hodinu. Následkem interakce léku s cílovým enzymem je zvýšení biologické dostupnosti asi 1,5krát větší, než by se očekávalo ze zvýšení dávky. Absolutní biologická dostupnost po dávce 3 mg je asi 36%13%. Podání perorálního roztoku s jídlem zpomaluje absorpci (tmax) o 74 minut a snižuje Cmax o 43% a zvyšuje AUC přibližně o 9%. Distribuce Vazba rivastigminu na bílkoviny je přibližně 40%. Snadno přechází hematoencefalickou bariérou a jeho distribuční objem se pohybuje v rozmezí 1,8 až 2,7 l/kg.

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Natrium-benzoát (E 211) Kyselina citronová Citronan sodný Chinolinová žluť (E 104) Čištěná voda 6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se. 6.3

Doba použitelnosti

3 roky. Exelon perorální roztok by měl být spotřebován do 1 měsíce po otevření lahvičky. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C. Chraňte před chladem nebo mrazem. Uchovávejte ve vzpřímené pozici. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Lahvička z hnědého skla III. třídy s dětským bezpečnostním víčkem, se zanořenou trubičkou a vyrovnávací zátkou. Lahvičky o objemu 50 ml nebo 120 ml. K perorálnímu roztoku je přibalena perorální dávkovací stříkačka v plastovém pouzdru. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Předepsané množství perorálního roztoku se odtáhne z lahvičky pomocí přiložené dávkovací stříkačky. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irsko

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/98/066/013 EU/1/98/066/018 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 12. května 1998 Datum posledního prodloužení registrace: 20. května 2008 10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Exelon 4,6 mg/24 h transdermální náplast Exelon 9,5 mg/24 h transdermální náplast Exelon 13,3 mg/24 h transdermální náplast 2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Exelon 4,6 mg/24 h transdermální náplast Z jedné transdermální náplasti se během 24 hodin uvolní rivastigminum 4,6 mg. Jedna transdermální náplast o velikosti 5 cm2 obsahuje rivastigminum 9 mg. Exelon 9,5 mg/24 h transdermální náplast Z jedné transdermální náplasti se během 24 hodin uvolní rivastigminum 9,5 mg. Jedna transdermální náplast o velikosti 10 cm2 obsahuje rivastigminum 18 mg. Exelon 13,3 mg/24 h transdermální náplast Z jedné transdermální náplasti se během 24 hodin uvolní rivastigminum 13,3 mg. Jedna transdermální náplast o velikosti 15 cm2 obsahuje rivastigminum 27 mg. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3.

LÉKOVÁ FORMA

Transdermální náplast Exelon 4,6 mg/24 h transdermální náplast Jedna transdermální náplast je tenká, matrixová náplast obsahující tři vrstvy. Vnější strana náplasti je béžová a označená „Exelon“, „4.6 mg/24 h“ a „AMCX“. Exelon 9,5 mg/24 h transdermální náplast Jedna transdermální náplast je tenká, matrixová náplast obsahující tři vrstvy. Vnější strana náplasti je béžová a označená „Exelon“, „9.5 mg/24 h“ a „BHDI“. Exelon 13,3 mg/24 h transdermální náplast Jedna transdermální náplast je tenká, matrixová náplast obsahující tři vrstvy. Vnější strana náplasti je béžová a označená „Exelon“, „13.3 mg/24 h“ a „CNFU“.

KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Symptomatická léčba mírné až středně závažné Alzheimerovy demence. 4.2

Dávkování a způsob podání

Léčba by měla být zahájena a vedena lékařem, který má zkušenosti v diagnostice a léčbě Alzheimerovy demence. Diagnóza by měla být provedena podle současně platných směrnic. Podobně jako jakákoliv léčba zahájená u pacientů s demencí by měla léčba rivastigminem začít pouze v případě, pokud je k dispozici ošetřovatel(ka), který/á bude pravidelně podávat a sledovat léčbu. Dávkování Transdermální náplasti Exelon 4,6 mg/24 h Exelon 9,5 mg/24 h Exelon 13,3 mg/24 h

Rivastigmin in vivo množství uvolněné látky za 24 h 4,6 mg 9,5 mg 13,3 mg

Zahajovací dávka Léčba se zahajuje náplastí Exelon 4,6 mg/24 h. Udržovací dávka Po minimálně čtyřech týdnech léčby a podle uvážení ošetřujícího lékaře, že je léčba dobře snášená, měla by být dávka Exelon 4,6 mg/24 h zvýšena na Exelon 9,5 mg/24 h, doporučenou denní účinnou dávku, která by měla pokračovat tak dlouho, dokud existuje léčebný prospěch pro pacienta. Zvyšování dávky Exelon 9,5 mg/24 h je doporučená denní účinná dávka, která by měla pokračovat tak dlouho, dokud existuje léčebný prospěch pro pacienta. Pokud je Exelon dobře snášen a pouze po minimálně 6 měsících léčby Exelonem 9,5 mg/24 h, může ošetřující lékař zvážit zvýšení dávky na Exelon 13,3 mg/24 h u pacientů, kteří prokazují významné zhoršení kognitivních funkcí (např. pokles v MMSE testu) a/nebo funkční pokles (na základě lékařského posouzení) během léčby doporučenou denní účinnou dávkou 9,5 mg/24 h (viz bod 5.1). Klinický přínos rivastigminu by měl být pravidelně přehodnocován. Přerušení podávání by mělo být také zváženo, pokud při podávání optimální dávky již neexistuje léčebný prospěch pro pacienta. Pokud se objeví gastrointestinální nežádoucí účinky, měla by být léčba dočasně přerušena, dokud tyto nežádoucí účinky trvají. Opět zahájit léčbu transdermální náplastí lze ve stejné dávce, pokud léčba nebyla přerušena více než 3 dny. Jinak by se měla zahájit léčba znovu náplastí Exelon 4,6 mg/24 h. Převedení léčby z tobolek nebo perorálního roztoku na transdermální náplasti Na základě srovnatelné expozice mezi perorálním a transdermálním rivastigminem (viz bod 5.2) pacienti léčení Exelonem tobolkami nebo perorálním roztokem mohou být převedeni na Exelon transdermální náplasti následovně:

Pacient, který užíval dávku rivastigminu 3 mg/den perorálně, může být převeden na transdermální náplasti 4,6 mg/24 h.

