Epidyolex 100 mg/ml

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Epidyolex 100 mg/ml perorální roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml perorálního roztoku obsahuje cannabidiolum 100 mg. Pomocné látky se známým účinkem Jeden ml roztoku obsahuje: 79 mg bezvodého ethanolu 736 mg čištěného sezamového oleje 0,0003 mg benzylalkoholu Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Perorální roztok Čirý, bezbarvý až žlutý roztok

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Přípravek Epidyolex je indikován k adjuvantní léčbě záchvatů spojených s Lennoxovým-Gastautovým syndromem (LGS) nebo syndromem Dravetové (DS) v použití společně s klobazamem u pacientů ve věku od 2 let. Přípravek Epidyolex je indikován k adjuvantní léčbě záchvatů spojených s komplexem tuberózní sklerózy (TSC) u pacientů ve věku od 2 let. 4.2

Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem Epidyolex má být zahájena a dále vedena pod dohledem lékařů se zkušenostmi s léčbou epilepsie. Dávkování U pacientů s LGS a DS Doporučená počáteční dávka kanabidiolu je 2,5 mg/kg užívaných dvakrát denně (5 mg/kg/den) po dobu jednoho týdne. Po jednom týdnu se má dávka zvýšit na udržovací dávku 5 mg/kg dvakrát denně (10 mg/kg/den). V závislosti na individuální klinické odpovědi a snášenlivosti lze dále dávku každý týden navyšovat o 2,5 mg/kg podávaných dvakrát denně (5 mg/kg/den) až do maximální doporučené dávky 10 mg/kg dvakrát denně (20 mg/kg/den).

Každé zvýšení dávky nad 10 mg/kg/den až do maximální doporučené dávky 20 mg/kg/den je třeba provádět se zvážením individuálních přínosů a rizik a při dodržování plného harmonogramu monitorování (viz bod 4.4). U pacientů s TSC Doporučená počáteční dávka kanabidiolu je 2,5 mg/kg užívaných dvakrát denně (5 mg/kg/den) po dobu jednoho týdne. Po jednom týdnu se má dávka zvýšit na dávku 5 mg/kg dvakrát denně (10 mg/kg/den) a je třeba vyhodnotit klinickou odpověď a snášenlivost. V závislosti na individuální klinické odpovědi a snášenlivosti lze dále dávku každý týden navyšovat o 2,5 mg/kg podávaných dvakrát denně (5 mg/kg/den) až do maximální doporučené dávky 12,5 mg/kg dvakrát denně (25 mg/kg/den). Každé zvýšení dávky nad 10 mg/kg/den až do maximální doporučené dávky 25 mg/kg/den je třeba provádět se zvážením individuálních přínosů a rizik a při dodržování plného harmonogramu monitorování (viz bod 4.4). Doporučené dávky u pacientů s LGS, DS a TSC je uvedeno v následující tabulce: Tabulka 1: Doporučené dávky Počáteční dávka – první týden Druhý týden Další případná titrace (navyšování dávek) Maximální doporučená dávka

LGS a DS TSC 2,5 mg/kg dvakrát denně (5 mg/kg/den) Udržovací dávka 5 mg/kg dvakrát denně 5 mg/kg dvakrát denně (10 mg/kg/den) (10 mg/kg/den) Týdenní navyšování o 2,5 mg/kg podávaných dvakrát denně (5 mg/kg/den) 10 mg/kg dvakrát denně 12,5 mg/kg dvakrát denně (20 mg/kg/den) (25 mg/kg/den)

Krabička přípravku Epidyolex obsahuje:

• Dvě 1ml stříkačky se stupnicí dělenou po 0,05 ml (jeden dílek 0,05 ml odpovídá 5 mg kanabidiolu)
• Dvě 5ml stříkačky se stupnicí dělenou po 0,1 ml (jeden dílek 0,1 ml odpovídá 10 mg kanabidiolu) Je-li vypočítaná dávka 100 mg (1 ml) nebo nižší, je třeba použít menší 1ml stříkačku pro perorální podání. Je-li vypočítaná dávka vyšší než 100 mg (1 ml), je třeba použít větší 5ml stříkačku pro perorální podání. Vypočítanou dávku je třeba zaokrouhlit na nejbližší dílek stupnice. Úprava dávky jiných léčivých přípravků užívaných v kombinaci s kanabidiolem Potřebu úpravy dávky kanabidiolu a současně užívaných léčivých přípravků má posoudit lékař, který má zkušenosti s léčbou pacientů užívajících současně antiepileptika (AED), aby se zabránilo možným lékovým interakcím (viz body 4.4 a 4.5). Ukončení léčby Je-li třeba podávání kanabidiolu ukončit, dávka se má snižovat postupně. V klinických studiích bylo ukončení léčby kanabidiolem dosahováno snižováním dávky asi o 10 % denně po dobu 10 dnů. Podle klinické indikace může být nutná pomalejší nebo rychlejší titrace dávky směrem dolů, a to na základě zvážení předepisujícího lékaře. Vynechání dávky V případě vynechání jedné nebo více dávek se vynechané dávky nemají nahrazovat. V léčbě se má pokračovat následující plánovanou dávkou. V případě vynechání dávek po dobu delší než 7 dní je třeba provést opětovnou titraci na terapeutickou dávku. 3

