Erivedge 150 mg

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Erivedge 150 mg tvrdé tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tvrdá tobolka obsahuje vismodegibum 150 mg. Pomocná látka se známým účinkem Jedna tvrdá tobolka obsahuje 71,5 mg monohydrátu laktózy. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka (tobolka). Růžové neprůhledné tělo označené “150 mg” a šedé neprůhledné víčko označené “VISMO” černým inkoustem. Tobolka je velikosti 1 (rozměry 19,0 x 6,6 mm).

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Přípravek Erivedge je indikován k léčbě dospělých pacientů s:

symptomatickým metastazujícím bazocelulárním karcinomem

lokálně pokročilým bazocelulárním karcinomem, který není vhodný k chirurgické léčbě nebo radioterapii (viz bod 5.1). 4.2

Dávkování a způsob podání

Přípravek Erivedge smí být předepsán pouze odborným lékařem, který má zkušenosti s léčbou schválených indikací, nebo pod jeho dohledem. Dávkování Doporučená dávka je jedna 150mg tobolka jednou denně. Vynechané dávky Pokud dojde k vynechání dávky, má být pacient poučen, aby si tuto vynechanou dávku nebral, ale pokračoval v léčbě další pravidelnou dávkou. Trvání léčby V klinických studiích léčba přípravkem Erivedge pokračovala až do progrese onemocnění nebo výskytu nepřijatelné toxicity. Přerušení léčby bylo povoleno až do 4 týdnů v závislosti na individuální snášenlivosti. Prospěch z pokračující léčby má být pravidelně vyhodnocován v rámci určení optimální délky léčby, která je odlišná pro každého pacienta.

Zvláštní skupiny pacientů Starší lidé U pacientů ve věku ≥ 65 let není nutná úprava dávky (viz bod 5.2). Z celkového počtu 138 pacientů ve 4 klinických studiích s přípravkem Erivedge u pokročilého bazocelulárního karcinomu bylo přibližně 40 % pacientů ve věku ≥ 65 let a mezi těmito pacienty a pacienty mladšími nebyly pozorovány žádné celkové rozdíly v bezpečnosti a účinnosti. Porucha funkce ledvin Nepředpokládá se vliv lehké a středně těžké poruchy funkce ledvin na eliminaci vismodegibu a proto není nutná žádná úprava dávky. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin jsou dostupné velmi omezené údaje. Pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin mají být pečlivě sledováni s ohledem na možný výskyt nežádoucích účinků. Porucha funkce jater U pacientů s lehkou, středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater definované na základě NCIODWG (National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group) – kritéria pro poruchu funkce jater, není nutná žádná úprava dávky (viz bod 5.2):

• lehká: celkový bilirubin (TB) ≤ horní hranice normálu (ULN), aspartátaminotransferáza (AST)>ULN nebo ULN<TB≤1,5xULN, jakýkoli AST
• středně těžká: 1,5 x ULN < TB < 3 x ULN, jakýkoli AST
• těžká: 3 x ULN < TB < 10 x ULN, jakýkoli AST Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost přípravku Erivedge nebyla u dětí a dospívajících do 18 let stanovena. Z důvodu bezpečnosti (viz body 4.4 a 5.3) se tento léčivý přípravek nemá používat u dětí a dospívajících do 18 let. Způsob podání Přípravek Erivedge je určen k perorálnímu podání. Tobolky se musí polykat celé a zapít vodou, mohou se užívat s jídlem i bez jídla (viz bod 5.2). Tobolky se nesmí otevírat, aby se předešlo nechtěné expozici pacientů a zdravotníků. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 Těhotné nebo kojící ženy (viz body 4.4 a 4.6). Ženy ve fertilním věku, které nesplňují požadavky Programu prevence početí pro přípravek Erivedge (Erivedge Pregnancy Prevention Programme) (viz body 4.4 a 4.6). Společné podávání s třezalkou tečkovanou (Hypericum perforatum) (viz bod 4.5).

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Embryofetální úmrtí nebo závažné vrozené vady Přípravek Erivedge může způsobit embryofetální úmrtí nebo závažné vrozené vady, pokud se podává těhotným ženám (viz bod 4.6). U inhibitorů signalizační kaskády Hedgehog (viz bod 5.1), jako je vismodegib, byly prokázány embryotoxické a/nebo teratogenní účinky u mnoha zvířecích druhů. Tyto inhibitory mohou způsobovat závažné malformace, včetně kraniofaciálních anomálií, defektů středočárových struktur a defektů končetin (viz bod 5.3). Přípravek Erivedge se nesmí používat v průběhu těhotenství (viz bod 4.3).

Kritéria pro ženu ve fertilním věku Žena ve fertilním věku je v Programu prevence početí definována následovně:

pohlavně vyspělá žena, která

menstruovala kdykoliv v posledních 12 po sobě jdoucích měsících,

nepodstoupila hysterektomii nebo bilaterální ovarektomii, nebo nemá lékařsky potvrzenou diagnózu syndromu předčasného ovariálního selhání,

nemá genotyp XY, Turnerův syndrom nebo agenezi uteru,

má amenoreu po protinádorové léčbě, zahrnující léčbu přípravkem Erivedge. Poradenství Pro ženu ve fertilním věku Přípravek Erivedge je kontraindikován u ženy ve fertilním věku, která nesplňuje kritéria Programu prevence početí. Žena ve fertilním věku musí být srozuměna s tím, že:

přípravek Erivedge vystavuje nenarozené dítě teratogennímu riziku,

nesmí užívat přípravek Erivedge, pokud je těhotná nebo těhotenství plánuje,

musí mít negativní těhotenský test provedený zdravotníkem z období posledních 7 dnů před zahájením léčby přípravkem Erivedge,

musí mít negativní těhotenský test každý měsíc v průběhu léčby, i když má amenoreu

nesmí otěhotnět během léčby přípravkem Erivedge a po dobu 24 měsíců po podání poslední dávky,

musí být schopna používat vhodnou antikoncepci,

musí během léčby přípravkem Erivedge používat dvě doporučené metody antikoncepce (viz níže bod „Antikoncepce“ a bod 4.6), pokud se nezaváže dodržovat sexuální abstinenci,

pokud v průběhu léčby nebo v období 24 měsíců po podání poslední dávky dojde k čemukoli z dále uvedeného, musí to sdělit svému lékaři:

