Evrysdi 0,75 mg/ml

Souhrn údajů o přípravku (SPC) - odborný dokument pro zdravotníky

Souhrn údajů o přípravku

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Evrysdi 0,75 mg/ml prášek pro perorální roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna lahvička obsahuje 60 mg risdiplamu ve 2 g prášku pro perorální roztok. Jeden ml rekonstituovaného roztoku obsahuje 0,75 mg risdiplamu. Pomocné látky se známým účinkem Jeden ml roztoku obsahuje 0,38 mg natrium-benzoátu (E 211) a 2,97 mg isomaltu (E 953). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro perorální roztok. Světle žlutý, žlutý, šedožlutý, zelenožlutý nebo světle zelený prášek.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Přípravek Evrysdi je indikován k léčbě spinální svalové atrofie (SMA) vázané na dlouhé raménko

5. chromozomu (5q) u pacientů s klinickou diagnózou SMA 1. typu, 2. typu nebo 3. typu nebo

s jednou až čtyřmi kopiemi genu SMN2. 4.2

Dávkování a způsob podání

Léčba risdiplamem má být zahájena lékařem se zkušenostmi s léčbou SMA. Dávkování Doporučená dávka risdiplamu podávaná jednou denně se stanoví podle věku a tělesné hmotnosti pacienta (viz tabulka 1). Tabulka 1. Dávkovací režim přípravku Evrysdi ve formě prášku pro perorální roztok podle věku a tělesné hmotnosti Věk* a tělesná hmotnost < 2 měsíce 2 měsíce až < 2 roky ≥ 2 roky (< 20 kg) ≥ 2 roky (≥ 20 kg) * na základě korigovaného věku u předčasně narozených dětí

Doporučená denní dávka 0,15 mg/kg 0,20 mg/kg 0,25 mg/kg 5 mg

Pro pacienty ve věku ≥ 2 roky s tělesnou hmotností ≥ 20 kg je k dispozici alternativní léková forma potahovaných tablet. Viz souhrn údajů o přípravku (SmPC) pro přípravek Evrysdi ve formě potahovaných tablet. Lékař má předepsat vhodnou lékovou formu podle požadované dávky a potřeb pacienta, včetně pacientovy schopnosti polykat. Pacientům, kteří mají potíže s polykáním tablety v celku nebo kteří 2

vyžadují podání nazogastrickou nebo gastrostomickou sondou, lze potahovanou tabletu rozpustit ve vodě nebo lze předepsat prášek pro perorální roztok. Léčba denní dávkou vyšší než 5 mg nebyla hodnocena. Opožděné nebo vynechané dávky V případě vynechání plánované dávky je třeba podat vynechanou dávku co nejdříve, jestliže od plánované doby podání neuplynulo 6 hodin. V opačném případě je třeba vynechanou dávku vynechat a další dávku podat další den v pravidelném plánovaném čase. Pokud nedojde ke spolknutí celé dávky risdiplamu nebo pokud dojde po podání dávky ke zvracení, není třeba podávat další dávku k doplnění neúplné dávky. Další dávku je třeba podat v pravidelném plánovaném čase. Starší pacienti U starších pacientů se nevyžaduje žádná úprava dávkování na základě omezených údajů u pacientů ve věku 65 let a starších (viz bod 5.2). Porucha funkce ledvin Risdiplam nebyl u této populace hodnocen. U pacientů s poruchou funkce ledvin se nepředpokládá žádný požadavek na úpravu dávkování (viz bod 5.2). Porucha funkce jater U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater se nevyžaduje žádná úprava dávkování. Pacienti s těžkou poruchou funkce jater nebyli hodnoceni a může u nich dojít ke zvýšení expozice risdiplamu (viz body 5.1 a 5.2). Pediatrická populace U pacientů ve věku do 16 dnů nejsou dostupné žádné údaje o farmakokinetice risdiplamu. Způsob podání Perorální podání. Přípravek Evrysdi ve formě prášku pro perorální roztok musí před výdejem rekonstituovat zdravotnický pracovník (např. lékárník). Doporučuje se, aby zdravotnický pracovník ještě před podáním první dávky prodiskutoval způsob přípravy předepsané denní dávky s pacientem nebo pečovatelem. Přípravek Evrysdi se podává perorálně jednou denně z přiložené stříkačky pro perorální podání určené pro opakované použití, podává se s jídlem nebo bez jídla, vždy přibližně ve stejnou denní dobu. Přípravek Evrysdi nelze přidávat do mléka ani umělého mléka. Přípravek Evrysdi je třeba podat okamžitě po natažení do stříkačky pro perorální podání. Není-li podán během 5 minut, je třeba jej vytlačit ze stříkačky pro perorální podání, zlikvidovat a připravit novou dávku. Při potřísnění kůže přípravkem Evrysdi nebo při jeho rozlití je třeba plochu opláchnout mýdlem a vodou. Po podání přípravku Evrysdi se má pacient napít vody, aby došlo k úplnému spolknutí léčivého přípravku. Pacientovi, který nemůže polykat a má zavedenu nazogastrickou nebo gastrostomickou sondu, lze přípravek Evrysdi ve formě prášku pro perorální roztok podat sondou. Po podání přípravku Evrysdi je třeba sondu propláchnout vodou.

Volba stříkačky pro perorální podání pro předepsanou denní dávku: Velikost stříkačky

Objem dávky

Značení na stříkačce

1 ml

0,3 ml až 1 ml

0,01 ml

6 ml

1 ml až 6 ml

0,1 ml

12 ml

6,2 ml až 6,6 ml

0,2 ml

Při výpočtu objemu dávky je třeba vzít v úvahu značení na stříkačce. Objem dávky se zaokrouhluje na nejbližší dílek vyznačený na zvolené stříkačce pro perorální podání. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Možná embryofetální toxicita Ve studiích na zvířatech byla zjištěna embryofetální toxicita (viz bod 5.3). Pacienti ve fertilním věku mají být seznámeni s riziky a musí používat vysoce účinnou antikoncepci během léčby a nejméně 1 měsíc po poslední dávce v případě žen a 4 měsíce po poslední dávce v případě mužů. U pacientek ve fertilním věku je třeba před zahájením léčby risdiplamem zkontrolovat případné těhotenství (viz bod 4.6). Možné účinky na mužskou fertilitu Na základě údajů ze studií na zvířatech nemají muži během léčby a 4 měsíce po poslední dávce risdiplamu darovat sperma. Před zahájením léčby mužů ve fertilním věku je třeba s pacienty probrat možnosti zachování fertility (viz body 4.6 a 5.3). Účinky risdiplamu na mužskou fertilitu nebyly u člověka hodnoceny. Pomocné látky Isomalt Přípravek Evrysdi obsahuje isomalt (2,97 mg v jednom ml roztoku). Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí fruktózy nemají tento přípravek užívat. Sodík Přípravek Evrysdi obsahuje 0,375 mg natrium-benzoátu v jednom ml roztoku. Natrium-benzoát může zesílit žloutenku (zežloutnutí kůže a očí) u novorozenců (do 4 týdnů věku). Přípravek Evrysdi obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce 5 mg, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Účinky jiných léčivých přípravků na risdiplam Souběžné podání silného inhibitoru CYP3A itrakonazolu v dávce 200 mg dvakrát denně s jednorázovou perorální dávkou 6 mg risdiplamu nemělo klinicky významný účinek na farmakokinetické parametry risdiplamu (11% zvýšení AUC, 9% snížení Cmax). Při souběžném podání risdiplamu a inhibitoru CYP3A nejsou požadovány žádné úpravy dávkování. Nepředpokládají se žádné lékové interakce prostřednictvím drah FMO1 a FMO3.

Účinky risdiplamu na jiné léčivé přípravky Risdiplam je slabým inhibitorem CYP3A. Risdiplam podávaný perorálně jednou denně po dobu 2 týdnů zdravým dospělým subjektům mírně zvýšil expozici midazolamu, citlivého substrátu CYP3A (11% zvýšení AUC, 16% zvýšení Cmax). Má se za to, že rozsah interakce není klinicky významný, žádná úprava dávkování pro substráty CYP3A se proto nevyžaduje. Risdiplam a jeho hlavní lidský metabolit M1 nejsou podle studií in vitro významnými inhibitory lidského MDR1, polypeptidů přenášejících organické anionty (OATP)1B1, OATP1B3, transportérů organických aniontů (OAT) 1 a 3. Nicméně, risdiplam a jeho metabolit M1 jsou in vitro inhibitory lidského transportéru organických kationtů 2 (OCT2) a transportérů zajišťujících extruzi mnohočetných léků a toxických sloučenin (MATE)1 a MATE2-K. Při terapeutických koncentracích léčiv se neočekává žádná interakce se substráty OCT2. Účinek souběžného podání risdiplamu na farmakokinetiku substrátů MATE1 a MATE2-K u člověka není znám. Risdiplam může podle údajů in vitro zvyšovat plazmatické koncentrace léčivých přípravků vylučovaných pomocí MATE1 nebo MATE2-K, jako je metformin. Nelze-li se souběžnému podání vyhnout, je třeba sledovat lékové toxicity a v případě potřeby je třeba zvážit snížení dávky souběžně podávaného léčivého přípravku. Nejsou k dispozici žádné údaje o účinnosti ani bezpečnosti, které by podporovaly souběžné užívání risdiplamu a nusinersenu. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Pacienti ve fertilním věku Antikoncepce u mužů a žen Muži i ženy ve fertilním věku mají dodržovat následující požadavky na antikoncepci: ●

Pacientky ve fertilním věku mají používat vysoce účinnou antikoncepci během léčby a nejméně 1 měsíc po poslední dávce.

●

Pacienti a jejich partnerky ve fertilním věku mají zajistit používání vysoce účinné antikoncepce během léčby a nejméně 4 měsíce po poslední dávce.