Pacient, který užíval dávku rivastigminu 6 mg/den perorálně, může být převeden na transdermální náplasti 4,6 mg/24 h.

Pacient, který stabilně užíval a dobře toleroval dávku rivastigminu 9 mg/den perorálně, může být převeden na transdermální náplasti 9,5 mg/24 h. Jestliže dávka rivastigminu 9 mg/den perorálně nebyla užívána stabilně a nebyla dobře tolerována, doporučuje se převedení na transdermální náplasti 4,6 mg/24 h. 36

Pacient, který užíval dávku rivastigminu 12 mg/den perorálně, může být převeden na transdermální náplasti 9,5 mg/24 h.

Po převedení na transdermální náplasti 4,6 mg/24 h, které jsou dobře tolerovány po dobu nejméně čtyř týdnů léčby, lze dávku zvýšit na 9,5 mg/24 h, což je doporučená účinná dávka. První transdermální náplast se doporučuje aplikovat následující den po užití poslední perorální dávky. Zvláštníní populace

Pediatrická populace: Neexistuje žádné relevantní použití Exelonu u pediatrické populace při léčbě Alzheimerovy demence. Pacienti s tělesnou hmotností nižší než 50 kg: Zvláštní pozornost by měla být věnována titraci dávky nad doporučenou účinnou dávku 9,5 mg/24 h (viz bod 4.4) u pacientů s tělesnou hmotností nižší než 50 kg. Tito pacienti mohou mít více nežádoucích účinků a spíše budou vysazovat léčbu kvůli nežádoucím účinkům. Porucha funkce jater: Vzhledem ke zvýšené expozici u lehké až středně těžké poruchy funkce jater, jak bylo pozorováno u perorálních forem, by však u těchto pacientů měla být přísně dodržována individuální úprava dávkování s titrací dávky v závislosti na individuální toleranci. Pacienti s klinicky signifikantní poruchou funkce jater mohou mít v závislosti na dávce větší výskyt nežádoucích účinků. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater nebyly klinické studie provedeny. Zvláštní pozornost by měla u těchto pacientů být věnována titraci dávky (viz body 4.4 a 5.2). Porucha funkce ledvin: U pacientů s poruchou funkce ledvin není úprava dávky nutná (viz bod 5.2).

Způsob podání Transdermální náplasti se aplikují jednou denně na čistou, suchou, holou, nepoškozenou zdravou kůži na horní nebo spodní část zad, horní část paže nebo hrudi, na místa, kde nebude docházet ke tření prádla o kůži. Přiložit transdermální náplast na stehno nebo břicho se nedoporučuje z důvodu snížené biologické dostupnosti rivastigminu, která byla zjištěna při aplikaci transdermální náplasti na tyto části těla. Transdermální náplast se nesmí přikládat na kůži, která je zarudlá, podrážděná nebo poraněná. Během 14 dnů je třeba se vyvarovat nalepení náplasti na stejné místo, aby se tak snížilo riziko podráždění kůže. Pacienti a ošetřovatelé by měli být poučeni o důležitých instrukcích podávání:

Každý den před nanesením nové náplasti musí být nejprve odstraněna stará náplast z předchozího dne (viz bod 4.9).

Náplast by měla být nahrazena za novou po 24 hodinách. Používá se pouze jedna náplast najednou (viz bod 4.9).

Náplast je nutné pevně přitisknout po dobu nejméně 30 sekund pomocí dlaně ruky, aby dobře přilnula i v rozích.

Pokud se náplast odlepí, je potřeba nalepit po zbytek dne novou, která bude odstraněna jako obvykle ve stejný čas další den.

Náplast může být použita v každodenních situacích, včetně koupání a během horkého počasí.

Náplast by neměla být vystavena žádným vnějším zdrojům tepla (např. nadměrné sluneční záření, sauny, solárium) na dlouhou dobu.

Náplast se nesmí stříhat na kusy.

Kontraindikace

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Výskyt a závažnost nežádoucích účinků se obecně zvyšují při vyšších dávkách, zejména při změnách dávkování. Pokud je léčba přerušena na více než 3 dny, měla by být znovu zahájena dávkou 4,6 mg/24 h. Nesprávné použití léčivého přípravku a chyby v dávkování způsobující předávkování Nesprávné použití léčivého přípravku a chyby v dávkování přípravku Exelon transdermální náplast mají za následek závažné nežádoucí účinky, některé případy vyžadovaly hospitalizaci a vzácně vedly k úmrtí (viz bod 4.9). Většina případů nesprávného použití léčivého přípravku nebo chyb v dávkování zahrnovaly neodstranění staré náplasti při aplikaci nové náplasti a použití více náplastí najednou. Pacienti a jejich ošetřovatelé musí být poučeni o důležitých instrukcích podávání přípravku Exelon transdermální náplast (viz bod 4.2). Gastrointestinální poruchy Gastrointestinální poruchy jako je nauzea, zvracení a průjem souvisí s dávkováním a mohou se vyskytnout při zahájení léčby a/nebo při zvýšení dávky (viz bod 4.8). Tyto nežádoucí účinky se vyskytují častěji u žen. Projevy dehydratace u pacientů v důsledku dlouhodobého zvracení nebo průjmu mohou být zvládnuty intravenózním podáním tekutin a snížením dávky nebo přerušením léčby, pokud jsou rozpoznány a léčeny včas. Dehydratace může mít závažné důsledky. Ztráta tělesné hmotnosti Pacienti s Alzheimerovou demencí mohou ubývat na váze, jestliže užívají inhibitory cholinesterázy včetně rivastigminu. Během léčby Exelon transdermálními náplastmi je třeba sledovat tělesnou hmotnost pacienta. Bradykardie U pacientů léčených některými inhibitory cholinesterázy včetně rivastigminu se může na elektrokardiogramu objevit prodloužení QT intervalu. Rivastigmin může vyvolat bradykardii, která představuje rizikový faktor pro výskyt torsade de pointes, převážně u pacientů s rizikovými faktory. Doporučuje se opatrnost u pacientů s již existujícím prodloužením QTc intervalu nebo prodloužením QTc intervalu v rodinné anamnéze nebo s vyšším rizikem vzniku torsade de pointes; například u pacientů s nekompenzovaným srdečním selháním, u pacientů, kteří nedávno prodělali infarkt myokardu, u pacientů s bradyarytmii, u pacientů, kteří mají predispozici k hypokalémii nebo hypomagnezémii, nebo kterým jsou současně podávány léčivé přípravky vyvolávající prodloužení QT intervalu a/nebo torsade de pointes. Může být také nutné klinické sledování (EKG) (viz bod 4.5 a 4.8).