• pokud otěhotní nebo pokud se z jakéhokoli důvodu domnívá, že může být těhotná,
• pokud dojde k vynechání pravidelné menstruace,
• pokud přestane užívat antikoncepci a nezaváže se k přerušení sexuálního života (abstinenci),
• pokud potřebuje změnit antikoncepci v průběhu léčby,

Během léčby přípravkem Erivedge a po dobu 24 měsíců po podání poslední dávky nesmí kojit. Pro muže Vismodegib je přítomen ve spermatu. Z důvodu vyvarování se možné expozice plodu během těhotenství musí být pacient srozuměn s tím, že:

Pokud má muž nechráněný sex s těhotnou ženou, přípravek Erivedge vystavuje nenarozené dítě teratogennímu riziku,

Musí vždy používat doporučenou antikoncepci (viz níže bod „Antikoncepce“ a bod 4.6),

Pokud jeho partnerka otěhotní v době, kdy (on) užívá přípravek Erivedge nebo v průběhu 2 měsíců po podání poslední dávky, sdělí to svému lékaři. Pro zdravotníky Zdravotníci musí poučit pacienty, aby rozuměli a potvrdili, že rozumí všem podmínkám Programu prevence početí pro přípravek Erivedge. Antikoncepce Žena ve fertilním věku Ženy – pacientky musí během léčby přípravkem Erivedge a po dobu 24 měsíců po podání poslední dávky používat dvě doporučené metody antikoncepce, včetně jedné vysoce účinné metody a jedné bariérové metody (viz bod 4.6).

Muži Pokud mají pacienti během užívání přípravku Erivedge a v období 2 měsíců po podání poslední dávky pohlavní styk s partnerkou, musí vždy používat kondom (se spermicidním přípravkem, je-li to možné), a to i v případě, že mají provedenou vazektomii (viz bod 4.6). Těhotenské testy Žena ve fertilním věku musí mít proveden v průběhu 7 dnů před zahájením léčby a pak pravidelně každý měsíc v průběhu léčby lékařem kontrolovaný těhotenský test provedený zdravotníkem. Těhotenský test je nutno provést s citlivostí alespoň 25 mIU/ml, podle místní dostupnosti. U pacientek s amenoreou vzniklou během léčby přípravkem Erivedge se má testování na těhotenství jedenkrát měsíčně opakovat po celou dobu léčby. Omezení předepisování a výdeje u ženy ve fertilním věku K prvnímu předepsání a výdeji přípravku Erivedge musí dojít během maximálně 7 dnů od provedení negativního těhotenského testu (den provedení těhotenského testu = den 1). Přípravek Erivedge má být předepisován na dobu 28 dnů léčby a pokud léčba pokračuje, má být předepsán znovu. Edukační materiál Z důvodu podpory prevence expozice embrya a plodu přípravku Erivedge poskytne držitel rozhodnutí o registraci zdravotníkům a pacientům edukační materiály (Program prevence početí pro přípravek Eviredge), které upozorní na možná rizika související s léčbou přípravkem Erivedge. Účinky na postnatální vývoj U pediatrických pacientů vystavených přípravku Erivedge byl hlášen předčasný uzávěr epifýz a předčasná puberta. Vzhledem k dlouhému poločasu eliminace léku je možný výskyt nebo progrese těchto příhod i po vysazení léku. U zvířat bylo prokázáno, že vismodegib způsobuje závažné ireverzibilní změny rostoucích zubů (degenerace/nekróza odontoblastů, tvorba cyst naplněných tekutinou v zubní dřeni, osifikace kořenových kanálků a krvácení) a uzavření epifyzální růstové štěrbiny. Nálezy naznačují, že předčasný uzávěr epifýz představuje možné riziko nízkého vzrůstu a deformit zubů pro kojence a děti (viz bod 5.3). Dárcovství krve Pacienti nemají během léčby přípravkem Erivedge a po dobu 24 měsíců po podání poslední dávky darovat krev. Dárcovství spermatu Muži - pacienti nemají během léčby přípravkem Erivedge a po dobu 2 měsíců po podání poslední dávky darovat sperma. Interakce Je nutné vyhnout se současné léčbě se silným induktorem CYP (např. rifampicin, karbamazepin nebo fenytoin), protože nemůže být vyloučeno riziko snížení koncentrace v plazmě a snížení účinnosti vismodegibu (viz bod 4.5). Závažné kožní nežádoucí účinky Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny závažné kožní nežádoucí účinky (SCAR) včetně případů Stevensova-Johnsonova syndromu/toxické epidermální nekrolýzy (SJS/TEN), polékové reakce s eosinofilií a systémovými příznaky (DRESS) a akutní generalizované exantematózní pustulózy (AGEP), které mohou být život ohrožující (viz bod 4.8). Pokud se u pacienta vyskytla některá z těchto reakcí při užívání vismodegibu, nesmí být léčba vismodegibem u tohoto pacienta znovu zahájena. Pomocné látky Tobolky přípravku Erivedge obsahují monohydrát laktózy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

5. Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Účinky souběžně užívaných léčivých přípravků na vismodegib Nepředpokládají se klinicky významné farmakokinetické interakce mezi vismodegibem a přípravky zvyšujícími pH. Výsledky z klinické studie prokázaly pokles koncentrací volné látky vismodegibu o 33 % po 7 dnech současné léčby s 20 mg rabeprazolu (inhibitor protonové pumpy) podávaného 2 hodiny před každým podáním vismodegibu. Neočekává se, že by tato interakce byla klinicky významná. Dále se nepředpokládají klinicky významné farmakokinetické interakce mezi vismodegibem a inhibitory CYP450. Výsledky z klinické studie prokázaly zvýšení koncentrací volné látky vismodegibu o 57 % v den 7 po zahájení současné léčby se 400 mg flukonazolu denně (středně silný inhibitor CYP2C9), ale tato interakce není považována za klinicky významnou. Itrakonazol (silný inhibitor CYP3A4) podávaný v dávce 200 mg denně nemá u zdravých dobrovolníků po 7 dnech současné léčby vliv na AUC0-24h vismodegibu. Nepředpokládají se klinicky významné farmakokinetické interakce mezi vismodegibem a inhibitory Pgp. Výsledky z klinické studie neprokázaly u zdravých dobrovolníků klinicky významné farmakokinetické interakce mezi vismodegibem a itrakonazolem (silný inhibitor P-glykoproteinu). Pokud je vismodegib podáván společně s induktory CYP (rifampicin, karbamazepin, fenytoin, třezalka tečkovaná), může být expozice vismodegibu snížena (viz body 4.3 a 4.4). Vliv vismodegibu na souběžně podávané léčivé přípravky Antikoncepční steroidy Výsledky ze studie lékových interakcí provedené u pacientek s nádorovým onemocněním ukázaly, že systémová expozice ethinylestradiolu a norethisteronu není narušena, pokud jsou podávány společně s vismodegibem. Nicméně studie interakcí trvala pouze 7 dnů a nelze vyloučit, že v průběhu déletrvající léčby je vismodegib induktorem enzymů metabolizujících antikoncepční steroidy. Indukce může vést k snížení systémové expozice antikoncepčních steroidů, a tím ke snížení antikoncepčního účinku. Vliv na specifické enzymy a transportéry Studie in vitro naznačují, že vismodegib má potenciál působit jako inhibitor BCRP (breast cancer resistance protein). Údaje týkající se interakcí in vivo nejsou k dispozici. Nelze vyloučit, že vismodegib může vést ke zvýšené expozici léčivých přípravků, které jsou transportovány tímto proteinem, jako jsou rosuvastatin, topotekan a sulfasalazin. Společné podávání je třeba provádět s opatrností a může být nutná úprava dávky. Neočekávají se klinicky významné farmakokinetické interakce mezi vismodegibem a substráty CYP450. In vitro byl CYP2C8 nejcitlivější izoformmou CYP k inhibici vismodegibu. Nicméně výsledky ze studie lékových interakcí provedené u pacientů s nádorovým onemocněním ukázaly, že systémová expozice rosiglitazonu (substrát CYP2C8) není narušena, pokud je tato látka podávána společně s vismodegibem. Tudíž inhibice CYP enzymů vismodegibem in vivo může být vyloučena. In vitro inhibuje vismodegib OATP1B1. Nelze vyloučit, že vismodegib může zvyšovat expozici substrátů OATP1B1, např. bosentanu, ezetimibu, glibenklamidu, repaglinidu, valsartanu a statinů. Zvláště je třeba dbát opatrnosti, pokud je vismodegib podáván v kombinaci se statiny.

Fertilita, těhotenství a kojení

Kritéria pro ženy ve fertilním věku Vzhledem k riziku embryofetálního úmrtí nebo závažných vrozených vad, které způsobuje vismodegib, nesmí být ženy užívající přípravek Erivedge těhotné ani nesmí otěhotnět v průběhu léčby a po dobu 24 měsíců po podání poslední dávky (viz body 4.3 a 4.4). Přípravek Erivedge je kontraindikován u ženy ve fertilním věku, která nesplňuje kritéria Programu prevence početí. V případě těhotenství nebo vynechání menstruace Pokud pacientka otěhotní, dojde k vynechání menstruace nebo pokud má z jakéhokoli důvodu podezření, že může být těhotná, musí ihned informovat svého ošetřujícího lékaře. Přetrvávající vynechání menstruace během léčby přípravkem Erivedge má být považováno za indikátor těhotenství až do lékařského posouzení a potvrzení. Antikoncepce u mužů a žen Ženy ve fertilním věku Žena ve fertilním věku musí být schopna používat účinný způsob antikoncepce. Během léčby přípravkem Erivedge a po dobu 24 měsíců po podání poslední dávky musí používat dvě doporučené metody antikoncepce, včetně jedné vysoce účinné metody a jedné bariérové metody. Žena ve fertilním věku, jejíž menstruace je nepravidelná nebo skončila, se rovněž musí řídit všemi doporučeními o účinné antikoncepci. Muži Vismodegib je přítomen ve spermatu. Aby se zabránilo možné expozici plodu během těhotenství, musí pacienti během léčby přípravkem Erivedge a po dobu 2 měsíců po podání poslední dávky při pohlavním styku s partnerkou používat vždy kondom (se spermicidním přípravkem, je-li to možné), a to i v případě, že mají provedenou vazektomii. Níže jsou uvedeny doporučené formy vysoce účinné antikoncepce:

Hormonální depotní injekce,

Tubární sterilizace,

Vazektomie,

Nitroděložní tělísko. Níže jsou uvedeny doporučené formy bariérové antikoncepce:

Jakýkoli mužský kondom (se spermicidním přípravkem, je-li to možné),

Pesar (se spermicidním přípravkem, je-li to možné). Těhotenství Přípravek Erivedge může způsobit embryofetální úmrtí nebo závažné vrozené vady, pokud se podává těhotným ženám (viz bod 4.4). U inhibitorů signalizační kaskády Hedgehog (viz bod 5.1), jako je vismodegib, bylo prokázáno, že mají embryotoxické a/nebo teratogenní účinky u mnoha druhů zvířat a mohou způsobovat závažné malformace, včetně kraniofaciálních anomálií, defektů středočárových struktur a defektů končetin (viz bod 5.3). V případě těhotenství u žen léčených přípravkem Erivedge, musí být léčba okamžitě ukončena. Kojení Není známo, v jakém rozsahu se vismodegib vylučuje do mateřského mléka. Z důvodu možných závažných vývojových defektů nesmí ženy během léčby přípravkem Erivedge a po dobu 24 měsíců po podání poslední dávky kojit (viz body 4.3 a 5.3).