Fertilita Muži Podle neklinických údajů může být během léčby narušena mužská fertilita. V reprodukčních orgánech potkanů a opic byla zjištěna degenerace a snížený počet spermií (viz bod 5.3). Na základě studií na zvířatech se předpokládá, že účinky na spermie budou po vysazení risdiplamu reverzibilní. Muži mohou zvážit uchování spermatu před zahájením léčby nebo po období bez léčby v délce alespoň 4 měsíců. Muži, kteří chtějí počít dítě, mají léčbu nejméně na 4 měsíce přerušit. Po početí dítěte lze léčbu opět zahájit. Ženy Na základě neklinických údajů (viz bod 5.3) se neočekává účinek risdiplamu na ženskou fertilitu. 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Risdiplam nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8

Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu U pacientů s SMA s nástupem onemocnění v novorozeneckém/kojeneckém věku byly nejčastějšími nežádoucími účinky zjištěnými v klinických studiích s risdiplamem pyrexie (54,8 %), vyrážka (29,0 %) a průjem (19,4 %). U pacientů s SMA s pozdějším nástupem onemocnění byly nejčastějšími nežádoucími účinky zjištěnými v klinických studiích s risdiplamem pyrexie (21,7 %), bolest hlavy (20,0 %), průjem (16,7 %) a vyrážka (16,7 %). Výše uvedené nežádoucí účinky se vyskytovaly bez zjevného klinického či časového vzorce a u pacientů s SMA s nástupem onemocnění v novorozeneckém/kojeneckém věku i s pozdějším nástupem onemocnění přes pokračující léčbu obecně odezněly. Tabulkový seznam nežádoucích účinků Četnost nežádoucích účinků se definuje následujícím způsobem: velmi časté (≥ 1/10 pacientů); časté (≥ 1/100 až < 1/10 pacientů); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100 pacientů); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000 pacientů); velmi vzácné (< 1/10 000 pacientů), není známo (z dostupných údajů nelze určit). Nežádoucí účinky hlášené v klinických studiích (tabulka 2) jsou uvedeny podle třídy orgánových systémů MedDRA.

6. Tabulka 2. Nežádoucí účinky u pacientů s SMA s nástupem onemocnění

v novorozeneckém/kojeneckém věku a s pozdějším nástupem onemocnění zjištěné v klinických studiích s risdiplamem a po uvedení na trh

Třídy orgánových systémů

SMA s nástupem onemocnění v novorozeneckém/kojeneckém věku (1. typ)

SMA s pozdějším nástupem onemocnění (2. a 3. typ)

Infekce a infestace Infekce močových cest Časté (včetně cystitidy) Poruchy nervového systému Bolest hlavy Neuplatňuje se Gastrointestinální poruchy Průjem Velmi časté Nauzea Neuplatňuje se Vřídky v ústech a aftózní vřídky Časté Poruchy kůže a podkožní tkáně Vyrážka* Velmi časté Kožní vaskulitida** Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Artralgie Neuplatňuje se Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Pyrexie (včetně hyperpyrexie) Velmi časté

Časté Velmi časté Velmi časté Časté Časté Velmi časté Není známo Časté Velmi časté

* Zahrnuje dermatitidu, akneiformní dermatitidu, alergickou dermatitidu, erytém, folikulitidu, vyrážku, erytematózní vyrážku, makulopapulózní vyrážku, papulózní vyrážku. ** Po uvedení přípravku na trh byla hlášena kožní vaskulitida. Příznaky odezněly po trvalém ukončení podávání risdiplamu. Četnost z dostupných údajů nelze určit.

Bezpečnostní profil u presymptomatických pacientů Podle primární analýzy údajů ze studie RAINBOWFISH odpovídá bezpečnostní profil přípravku Evrysdi u presymptomatických pacientů bezpečnostnímu profilu symptomatických pacientů s SMA s nástupem onemocnění v novorozeneckém/kojeneckém věku a s pozdějším nástupem onemocnění. Do studie RAINBOWFISH bylo zařazeno 26 presymptomatických pacientů s SMA mezi 16 a 41 dny věku v době první dávky (rozmezí tělesné hmotnosti 3,1 až 5,7 kg). Medián délky expozice byl 20,4 měsíce (rozmezí od 10,6 do 41,9 měsíce). U novorozenců ve věku méně než 20 dnů jsou dostupné omezené údaje po uvedení přípravku na trh. Bezpečnostní profil u pacientů po předchozí léčbě jinými léčivými přípravky modifikujícími průběh SMA Bezpečnostní profil risdiplamu při léčbě SMA u pacientů po předchozí léčbě jinými léčivými přípravky modifikujícími průběh SMA (včetně pacientů po předchozí léčbě nusinersenem nebo onasemnogenem abeparvovekem) odpovídá bezpečnostnímu profilu dosud neléčených pacientů, kteří dostávali risdiplam v klinických studiích FIREFISH, SUNFISH a RAINBOWFISH (viz bod 5.1). Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

Předávkování

Pro případ předávkování risdiplamem není k dispozici žádné známé antidotum. Pacient, u kterého dojde k předávkování, má být pečlivě sledován a má mu být poskytnuta podpůrná péče. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Jiná léčiva pro poruchy muskuloskeletálního systému ATC kód: M09AX10 Mechanismus účinku Risdiplam je modifikátor sestřihu pre-mRNA vzniklé přepisem genu SMN2 (survival of motor neuron 2). Risdiplam je určen k léčbě SMA způsobené mutacemi genu SMN1 na dlouhém raménku 5. chromozomu (5q), které vedou k deficitu SMN proteinu. Deficit funkčního proteinu SMN přímo souvisí s patofyziologií SMA, která zahrnuje progredující ztrátu motoneuronů a svalovou slabost. Risdiplam upravuje sestřih pre-mRNA genu SMN2 tak, že posunuje rovnováhu od mRNA s vyloučeným exonem 7 ve prospěch mRNA se zařazeným exonem 7. Tím se zvyšuje tvorba funkčního a stabilního proteinu SMN. Zvyšováním a udržováním hladin funkčního proteinu SMN risdiplam léčí SMA. Farmakodynamické účinky Risdiplam vedl ve studiích FIREFISH (pacienti ve věku 2-7 měsíců při zařazení), SUNFISH (pacienti ve věku 2-25 let při zařazení) a JEWELFISH (pacienti ve věku 1-60 let při zařazení) s pacienty s SMA s nástupem onemocnění v novorozeneckém/kojeneckém věku a s pozdějším nástupem onemocnění ke zvýšení hladiny proteinu SMN v krvi s více než 2násobným mediánem změny po 4 týdnech od zahájení léčby oproti výchozí hodnotě u všech hodnocených typů SMA. Zvýšení přetrvávalo během léčebného období (nejméně 24 měsíců). Srdeční elektrofyziologie Účinek risdiplamu na interval QTc byl hodnocen ve studii se 47 zdravými dospělými subjekty. Při terapeutické expozici risdiplam neprodlužoval interval QTc. Klinická účinnost a bezpečnost Účinnost risdiplamu v léčbě pacientů s SMA s nástupem onemocnění v novorozeneckém/kojeneckém věku (SMA 1. typu) i u pacientů s SMA s pozdějším nástupem onemocnění (SMA 2. a 3. typu) byla hodnocena ve 2 pivotních klinických studiích, FIREFISH a SUNFISH. Účinnost risdiplamu v léčbě presymptomatických pacientů s SMA hodnotila klinická studie RAINBOWFISH. Pacienti s klinickou diagnózou SMA 4. typu nebyli v klinických studiích studováni. SMA s nástupem onemocnění v novorozeneckém/kojeneckém věku Studie BP39056 (FIREFISH) je otevřená studie se 2 částmi k hodnocení účinnosti, bezpečnosti, farmakokinetiky a farmakodynamiky risdiplamu v léčbě symptomatické SMA 1. typu (všichni pacienti měli genetický průkaz onemocnění se 2 kopiemi genu SMN2). Část 1 studie FIREFISH byla určena ke stanovení dávky. V konfirmační části 2 studie FIREFISH se hodnotila účinnost risdiplamu. Pacienti z části 1 se neúčastnili části 2. Klíčovým cílovým parametrem účinnosti byla schopnost sedu bez opory po dobu nejméně 5 sekund měřená pomocí položky 22 motorické vývojové škály dle Bayleyové, Bayley Scales of Infant and Toddler Development – Third Edition (BSID-III), po 12 měsících léčby. 8

Studie FIREFISH část 2 Do části 2 studie FIREFISH bylo zařazeno 41 pacientů s SMA 1. typu. Medián věku při nástupu klinických projevů a příznaků SMA 1. typu byl 1,5 měsíce (rozmezí: 1,0-3,0 měsíce), 54 % byly dívky, 54 % byli běloši a 34 % byli Asijci. Medián věku při zařazení byl 5,3 měsíce (rozmezí: 2,2-6,9 měsíce) a medián doby od nástupu příznaků do první dávky byl 3,4 měsíce (rozmezí: 1,0-6,0 měsíců). Medián výchozího skóre testu Children’s Hospital of Philadelphia Infant Test for Neuromuscular Disease (CHOP-INTEND) byl 22,0 bodů (rozmezí: 8,0-37,0 bodů) a medián výchozího skóre testu Hammersmith Infant Neurological Examination Module 2 (HINE-2) byl 1,0 bod (rozmezí: 0,0-5,0 bodů). Primárním cílovým parametrem byl podíl pacientů schopných sedu bez opory po dobu nejméně 5 sekund po 12 měsících léčby (položka 22 motorické škály z BSID-III). Klíčové cílové parametry účinnosti pro pacienty léčené risdiplamem uvádí tabulka 3. Tabulka 3. Souhrn klíčových výsledků účinnosti po 12 měsících a po 24 měsících (studie FIREFISH část 2) Podíl pacientů n = 41 (90% CI) 12. měsíc 24. měsíc

Cílové parametry účinnosti Motorické funkce a vývojové milníky

Skóre CHOP-INTEND: nejméně 40 bodů

29,3 % (17,8 %; 43,1 %) p < 0,0001a 56,1 % (42,1 %; 69,4 %)

Skóre CHOP-INTEND: zvýšení o ≥ 4 body oproti výchozí hodnotě

90,2 % (79,1 %; 96,6 %)

Skóre HINE-2: odpověď z hlediska motorických milníkůb

78,0 % (64,8 %; 88,0 %)

Skóre HINE-2: sed bez oporyc

24,4 % (13,9 %; 37,9 %)

BSID-III: sed bez opory po dobu nejméně 5 sekund

61,0 % (46,9 %; 73,8 %) 75,6 % (62,2 %; 86,1 %) 90,2 % (79,1 %; 96,6 %) 85,4 % (73,2 %; 93,4 %) 53,7 % (39,8 %; 67,1 %)

Přežití a přežití bez příhod Přežití bez příhodd

85,4 % (73,4 %; 92,2 %)

Přežití

92,7 % (82,2 %; 97,1 %)

82,9 % (70,5 %; 90,4 %) 92,7 % (82,2 %; 97,1 %)

82,9 % (70,3 %; 91,7 %)

85,4 % (73,2 %; 93,4 %)

Krmení Schopnost krmení perorálněe

Příhoda splňující kritéria cílového parametru trvalé ventilace je definována jako tracheostomie nebo ≥ 16 hodin neinvazivní ventilace denně nebo intubace po dobu > 21 po sobě jdoucích dnů bez akutní reverzibilní příhody nebo po vyřešení akutní reverzibilní příhody. Tři pacienti zemřeli během prvních 3 měsíců po zařazení do studie a 4 pacienti splnili kritéria cílového parametru trvalé ventilace do 24. měsíce. Tito 4 pacienti dosáhli zvýšení výchozího skóre CHOP-INTEND nejméně o 4 body. Zahrnuje pacienty krmené výhradně perorálně (celkem 29 pacientů) a pacienty krmené perorálně v kombinaci s výživovou sondou (celkem 6 pacientů) ve 24. měsíci.