Zvláštní skupiny pacientů Starší pacienti Klinické studie s kanabidiolem při léčbě pacientů s LGS, DS a TSC nezahrnovaly dostatečný počet pacientů ve věku nad 55 let pro to, aby bylo možno stanovit, zda reagují odlišně ve srovnání s mladšími pacienty či nikoli. Obecně je třeba u starších pacientů volit dávky s opatrností, obvykle začít na dolní hranici rozmezí dávek a brát v úvahu vyšší četnost snížení funkce jater, ledvin nebo srdečních funkcí a současného onemocnění nebo jiné souběžné léčby (viz bod 4.4, část Hepatocelulární poškození, a bod 5.2). Porucha funkce ledvin Kanabidiol lze podávat pacientům s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin bez úpravy dávkování (viz bod 5.2). S léčbou pacientů v konečném stádiu onemocnění ledvin nejsou žádné zkušenosti. Není známo, zda je kanabidiol odstranitelný dialýzou. Porucha funkce jater U pacientů s lehkou poruchou funkce jater (třída A dle Childa a Pugha) není úprava dávky kanabidiolu nutná. Opatrnost je třeba u pacientů se středně těžkou (třídy B dle Childa a Pugha) nebo těžkou poruchou funkce jater (třídy C dle Childa a Pugha) (viz body 4.3 a 4.4). U pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater se doporučuje nižší počáteční dávka. Titraci dávky je třeba provádět podle postupu uvedeného v tabulce níže. Tabulka 2: Úpravy dávky u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater Maximální Maximální doporučená doporučená dávka u LGS a dávka u TSC DS 1,25 mg/kg 2,5 mg/kg dvakrát denně 5 mg/kg dvakrát 6,25 mg/kg Středně dvakrát denně (5 mg/kg/den) denně dvakrát denně těžká (2,5 mg/kg/den) (10 mg/kg/den) (12,5 mg/kg/den) 0,5 mg/kg dvakrát 1 mg/kg dvakrát denně 2 mg/kg dvakrát 2,5 mg/kg Těžká denně (2 mg/kg/den) denně dvakrát denně (1 mg/kg/den) (4 mg/kg/den)* (5 mg/kg/den)* *Vyšší dávky kanabidiolu lze zvažovat u pacientů s těžkou poruchou funkce jater, kde potenciální přínosy převáží rizika. Porucha funkce jater

Počáteční dávka u Udržovací LGS, DS a TSC dávka u LGS a DS

Druhý týden u TSC

Pediatrická populace S LGS a DS Použití kanabidiolu u dětí ve věku do 6 měsíců není relevantní. Bezpečnost a účinnost kanabidiolu u dětí ve věku od 6 měsíců do 2 let nebyly dosud stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje. S TSC Použití kanabidiolu u dětí ve věku do 1 měsíce není relevantní. Bezpečnost a účinnost kanabidiolu u dětí ve věku od 1 měsíce do 2 let nebyly dosud stanoveny. V současnosti dostupné údaje o pacientech ve věku 1 až 2 roky jsou popsány v bodě 5.1, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.