Fertilita Léčba přípravkem Erivedge může u žen poškodit fertilitu (viz bod 5.3). Reverzibilita poruchy fertility není známa. V klinických studiích byla navíc u ženy ve fertilním věku pozorována amenorea (viz bod 4.8). S ženou ve fertilním věku je třeba před zahájením léčby přípravkem Erivedge probrat možná opatření k zachování fertility. Neočekává se porucha fertility u mužů (viz bod 5.3). 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Erivedge nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8

Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu Nejčastější nežádoucí účinky, které se objevily u ≥ 30 % pacientů, byly svalové spasmy (74,6 %), alopecie (65,9 %), dysgeuzie (58,7 %), pokles tělesné hmotnosti (50,0 %), únava (47,1 %), nauzea (34,8 %) a průjem (33,3 %). Tabulkový seznam nežádoucích účinků Nežádoucí účinky jsou uvedeny v tabulce 1 níže podle tříd orgánových systémů a absolutní četnosti. Četnosti jsou definovány následovně: Velmi časté (≥ 1/10) Časté (≥ 1/100 až < 1/10) Méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100) Vzácné (≥ 1/10 000 až <1/1000) Velmi vzácné (< 1/10 000) Není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky řazeny podle klesající závažnosti. Bezpečnost přípravku Erivedge byla hodnocena v klinických studiích u 138 pacientů léčených pro pokročilý bazocelulární karcinom (aBCC), který zahrnuje bazocelulární karcinom jak metastazující (mBCC), tak i lokálně pokročilý (laBCC). Ve čtyřech otevřených klinických studiích fáze 1 a 2 dostali pacienti alespoň jednou přípravek Erivedge v monoterapii v dávce ≥ 150 mg. V klinických studiích nevedly dávky > 150 mg k vyšším plazmatickým koncentracím a do analýzy byli zařazeni pacienti s dávkou > 150 mg. Bezpečnost byla navíc posuzována v poregistrační studii, která zahrnovala 1215 pacientů s prokročilým bazocelulárním karcinomem hodnotitelných z hlediska bezpečnosti a léčených dávkou 150 mg. Pozorovaný bezpečnostní profil byl obecně podobný u pacientů s metastazujícím bazocelulárním karcinomem i lokálně pokročilým bazocelulárním karcinomem a napříč studiemi, jak je popsáno níže. Tabulka 1

Nežádoucí účinky vyskytující se u pacientů léčených přípravkem Erivedge

Třídy orgánových systémů podle databáze MedDRA Endokrinní poruchy

Velmi časté

Časté

Poruchy metabolismu a výživy Poruchy nervového systému

snížení chuti k jídlu

dehydratace

dysgeuzie ageuzie

hypogeuzie

Gastrointestinální poruchy

nauzea průjem zácpa zvracení dyspepsie

bolest horní poloviny břicha bolest břicha

Četnost není známa předčasná puberta ****

Poruchy jater a žlučových cest

zvýšení hladin jaterních enzymů**

přípravkem způsobená porucha funkce jater ***** Stevensův-Johnsonův syndrom (SJS)/toxická epidermální nekrolýza (TEN), lékové reakce s eosinofilií a systémovými příznaky (DRESS) a akutní generalizovaná exantematózní pustulóza (AGEP)****** předčasný uzávěr epifýz****

Poruchy kůže a podkožní tkáně

alopecie pruritus vyrážka

madaróza nadměrné ochlupení

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

svalové spasmy artralgie bolest končetin

bolest zad muskuloskeletální bolest hrudníku myalgie bolest v boku muskuloskeletální bolest zvýšení kreatinfosfokinázy v krvi***

Poruchy reprodukčního systému a prsu Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

amenorea* pokles tělesné hmotnosti únava bolest

astenie

Všechna hlášení jsou založena na nežádoucích účincích všech stupňů podle NCI-CTCAE (National Cancer Institute - Common Terminology Criteria for Adverse Events), verze 3.0 (s výjimkou případů, kde je uvedeno jinak). *Ze 138 pacientů s pokročilým bazocelulárním karcinomem, bylo 10 žen ve fertilním věku. Mezi těmito ženami byla amenorea pozorována u 3 pacientek (30 %). MedDRA = Medical Dictionary for Regulatory Activities. **Zahrnuje preferované výrazy: abnormální testy jaterních funkcí, zvýšený bilirubin v krvi, zvýšení gamaglutamyltransferázy, zvýšení aspartátaminotransferázy, zvýšení alkalické fosfatázy, zvýšené jaterní enzymy. ***Pozorováno v průběhu poregistrační studie u 1215 pacientů hodnotitelných z hlediska bezpečnosti. ****Jednotlivé případy byly hlášeny u pacientů s meduloblastomem v průběhu užívání po uvedení přípravku na trh (viz bod 4.4). ***** Případy přípravkem způsobené poruchy funkce jater byly hlášeny u pacientů v průběhu užívání po uvedení přípravku na trh. ****** Případy závažných kožních nežádoucích účinků (včetně SJS/TEN, DRESS a AGEP) byly hlášeny u pacientů po uvedení přípravku na trh.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