Po 24 měsících splňovalo 44 % pacientů kritéria sedu bez opory po dobu 30 sekund (položka 26 BSID-III). Pacienti nadále splňovali další motorické milníky měřené podle HINE-2; 80,5 % se dokázalo převalit a 27 % pacientů se dokázalo postavit (12 % dokázalo unést váhu a 15 % dokázalo stát s oporou). Neléčení pacienti s SMA s nástupem onemocnění v novorozeneckém/kojeneckém věku by nikdy nedokázali sedět bez pomoci a u pouze 25 % by bylo možné předpokládat přežití bez trvalé ventilace po dosažení věku 14 měsíců. Obrázek 1. Kaplanův-Meierův graf přežití bez příhod (studie FIREFISH část 1 a část 2)

+ cenzorování: dva pacienti v části 2 byli cenzorováni kvůli předčasnému absolvování návštěvy ve 24. měsíci, jeden pacient v části 1 byl cenzorován po předčasném ukončení léčby a zemřel o 3,5 měsíce později

Obrázek 2. Průměrná změna oproti výchozí hodnotě celkového skóre CHOP-INTEND (studie FIREFISH část 2)

Studie SUNFISH část 2 Studie SUNFISH část 2 je randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná část studie SUNFISH se 180 nechodícími pacienty s SMA 2. typu (71 %) nebo 3. typu (29 %). Pacienti byli randomizováni v poměru 2 : 1 do ramena s terapeutickou dávkou risdiplamu (viz bod 4.2) a do ramena s placebem. Randomizace byla stratifikována podle věkové skupiny (2-5, 6-11, 12-17, 18-25 let). Medián věku pacientů při zahájení léčby byl 9,0 let (rozmezí: 2-25 let), medián doby od nástupu počátečních příznaků SMA do první dávky byl 102,6 měsíce (rozmezí: 1-275 měsíců). Při zařazení do studie bylo celkem 30 % pacientů ve věku od 2 do 5 let, 32 % bylo ve věku od 6 do 11 let, 26 % bylo ve věku od 12 do 17 let a 12 % bylo ve věku od 18 do 25 let. Ze 180 pacientů zařazených do studie bylo 51 % ženského pohlaví, 67 % bělochů a 19 % Asijců. Výchozí skoliózu mělo 67 % pacientů (32 % pacientů mělo těžkou skoliózu). Pacienti měli průměrné výchozí skóre MFM32 = 46,1 a skóre Revised Upper Limb Module (RULM) = 20,1. Výchozí demografické charakteristiky byly mezi ramenem s risdiplamem a ramenem s placebem vyváženy s výjimkou skoliózy (63 % pacientů v rameni s risdiplamem a 73 % pacientů v rameni s placebem). Primární analýza výsledků studie SUNFISH část 2 pro změnu celkového skóre MFM32 po 12 měsících oproti výchozí hodnotě prokázala klinicky významný a statisticky významný rozdíl mezi pacienty v rameni s risdiplamem a v rameni s placebem. Výsledky primární analýzy a klíčové sekundární cílové parametry uvádí tabulka 4, obrázek 3 a obrázek 4. Tabulka 4. Souhrn parametrů účinnosti u pacientů s SMA s pozdějším nástupem onemocnění po 12 měsících léčby (studie SUNFISH část 2) Cílový parametr Primární cílový parametr: změna oproti výchozí hodnotě celkového skóre MFM321 po 12 měsících průměrná hodnota (LS) (95% CI) rozdíl oproti placebu odhad (95% CI) hodnota p2 Sekundární cílové parametry: podíl pacientů se změnou oproti výchozí hodnotě celkového skóre MFM321 nejméně 3 po 12 měsících (95% CI)1 poměr šancí pro celkovou odpověď (95% CI) upravená (neupravená) hodnota p3,4 změna oproti výchozí hodnotě celkového skóre RULM5 po 12 měsících průměrná hodnota (LS) (95% CI) odhad rozdílu oproti placebu (95% CI) upravená (neupravená) hodnota p2,4

Risdiplam (n = 120)

Placebo (n = 60)

1,36 (0,61; 2,11)

-0,19 (-1,22; 0,84)

1,55 (0,30; 2,81) 0,0156 38,3 % 23,7 % (28,9; 47,6) (12,0; 35,4) 2,35 (1,01; 5,44) 0,0469 (0,0469) 1,61 (1,00; 2,22)

0,02 (-0,83; 0,87)

1,59 (0,55; 2,62) 0,0469 (0,0028)

LS – metoda nejmenších čtverců, CI interval spolehlivosti Na základě pravidla pro chybějící údaje o MFM32 bylo z analýzy vyloučeno 6 pacientů (risdiplam: n = 115; placebo: n = 59). 2. K analýze údajů byla použita metoda opakovaných měření s modelováním smíšených účinků s výchozím celkovým skóre, léčbou, návštěvou, věkovou skupinou, vztahem léčba-návštěva a vztahem výchozí status-návštěva. 3. K analýze údajů byla použita logistická regrese s výchozím celkovým skóre, léčbou a věkovou skupinou. 4. Upravená hodnota p byla dovozena pro cílové parametry zahrnuté do hierarchického testování na základě všech hodnot p pro cílové parametry v pořadí hierarchie až do současného cílového parametru. 5. Na základě pravidla pro chybějící údaje o RULM byli z analýzy vyloučeni 3 pacienti (risdiplam: n = 119; placebo: n = 58). 1.

Po dokončení 12měsíční léčby pokračovalo 117 pacientů v léčbě risdiplamem. Analýza po 24 měsících léčby ukázala, že u těchto pacientů léčených risdiplamem po dobu 24 měsíců bylo celkové dosažené zlepšení motorických funkcí zachováno v období mezi 12. měsícem a 24. měsícem. 12

Průměrná změna oproti výchozí hodnotě skóre MFM32 byla 1,83 (95% CI: 0,74; 2,92) a skóre RULM 2,79 (95% CI: 1,94; 3,64). Obrázek 3.

Průměrný rozdíl metodou nejmenších čtverců (LS) pro změnu oproti výchozí hodnotě skóre MFM32 [95% CI].

Obrázek 4.

Průměrná změna oproti výchozí hodnotě celkového skóre MFM32 během 12 měsíců ve studii SUNFISH část 21

Průměrná změna oproti výchozí hodnotě celkového skóre RULM během 12 měsíců ve studii SUNFISH část 21

Průměrný rozdíl metodou nejmenších čtverců (LS) pro změnu oproti výchozí hodnotě skóre RULM [95% CI].

Studie SUNFISH část 1 Účinnost u pacientů s SMA s pozdějším nástupem onemocnění byla také doložena výsledky části 1 studie SUNFISH určené ke stanovení dávky. Do části 1 bylo zařazeno 51 pacientů s SMA 2. typu a 3. typu (včetně 7 chodících pacientů) od 2 do 25 let. Po 1 roce léčby došlo ke klinicky významnému zlepšení motorických funkcí měřených pomocí MFM32, s průměrnou změnou oproti výchozí hodnotě o 2,7 bodu (95% CI: 1,5; 3,8). Zlepšení MFM32 trvalo až po 2 roky léčby (průměrná změna o 2,7 bodu [95% CI: 1,2; 4,2]). Použití u pacientů po předchozí léčbě jinými léčivými přípravky modifikujícími průběh SMA (JEWELFISH) Studie BP39054 (JEWELFISH, n = 174) je jednoramenná, otevřená studie k hodnocení bezpečnosti, snášenlivosti, farmakokinetiky a farmakodynamiky risdiplamu při léčbě pacientů s SMA s nástupem onemocnění v novorozeneckém/kojeneckém věku a s pozdějším nástupem onemocnění (medián věku 14 let [rozmezí od 1 roku do 60 let]) po předchozí léčbě jiným schváleným léčivým přípravkem modifikujícím průběh SMA (nusinersen n = 76, onasemnogen abeparvovek n = 14) nebo hodnoceným léčivým přípravkem modifikujícím průběh SMA. Při zahájení léčby mělo 83 % ze 168 pacientů ve věku od 2 do 60 let skoliózu a 63 % mělo skóre na škále Hammersmith Functional Motor Scale Expanded (HFMSE) < 10 bodů. Při analýze po 24 měsících léčby byla u pacientů ve věku od 2 do 60 let zjištěna celková stabilizace motorických funkcí měřená pomocí skóre MFM32 (n = 137) a RULM (n = 133). Pacienti do věku 2 let (n = 6) si zachovali úroveň nebo dosáhli úrovně motorických milníků, jako jsou držení hlavy, převalení a sed bez opory. Všichni chodící pacienti (ve věku 5 až 46 let, n = 15) si zachovali schopnost chůze. Presymptomatická SMA (studie RAINBOWFISH) Studie BN40703 (RAINBOWFISH) je otevřená, jednoramenná, multicentrická klinická studie hodnotící účinnost, bezpečnost, farmakokinetiku a farmakodynamiku risdiplamu u dětí od narození do 6 týdnů věku (při první dávce) s geneticky stanovenou diagnózou SMA, ale dosud bezpříznakových. Účinnost u presymptomatických pacientů s SMA byla hodnocena ve 12. měsíci u 26 pacientů (populace intent-to-treat [ITT]) léčených risdiplamem: osm pacientů mělo 2 kopie genu SMN2, 13 pacientů mělo 3 kopie genu SMN2 a 5 pacientů mělo 4 nebo více kopií genu SMN2. Medián věku těchto pacientů při první dávce byl 25 dnů (rozmezí od 16 do 41 dnů), 62 % bylo ženského pohlaví a 85 % byli běloši. Medián výchozího skóre CHOP-INTEND byl 51,5 bodu (rozmezí od 35,0 do 62,0 bodů), medián skóre HINE-2 byl 2,5 bodu (rozmezí od 0 do 6,0 bodů) a medián amplitudy sumačního svalového akčního potenciálu (CMAP) při stimulaci n. ulnaris byl 3,6 mV (rozmezí od 0,5 do 6,7 mV). Populace pro primární analýzu účinnosti (n = 5) zahrnovala pacienty se 2 kopiemi genu SMN2 a výchozí amplitudou CMAP ≥ 1,5 mV. Tito pacienti měli výchozí medián skóre CHOP-INTEND 48,0 bodů (rozmezí od 36,0 do 52,0 bodu), medián skóre HINE-2 2,0 bodu (rozmezí od 1,0 do 3,0 bodů) a medián amplitudy CMAP 2,6 mV (rozmezí od 1,6 do 3,8 mV). Primárním cílovým parametrem byl podíl pacientů z populace pro primární analýzu účinnosti schopných sedu bez opory po dobu nejméně 5 sekund (položka 22 motorické škály z BSID-III) po 12 měsících léčby; tohoto milníku dosáhl statisticky významný a klinicky relevantní podíl pacientů ve srovnání s předem stanoveným kritériem výkonnosti 5 %. Klíčové cílové parametry účinnosti u pacientů léčených risdiplamem uvádějí tabulky 5 a 6 a obrázek 5.