Další nežádoucí účinky Opatrnost musí být věnována při předepisování Exelon transdermálních náplastí:

u pacientů se syndromem nemocného sinu nebo poruchami srdečního převodu (sinoatriální blok, atrio-ventrikulární blokáda) (viz bod 4.8);

u pacientů s aktivním žaludečním nebo duodenálním vředem nebo u pacientů s predispozicí k těmto stavům, protože rivastigmin může vyvolat zvýšení sekrece žaludeční kyseliny (viz bod 4.8);

u pacientů s predispozicí k obstrukci močových cest a epileptickým záchvatům, protože cholinomimetika mohou indukovat nebo vyvolat recidivu těchto onemocnění;

u pacientů s anamnézou astmatu nebo obstrukční plicní nemoci. Kožní reakce v místě aplikace U rivastigminu ve formě náplastí se můžou objevit reakce v místě aplikace, které jsou obvykle mírné až střední intenzity. Pacienti a ošetřovatelé musí být adekvátně poučeni. Tyto reakce nejsou samy o sobě známkou senzibilizace. Nicméně podávání rivastigminu ve formě náplastí může vést k alergické kontaktní dermatitidě. Za alergická kontatkní dermatitidu by měla být považována reakce v místě aplikace, která je rozšířená za hranici náplasti pokud je zřejmá intenzivnější místní reakce (např. zvýšený erytém, edém, papuly, puchýřky) a pokud se příznaky výrazně nezlepší do 48 hodin po odstranění náplasti. V těchto případech by měla být léčba přerušena (viz bod 4.3). Pacienti, u kterých se objeví reakce v místě aplikace připomínající alergickou kontaktní dermatitidu po podání rivastigminu ve formě náplastí a kteří stále vyžadují léčbu rivastigminem, by měli být převedeni na perorální léčbu rivastigminem pouze po negativním alergickém testování a pod přísným lékařským dohledem. Je možné, že někteří pacienti citliví na rivastigmin ve formě náplastí nemusí být schopni užívat rivastigmin v jakékoliv formě. Vzácně byly z postmarketingových sledování hlášeny případy pacientů, u kterých došlo k alergické dermatitidě (diseminované) po podání rivastigminu bez ohledu na způsob podání (perorální, transdermální). V těchto případech by měla být léčba přerušena (viz bod 4.3). Další upozornění a opatření Rivastigmin může exacerbovat nebo indukovat extrapyramidové příznaky. Po manipulaci s Exelon transdermálními náplastmi je nutno se vyvarovat kontaktu s očima (viz bod 5.3). Po odstranění náplasti je potřeba si umýt ruce mýdlem a vodou. V případě kontaktu s očima nebo pokud jsou oči zarudlé po manipulaci s náplastí, okamžitě důkladně vypláchněte oči vodou a v případě, že symptomy nezmizí, vyhledejte lékařskou pomoc. Zvláštní populace

Pacienti s tělesnou hmotností nižší než 50 kg mohou mít více nežádoucích účinků a spíše budou vysazovat léčbu kvůli nežádoucím účinkům (viz bod 4.2). U těchto pacientů je nutná opatrná titrace a sledování nežádoucích účinků (např. nadměrná nauzea nebo zvracení) a pokud se takové nežádoucí účinky objeví, je potřeba zvážit snížení udržovací dávky na Exelon 4,6 mg/24 h transdermální náplast. Porucha funkce jater: Pacienti s klinicky signifikantní poruchou funkce jater mohou mít větší výskyt nežádoucích účinků. Dávkování s titrací musí být pečlivě sledováno v závislosti na individuální snášenlivosti. Pacienti s těžkou poruchou funkce jater nebyli sledováni. Zvláštní pozornost musí být u těchto pacientů věnována titraci dávky (viz body 4.2 a 5.2).