Přípravek Erivedge byl podán v dávce 3,6krát vyšší, než je doporučená denní dávka 150 mg. V průběhu těchto klinických studií nebylo pozorováno zvýšení hladiny vismodegibu v plazmě nebo zvýšení toxicity.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, jiná cytostatika, ATC kód: L01XJ01. Mechanismus účinku Vismodegib je perorálně dostupný inhibitor signalizační kaskády Hedgehog o malé molekule. Signalizační kaskáda Hedgehog prostřednictvím transmembránového proteinu SMO (transmembránový protein Smoothened) vede k aktivaci a vstupu transkripčních faktorů onkogenu souvisejícího s gliomem (GLI) do jádra, a tím k indukci cílových genů Hedgehog. Mnoho z těchto genů je zahrnuto do proliferace, přežití a diferenciace. Vismodegib se váže na protein SMO a inhibuje ho, čímž v signalizační kaskádě Hedgehog blokuje přenos signálu do buňky. Klinická účinnost a bezpečnost Pivotní studie, ERIVANCE BCC (SHH4476g), byla mezinárodní, jednoramenná, multicentrická studie se 2 kohortami. Metastazující bazocelulární karcinom byl definován jako bazocelulární karcinom, který se rozšířil z kůže dále do jiných částí těla, zahrnujících lymfatické uzliny, plíce, kosti a/nebo vnitřní orgány. Pacienti s lokálně pokročilým bazocelulárním karcinomem měli kožní léze, které nebyly vhodné k chirurgické léčbě (inoperabilní, opakovaně rekurentní, kde kurativní resekce nebyla pravděpodobná nebo kde by chirurgické řešení vedlo k významné deformitě nebo morbiditě) a kde nebyla úspěšná radioterapie, nebo kde tato léčba byla kontraindikovaná nebo nevhodná. Před zařazením do studie byla diagnóza bazocelulárního karcinomu potvrzena histologicky. Pacienti s Gorlinovým syndromem, kteří měli alespoň jednu lézi pokročilého bazocelulárního karcinomu a kteří splňovali vstupní kritéria, byli do studie zařazeni. Pacienti byli léčeni přípravkem Erivedge v perorální denní dávce 150 mg. Medián věku u populace s hodnotitelnou účinností léčby byl 62 let (46 % pacientů bylo ve věku alespoň 65 let), 61 % pacientů byli muži a 100 % pacientů bylo bílé pleti. V kohortě s metastazujícím bazocelulárním karcinomem absolvovalo 97 % pacientů předchozí léčbu, včetně chirurgické léčby (97 %), radioterapie (58 %) a systémové terapie (30 %). V kohortě s lokálně pokročilým bazocelulárním karcinomem (n = 63) absolvovalo 94 % pacientů předchozí léčbu, včetně chirurgické léčby (89 %), radioterapie (27 %) a systémové/lokální terapie (11 %). Medián trvání léčby byl 12,9 měsíce (rozmezí 0,7 až 47,8 měsíce). Primárním cílovým parametrem účinnosti byla četnost objektivní odpovědi (ORR) hodnocená nezávislým hodnotitelem, jak je uvedeno v tabulce 2. Objektivní odpověď byla definována jako úplná nebo částečná odpověď zaznamenaná ve dvou po sobě jdoucích vyšetřeních s odstupem alespoň 4 týdnů. V kohortě s metastazujícím bazocelulárním karcinomem byla odpověď tumoru hodnocena podle RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours), verze 1.0. V kohortě s lokálně pokročilým bazocelulárním karcinomem byla odpověď tumoru hodnocena na základě vizuálního zhodnocení zevního rozsahu tumoru a ulcerace, pomocí zobrazovacích metod (kde to bylo vhodné) a biopsie tumoru. V kohortě s lokálně pokročilým bazocelulárním karcinomem byli pacienti považováni za pacienty s odpovědí, pokud splnili alespoň jedno z následujících kritérií a pokud nedošlo k progresi onemocnění: (1) ≥ 30% redukce velikosti léze (součet nejdelších průměrů) od výchozích hodnot v cílových lézích dle radiografického vyšetření; (2) ≥ 30% redukce součtu nejdelších průměrů od výchozích hodnot u zevně pozorovatelných rozměrů cílových lézí; (3) kompletní vymizení ulcerace ve všech cílových lézích. Klíčové údaje jsou shrnuty v tabulce 2:

Tabulka 2

Výsledky účinnosti přípravku Erivedge ve studii SHH4776g (IRF 21 měsíců a vyhodnocení sledování zkoušejícím 39 měsíců poté, kdy byl zapsán poslední pacient): pacienti hodnotitelní s ohledem na účinnost*,†

Pacienti s odpovědí 95% interval spolehlivosti pro celkovou odpověď Úplná odpověď Částečná odpověď Stabilní onemocnění Progrese onemocnění‡ Medián trvání odpovědi (měsíce) (95% interval spolehlivosti) Medián přežití bez progrese (měsíce) (95% interval spolehlivosti) Medián celkového přežití (měsíce) (95% interval spolehlivosti) Četnost přežití v délce jednoho roku (95% interval spolehlivosti)

Nezávislý přezkum (IRF) - vyhodnocení Metastazující Lokálně pokročilý bazocelulární bazocelulární karcinom karcinom** (n = 33) (n = 63) 11 (33,3 %) 30 (47,6 %) (19,2 %, 51,8 %) (35,5 %, 60,6 %)

Zkoušející - vyhodnocení Metastazující Lokálně pokročilý bazocelulární bazocelulární karcinom karcinom** (n = 33) (n = 63) 16 (48,5 %) 38 (60,3 %) (30,8 %, 66,2 %) (47,2 %, 71,7 %)

0 11 (33,3 %) 20 1 7,6

14 (22,2 %) 16 (25,4 %) 22 8 9,5

0 16 (48,5 %) 14 2 14,8

20 (31,7 %) 18 (28,6 %) 15

26,2

(5,5; 9,4)