Tabulka 5. Schopnost sedu definovaná pomocí položky 22 BSID-III u presymptomatických pacientů ve 12. měsíci

Cílový parametr účinnosti Podíl pacientů schopných sedu bez opory po dobu nejméně 5 sekund (položka 22 BSID-III); (90% CI)

Primární účinnost (n = 5)

Populace Pacienti se 2 kopiemi genu SMN2a (n = 8)

80 % (34,3 % – 99,0 %) p < 0,0001b

87,5 % (52,9 % – 99,4 %)

ITT (n = 26) 96,2 % (83,0 % – 99,8 %)

Zkratky: BSID-III – třetí vydání vývojových škál Bayleyové, Bayley Scales of Infant and Toddler Development – Third Edition; CI – interval spolehlivosti; ITT – intent-to-treat. a Pacienti se 2 kopiemi genu SMN2 měli výchozí medián amplitudy CMAP 2,0 (rozmezí od 0,5 do 3,8). b Hodnota p je stanovena pomocí jednostranného exaktního binomického testu. Výsledek je porovnán s mezní hodnotou 5 %.

Dále 80 % (4/5) populace pro primární analýzu účinnosti, 87,5 % (7/8) pacientů se 2 kopiemi genu SMN2 a 80,8 % (21/26) pacientů v populaci ITT dosáhlo sedu bez opory po dobu 30 sekund (položka 26 BSID-III). Pacienti v populaci ITT zároveň dosáhli motorických milníků měřených pomocí HINE-2 ve 12. měsíci (n = 25). V této populaci dokázalo 96,0 % pacientů sedět (1 pacient [1/8 pacientů se 2 kopiemi genu SMN2] dokázal sedět stabilně a 23 pacientů [6/8 pacientů se 2, 13/13 pacientů se 3 a 4/4 pacientů se 4 nebo více kopiemi genu SMN2] se dokázalo otáčet v sedu). Dále 84 % pacientů dokázalo stát; 32 % (n = 8) pacientů dokázalo stát s oporou (3/8 pacientů se 2, 3/13 pacientů se 3 a 2/4 pacientů se 4 nebo více kopiemi genu SMN2) a 52 % (n = 13) pacientů dokázalo stát bez opory (1/8 pacientů se 2, 10/13 pacientů se 3 a 2/4 pacientů se 4 nebo více kopiemi genu SMN2). Dále 72 % pacientů se dokázalo odrazit nohama, chodit s oporou nebo chodit; 8 % (n = 2) pacientů se dokázalo odrazit nohama (2/8 pacientů se 2 kopiemi genu SMN2), 16 % (n = 4) pacientů dokázalo chodit s oporou (3/13 pacientů se 3 a 1/4 pacientů se 4 nebo více kopiemi genu SMN2) a 48 % (n = 12) pacientů dokázalo chodit bez opory (1/8 pacientů se 2, 9/13 pacientů se 3 a 2/4 pacientů se 4 nebo více kopiemi genu SMN2). U sedmi pacientů nebyla schopnost chůze ve 12. měsíci hodnocena.

Tabulka 6. Souhrn klíčových cílových parametrů účinnosti u presymptomatických pacientů ve 12. měsíci Cílové parametry účinnosti Motorická funkce

Populace ITT (n = 26)

Podíl pacientů, kteří dosáhli celkového skóre CHOP-INTEND nejméně 50 bodů (90% CI)

92 %a (76,9 % – 98,6 %)

Podíl pacientů, kteří dosáhli celkového skóre CHOP-INTEND nejméně 60 bodů (90% CI)

80 %a (62,5 % – 91,8 %)

Krmení Podíl pacientů se schopností krmení perorálně (90% CI)

96,2 %b (83,0 % – 99,8 %)

Potřeba zdravotní péče 92,3 % (77,7 % – 98,6 %)

Podíl pacientů bez hospitalizacec (90% CI) Přežití bez příhodyd

100 % (100 % – 100 %)

Podíl pacientů s přežitím bez příhody (90% CI)

Zkratky: CHOP-INTEND – Children’s Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders; CI – interval spolehlivosti. a Pro n = 25. b Jeden pacient nebyl hodnocen. c Hospitalizace zahrnují všechny příjmy do nemocnice v délce nejméně dvou dnů z jiného důvodu než kvůli studijním požadavkům. d Příhoda je definována jako úmrtí nebo trvalá ventilace; trvalá ventilace je definována jako tracheostomie nebo ≥ 16 hodin neinvazivní ventilace denně nebo intubace po dobu > 21 po sobě jdoucích dnů bez akutní reverzibilní příhody nebo po vyřešení akutní reverzibilní příhody.

Obrázek 5. Medián celkových skóre CHOP-INTEND podle návštěvy a počtu kopií genu SMN2 (populace ITT)

Zkratky: IQR – mezikvartilové rozpětí; SMN2 – Survival of Motor Neuron 2.

Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické (PK) parametry byly charakterizovány u zdravých dospělých subjektů a u pacientů s SMA. PK risdiplamu po podání ve formě perorálního roztoku byla přibližně lineární mezi 0,6 a 18 mg. PK risdiplamu nejlépe popisoval populační PK model s absorpcí ve třech tranzitních kompartmentech, dispozicí ve dvou kompartmentech a eliminací 1. řádu. PK byla významně ovlivněna tělesnou hmotností a věkem. Odhadovaná expozice (průměrná AUC0-24h) pro pacienty s SMA s nástupem onemocnění v novorozeneckém/kojeneckém věku (ve věku od 2 do 7 měsíců při zařazení) při terapeutické dávce 0,2 mg/kg jednou denně byla 1 930 ng.h/ml. Odhadovaná průměrná expozice u presymptomatických dětí (ve věku 16 dnů do < 2 měsíců) ve studii RAINBOWFISH byla 2 020 ng.h/ml při dávce 0,15 mg/kg po 2 týdnech podávání jednou denně. Odhadovaná expozice pro pacienty s SMA s pozdějším nástupem onemocnění (ve věku od 2 do 25 let při zařazení) ve studii SUNFISH (část 2) při terapeutické dávce (0,25 mg/kg jednou denně pro pacienty s tělesnou hmotností < 20 kg; 5 mg jednou denně pro pacienty s tělesnou hmotností ≥ 20 kg) byla 2 070 ng.h/ml po 1 roce léčby a 1 940 ng.h/ml po 5 letech léčby. Odhadovaná expozice (průměrná AUC0-24h) pro již léčené pacienty s SMA (ve věku od 1 roku do 60 let při zařazení) byla 1 700 ng.h/ml při terapeutické dávce 0,25 mg/kg nebo 5 mg. Pozorovaná maximální koncentrace (průměrná Cmax) byla 194 ng/ml při dávce 0,2 mg/kg ve studii FIREFISH, 140 ng/ml ve studii SUNFISH část 2, 129 ng/ml ve studii JEWELFISH a odhadovaná maximální koncentrace při dávce 0,15 mg/kg ve studii RAINBOWFISH je 111 ng/ml. Absorpce Risdiplam se nalačno rychle vstřebával s plazmatickou tmax v rozmezí od 1 do 5 hodin po podání rekonstituovaného prášku pro perorální roztok. Podle údajů u 47 zdravých subjektů nemělo jídlo (vysokokalorická snídaně s vysokým obsahem tuku) na expozici risdiplamu žádný významný účinek. V klinických studiích byl risdiplam podáván při ranním jídle nebo po kojení. Distribuce Risdiplam je rovnoměrně distribuován do všech částí organismu včetně centrálního nervového systému (CNS), kam proniká hematoencefalickou bariérou. To vede ke zvýšení hladiny proteinu SMN v CNS i v celém organismu. Koncentrace risdiplamu v plazmě a proteinu SMN v krvi jsou odrazem distribuce risdiplamu a farmakodynamických účinků ve tkáních, jako je mozek a svaly. Odhadované populační PK parametry byly 98 l pro zdánlivý objem distribuce v centrálním kompartmentu, 93 l pro periferní objem a 0,68 l/h pro interkompartmentální clearance. Risdiplam se váže převážně na sérový albumin, bez vazby na alfa-1 kyselý glykoprotein, s volnou frakcí 11 %. Biotransformace Risdiplam je metabolizován primárně prostřednictvím FMO1 a FMO3 a také CYP 1A1, 2J2, 3A4 a 3A7. Souběžné podání silného inhibitoru CYP3A itrakonazolu v dávce 200 mg dvakrát denně s jednorázovou perorální dávkou 6 mg risdiplamu nemělo klinicky významný účinek na PK parametry risdiplamu (11% zvýšení AUC, 9% snížení Cmax).