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Žádné studie interakcí nebyly s Exelon transdermálními náplastmi provedeny. Jako inhibitor cholinesterázy může rivastigmin během anestezie zvýšit účinky myorelaxancií sukcinylcholinového typu. Je doporučena obezřetnost při výběru anestetik. V případě potřeby může být zvážena úprava dávkování nebo dočasné pozastavení léčby. Vzhledem ke svým farmakodynamickým účinkům a možným aditivním účinkům by rivastigmin neměl být podáván současně s jinými cholinomimetickými látkami. Rivastigmin může také ovlivňovat účinky anticholinergních léčivých přípravků (např. oxybutynin, tolterodin). Aditivní účinky vedoucí k bradykardii (což může vést k synkopám) byly hlášeny při kombinovaném použití různých betablokátorů (včetně atenololu) s rivastigminem. U kardiovaskulárních betablokátorů se očekává, že budou spojeny s největším rizikem, ale dle dosavadních obdržených zpráv byly hlášeny i u pacientů užívajících jiné betablokátory. Proto je nutná opatrnost, pokud se rivastigmin podává v kombinaci s betablokátory, a také dalšími bradykardizujícími látkami (např. antiarytmika třídy III, antagonisté kalciových kanálů, glykosid digitalis, pilokarpin). Vzhledem k tomu že bradykardie představuje rizikový faktor pro vznik torsades de pointes, kombinace rivastigminu s léčivými přípravky indukujícími prodloužení QT intervalu nebo torsades de pointes, jako jsou antipsychotika, tedy některé fenothiaziny (chlorpromazin, levomepromazin), benzamidy (sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, veraliprid), pimozid, haloperidol, droperidol, cisaprid, citalopram, difemanil, erythromycin i.v., halofantrin, mizolastin, methadon, pentamidin a moxifloxacin, je třeba podávat s opatrností a může být také nutné klinické sledování včetně (EKG). Ve studiích u zdravých dobrovolníků nebyly pozorovány žádné farmakokinetické interakce mezi perorálním rivastigminem a digoxinem, warfarinem, diazepamem nebo fluoxetinem. Prodloužení protrombinového času vyvolané warfarinem není podáním perorálního rivastigminu ovlivněno. Při současném podávání digoxinu a perorálního rivastigminu nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky na převodní srdeční systém. Souběžná léčba rivastigminem s běžně předepisovanými léčivými přípravky, jako jsou antacida, antiemetika, antidiabetika, centrálně působící antihypertensiva, blokátory kalciového kanálu, inotropní léky, antianginózní léky, nesteroidní protizánětlivé léky, estrogeny, analgetika, benzodiazepiny a antihistaminika, nesouvisela se změnou v kinetice rivastigminu nebo se zvýšeným rizikem klinicky významných neobvyklých účinků. Ačkoli rivastigmin může inhibovat metabolismus jiných látek, zprostředkovaný butyrylcholinesterázou, jeví se metabolické interakce s jinými léčivými přípravky podle způsobu metabolismu rivastigminu jako nepravděpodobné. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství U zvířat rivastigmin a/nebo metabolity přecházejí přes placentu. Není známo, zda k tomu dochází i u lidí. Nejsou k dispozici klinické údaje o podávání během těhotenství. V peri-/postnatálních studiích na potkanech bylo pozorováno prodloužení gestační doby. Rivastigmin by neměl být během těhotenství podáván, pokud to není nezbytně nutné. Kojení U zvířat se rivastigmin vylučuje do mléka. Není známo, zda se rivastigmin vylučuje do mateřského mléka. Proto by ženy užívající rivastigmin neměly kojit.

Fertilita U potkanů nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky rivastigminu na plodnost ani reprodukční schopnost (viz bod 5.3). Účinky rivastigminu na lidskou fertilitu nejsou známy. 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Alzheimerova demence může způsobit postupné zhoršování schopnosti řídit, nebo ohrozit schopnost obsluhovat stroje. Kromě toho může rivastigmin vyvolat mdloby nebo mentální narušení. Následkem je malý nebo mírný vliv rivastigminu na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Proto by schopnost řídit nebo obsluhovat složité stroje u pacientů s demencí léčených rivastigminem měla být pravidelně vyhodnocována ošetřujícím lékařem. 4.8

Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu Kožní reakce v místě aplikace (obvykle mírný až střední erytém v místě aplikace) jsou nejčastější nežádoucí účinky porozované při použití Exelonu transdermální náplasti. Další nejčastější nežádoucí účinky jsou gastrointestinální poruchy, včetně nauzey a zvracení. Nežádoucí účinky v tabulce 1 jsou seřazeny podle tříd orgánových systémů databáze MedDRA a četnosti výskytu. Četnost výskytu je definována s použitím následující konvence: velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1 000 až <1/100); vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). Tabulkový seznam nežádoucích účinků V tabulce 1 jsou uvedeny nežádoucí účinky hlášené u 1670 pacientů s Alzheimerovou demencí léčených v randomizovaných dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných klinických studiích s přípravkem Exelon transdermální náplasti po dobu 24-48 týdnů a z postmarketingových dat.

Tabulka 1 Infekce a infestace Časté Infekce močových cest Poruchy metabolismu a výživy Časté Anorexie, snížená chuť k jídlu Méně časté Dehydratace Psychiatrické poruchy Časté Úzkost, deprese, delirium, agitovanost Méně časté Agresivita Není známo Halucinace, neklid, noční můry Poruchy nervového systému Časté Bolest hlavy, synkopa, závratě Méně časté Psychomotorická hyperaktivita Velmi vzácné Extrapyramidové příznaky Není známo Zhoršení Parkinsonovy choroby, epileptické záchvaty, tremor, somnolence, pleurototonus (Pisa syndrom) Srdeční poruchy Méně časté Bradykardie Není známo Atrioventrikulární blokáda, fibrilace síní, tachykardie, sick sinus syndrom Cévní poruchy Není známo Hypertenze Gastrointestinální poruchy Časté Nauzea, zvracení, průjem, dyspepsie, bolest břicha Méně časté Žaludeční vředy Není známo Pankreatitida Poruchy jater a žlučových cest Není známo Hepatitida, zvýšení jaterních testů Poruchy kůže a podkožní tkáně Časté Vyrážka Pruritus, erytém, kopřivka, puchýře, alergická dermatitida Není známo (diseminovaná) Poruchy ledvin a močových cest Časté Inkontinence moči Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Časté Kožní reakce v místě aplikace (např. erytém v místě aplikace*, pruritus v místě aplikace*, edém v místě aplikace*, dermatitida v místě aplikace, podráždění v místě aplikace), stavy slabosti (např. únava, astenie), pyrexie, snížení tělesné hmotnosti Vzácné Pády * Ve 24týdenní kontrolované studii u japonských pacientů byly označeny erytém v místě aplikace, pruritus v místě aplikace a edém v místě aplikace jako „velmi časté“. Popis vybraných nežádoucích účinků Při podání dávek vyšších než 13,3 mg/24 h (ve výše uvedené placebem kontrolované studii) byly častěji pozorovány insomnie a srdeční selhání, než při podávání dávky 13,3 mg/24 h nebo placeba, což naznačuje souvislost mezi výskytem nežádoucích účinků a velikostí dávky. Tyto příhody se však neobjevily u dávky Exelon 13,3 mg/24 h transdermální náplasti častěji než u placeba. Následující nežádoucí účinky byly pozorovány při léčbě Exelon tobolkami a perorálním roztokem, avšak nevyskytly se v klinických studiích s Exelon transdermální náplasti: malátnost, zmatenost, zvýšené pocení (často); duodenální vředy, angina pectoris (vzácně); gastrointestinální krvácení (velmi vzácně); a několik případů silného zvracení spojeného s rupturou jícnu (není známo). 42