(7,4; 21,4)

(5,6; 17,0)

(9,0; 37,6)

9,5

9,5

9,3

12,9

(7,4; 11,1)

(7,4; 14,8)

(7,4; 16,6)

(10,2; 28,0)

33,4 (18,1; NE)

NE (NE; NE)

78,7 % (64,7; 92,7)

93,2 % (86,8; 99,6)

NE = není odhadnutelné (not estimable) * Populace pacientů hodnotitelná s ohledem na účinnost je definována jako všichni pacienti zařazení do studie, kteří dostali jakékoli množství přípravku Erivedge a u kterých bylo hodnocení archivního vzorku nebo počáteční tkáňové biopsie nezávislým patologem konzistentní s diagnózou bazocelulárního karcinomu. † Nehodnotitelné/chybějící údaje zahrnovaly 1 pacienta s metastazujícím bazocelulárním karcinomem a 4 pacienty s lokálně pokročilým bazocelulárním karcinomem. ‡ Progrese v kohortě s lokálně pokročilým bazocelulárním karcinomem je definována jako splnění jakéhokoli z následujících kritérií: (1) ≥ 20% zvýšení od nejnižší hodnoty součtu nejdelších průměrů v cílových lézích (dle radiografického vyšetření nebo zevně pozorovatelných rozměrů), (2) Nová ulcerace cílových lézí přetrvávající bez průkazu hojení po dobu alespoň 2 týdnů, (3) Nové léze stanovené radiograficky nebo fyzikálním vyšetřením, (4) Progrese necílových lézí podle RECIST. ** 54 % pacientů s laBCC nemělo histopatologický průkaz BCC ve 24 týdnech.

Podle grafů na obrázcích 1 a 2, které ukazují maximální redukci velikosti cílové léze/cílových lézí u jednotlivých pacientů, vykazovala většina pacientů v obou kohortách zmenšení tumoru podle hodnocení nezávislým hodnotitelem.

Změna velikosti tumoru (%)

Obrázek 1 Kohorta s metastazujícím bazocelulárním karcinomem ve studii SHH4476g

Poznámka: Velikost tumoru odpovídá součtu nejdelších průměrů cílových lézí. PD = progrese onemocnění, SD = stabilní onemocnění, PR = částečná odpověď. Tři pacienti měli nejlepší procentuální odpověď změny velikosti tumoru 0, což odpovídá minimálním pozitivním sloupcům na obrázku. Čtyři pacienti byli z obrázku vyloučeni: 3 pacienti se stabilním onemocněním byli hodnoceni pouze dle necílových lézí a 1 pacient byl nehodnotitelný.

Změna velikosti tumoru (%)

Obrázek 2 Kohorta s lokálně pokročilým bazocelulárním karcinomem ve studii SHH4476g

Poznámka: Velikost tumoru odpovídá součtu nejdelších průměrů cílových lézí. PD = progrese onemocnění, SD = stabilní onemocnění, R = odpověď, * = kompletní vymizení ulcerace/ulcerací. Hodnocení odpovědi bylo založeno na složeném cílovém parametru účinnosti definovaném výše. Čtyři pacienti neměli provedeno změření léze a nebyli do grafu zahrnuti.

Doba do maximální redukce tumoru Mezi pacienty, u kterých došlo k redukci velikosti tumoru, byl medián doby do maximální redukce tumoru 5,6 měsíce u pacientů s laBCC a 5,5 měsíce u pacientů s mBCC, na základě hodnocení nezávislým hodnotitelem. Podle hodnocení zkoušejícím byl medián doby do maximální redukce tumoru 6,7 měsíce u pacientů s laBCC a 5,5 měsíce u pacientů s mBCC. Elektrofyziologie srdce Ve studii podrobně hodnotící QTc interval u 60 zdravých subjektů nebyl pozorován žádný vliv terapeutických dávek přípravku Erivedge na QTc interval. Výsledky poregistrační studie Poregistrační, otevřená, nesrovnávací, multicentrická klinická studie (MO25616) fáze II byla provedena u 1232 pacientů s pokročilým BCC, z nichž 1215 pacientů s laBCC (n = 1119) nebo mBCC (n = 96) bylo hodnotitelných z hlediska účinnosti a bezpečnosti. LaBCC byl definován jako kožní léze, které byly nevhodné pro chirurgický zákrok (neoperovatelné nebo u nichž by chirurgický zákrok měl za následek podstatné deformity) a u kterých byla radioterapie neúspěšná nebo kontraindikována. Metastazující BCC byl definován jako histologicky potvrzené vzdálené metastázy. Před zařazením do studie byla diagnóza BCC potvrzena histologicky. Pacienti byli léčeni denní dávkou 150 mg přípravku Erivedge perorálně. Medián věku všech pacientů byl 72 let. Většina pacientů byli muži (57 %); 8 % mělo mBCC, zatímco 92 % mělo laBCC. Většina pacientů metastatické kohorty podstoupila dříve terapie, které zahrnovaly chirurgické zákroky (91 %), radioterapii (62 %) a systémovou léčbu (16 %). Většina pacientů lokálně rozšířené kohorty podstoupila dříve terapie, které zahrnovaly chirurgické zákroky (85 %), radioterapii (28 %) a systémovou terapii (7 %). Medián trvání léčby u všech pacientů byl 8,6 měsíce (rozmezí 0 až 44,1).