Eliminace Zdánlivá clearance (Cl/F) risdiplamu odhadnutá pomocí populačních PK analýz byla 2,6 l/h. Efektivní poločas risdiplamu u pacientů s SMA byl přibližně 50 hodin. Risdiplam není substrátem lidského proteinu mnohočetné lékové rezistence 1 (MDR1). Přibližně 53 % dávky (14 % nezměněného risdiplamu) bylo vyloučeno stolicí a 28 % (8 % nezměněného risdiplamu) bylo vyloučeno močí. Hlavní složkou zjištěnou v plazmě byl nemetabolizovaný lék, který odpovídal 83 % cirkulujícího materiálu. Hlavním cirkulujícím metabolitem byl farmakologicky neaktivní metabolit M1. Farmakokinetika u zvláštních populací Pediatrická populace Kovariátami v populační PK analýze byly tělesná hmotnost a věk. Na základě takového modelu se proto dávka upravuje podle věku (do 2 měsíců a nad 2 měsíce a do 2 let a nad 2 roky) a tělesné hmotnosti (až do 20 kg) k zajištění obdobné expozice pro pacienty s různým věkem a tělesnou hmotností. U pacientů do věku 20 dnů jsou dostupné omezené PK údaje, protože pouze jeden 16denní novorozenec dostal v klinických studiích risdiplam v nižší dávce (0,04 mg/kg). Starší populace Nebyly provedeny žádné studie přímo určené k hodnocení PK u pacientů s SMA nad 60 let. Subjekty bez SMA až do 69 let byly zařazeny do klinických PK studií, podle kterých není u pacientů až do 69 let třeba žádná úprava dávkování. Porucha funkce ledvin Nebyly provedeny žádné studie ke zhodnocení PK risdiplamu u pacientů s poruchou funkce ledvin. Vylučování nezměněného risdiplamu močí je méně významné (8 %). Porucha funkce jater Lehká a středně těžká porucha funkce jater PK risdiplamu významně neovlivňovala. Průměrné poměry pro Cmax a AUC po podání jednorázové perorální dávky 5 mg risdiplamu byly 0,95 a 0,80 u pacientů s lehkou (n = 8) a 1,20 a 1,08 u pacientů se středně těžkou (n = 8) poruchou funkce jater ve srovnání se spárovanými kontrolními zdravými subjekty (n = 10). Bezpečnost a PK risdiplamu u pacientů s těžkou poruchou funkce jater nebyly hodnoceny. Etnický původ PK risdiplamu se u subjektů japonského původu a subjektů bílé rasy nelišila. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Porucha fertility Podávání risdiplamu potkanům a opicím při systémových expozicích na úrovni dávky bez pozorovatelných nežádoucích účinků (NOAEL) bylo spojeno se zastavením růstu samčích zárodečných buněk bez bezpečnostních mezí. Tyto účinky vedly k degeneraci spermatocytů, degeneraci/nekróze epitelu semenotvorných kanálků a oligospermii/aspermii v nadvarleti. Účinky risdiplamu na spermie pravděpodobně souvisí s narušením buněčného cyklu v dělících se buňkách risdiplamem, které je specifické pro vývojové stadium a bude pravděpodobně reverzibilní. U samic potkanů a opic nebyly po podání risdiplamu zjištěny žádné účinky na reprodukční orgány. Nebyly provedeny žádné studie fertility ani časného embryonálního vývoje se souběžným podáváním risdiplamu, protože jiné studie toxicity při léčbě potkanů a opic doložily zastavení růstu samčích zárodečných buněk a embryotoxický potenciál. Ve dvou studiích, ve kterých byli pářeni potkani po absolvování 13týdenního léčebného období zahájeného po odstavení nebo 8 týdnů po absolvování 18

4týdenního léčebného období zahájeného ve stáří 4 dnů, nebyla zjištěna žádná porucha samčí fertility ani samičí fertility. Účinek na strukturu oční sítnice Chronické podávání risdiplamu opicím prokázalo účinek na oční sítnici v podobě degenerace fotoreceptorů s počátkem na okrajích sítnice. Účinky na retinogram byly částečně reverzibilní po vysazení risdiplamu, degenerace fotoreceptorů ale reverzibilní nebyla. Účinky byly měřeny pomocí optické koherentní tomografie (OCT) a elektroretinografie (ERG). Účinky byly zjištěny při expozicích překračujících 2násobek expozice při terapeutické dávce u člověka bez bezpečnostní meze při systémových expozicích na úrovni NOAEL. Podobné účinky nebyly zjištěny u albínů ani pigmentovaných potkanů po chronickém podávání risdiplamu při expozicích vyšších než u opic. Podobné účinky nebyly zjištěny v klinických studiích u pacientů s SMA s pravidelným oftalmologickým sledováním (včetně SD OCT a hodnocení zrakových funkcí). Účinek na epitelové tkáně Podávání risdiplamu vyvolalo u potkanů a opic histologicky prokázané účinky na kůži, hrtan a oční víčka a účinky na trávicí trakt. Ke zjevným změnám začínalo docházet nejméně po 2 týdnech podávání vysokých dávek. Chronické podávání opicím po dobu 39 týdnů mělo NOAEL při expozici vyšší než 2násobek průměrné expozice při terapeutické dávce u člověka. Účinek na hematologické parametry Akutní mikronukleární test kostní dřeně u potkanů po podávání vysokých dávek s expozicí vyšší než 15násobek průměrné expozice při terapeutické dávce u člověka prokázal více než 50% snížení poměru polychromních (mladých) a normochromních (dospělých) červených krvinek, které nasvědčuje podstatné toxicitě pro kostní dřeň. Při delším podávání potkanům po dobu 26 týdnů se expoziční rozpětí do NOAEL rovnala přibližně 4násobku průměrné expozice dosažené při terapeutické dávce u člověka. Genotoxicita Risdiplam není mutagenní v bakteriálním reverzním mutačním testu. Risdiplam zvyšuje četnost výskytu mikronukleárních buněk v savčích buňkách in vitro a v kostní dřeni potkanů. Mikronukleární indukce v kostní dřeni byla zjištěna v několika studiích toxicity u potkanů (dospělých i juvenilních). NOAEL ve studiích souvisí s expozicí rovnou přibližně 1,5násobné expozici při terapeutické dávce u člověka. Podle zjištěných údajů jde o nepřímý účinek vyvolaný narušením buněčného cyklu dělících se buněk risdiplamem. Risdiplam nemá potenciál k přímému poškození DNA. Reprodukční toxicita Ve studiích březích potkanů byla po podání risdiplamu prokázána embryofetální toxicita s nižší tělesnou hmotností plodu a opožděným vývojem. NOAEL pro tento účinek byla přibližně 2násobná ve srovnání s expozicemi dosahovanými při užívání terapeutické dávky risdiplamu u pacientů. Ve studiích s březími králíky byly zjištěny dysmorfogenní účinky při expozicích, které zároveň souvisely s toxicitou pro matku. Jednalo se o 4 (4 %) plody ze 4 (22 %) vrhů s hydrocefalem. NOAEL byla přibližně 4násobná ve srovnání s expozicemi dosahovanými při užívání terapeutické dávky risdiplamu u pacientů. V pre- a postnatální vývojové studii na potkanech s každodenním podáním risdiplamu vyvolal risdiplam mírné prodloužení gestace. Podle studií březích a laktujících samic potkanů prochází risdiplam placentou a vylučuje se do mléka.

Kancerogenita Risdiplam neukázal kancerogenní potenciál u transgenních rasH2 myší po dobu 6 měsíců a ve dvouleté studii u potkanů při rovnocenných expozicích jako u člověka při maximální doporučené dávce pro člověka (MRHD). Významně zvýšený výskyt tumorů prepuciální žlázy u samců potkanů a klitoridální žlázy u samic potkanů při 4násobku expozice MRHD jsou bez významu pro člověka, protože oba tyto orgány jsou specifické pro hlodavce. Studie na juvenilních zvířatech Studie na juvenilních zvířatech neodhalují žádné zvláštní riziko pro člověka. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

mannitol (E 421) isomalt (E 953) jahodové aroma: přírodní aroma/aromata, složené aroma/složená aromata, maltodextrin, modifikovaný škrob (E 1450) kyselina vinná (E 334) natrium-benzoát (E 211) makrogol 6000 (E 1521) sukralóza kyselina askorbová (E 300) dihydrát dinatrium-edetátu 6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se. 6.3

Doba použitelnosti

Prášek pro perorální roztok 2 roky Rekonstituovaný perorální roztok 64 dnů při uchovávání v chladničce (2 °C až 8 °C). Pokud je potřeba, pacient nebo jeho pečovatel mohou uchovávat perorální roztok při pokojové teplotě (do 40 °C) po dobu, která nepřesáhne v součtu 120 hodin (5 dnů). Perorální roztok se má vrátit do chladničky, pokud již není potřeba uchovávat lahvičku při pokojové teplotě. Celkový čas mimo chladničku (do 40 °C) je třeba sledovat. Perorální roztok se musí zlikvidovat, pokud byl uchováván při pokojové teplotě (do 40 °C) po dobu, která přesáhla v součtu 120 hodin (5 dnů), nebo pokud byl uchováván po jakoukoli dobu při teplotě nad 40 °C. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Prášek pro perorální roztok Uchovávejte při teplotě do 25 °C.

Uchovávejte lahvičku dobře uzavřenou, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Rekonstituovaný perorální roztok Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.3. Uchovávejte perorální roztok v původní jantarově hnědé skleněné lahvičce, aby byl přípravek chráněn před světlem, a lahvičku vždy uchovávejte ve svislé poloze dobře uzavřenou uzávěrem. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Jantarově hnědá skleněná lahvička třídy III s dětským bezpečnostním šroubovacím uzávěrem garantujícím neporušenost obalu. Jedna krabička obsahuje jednu lahvičku, jeden vtlačovací adaptér do lahvičky a jantarově hnědé stříkačky pro perorální podání se stupnicí pro opakované použití - dvě 1ml, dvě 6ml a jednu 12ml. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Risdiplam ve formě prášku musí před výdejem rekonstituovat na perorální roztok zdravotnický pracovník (např. lékárník). Příprava S přípravkem Evrysdi ve formě prášku pro perorální roztok je třeba zacházet opatrně (viz bod 4.4). Suchý prášek ani rekonstituovaný roztok nevdechujte a zabraňte přímému styku s kůží a sliznicemi. Během rekonstituce a při otírání vnějšího povrchu lahvičky/uzávěru a čištění pracovní plochy po rekonstituci používejte jednorázové rukavice. Zasaženou pokožku nebo sliznice omyjte důkladně mýdlem a vodou; zasažené oči vypláchněte vodou. Návod k rekonstituci: 1. 2. 3. 4. 5.

Jemným poklepáním na dno uzavřené skleněné lahvičky uvolněte prášek. Sejměte uzávěr. Uzávěr nevyhazujte. Opatrně nalijte 79 ml čištěné vody nebo vody pro injekce do lahvičky s risdiplamem. Získáte tak perorální roztok s koncentrací 0,75 mg/ml. Jednou rukou přidržte lahvičku na stole. Druhou rukou zatlačte do hrdla lahvičky vtlačovací adaptér do lahvičky. Zkontrolujte, zda je adaptér zatlačený na doraz. Nasaďte uzávěr na lahvičku a důkladně uzávěr utáhněte. Zkontrolujte, zda je uzávěr pevně dotažený, a pak lahvičku důkladně 15 sekund protřepávejte. Počkejte 10 minut. Výsledný roztok musí být čirý. Poté roztok znovu dalších 15 sekund důkladně protřepávejte. Zapište datum „Zlikvidujte po“ roztoku na štítek lahvičky a na krabičku. (Datum „Zlikvidujte po“ se stanoví jako 64 dnů po rekonstituci, den rekonstituce se počítá jako den 0.) Vraťte lahvičku zpět do původní krabičky se stříkačkami (v sáčcích), příbalovou informací a návodem k použití. Uchovávejte krabičku v chladničce (2 °C – 8 °C).

64 dnů po rekonstituci veškerý nepoužitý přípravek zlikvidujte. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Německo

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/21/1531/001

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 26. března 2021 Datum posledního prodloužení registrace: 8. ledna 2026

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Evrysdi 5 mg potahované tablety

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje 5 mg risdiplamu. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta (tableta). Světle žlutá kulatá a zaoblená potahovaná tableta, o průměru přibližně 6,5 mm, s vyraženým označením „EVR“ na jedné straně. 4.

KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Přípravek Evrysdi je indikován k léčbě spinální svalové atrofie (SMA) vázané na dlouhé raménko 5. chromozomu (5q) u pacientů s klinickou diagnózou SMA 1. typu, 2. typu nebo 3. typu nebo s jednou až čtyřmi kopiemi genu SMN2. 4.2

Dávkování a způsob podání

Léčba risdiplamem má být zahájena lékařem se zkušenostmi s léčbou SMA. Dávkování Doporučená dávka risdiplamu ve formě potahovaných tablet pro pacienty ve věku ≥ 2 roky s tělesnou hmotností ≥ 20 kg je 5 mg a podává se jednou denně. K dispozici je alternativní perorální forma (perorální roztok) pro pacienty všech věkových skupin. Viz souhrn údajů o přípravku (SmPC) pro přípravek Evrysdi ve formě prášku pro perorální roztok. Lékař má předepsat vhodnou lékovou formu podle požadované dávky a potřeb pacienta, včetně pacientovy schopnosti polykat. Pacientům, kteří mají potíže s polykáním tablety v celku nebo kteří vyžadují podání nazogastrickou nebo gastrostomickou sondou, lze potahovanou tabletu rozpustit ve vodě nebo lze předepsat prášek pro perorální roztok. Léčba denní dávkou vyšší než 5 mg nebyla hodnocena. Opožděné nebo vynechané dávky V případě vynechání plánované dávky je třeba podat vynechanou dávku co nejdříve, jestliže od plánované doby podání neuplynulo 6 hodin. V opačném případě je třeba vynechanou dávku vynechat a další dávku podat další den v pravidelném plánovaném čase. Pokud nedojde ke spolknutí celé dávky risdiplamu nebo pokud dojde po podání dávky ke zvracení, není třeba podávat další dávku k doplnění neúplné dávky. Další dávku je třeba podat v pravidelném plánovaném čase.

Starší pacienti U starších pacientů se nevyžaduje žádná úprava dávkování na základě omezených údajů u pacientů ve věku 65 let a starších (viz bod 5.2). Porucha funkce ledvin Risdiplam nebyl u této populace hodnocen. U pacientů s poruchou funkce ledvin se nepředpokládá žádný požadavek na úpravu dávkování (viz bod 5.2). Porucha funkce jater U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater se nevyžaduje žádná úprava dávkování. Pacienti s těžkou poruchou funkce jater nebyli hodnoceni a může u nich dojít ke zvýšení expozice risdiplamu (viz body 5.1 a 5.2). Pediatrická populace Použití risdiplamu ve formě potahovaných tablet u dětí ve věku < 2 roky a s tělesnou hmotností < 20 kg není relevantní. Způsob podání Perorální podání. Doporučuje se, aby zdravotnický pracovník ještě před podáním první dávky prodiskutoval způsob přípravy předepsané denní dávky s pacientem nebo pečovatelem. Přípravek Evrysdi se podává perorálně jednou denně s jídlem nebo bez jídla vždy přibližně ve stejnou denní dobu. Potahované tablety se polykají v celku nebo se rozpustí v malém množství vody o pokojové teplotě (viz bod 6.6). Tablety se nesmí žvýkat, lámat ani drtit. Pokud je přípravek Evrysdi rozpuštěn ve vodě, ihned jej užijte. Přípravek Evrysdi nesmí být rozpuštěn v žádné jiné tekutině než ve vodě. Pokud se připravená směs neužije do 10 minut po přidání vody, zlikvidujte ji. Připravenou směs nevystavujte slunečnímu záření. Při potřísnění kůže připravenou směsí přípravku Evrysdi nebo při jejím rozlití je třeba plochu opláchnout mýdlem a vodou. Pokud je nutné podání nazogastrickou nebo gastrostomickou sondou, k podání připravené a úplně rozpuštěné směsi přípravku Evrysdi se má použít sonda o velikosti 8 French nebo větší. Po podání směsi přípavku Evrysdi se má sonda propláchnout vodou (nejméně 15 ml), která se používá k vyplachování disperzní nádobky. Podrobné pokyny k podávání tablety připravené ve formě směsi jsou uvedeny v Návodu k použití na konci příbalové informace. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

fertilním věku je třeba před zahájením léčby risdiplamem zkontrolovat případné těhotenství (viz bod 4.6). Možné účinky na mužskou fertilitu Na základě údajů ze studií na zvířatech nemají muži během léčby a 4 měsíce po poslední dávce risdiplamu darovat sperma. Před zahájením léčby mužů ve fertilním věku je třeba s pacienty probrat možnosti zachování fertility (viz body 4.6 a 5.3). Účinky risdiplamu na mužskou fertilitu nebyly u člověka hodnoceny. Pomocné látky Sodík Přípravek Evrysdi obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce 5 mg, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Účinky jiných léčivých přípravků na risdiplam Omeprazol neměl žádný vliv na farmakokinetiku risdiplamu podávaného ve formě tablety. Tableta risdiplamu může být proto podávána současně s léky, které zvyšují pH žaludku (inhibitory protonové pumpy, antagonisté H2-receptorů a antacida). Souběžné podání silného inhibitoru CYP3A itrakonazolu v dávce 200 mg dvakrát denně s jednorázovou perorální dávkou 6 mg risdiplamu nemělo klinicky významný účinek na farmakokinetické parametry risdiplamu (11% zvýšení AUC, 9% snížení Cmax). Při souběžném podání risdiplamu a inhibitoru CYP3A nejsou požadovány žádné úpravy dávkování. Nepředpokládají se žádné lékové interakce prostřednictvím drah FMO1 a FMO3. Účinky risdiplamu na jiné léčivé přípravky Risdiplam je slabým inhibitorem CYP3A. Risdiplam podávaný perorálně jednou denně po dobu 2 týdnů zdravým dospělým subjektům mírně zvýšil expozici midazolamu, citlivého substrátu CYP3A (11% zvýšení AUC, 16% zvýšení Cmax). Má se za to, že rozsah interakce není klinicky významný, žádná úprava dávkování pro substráty CYP3A se proto nevyžaduje. Risdiplam a jeho hlavní lidský metabolit M1 nejsou podle studií in vitro významnými inhibitory lidského MDR1, polypeptidů přenášejících organické anionty (OATP)1B1, OATP1B3, transportérů organických aniontů (OAT) 1 a 3. Nicméně, risdiplam a jeho metabolit M1 jsou in vitro inhibitory lidského transportéru organických kationtů 2 (OCT2) a transportérů zajišťujících extruzi mnohočetných léků a toxických sloučenin (MATE)1 a MATE2-K. Při terapeutických koncentracích léčiv se neočekává žádná interakce se substráty OCT2. Účinek souběžného podání risdiplamu na farmakokinetiku substrátů MATE1 a MATE2-K u člověka není znám. Risdiplam může podle údajů in vitro zvyšovat plazmatické koncentrace léčivých přípravků vylučovaných pomocí MATE1 nebo MATE2-K, jako je metformin. Nelze-li se souběžnému podání vyhnout, je třeba sledovat lékové toxicity a v případě potřeby je třeba zvážit snížení dávky souběžně podávaného léčivého přípravku. Nejsou k dispozici žádné údaje o účinnosti ani bezpečnosti, které by podporovaly souběžné užívání risdiplamu a nusinersenu.

Fertilita, těhotenství a kojení

Pacienti ve fertilním věku Antikoncepce u mužů a žen Muži i ženy ve fertilním věku mají dodržovat následující požadavky na antikoncepci: ●

Pacientky ve fertilním věku mají používat vysoce účinnou antikoncepci během léčby a nejméně 1 měsíc po poslední dávce.

●

Pacienti a jejich partnerky ve fertilním věku mají zajistit používání vysoce účinné antikoncepce během léčby a nejméně 4 měsíce po poslední dávce.

Těhotenské testy U pacientek ve fertilním věku je třeba před zahájením léčby risdiplamem zkontrolovat případné těhotenství. Těhotné pacientky je třeba jednoznačně poučit o možném riziku pro plod. Těhotenství Údaje o podávání risdiplamu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Podávání risdiplamu se v těhotenství a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají antikoncepci, nedoporučuje (viz bod 4.4). Kojení Není známo, zda se risdiplam vylučuje do lidského mateřského mléka. Ve studiích na potkanech se risdiplam do mléka vylučoval (viz bod 5.3). Protože možné riziko pro kojené dítě není známo, nedoporučuje se během léčby kojit. Fertilita Muži Podle neklinických údajů může být během léčby narušena mužská fertilita. V reprodukčních orgánech potkanů a opic byla zjištěna degenerace a snížený počet spermií (viz bod 5.3). Na základě studií na zvířatech se předpokládá, že účinky na spermie budou po vysazení risdiplamu reverzibilní. Muži mohou zvážit uchování spermatu před zahájením léčby nebo po období bez léčby v délce alespoň 4 měsíců. Muži, kteří chtějí počít dítě, mají léčbu nejméně na 4 měsíce přerušit. Po početí dítěte lze léčbu opět zahájit. Ženy Na základě neklinických údajů (viz bod 5.3) se neočekává účinek risdiplamu na ženskou fertilitu. 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Risdiplam nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu U pacientů s SMA s nástupem onemocnění v novorozeneckém/kojeneckém věku byly nejčastějšími nežádoucími účinky zjištěnými v klinických studiích s risdiplamem pyrexie (54,8 %), vyrážka (29,0 %) a průjem (19,4 %). U pacientů s SMA s pozdějším nástupem onemocnění byly nejčastějšími nežádoucími účinky zjištěnými v klinických studiích s risdiplamem pyrexie (21,7 %), bolest hlavy (20,0 %), průjem (16,7 %) a vyrážka (16,7 %). Výše uvedené nežádoucí účinky se vyskytovaly bez zjevného klinického či časového vzorce a u pacientů s SMA s nástupem onemocnění v novorozeneckém/kojeneckém věku i s pozdějším nástupem onemocnění přes pokračující léčbu obecně odezněly. Tabulkový seznam nežádoucích účinků Četnost nežádoucích účinků se definuje následujícím způsobem: velmi časté (≥ 1/10 pacientů); časté (≥ 1/100 až < 1/10 pacientů); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100 pacientů); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000 pacientů); velmi vzácné (< 1/10 000 pacientů), není známo (z dostupných údajů nelze určit). Nežádoucí účinky hlášené v klinických studiích (tabulka 1) jsou uvedeny podle třídy orgánových systémů MedDRA. Tabulka 1. Nežádoucí účinky u pacientů s SMA s nástupem onemocnění v novorozeneckém/kojeneckém věku a s pozdějším nástupem onemocnění zjištěné v klinických studiích s risdiplamem a po uvedení na trh