Kožní podráždění V dvojitě zaslepené, kontrolované klinické studii byly většinou reakce v místě aplikace mírné až střední závažnosti.Výskyt kožních reakcí v místě aplikace vedoucích k přerušení léčby byl ≤2,3 % u pacientů léčených přípravkem Exelon transdermální náplasti.Výskyt kožních reakcí v místě aplikace vedoucích k přerušení léčby byl vyšší u asijské resp. čínské a japonské populace s 4,9 % a 8,4 %. Ve dvou 24týdenních dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných klinických studií byly při každé návštěvě měřeny kožní reakce použitím stupnice pro posouzení kožního podráždění. U pacientů léčených přípravkem Exelon transdermální náplasti bylo podráždění kůže většinou minimální nebo mírné závažnosti. V těchto studiích bylo hodnoceno jako závažné u ≤2,2 % pacientů a v japonské studii u ≤3,7 % pacientů léčených přípravkem Exelon transdermální náplasti. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

Příznaky Většina případů náhodného předávkování perorálním rivastigminem nebyla spojena s žádnými klinickými známkami nebo příznaky a téměř všichni pacienti se rozhodli pokračovat v léčbě rivastigminem 24 hodin po předávkování. Byla hlášena cholinergní toxicita s muskarinovými symptomy, které jsou pozorovány při mírné otravě, jako jsou mióza, návaly horka, poruchy trávení včetně bolesti břicha, nauzey, zvracení a průjmu, bradykardie, bronchospasmus a zvýšená bronchiální sekrece, nadměrné pocení, mimovolní močení a/nebo defekace, slzení, hypotenze a zvýšená tvorba slin. V závažnějších případech mohou nikotinové účinky vytvářet svalovou slabost, fascikulace, křeče a respirační zástavu s možnými fatálními důsledky. Po uvedení na trh se vyskytly případy závratě, tremoru, bolesti hlavy, somnolence, stavu zmatenosti, hypertenze, halucinací a malátnosti. Z postmarketingového sledování a vzácně z klinických studií bylo hlášeno předávkování přípravkem Exelon transdermální náplast následkem nesprávného použití/dávkovací chyby (použití mnoha náplastí najednou). Léčba Jelikož plazmatický poločas rivastigminu je přibližně 3,4 hodiny a délka trvání inhibice acetylcholinesterázy je kolem 9 hodin, doporučuje se, aby v případě asymptomatického předávkování byly okamžitě odstraněny všechny Exelon transdermální náplasti a žádná další transdermální náplast by se neměla aplikovat po dobu příštích 24 hodin. Při předávkování doprovázeném závažnou nauzeou a zvracením by se mělo zvážit podání antiemetik. Symptomatická léčba dalších nežádoucích účinků by se měla provádět podle potřeby. V případě těžkého předávkování lze použít atropin. Doporučuje se úvodní dávka atropinsulfátu 0,03 mg/kg, podaná intravenózně, s následnými dávkami podle klinické odpovědi. Použití skopolaminu jako antidota se nedoporučuje.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: psychoanaleptika, anticholinesterázy, ATC kód: N06DA03 Rivastigmin je inhibitor acetyl- a butyrylcholinesterázy karbamátového typu, který usnadňuje cholinergní přenos tím, že zpomaluje odbourávání acetylcholinu uvolněného funkčně intaktními cholinergními neurony. Rivastigmin může proto zlepšovat poruchy kognitivních funkcí, které jsou u demence spojené s Alzheimerovou chorobou způsobenou deficitem cholinergního přenosu. Rivastigmin se kovalentne váže na svůj cílový enzym, se kterým tvoří komplex, čímž tento enzym dočasně inaktivuje. U zdravých mladých mužů snižuje během první 1,5 hodiny po podání perorální dávky 3 mg rivastigminu aktivitu acetylcholinesterázy (AChE) v mozkomíšním moku (CSF) přibližně 40%. Aktivita enzymu se navrací k výchozí hodnotě přibližně za 9 hodin po dosažení maximálního inhibičního účinku. U pacientů s Alzheimerovou chorobou byla inhibice AChE v CSF vyvolaná perorálním rivastigminem závislá na dávce, a to až do 6 mg podávaných dvakrát denně, což byla nejvyšší testovaná dávka. Inhibice aktivity butyrylcholinesterázy v CSF byla u 14 pacientů s Alzheimerovou chorobou, léčených perorálním rivastigminem podobná inhibici aktivity AChE. Klinické studie u Alzheimerovy demence Účinnost léčby Exelon transdermální náplasti u pacientů s Alzheimerovou demencí byla prokázána ve 24týdenní dvojitě zaslepené placebem kontrolované základní studii a její otevřené prodloužené fázi a ve 48týdenní dvojitě zaslepené srovnávací studii. 24týdenní placebem kontrolovaná studie Pacienti zařazení v placebem kontrolované studii měli MMSE (Mini-Mental State Examination) skóre 10-20. Účinnost byla stanovena při použití nezávislých hodnotících testů pro jednotlivé oblasti, testy byly prováděny v pravidelných intervalech během 24týdenního léčebného období. Patří sem ADASCog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, měření rozpoznávání, založené na výkonu) a ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Clinician’s Global Impression of Change, komplexní hodnocení pacienta lékařem při zohlednění názoru ošetřovatele), a ADCS-ADL (Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Activities of Daily Living, hodnocení činností každodenního života, provedené ošetřovatelem, zahrnující osobní hygienu, přijímání potravy, oblékání, činnosti v domácnosti jako nakupování, zachování schopnosti orientovat se v okolí, rovněž zapojení se do činnosti souvisících s penězi). Výsledky ze tří hodnotících testů po 24 týdnech léčby jsou shrnuty v tabulce 2.