Mezi pacienty v populaci hodnotitelné z hlediska účinnosti s měřitelným a histologicky potvrzeným onemocněním reagovalo na léčbu 68,5 % v laBCC kohortě a 36,9 % v mBCC kohortě dle RECIST v1.1. U pacientů s potvrzenou odpovědí (částečná nebo úplná), byl medián trvání odpovědi 23,0 měsíce (95% interval spolehlivosti: 20,4; 26,7) v laBCC kohortě a 13,9 měsíce (95% interval spolehlivosti: 9,2; NE) v mBCC kohortě. Celkové odpovědi bylo dosaženo u 4,8 % pacientů v mBCC kohortě a u 33,4 % pacientů v laBCC kohortě. Částečné odpovědi bylo dosaženo u 32,1 % pacientů v mBCC kohortě a u 35,1 % pacientů v laBCC kohortě. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Erivedge u všech podskupin pediatrické populace s bazocelulárním karcinomem (viz bod 4.2 pro informace o pediatrickém použití). 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce Přípravek Erivedge je vysoce permeabilní sloučenina s nízkou rozpustností ve vodě (BCS třída 2). Absolutní průměrná biologická dostupnost po jednorázové dávce přípravku Erivedge je 31,8 % (14,5 %). Absorpce je saturovatelná, což dokazuje nepřítomnost proporcionálního zvýšení po podání jednorázové dávky 270 mg a 540 mg přípravku Erivedge. Za klinicky relevantních podmínek (v rovnovážném stavu) není farmakokinetika vismodegibu ovlivněna jídlem. Proto se přípravek Erivedge může užívat bez ohledu na jídlo. Distribuce Distribuční objem vismodegibu je nízký, pohybující se v rozmezí od 16,4 do 26,6 litru. Při klinicky relevantních koncentracích je vazba vismodegibu na proteiny lidské plazmy in vitro vysoká (97 %). Vismodegib se váže na lidský sérový albumin i alfa-1-kyselý glykoprotein. Při klinicky relevantních koncentracích je in vitro vazba na alfa-1-kyselý glykoprotein saturovatelná. Vazba na plazmatické proteiny ex vivo je u pacientů vyšší než 99 %. Koncentrace vismodegibu výrazně korelují s hladinami alfa-1-kyselého glykoproteinu a vykazují paralelní fluktuace alfa-1-kyselého glykoproteinu a celkové koncentrace vismodegibu v průběhu času a trvale nízkou hladinu nevázaného vismodegibu. Biotransformace Vismodegib se pomalu eliminuje kombinací metabolismu a exkrece mateřské látky. Vismodegib převažuje v plazmě s koncentracemi odpovídajícími více než 98 % celkových cirkulujících koncentrací (včetně přidružených metabolitů). Metabolismus vismodegibu u člověka zahrnuje oxidaci, glukuronizaci a méně časté štěpení pyridinového kruhu. Zdá se, že CYP2C9 přispívá z části na biotransformaci vismodegibu in vivo. Eliminace Po perorálním podání radioaktivně značené dávky je vismodegib vstřebáván a pomalu eliminován kombinací metabolismu a exkrece mateřské látky, z níž většina se vyloučí stolicí (82 % podané dávky) a 4,4 % podané dávky se vyloučí močí. Vismodegib a související metabolické produkty jsou eliminovány převážně jaterní cestou. Po kontinuálním podávání jednou denně se prokázalo, že farmakokinetika vismodegibu je nelineární, v důsledku saturovatelné absorpce a saturovatelné vazby na proteiny. Po jednorázové perorální dávce byl terminální poločas vismodegibu přibližně 12 dnů. Zdánlivý poločas vismodegibu v rovnovážném stavu je odhadován na 4 dny při kontinuálním denním dávkování. Při kontinuálním denním dávkování dochází k trojnásobnému nárůstu koncentrace vismodegibu v plazmě. Vismodegib inhibuje in vitro UGT2B7 a nelze vyloučit, že in vivo může k této inhibici docházet ve střevě.

Zvláštní skupiny pacientů Starší lidé U starších lidí jsou k dispozici omezené údaje. V klinických hodnoceních s pokročilým bazocelulárním karcinomem bylo přibližně 40 % pacientů v geriatrickém věku (≥ 65 let). Analýza farmakokinetiky u této populace naznačuje, že věk neměl klinicky významný vliv na rovnovážné koncentrace vismodegibu. Pohlaví Na základě populační farmakokinetické analýzy dle kombinovaných údajů od 121 mužů a 104 žen se neprokázalo, že by pohlaví mělo vliv na farmakokinetiku vismodegibu. Rasa U pacientů jiné než bílé rasy jsou k dispozici omezené údaje. Protože počet subjektů, kteří byli jiné než bílé rasy, představoval jen < 3 % celé populace (černá rasa 6, bílá rasa 219), nebyla rasa hodnocena jako kovariát při analýze populační farmakokinetiky. Porucha funkce ledvin Vylučování perorálně podaného vismodegibu ledvinami je nízké. Proto je nepravděpodobné, že lehká a středně těžká porucha funkce ledvin má klinicky významný účinek na farmakokinetiku vismodegibu. Na základě populační farmakokinetické analýzy u pacientů s lehkou (BSA-indexované CrCl 50 až 80 ml/min, n=58) a středně těžkou (BSA-indexované CrCl 30 až 50 ml/min, n=16) poruchou funkce ledvin neměla lehká a středně těžká porucha funkce ledvin žádný klinicky významný účinek na farmakokinetiku vismodegibu (viz bod 4.2). U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin jsou dostupné velmi omezené údaje. Porucha funkce jater Hlavní eliminační cesty vismodegibu zahrnují jaterní metabolismus a biliární/střevní sekreci. V klinické studii u pacientů s poruchou funkce jater (stupeň poruchy funkce stanoven dle AST subjektu a celkových hladin bilirubinu) se po opakovaných dávkách vismodegibu ukázalo, že u pacientů s lehkou (NCI-ODWG kritéria, n=8), středně těžkou (NCI-ODWG kritéria, n=6) a těžkou (NCI-ODWG kritéria, n=3) poruchou funkce jater byl farmakokinetický profil vismodegibu srovnatelný s jedinci s normální funkcí jater (n=9) (viz bod 4.2). Pediatrická populace Pro pediatrickou populaci jsou k dispozici nedostatečné farmakokinetické údaje. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinický bezpečnostní profil přípravku Erivedge byl hodnocen u myší, potkanů a psů. Toxicita po opakovaném podání Snášenlivost přípravku Erivedge ve studiích toxicity po opakovaném podání na potkanech a psech byla obvykle limitována nespecifickou manifestací toxicity včetně nižšího nárůstu tělesné hmotnosti a spotřeby jídla. Další nálezy při klinicky relevantních expozicích zahrnovaly změny stolice, záškuby kosterního svalstva nebo třes, alopecii, otoky, folikulární hyperkeratózu a zánět polštářků na tlapkách a zvýšení LDL a HDL cholesterolu. Snížení hematokritu nebo počtu trombocytů bylo při klinicky relevantních expozicích pozorováno u některých psů, nebyl však prokázán primární vliv na kostní dřeň u postižených zvířat. Kancerogenita Studie kancerogenity byly provedeny na myších a potkanech. Kancerogenní potenciál byl identifikovaný pouze u potkanů a byl omezený na benigní nádory vlasového folikulu, včetně pilomatrikomů a keratoakantomů při ≥ 0,1násobku, resp. ≥ 0,6násobku AUC(0-24h) v rovnovážném stavu doporučené dávky u člověka. U žádného z testovaných druhů nebyly identifikované maligní nádory. V klinických studiích s přípravkem Erivedge nebyly benigní nádory vlasového folikulu hlášeny a význam tohoto nálezu pro člověka je nejasný. 15