Třídy orgánových systémů

SMA s nástupem onemocnění v novorozeneckém/kojeneckém věku (1. typ)

SMA s pozdějším nástupem onemocnění (2. a 3. typ)

Časté Velmi časté Velmi časté Časté Časté Velmi časté Není známo Časté Velmi časté

Bezpečnostní profil u presymptomatických pacientů Podle primární analýzy údajů ze studie RAINBOWFISH odpovídá bezpečnostní profil přípravku 27

Evrysdi u presymptomatických pacientů bezpečnostnímu profilu symptomatických pacientů s SMA s nástupem onemocnění v novorozeneckém/kojeneckém věku a s pozdějším nástupem onemocnění. Do studie RAINBOWFISH bylo zařazeno 26 presymptomatických pacientů s SMA mezi 16 a 41 dny věku v době první dávky (rozmezí tělesné hmotnosti 3,1 až 5,7 kg). Medián délky expozice byl 20,4 měsíce (rozmezí od 10,6 do 41,9 měsíce). U novorozenců ve věku méně než 20 dnů jsou dostupné omezené údaje po uvedení přípravku na trh. Bezpečnostní profil u pacientů po předchozí léčbě jinými léčivými přípravky modifikujícími průběh SMA Bezpečnostní profil risdiplamu při léčbě SMA u pacientů po předchozí léčbě jinými léčivými přípravky modifikujícími průběh SMA (včetně pacientů po předchozí léčbě nusinersenem nebo onasemnogenem abeparvovekem) odpovídá bezpečnostnímu profilu dosud neléčených pacientů, kteří dostávali risdiplam v klinických studiích FIREFISH, SUNFISH a RAINBOWFISH (viz bod 5.1). Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Srdeční elektrofyziologie Účinek risdiplamu na interval QTc byl hodnocen ve studii se 47 zdravými dospělými subjekty. Při terapeutické expozici risdiplam neprodlužoval interval QTc. Klinická účinnost a bezpečnost Účinnost risdiplamu v léčbě pacientů s SMA s nástupem onemocnění v novorozeneckém/kojeneckém věku (SMA 1. typu) i u pacientů s SMA s pozdějším nástupem onemocnění (SMA 2. a 3. typu) byla hodnocena ve 2 pivotních klinických studiích, FIREFISH a SUNFISH. Účinnost risdiplamu v léčbě presymptomatických pacientů s SMA hodnotila klinická studie RAINBOWFISH. Pacienti s klinickou diagnózou SMA 4. typu nebyli v klinických studiích studováni. SMA s nástupem onemocnění v novorozeneckém/kojeneckém věku Studie BP39056 (FIREFISH) je otevřená studie se 2 částmi k hodnocení účinnosti, bezpečnosti, farmakokinetiky a farmakodynamiky risdiplamu v léčbě symptomatické SMA 1. typu (všichni pacienti měli genetický průkaz onemocnění se 2 kopiemi genu SMN2). Část 1 studie FIREFISH byla určena ke stanovení dávky. V konfirmační části 2 studie FIREFISH se hodnotila účinnost risdiplamu. Pacienti z části 1 se neúčastnili části 2. Klíčovým cílovým parametrem účinnosti byla schopnost sedu bez opory po dobu nejméně 5 sekund měřená pomocí položky 22 motorické vývojové škály dle Bayleyové, Bayley Scales of Infant and Toddler Development – Third Edition (BSID-III), po 12 měsících léčby. Studie FIREFISH část 2 Do části 2 studie FIREFISH bylo zařazeno 41 pacientů s SMA 1. typu. Medián věku při nástupu klinických projevů a příznaků SMA 1. typu byl 1,5 měsíce (rozmezí: 1,0-3,0 měsíce), 54 % byly dívky, 54 % byli běloši a 34 % byli Asijci. Medián věku při zařazení byl 5,3 měsíce (rozmezí: 2,2-6,9 měsíce) a medián doby od nástupu příznaků do první dávky byl 3,4 měsíce (rozmezí: 1,0-6,0 měsíců). Medián výchozího skóre testu Children’s Hospital of Philadelphia Infant Test for Neuromuscular Disease (CHOP-INTEND) byl 22,0 bodů (rozmezí: 8,0-37,0 bodů) a medián výchozího skóre testu Hammersmith Infant Neurological Examination Module 2 (HINE-2) byl 1,0 bod (rozmezí: 0,0-5,0 bodů). Primárním cílovým parametrem byl podíl pacientů schopných sedu bez opory po dobu nejméně 5 sekund po 12 měsících léčby (položka 22 motorické škály z BSID-III). Klíčové cílové parametry účinnosti pro pacienty léčené risdiplamem uvádí tabulka 2.

Tabulka 2. Souhrn klíčových výsledků účinnosti po 12 měsících a po 24 měsících (studie FIREFISH část 2) Podíl pacientů n = 41 (90% CI) 12. měsíc 24. měsíc

Cílové parametry účinnosti Motorické funkce a vývojové milníky

Skóre CHOP-INTEND: nejméně 40 bodů

29,3 % (17,8 %; 43,1 %) p < 0,0001a 56,1 % (42,1 %; 69,4 %)

Skóre CHOP-INTEND: zvýšení o ≥ 4 body oproti výchozí hodnotě

90,2 % (79,1 %; 96,6 %)

Skóre HINE-2: odpověď z hlediska motorických milníkůb

78,0 % (64,8 %; 88,0 %)

Skóre HINE-2: sed bez oporyc

24,4 % (13,9 %; 37,9 %)

BSID-III: sed bez opory po dobu nejméně 5 sekund

61,0 % (46,9 %; 73,8 %) 75,6 % (62,2 %; 86,1 %) 90,2 % (79,1 %; 96,6 %) 85,4 % (73,2 %; 93,4 %) 53,7 % (39,8 %; 67,1 %)

Přežití a přežití bez příhod Přežití bez příhodd

85,4 % (73,4 %; 92,2 %)

Přežití

92,7 % (82,2 %; 97,1 %)

82,9 % (70,5 %; 90,4 %) 92,7 % (82,2 %; 97,1 %)

82,9 % (70,3 %; 91,7 %)

85,4 % (73,2 %; 93,4 %)

Krmení Schopnost krmení perorálněe

Zkratky: CHOP-INTEND – Children’s Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders; HINE-2 – modul 2 Hammersmith Infant Neurological Examination. a Hodnota p je stanovena pomocí jednostranného exaktního binomického testu. Výsledek je porovnán s mezní hodnotou 5 %. b Podle HINE-2: zvýšení (nebo maximální skóre) schopnosti kopu o ≥ 2 body NEBO zvýšení motorických milníků držení hlavy, převalení, sed, plazení, stoj nebo chůze o ≥ 1 bod A odpověď z hlediska motorických milníků je pro účely této analýzy definována jako zlepšení ve více kategoriích motorických milníků, než v kolika došlo ke zhoršení. c Sed bez opory zahrnuje pacienty, kteří dosáhli „stabilního sedu“ (24 %; 10/41) a „otáčení vsedě“ (29 %; 12/41) hodnocené pomocí HINE-2 ve 24. měsíci. d Příhoda splňující kritéria cílového parametru trvalé ventilace je definována jako tracheostomie nebo ≥ 16 hodin neinvazivní ventilace denně nebo intubace po dobu > 21 po sobě jdoucích dnů bez akutní reverzibilní příhody nebo po vyřešení akutní reverzibilní příhody. Tři pacienti zemřeli během prvních 3 měsíců po zařazení do studie a 4 pacienti splnili kritéria cílového parametru trvalé ventilace do 24. měsíce. Tito 4 pacienti dosáhli zvýšení výchozího skóre CHOP-INTEND nejméně o 4 body. e Zahrnuje pacienty krmené výhradně perorálně (celkem 29 pacientů) a pacienty krmené perorálně v kombinaci s výživovou sondou (celkem 6 pacientů) ve 24. měsíci.

Obrázek 1. Kaplanův-Meierův graf přežití bez příhod (studie FIREFISH část 1 a část 2)

Obrázek 2. Průměrná změna oproti výchozí hodnotě celkového skóre CHOP-INTEND (studie FIREFISH část 2)

Studie FIREFISH část 1 Účinnost risdiplamu v léčbě SMA 1. typu také dokládají výsledky studie FIREFISH část 1. Výchozí charakteristiky 21 pacientů z části 1 odpovídaly symptomatickým pacientům s SMA 1. typu. Medián věku při zařazení do studie byl 6,7 měsíce (rozmezí: 3,3-6,9 měsíce) a medián doby od nástupu příznaků do první dávky byl 4,0 měsíce (rozmezí: 2,0-5,8 měsíce). Terapeutickou dávku risdiplamu (zvolenou pro část 2) užívalo celkem 17 pacientů. Po 12 měsících léčby dokázalo sedět bez opory po dobu nejméně 5 sekund (položka 22 BSID-III) 41 % (7/17) těchto pacientů. Po 24 měsících léčby terapeutickou dávkou dokázali sedět bez opory po dobu nejméně 5 sekund další 3 pacienti; tohoto motorického milníku tak dosáhlo celkem 10 pacientů (59 %). Po 12 měsících léčby přežilo bez příhody (bez trvalé ventilace) a dosáhlo věku nejméně 15 měsíců 90 % (19/21) pacientů. Po nejméně 33 měsících léčby přežilo bez příhody a dosáhlo věku nejméně 37 měsíců (medián 41 měsíců; rozmezí od 37 do 53 měsíců) 81 % (17/21) pacientů, viz obrázek 1. Během léčby zemřeli 3 pacienti a 1 pacient zemřel 3,5 měsíce po předčasném ukončení léčby. SMA s pozdějším nástupem onemocnění Studie BP39055 (SUNFISH) je multicentrická studie se 2 částmi k hodnocení účinnosti, bezpečnosti, farmakokinetiky a farmakodynamiky risdiplamu v léčbě pacientů s SMA 2. typu nebo 3. typu od 2 do 25 let. Část 1 byla určena ke stanovení dávky a část 2 byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná konfirmační část. Pacienti z části 1 se neúčastnili části 2. Primárním cílovým parametrem byla změna skóre motorické škály Motor Function Measure-32 (MFM32) po 12 měsících oproti výchozí hodnotě. Skóre MFM32 dokáže zhodnotit širokou škálu motorických funkcí u nejrůznějších pacientů s SMA. Celkové skóre MFM32 se vyjadřuje jako procento (rozmezí: 0-100) maximálního možného skóre; vyšší skóre přitom vyjadřuje lepší motorické funkce. Studie SUNFISH část 2 Studie SUNFISH část 2 je randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná část studie SUNFISH se 180 nechodícími pacienty s SMA 2. typu (71 %) nebo 3. typu (29 %). Pacienti byli randomizováni v poměru 2 : 1 do ramena s terapeutickou dávkou risdiplamu (viz bod 4.2) a do ramena s placebem. Randomizace byla stratifikována podle věkové skupiny (2-5, 6-11, 12-17, 18-25 let). Medián věku pacientů při zahájení léčby byl 9,0 let (rozmezí: 2-25 let), medián doby od nástupu počátečních příznaků SMA do první dávky byl 102,6 měsíce (rozmezí: 1-275 měsíců). Při zařazení do studie bylo celkem 30 % pacientů ve věku od 2 do 5 let, 32 % bylo ve věku od 6 do 11 let, 26 % bylo ve věku od 12 do 17 let a 12 % bylo ve věku od 18 do 25 let. Ze 180 pacientů zařazených do studie bylo 51 % ženského pohlaví, 67 % bělochů a 19 % Asijců. Výchozí skoliózu mělo 67 % pacientů (32 % pacientů mělo těžkou skoliózu). Pacienti měli průměrné výchozí skóre MFM32 = 46,1 a skóre Revised Upper Limb Module (RULM) = 20,1. Výchozí demografické charakteristiky byly mezi ramenem s risdiplamem a ramenem s placebem vyváženy s výjimkou skoliózy (63 % pacientů v rameni s risdiplamem a 73 % pacientů v rameni s placebem). Primární analýza výsledků studie SUNFISH část 2 pro změnu celkového skóre MFM32 po 12 měsících oproti výchozí hodnotě prokázala klinicky významný a statisticky významný rozdíl mezi pacienty v rameni s risdiplamem a v rameni s placebem. Výsledky primární analýzy a klíčové sekundární cílové parametry uvádí tabulka 3, obrázek 3 a obrázek 4.