Tabulka 2

ITT-LOCF populace ADAS-Cog Průměrná výchozí hodnota  SD Průměrná změna po 24 týdnech  SD p-hodnota versus placebo ADCS-CGIC Průměrné skóre  SD p-hodnota versus placebo ADCS-ADL

Exelon transdermální náplasti 9,5 mg/24 h n = 251

Exelon tobolky 12 mg/den

Placebo

n = 256

n = 282

(n=248) 27,0  10,3

(n=253) 27,9  9,4

(n=281) 28,6  9,9

-0,6  6,4

-0,6  6,2

1,0  6,8

0,005*1

0,003*1

(n=248) 3,9  1,20 0,010*2

(n=253) 3,9  1,25 0,009*2

(n=278) 4,2  1,26

(n=247) 50,1  16,3

(n=254) 49,3  15,8

(n=281) 49,2  16,0

Průměrná výchozí hodnota  SD Průměrná změna po -0,1  9,1 -0,5  9,5 -2,3  9,4 24 týdnech  SD p-hodnota versus placebo 0,013*1 0,039*1 * p≤0,05 versus placebo ITT: všichni pacienti zařazení do studie (Intent-To-Treat); LOCF: pacienti, u kterých bylo provedeno poslední sledování (Last Observation Carried Forward) 1 Podle ANCOVA s léčbou a zemí jako faktory a výchozí hodnotou jako kovariací. Negativní ADASCog změny signalizující zlepšení. Pozitivní ADCS-ADL změny signalizující zlepšení. 2 Podle CMH testu (van Elteren test) uzavřeného pro zemi. ADCS-CGIC skóre <4 signalizující zlepšení. Výsledky klinicky významných odpovědí z 24týdenní placebem kontrolované studie jsou uvedeny v tabulce 3. Klinicky významné zlepšení bylo definováno jako zlepšení nejméně o 4 body v porovnání s dřívějším stavem na ADAS-Cog, žádné zhoršení na ADCS-CGIC a žádné zhoršení na ADCS-ADL. Tabulka 3

ITT-LOCF populace ADAS-Cog zlepšení nejméně o 4 body s žádným zhoršením na ADCS-CGIC a ADCSADL p-hodnota versus placebo *p<0,05 versus placebo

Pacienti s klinicky významnou odpovědí (%) Exelon Exelon tobolky Placebo transdermální 12 mg/den náplasti 9,5 mg/24 h n = 251 n = 256 n = 282 17,4 19,0 10,5

0,037*

0,004*

Kompartmentový model naznačil, že použití 9,5 mg/24 h transdermální náplasti prokázalo podobnou účinnost jako užívání perorální dávky 12 mg/den. 45

48týdenní srovnávací aktivní léčbou kontrolovaná studie Pacienti zařazeni ve srovnávací aktivní léčbou kontrolované studii měli MMSE (Mini-Mental State Examination) skóre 10-24. Studie byla navržena tak, aby srovnávala účinnost Exelon 13,3 mg/24 h transdermálních náplastí s Exelon 9,5 mg/24 h transdermálními náplastmi během 48týdenního dvojitě zaslepeného léčebného období u pacientů trpící Alzheimerovou chorobou, kteří prokázali kognitivní a funkční pokles během léčby udržovací dávkou Exelon 9,5 mg/24 h transdermálními náplastmi po počátečních 24-48 týdnech otevřené léčebné fáze. Funkční pokles byl hodnocen zkoušejícím a kognitivní pokles byl definován jako pokles MMSE skóre o více jak 2 body oproti předchozí návštěvě nebo snížení o více jak 3 body oproti výchozí hodnotě. Účinnost byla stanovena při použití ADASCog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, měření rozpoznávání, založené na výkonu) a ADCS-IADL (Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Instrumental Activities of Daily Living, hodnocení pomocných činnosti každodenního života) hodnotící pomocné činnosti, které zahrnují činnosti související s pěnězi, přípravou jídla, nakupováním, zachováním schopnosti orientovat se v okolí a schopností být ponechán bez dozoru). Výsledky ze dvou hodnotících testů po 48 týdnech léčby jsou shrnuty v tabulce 4. Tabulka 4 Exelon 15 cm2 n = 265 n průměr

Exelon 10 cm2 n = 271 n průměr

Výchozí hodnota Hodnota

34,4

34,9

38,5

39,7

Změna

4,1

4,9

Výchozí hodnota Hodnota Změna

27,5

25,8

23,1 -4,4

19,6 -6,2

Populace/Návštěva

ADAS-Cog LOCF 48. týden dvojitě zaslepené fáze ADCS-IADL LOCF 48. týden

Exelon 15 cm2

Exelon 10 cm2 phodnota

DLSM

95% CI

-0,8

(-2,1, 0,5)

0,227

2,2

(0,8, 3,6)