Mutagenita Ve studiích in vitro (hodnocení vzniku reverzních mutací u bakterií (Amesův test) a test chromozomálních aberací lidských lymfocytů) ani v mikronukleárním testu buněk kostní dřeně u potkanů in vivo nebyla prokázána genotoxicita. Fertilita Ve 26týdenní studii fertility u potkanů bylo pozorováno výrazné zvýšení absolutní hmotnosti semenných váčků a snížení absolutní hmotnosti prostaty. Kromě toho byl poměr hmotnosti orgánu k celkové tělesné hmotnosti výrazně zvýšen u nadvarlete, kaudy nadvarlete, varlete a semenných váčků. Ve stejné studii nebyly žádné histopatologické nálezy u samčích reprodukčních orgánů ani žádný vliv vismodegibu na fertilitu včetně motility spermií na konci podávání přípravku při dávce 100 mg/kg/den nebo ve fázi zotavování (koresponduje s 1,3 násobkem ustálené AUC0-24h při doporučené dávce u člověka). Kromě toho ve studiích delších než 26 týdnů, sledujících celkovou toxicitu vismodegibu u pohlavně zralých potkanů a psů, nebyl pozorován žádný účinek na reprodukční orgány. U zvýšeného počtu degenerovaných zárodečných buněk a hypospermie u pohlavně nezralých psů, pozorovaných při dávce ≥ 50 mg/kg/den ve 4týdenní studii sledující celkovou toxicitu, nebyla určena spojitost s podáním vismodegibu. Ve 26týdenní studii fertility u potkanů byly pozorovány účinky na samičí reprodukční orgány spojené s podáním vismodegibu v dávce 100 mg/kg/den bezprostředně po přerušení léčby, včetně poklesu implantací, zvýšeného procenta preimplantačních ztrát a sníženého počtu samic s životaschopnými embryi. Tyto nálezy nebyly pozorovány po 16týdenní zotavovací fázi. Nebyly pozorovány žádné korelující histopatologické změny. Expozice samic potkanů dávkou 100 mg/kg koresponduje s 1,2násobkem ustálené AUC0-24h doporučené dávky u člověka. Kromě toho ve 26týdenní studii sledující celkovou toxicitu vismodegibu byl pozorován pokles počtu žlutých tělísek při dávce 100 mg/kg/den. Účinek nevymizel na konci 8týdenní zotavovací fáze. Teratogenita Studie embryofetálního vývoje, ve kterých dostávali březí potkani vismodegib každý den během organogeneze, procházel vismodegib placentou a byl významně toxický s ohledem na početí. U plodů samic, které dostávaly dávky odpovídající 20 % typické expozice v rovnovážném stavu u pacientů, byly pozorovány malformace, včetně kraniofaciálních anomálií, otevřených defektů v oblasti perinea a absence a/nebo srůstu prstů a při vyšších dávkách byla pozorována 100% embryoletalita. Postnatální vývoj Studie zaměřené na zhodnocení schopnosti vismodegibu ovlivnit postnatální vývoj nebyly provedeny. Ve studiích toxicity u potkanů však byly při klinicky relevantních expozicích pozorovány ireverzibilní defekty rostoucích zubů a předčasný uzávěr femorální epifyzární růstové štěrbiny, což představuje riziko pro postnatální vývoj.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Obsah tobolky Mikrokrystalická celulóza Monohydrát laktózy Natrium-lauryl-sulfát Povidon (K29-32) Sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A) Mastek Magnesium-stearát

Obal tobolky Černý oxid železitý (E 172) Červený oxid železitý (E 172) Oxid titaničitý (E 171) Želatina Inkoust potisku Šelak Černý oxid železitý (E 172) 6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se. 6.3

Doba použitelnosti

4 roky. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C. Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Lahvička z vysokodenzního polyethylenu s dětským bezpečnostním uzávěrem obsahující 28 tvrdých tobolek. Víčko lahvičky je z polypropylenu. Vložka uzávěru lahvičky je z povoskované lepenky potažené hliníkovou fólií. Balení obsahuje jednu lahvičku. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nespotřebovaný léčivý přípravek musí být na konci léčby pacientem zlikvidován v souladu s místními požadavky (vrátit tobolky do lékárny nebo lékaři).

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Německo

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/13/848/001

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 12. července 2013 Datum posledního prodloužení registrace: 1. července 2021

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.