Tabulka 3. Souhrn parametrů účinnosti u pacientů s SMA s pozdějším nástupem onemocnění po 12 měsících léčby (studie SUNFISH část 2) Cílový parametr Primární cílový parametr: změna oproti výchozí hodnotě celkového skóre MFM321 po 12 měsících průměrná hodnota (LS) (95% CI) rozdíl oproti placebu odhad (95% CI) hodnota p2 Sekundární cílové parametry: podíl pacientů se změnou oproti výchozí hodnotě celkového skóre MFM321 nejméně 3 po 12 měsících (95% CI)1 poměr šancí pro celkovou odpověď (95% CI) upravená (neupravená) hodnota p3,4 změna oproti výchozí hodnotě celkového skóre RULM5 po 12 měsících průměrná hodnota (LS) (95% CI) odhad rozdílu oproti placebu (95% CI) upravená (neupravená) hodnota p2,4

Risdiplam (n = 120)

Placebo (n = 60)

1,36 (0,61; 2,11)

-0,19 (-1,22; 0,84)

1,55 (0,30; 2,81) 0,0156 38,3 % 23,7 % (28,9; 47,6) (12,0; 35,4) 2,35 (1,01; 5,44) 0,0469 (0,0469) 1,61 (1,00; 2,22)

0,02 (-0,83; 0,87)

1,59 (0,55; 2,62) 0,0469 (0,0028)

Obrázek 3. Průměrná změna oproti výchozí hodnotě celkového skóre MFM32 během 12 měsíců ve studii SUNFISH část 21

Průměrný rozdíl metodou nejmenších čtverců (LS) pro změnu oproti výchozí hodnotě skóre MFM32 [95% CI].

Obrázek 4. Průměrná změna oproti výchozí hodnotě celkového skóre RULM během 12 měsíců ve studii SUNFISH část 21

Průměrný rozdíl metodou nejmenších čtverců (LS) pro změnu oproti výchozí hodnotě skóre RULM [95% CI].

Tabulka 4. Schopnost sedu definovaná pomocí položky 22 BSID-III u presymptomatických pacientů ve 12. měsíci

Cílový parametr účinnosti Podíl pacientů schopných sedu bez opory po dobu nejméně 5 sekund (položka 22 BSID-III); (90% CI)

Primární účinnost (n = 5)

Populace Pacienti se 2 kopiemi genu SMN2a (n = 8)

80 % (34,3 % – 99,0 %) p < 0,0001b

87,5 % (52,9 % – 99,4 %)

ITT (n = 26) 96,2 % (83,0 % – 99,8 %)

Tabulka 5. Souhrn klíčových cílových parametrů účinnosti u presymptomatických pacientů ve 12. měsíci Cílové parametry účinnosti Motorická funkce

Populace ITT (n = 26)

Podíl pacientů, kteří dosáhli celkového skóre CHOP-INTEND nejméně 50 bodů (90% CI)

92 %a (76,9 % – 98,6 %)

Podíl pacientů, kteří dosáhli celkového skóre CHOP-INTEND nejméně 60 bodů (90% CI)

80 %a (62,5 % – 91,8 %)

Krmení Podíl pacientů se schopností krmení perorálně (90% CI)

96,2 %b (83,0 % – 99,8 %)

Potřeba zdravotní péče 92,3 % (77,7 % – 98,6 %)

Podíl pacientů bez hospitalizacec (90% CI) Přežití bez příhodyd

100 % (100 % – 100 %)

Podíl pacientů s přežitím bez příhody (90% CI)

Obrázek 5. Medián celkových skóre CHOP-INTEND podle návštěvy a počtu kopií genu SMN2 (populace ITT)

Zkratky: IQR – mezikvartilové rozpětí; SMN2 – Survival of Motor Neuron 2.

Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické (PK) parametry byly charakterizovány u zdravých dospělých subjektů a u pacientů s SMA. PK risdiplamu po podání ve formě perorálního roztoku byla přibližně lineární mezi 0,6 a 18 mg. PK risdiplamu nejlépe popisoval populační PK model s absorpcí ve třech tranzitních kompartmentech, dispozicí ve dvou kompartmentech a eliminací 1. řádu. PK byla významně ovlivněna tělesnou hmotností a věkem. Odhadovaná expozice (průměrná AUC0-24h) pro pacienty s SMA s nástupem onemocnění v novorozeneckém/kojeneckém věku (ve věku od 2 do 7 měsíců při zařazení) při terapeutické dávce 0,2 mg/kg jednou denně byla 1 930 ng.h/ml. Odhadovaná průměrná expozice u presymptomatických dětí (ve věku 16 dnů do < 2 měsíců) ve studii RAINBOWFISH byla 2 020 ng.h/ml při dávce 0,15 mg/kg po 2 týdnech podávání jednou denně. Odhadovaná expozice pro pacienty s SMA s pozdějším nástupem onemocnění (ve věku od 2 do 25 let při zařazení) ve studii SUNFISH (část 2) při terapeutické dávce (0,25 mg/kg jednou denně pro pacienty s tělesnou hmotností < 20 kg; 5 mg jednou denně pro pacienty s tělesnou hmotností ≥ 20 kg) byla 2 070 ng.h/ml po 1 roce léčby a 1 940 ng.h/ml po 5 letech léčby. Odhadovaná expozice (průměrná AUC0-24h) pro již léčené pacienty s SMA (ve věku od 1 roku do 60 let při zařazení) byla 1 700 ng.h/ml při terapeutické dávce 0,25 mg/kg nebo 5 mg. Pozorovaná maximální koncentrace (průměrná Cmax) byla 194 ng/ml při dávce 0,2 mg/kg ve studii FIREFISH, 140 ng/ml ve studii SUNFISH část 2, 129 ng/ml ve studii JEWELFISH a odhadovaná maximální koncentrace při dávce 0,15 mg/kg ve studii RAINBOWFISH je 111 ng/ml. Absorpce Risdiplam se nalačno rychle vstřebával s plazmatickou tmax v rozmezí od 2 do 4,5 hodin po perorálním podání potahované tablety, která je spolknuta v celku nebo rozpuštěna ve vodě. Expozice risdiplamu po podání potahované tablety v celku nebo tablety rozpuštěné ve vodě byla bioekvivalentní s práškem pro perorální roztok. Jídlo (vysokokalorická snídaně s vysokým obsahem tuku) nemělo na expozici risdiplamu žádný významný účinek. V klinických studiích byl risdiplam podáván při ranním jídle nebo po kojení. Distribuce Risdiplam je rovnoměrně distribuován do všech částí organismu včetně centrálního nervového systému (CNS), kam proniká hematoencefalickou bariérou. To vede ke zvýšení hladiny proteinu SMN v CNS i v celém organismu. Koncentrace risdiplamu v plazmě a proteinu SMN v krvi jsou odrazem distribuce risdiplamu a farmakodynamických účinků ve tkáních, jako je mozek a svaly. Odhadované populační PK parametry byly 98 l pro zdánlivý objem distribuce v centrálním kompartmentu, 93 l pro periferní objem a 0,68 l/h pro interkompartmentální clearance. Risdiplam se váže převážně na sérový albumin, bez vazby na alfa-1 kyselý glykoprotein, s volnou frakcí 11 %. Biotransformace Risdiplam je metabolizován primárně prostřednictvím FMO1 a FMO3 a také CYP 1A1, 2J2, 3A4 a 3A7. Souběžné podání silného inhibitoru CYP3A itrakonazolu v dávce 200 mg dvakrát denně s jednorázovou perorální dávkou 6 mg risdiplamu nemělo klinicky významný účinek na PK parametry risdiplamu (11% zvýšení AUC, 9% snížení Cmax).

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Jádro tablety kyselina vinná (E 334) mannitol (E 421) mikrokrystalická celulóza (E 460) koloidní bezvodý oxid křemičitý (E 551) krospovidon natrium-stearyl-fumarát jahodové aroma: přírodní aroma/aromata, složené aroma/složená aromata, maltodextrin, modifikovaný škrob (E 1450) Potahová vrstva tablety polyvinylalkohol oxid titaničitý (E 171) makrogol 3350 (E 1521) mastek (E 553b) žlutý oxid železitý (E 172) 6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se. 6.3

Doba použitelnosti

4 roky 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Potahované tablety Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Přípravek Evrysdi ve formě potahovaných tablet je dostupný v hliníkových/hliníkových perforovaných jednodávkových blistrech, které obsahují 7 potahovaných tablet. Velikost balení: 28 x 1 potahovaná tableta (4 blistry, každý obsahuje 7 x 1 tabletu).

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Podrobné informace o přípravě a podávání přípravku Evrysdi ve formě potahovaných tablet naleznete v návodu k použití na konci příbalové informace. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Německo 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/21/1531/002

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 26. března 2021 Datum posledního prodloužení registrace: 8. ledna 2026

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.

Automatizovaný přepis dokumentu. Zpět na Evrysdi.