0,002*

CI – interval spolehlivosti. DLSM – metoda nejmenších čtverců. LOCF – metoda extrapolace posledních získaných údajů. ADAS-Cog skóre: záporný rozdíl hodnoty DLSM znamená větší zlepšení u Exelonu 15 cm2 ve srovnání s Exelonem 10 cm2. ADCS-IADL skóre: kladný rozdíl hodnoty DLMS znamená větší zlepšení u Exelonu 15 cm2 ve srovnání s Exelonem 10 cm2. N je počet pacientů s hodnocením na začátku (poslední hodnocení v počáteční otevřené fázi) a s minimálně jedním hodnocením po počáteční fázi (pro LOCF). DLSM, 95% interval spolehlivosti (CI) a p-hodnota jsou založeny na modelu ANCOVA (analýza kovariace) upravené pro zemi a výchozí hodnotu ADAS-Cog skóre. * p<0,05 Zdroje: Studie D2340-tabulka 11-6 a tabulka 11-7 Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Exelon u všech podskupin pediatrické populace v léčbě Alzheimerovy demence (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce Absorpce rivastigminu z Exelon transdermálních náplastí je pomalá. Plazmatické koncentrace jsou po první dávce zjistitelné po 0,5-1 hodině. Vrcholové koncentrace Cmax je dosaženo po 10-16 hodinách. Po dosažení vrcholu plazmatické koncentrace během 24 hodin po aplikaci pomalu klesají. Při vícečetném dávkování (jako při rovnovážném stavu), kdy předchozí transdermální náplast je nahrazena novou, plazmatické koncentrace zpočátku pomalu klesají průměrně asi 40 minut, posléze absorpce z nově aplikované transdermální náplasti je rychlejší než eliminace, a plazmatické hladiny začnou znovu stoupat a dosáhnou nového vrcholu přibližně za 8 hodin. Při rovnovážném stavu dosahují průměrné hladiny na konci dávkovacího intervalu přibližně 50% vrcholových hladin oproti perorálnímu podávání, při kterém koncentrace na konci dávkovacího intervalu klesají prakticky až na nulu. Expozice rivastigminu (Cmax a AUC) se při eskalaci dávky z dávky 4,6 mg/24 h na 9,5 mg/24 h a na 13,3 mg/24 h, v tomto pořadí, zvýšila neproporcionálně (faktorem 2,6 a 4,9). Toto neproporcionální zvýšení je však u náplasťové formy méně vyjádřeno než u formy perorální. Fluktuační index (FI), míra relativního rozdílu mezi vrcholovými koncentracemi a koncentracemi na konci dávkovacího intervalu ((Cmax-Cmin)/Cavg), byl 0,58 u Exelon 4,6 mg/24 h transdermální náplasti, 0,77 u Exelon 9,5 mg/24 h transdermální náplasti a 0,72 u Exelon 13,3 mg/24 h transdermální náplati, což představuje mnohem menší fluktuaci než mezi koncentracemi na konci dávkovacího intervalu a vrcholovými koncentracemi u perorální lékové formy (FI = 3,96 (6 mg/den) a 4,15 (12 mg/den)). Dávka rivastigminu, která se uvolní z transdermální náplasti za 24 hodin (mg/24 h), nemůže být přímo srovnávána s množstvím (mg) rivastigminu obsaženého v tobolkách vzhledem k vývoji plazmatické koncentrace během 24 hodin. Interindividuální variabilita farmakokinetických parametrů (normalizovaných na dávku/kg tělesné hmotnosti) jednorázově podaného rivastigminu byla 43% (Cmax) a 49% (AUC0-24h) po transdermálním podání oproti 74% a 103% po perorální lékové formě. Interindividuální variabilita ve studii rovnovážného stavu u Alzheimerovy demence byla maximálně 45% (Cmax) a 43% (AUC0-24h) po aplikaci transdermální náplasti, a 71% a 73% po podání perorální lékové formy. U pacientů s Alzheimerovou demencí byla vypozorována souvislost mezi expozicí léčivé látky v rovnovážném stavu (rivastigminu a metabolitu NAP226-90) a tělesnou hmotností. Koncentrace rivastigminu v rovnovážném stavu byly u pacientů s tělesnou hmotností 35 kg dvojnásobné oproti pacientům s tělesnou hmotností 65 kg, kdežto u pacientů s tělesnou hmotností 100 kg byly koncentrace přibližně poloviční. Vliv tělesné hmotnosti na expozici léčivé látky znamená, že je třeba věnovat zvláštní pozornost pacientům s velmi nízkou tělesnou hmotností během titrování léku (viz bod 4.4). Expozice (AUC∞) rivastigminu (a metabolitu NAP266-90) byla vyšší, pokud se transdermální náplast aplikovala na horní část zad, hrudníku nebo horní část paže, a přibližně o 20-30% nižší při aplikaci na břicho nebo stehna. Akumulace rivastigminu nebo metabolitu NAP226-90 v plazmě nebyla u pacientů s Alzheimerovou chorobou významná kromě toho, že plazmatické hladiny byly vyšší druhý den léčby transdermální náplastí oproti prvnímu dni léčby. Distribuce Rivastigmin se slabě váže na bílkoviny (přibližně 40%). Snadno přechází hematoencefalickou bariérou a jeho distribuční objem se pohybuje v rozmezí 1,8 až 2,7 l/kg.

Biotransformace Rivastigmin je rychle a rozsáhle metabolizován s plazmatickým poločasem eliminace přibližně 3,4 hodiny po odstranění transdermální náplasti. Eliminace vykazovala závislost na míře absorpce (flipflop kinetika), což vysvětluje delší t½ při transdermální náplasti (3,4 h) oproti perorálnímu nebo intravenóznímu podávání (1,4 až 1,7 h). Metabolismus probíhá primárně hydrolýzou zprostředkovanou cholinesterázou na metabolit NAP226-90. In vitro tento metabolit jen minimálně inhibuje acetylcholinesterázu (<10%). Na základě studie in vitro se neočekává žádná farmakokinetická interakce s léčivými přípravky, které jsou metabolizovány těmito izoenzymy cytochromů: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19, nebo CYP2B6. Na základě výsledků studií na zvířatech se hlavní izoenzymy cytochromu P450 podílejí na metabolismu rivastigminu jen minimálně. Celková plazmatická clearance rivastigminu byla po intravenózní dávce 0,2 mg přibližně 130 l/h a po intravenózní dávce 2,7 mg se snížila na 70 l/h, což je v souladu s nelineární farmakokinetikou rivastigminu v důsledku saturace jeho eliminačních mechanismů. AUC∞ poměr metabolitu k účinné látce byl okolo 0,7 po aplikaci transdermální náplasti oproti 3,5 po perorálním podání, což značí, nižší výskyt metabolitů po dermální aplikaci oproti perorální léčbě. Nižší výskyt metabolitu NAP226-90 při použití transdermální náplasti oproti perorálnímu podávání je pravděpodobně důsledkem chybění presystémového metabolismu (první průchod játry). Eliminace Nezměněný rivastigmin se v moči vyskytuje ve stopovém množství; vylučování metabolitů močí představuje hlavní cestu eliminace po aplikaci transdermální náplasti. Po podání perorálního 14Crivastigminu byla renální eliminace rychlá a v podstatě úplná (>90%) během 24 hodin. Méně než 1% podané dávky se vyloučí stolicí. Populační farmakokinetická analýza ukázala, že užívání nikotinu zvyšuje perorální clearance rivastigminu o 23% u pacientů s Alzheimerovou chorobou (n = 75 kuřáků a 549 nekuřáků) po dávkách rivastigminu v perorálních tobolkách až do 12 mg/den. Zvláštní populace Starší lidé Věk neměl vliv na expozici rivastigminu u pacientů s Alzheimerovou demencí léčených Exelon transdermálními náplastmi. Porucha funkce jater Studie s Exelon transdermálními náplastmi u pacientů s poruchou funkce jater nebyly provedeny. Po perorálním podávání rivastigminu ve srovnání se zdravými subjekty byla u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater Cmax rivastigminu přibližně o 60% vyšší a AUC rivastigminu více než dvakrát vyšší. Po jedné 3 mg nebo 6 mg perorální dávce je průměrná perorální clearance rivastigminu přibližně o 46-63% nižší u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater (n = 10, Child-Pugh skóre 5-12, biopticky prokázáno), než u zdravých subjektů (n = 10). Porucha funkce ledvin Studie s Exelon transdermálními náplastmi u pacientů s poruchou funkce ledvin nebyly provedeny. Na základě analýzy populace clearance kreatininu neprokázala žádný zřetelný vliv na ustálenou koncentraci rivastigminu nebo jeho metabolitu. U pacientů s poruchou funkce ledvin není nezbytná úprava dávky (viz bod 4.2).