Způsob podání Perorální podání Hladinu kanabidiolu může zvyšovat strava, a proto má být tento přípravek užíván trvale buď s jídlem, nebo bez něj, včetně ketogenní diety. Pokud se užívá s jídlem, má se, pokud je to možné, zvážit podobné složení jídla (viz bod 5.2). Doporučuje se perorální podání, v případě potřeby však mohou být přijatelné i metody enterálního podání, a to nazogastrická a gastrostomická sonda. Další informace o použití výživových sond naleznete v bodě 6.6. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Pacienti se zvýšenou hladinou aminotransferáz nad trojnásobek horního limitu normálních hodnot (ULN) a hladinou bilirubinu nad dvojnásobek ULN (viz bod 4.4). 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hepatocelulární poškození Kanabidiol může způsobovat zvýšení hladin jaterních aminotransferáz (alaninaminotransferázy [ALT] a/nebo aspartátaminotransferázy [AST]) v závislosti na dávce (viz bod 4.8). Ke zvýšení obvykle dochází v prvních dvou měsících po zahájení léčby, avšak byly pozorovány případy, kdy ke zvýšení došlo až 18 měsíců po zahájení léčby, zejména u pacientů, kteří současně užívali valproát. V klinických studiích se většina zvýšení hladin ALT objevila u pacientů užívajících současně valproát. Současné užívání klobazamu také způsobovalo zvýšení aminotransferáz, avšak v menší míře než u valproátu. Pokud dojde ke zvýšení hladin aminotransferáz, je třeba zvážit úpravu dávky nebo vysazení valproátu nebo úpravu dávky klobazamu. Při vysazení nebo snížení dávky kanabidiolu a/nebo současně podávaného valproátu došlo asi ve dvou třetinách případů ke snížení zvýšených hladin aminotransferáz. Asi v jedné třetině případů zvýšené hladiny aminotransferáz ustoupily při pokračování léčby kanabidiolem bez snížení dávky. U pacientů, kteří měli hladiny aminotransferáz vyšší než ULN ve výchozím stavu, byl výskyt zvýšení hladin aminotransferáz při užívání kanabidiolu vyšší. U některých pacientů měl synergický účinek souběžné léčby valproátem při vyšších hladinách aminotransferáz ve výchozím stavu za následek vyšší riziko zvýšení hladin aminotransferáz. V jedné nekontrolované studii u pacientů s jinou neepileptickou indikací se u dvou starších pacientů vyskytlo zvýšení hladin alkalické fosfatázy na hodnotu dvakrát převyšující ULN v kombinaci se zvýšením hladin aminotransferáz. Po vysazení kanabidiolu se vyšší hodnoty vrátily k normálním hodnotám. Sledování Hladiny aminotransferáz vyšší, než trojnásobek ULN v přítomnosti zvýšené hladiny bilirubinu bez jiného vysvětlení jsou obecně významným ukazatelem hrozícího závažného poškození jater. Včasná identifikace zvýšených hladin aminotransferáz může snížit riziko závažných následků. Pacienti s výchozími hladinami aminotransferáz převyšujícími trojnásobek ULN nebo hladinami bilirubinu převyšujícími dvojnásobek ULN mají být před zahájením léčby kanabidiolem vyšetřeni. Před zahájením léčby kanabidiolem je třeba stanovit hodnoty sérových aminotransferáz (ALT a AST) a celkového bilirubinu.

5. Běžné sledování

Hladiny sérových aminotransferáz a celkového bilirubinu se mají měřit v intervalech 1 měsíc, 3 měsíce a 6 měsíců po zahájení léčby kanabidiolem, a pak v pravidelných intervalech nebo podle klinické indikace. Po změně dávky kanabidiolu na dávku vyšší než 10 mg/kg/den nebo po změně léčivých přípravků (změna dávky nebo přidání), o kterých je známo, že mají vliv na játra, se má příslušné sledování zopakovat. Intenzivnější sledování Je třeba, aby u pacientů se zjištěnými zvýšenými hladinami ALT nebo AST, a u pacientů, kteří užívají valproát, byly zjišťovány hodnoty sérových aminotransferáz a celkového bilirubinu 2 týdny, 1 měsíc, 2 měsíce, 3 měsíce a 6 měsíců po zahájení léčby kanabidiolem a pak v pravidelných intervalech nebo podle klinické indikace. Po změně dávky kanabidiolu na dávku vyšší než 10 mg/kg/den nebo po změně léčivých přípravků (změna dávky nebo přidání), o kterých je známo, že mají vliv na játra, se má příslušné sledování zopakovat. Jestliže se u pacienta objeví klinické známky nebo příznaky svědčící o poruše funkce jater, je třeba ihned změřit hladiny sérových aminotransferáz a celkového bilirubinu a léčbu kanabidiolem přerušit nebo případně ukončit. Kanabidiol je nutno vysadit u všech pacientů s hladinami aminotransferáz vyššími než trojnásobek ULN a hladinami bilirubinu vyššími než dvojnásobek ULN. U pacientů s prolongovaným zvýšením hladin aminotransferáz na hodnoty vyšší, než pětinásobek ULN je také třeba léčbu ukončit. U pacientů s dlouhodobým zvýšením hladin sérových aminotransferáz je třeba posoudit i jiné možné příčiny. Je třeba zvážit úpravu dávky kteréhokoli současně podávaného léčivého přípravku, o kterém je známo, že má vliv na játra (např. valproát a klobazam) (viz bod 4.5). Somnolence a sedace Kanabidiol může způsobovat somnolenci a sedaci, které se častěji vyskytují na začátku léčby a v průběhu léčby se mohou zmírňovat. Jejich výskyt byl vyšší u pacientů současně užívajících klobazam (viz body 4.5 a 4.8). Další látky tlumící CNS, včetně alkoholu, mohou účinky somnolence a sedace zvyšovat. Zvýšená četnost záchvatů Stejně jako u jiných antiepileptik může během léčby kanabidiolem dojít ke klinicky relevantnímu zvýšení četnosti záchvatů, které může vyžadovat úpravu dávky kanabidiolu a/nebo souběžně podávaných antiepileptik nebo vysazení kanabidiolu, pokud by byl poměr přínosů a rizik negativní. V klinických studiích fáze III hodnotících LGS, DS a TSC byla pozorována podobná četnost výskytu status epilepticus ve skupinách užívajících kanabidiol i placebo. Sebevražedné chování a myšlenky Během léčby antiepileptiky v různých indikacích byly u některých pacientů hlášeny případy sebevražedného chování a myšlenek. Metaanalýza randomizovaných placebem kontrolovaných klinických studií antiepileptik rovněž prokázala mírně zvýšené riziko sebevražedného chování a myšlenek. Mechanismus tohoto rizika není znám a dostupná data nevylučují možnost zvýšeného rizika u kanabidiolu. U pacientů je třeba sledovat známky sebevražedného chování a myšlenek a zvážit vhodnou léčbu. Pacienti a jejich pečovatelé mají být upozorněni, aby při výskytu jakýchkoli známek sebevražedného chování a myšlenek vyhledali lékařskou pomoc. Snížení tělesné hmotnosti Kanabidiol může způsobit úbytek tělesné hmotnosti nebo snížení přírůstku tělesné hmotnosti (viz bod 4.8). Zdá se, že u pacientů s LGS, DS a TSC existuje souvislost s dávkou. V některých případech