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Studie sledující toxicitu opakované perorální a topické dávky u potkanů, myší, králíků, psů a malých prasat odhalily pouze účinky souvisící s nadměrným famakologickým účinkem. Nebyla pozorována žádná orgánová toxicita. Vzhledem k citlivosti použitých zvířecích modelů bylo perorální a topické dávkování ve studiích na zvířatech omezené. Ve standardních in vitro a in vivo testech nepůsobil rivastigmin mutagenně kromě testu chromozomální aberace na lidských periferních lymfocytech v dávce 104krát vyšší, než je očekávaná klinická expozice. Při in vivo podmínkách byl mikronukleární test negativní. Hlavní metabolit NAP226-90 také neprokázal genotoxický potenciál. Ve studiích s perorálním nebo topickým podáváním myším a ve studii s perorálním podáváním potkanům nebyly zjištěny žádné známky kancerogenity v maximální tolerované dávce. Expozice rivastigminu a jeho metabolitům odpovídala přibližně expozici nejvyšší dávkou rivastigminu tobolek a transdermálních náplastí u člověka. U zvířat prostupuje rivastigmin placentou a je vylučován do mléka. Po perorálním podání březím samicím potkanů a králíků nebyl prokázán teratogenní účinek rivastigminu. Ve studiích s perorálním podáním se samci a samicemi potkanů nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky rivastigminu na plodnost nebo reprodukční schopnost u rodičovské generace, nebo u potomstva. Specifické kožní studie u březích samic nebyly provedeny. Transdermální náplasti s rivastigminem nebyly fototoxické a byly považovány za nesensitizující. V některých studiích dermální toxicity byly pozorovány účinky mírného podráždění kůže laboratorních zvířat. To může u pacientů znamenat, že Exelon transdermální náplasti vyvolají mírný erytém. Ve studiích zaměřených na králíky byl zjištěn potenciál rivastigminu k mírnému podráždění očí/sliznice. Proto by se měl pacient/ošetřovatel po manipulaci s náplastí vyvarovat kontaktu s očima (viz bod 4.4). 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Krycí vrstva Vápenatý lak pegoterátu Vrstva s léčivou látkou Tokoferol alfa Kopolymer methyl- a butylmethakrylátu Akrylátový kopolymer Adhesivní vrstva Tokoferol alfa Silikonový olej Dimetikon Odnímatelná fólie Fluorpolymerovaná pegoterátová fólie

Inkompatibility

K zamezení interference s adhezivními vlastnostmi transdermální náplasti nesmí být v oblasti kůže, kde je přípravek aplikován, použity žádné krémy, pleťová mléka nebo zásypy. 6.3

Doba použitelnosti

2 roky 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Až do použití uchovávejte transdermální náplast v sáčku. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Exelon 9 mg/5 cm2, 18 mg/10 cm2 a 27 mg/15 cm2 transdermální náplasti jsou jednotlivě baleny v dětských bezpečnostních sáčcích, tepelně svařených, vyrobených z vícevrstevného materiálu obsahujícího papír/polyetylen tereftalát/aluminum/polyakrylonitril (PAN) (papír/PET/Al/PAN) nebo v dětských bezpečnostních sáčcích, tepelně svařených, vyrobených z vícevrstevného materiálu obsahujícího papír/polyetylen tereftalát/polyetylen/aluminum/polyamid (papír/PET/PE/Al/PA). Exelon 4,6 mg/24 h transdermální náplast Dostupné balení obsahuje 7, 30 nebo 42 sáčků a vícečetné balení obsahuje 60, 84 nebo 90 sáčků. Exelon 9,5 mg/24 h transdermální náplast Dostupné balení obsahuje 7, 30 nebo 42 sáčků a vícečetné balení obsahuje 60, 84 nebo 90 sáčků. Exelon 13,3 mg/24 h transdermální náplast Dostupné balení obsahuje 7 nebo 30 sáčků a vícečetné balení obsahuje 60 nebo 90 sáčků. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Použité transdermální náplasti se mají přeložit napůl, adhezivní stranou dovnitř, vrátit do původního sáčku, aby byly bezpečně odloženy a byly mimo dosah a dohled dětí. Použité nebo nepoužité transdermální náplasti mají být zneškodněny podle místních požadavků nebo vráceny do lékárny. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irsko

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Exelon 4,6 mg/24 h transdermální náplast EU/1/98/066/019-022 EU/1/98/066/031-032 EU/1/98/066/035-038 EU/1/98/066/047-048 Exelon 9,5 mg/24 h transdermální náplast EU/1/98/066/023-026 EU/1/98/066/033-034 EU/1/98/066/039-042 EU/1/98/066/049-050 Exelon 13,3 mg/24 h transdermální náplast EU/1/98/066/027-030 EU/1/98/066/043-046 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 12. května 1998 Datum posledního prodloužení registrace: 20. května 2008 10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu

Automatizovaný přepis dokumentu. Zpět na Exelon.