6. bylo snížení tělesné hmotnosti hlášeno jako nežádoucí účinek. Následkem snížení chuti k jídlu a

úbytku tělesné hmotnosti může dojít k mírnému snížení přírůstku výšky. Kontinuální úbytek tělesné hmotnosti / absenci přírůstku tělesné hmotnosti je zapotřebí pravidelně kontrolovat za účelem vyhodnocení, zda se má v léčbě kanabidiolem pokračovat. Pomocné látky se známým účinkem Sezamový olej Tento léčivý přípravek obsahuje čištěný sezamový olej, který může vzácně způsobit těžké alergické reakce. Benzylalkohol Tento léčivý přípravek obsahuje 0,0003 mg/ml benzylalkoholu, což odpovídá 0,0026 mg v maximální dávce přípravku Epidyolex (Epidyolex 12,5 mg/kg v jedné dávce (TSC) u dospělého s tělesnou hmotností 70 kg). Benzylalkohol může způsobit alergické reakce. Velké objemy se musí podávat s opatrností a pouze pokud je to nezbytné, zejména v případě, že pacient má poruchu funkce jater nebo ledvin, protože existuje riziko kumulace a toxické reakce (metabolická acidóza). Ethanol Jeden ml přípravku Epidyolex obsahuje 79 mg ethanolu, což odpovídá 10 % v/v bezvodého ethanolu, tj. až 691,3 mg ethanolu v maximální jednotlivé dávce přípravku Epidyolex (12,5 mg/kg) u dospělého s tělesnou hmotností 70 kg (9,9 mg ethanolu/kg). U dospělého s tělesnou hmotností 70 kg to odpovídá 17 ml piva nebo 7 ml vína v jedné dávce. Populace nezařazené do studie Pacienti s klinicky významnou poruchou kardiovaskulárních funkcí nebyli zahrnuti do programu klinického vývoje TSC. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Induktory CYP3A4 nebo CYP2C19 Silný induktor CYP3A4/2C19 rifampicin (600 mg podáváno jednou denně) snížil plazmatické koncentrace kanabidiolu a 7-hydroxy-kanabidiolu (7-OH-CBD, aktivního metabolitu kanabidiolu) o přibližně 30 %, respektive 60 %. Další silné induktory CYP3A4 a/nebo CYP2C19, jako jsou karbamazepin, enzalutamid, mitotan a třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum), mohou v případě, že jsou podávány současně s kanabidiolem, také způsobit snížení plazmatické koncentrace kanabidiolu a 7-OH-CBD v podobném rozsahu. Tyto změny mohou vést ke snížení účinnosti kanabidiolu. Může být potřebná úprava dávky. Inhibitory UGT Kanabidiol je substrátem UGT1A7, UGT1A9 a UGT2B7. Nebyly provedeny žádné formální studie lékových interakcí kanabidiolu v kombinaci s inhibitory UGT, proto je třeba při současném podávání léčivých přípravků, které jsou známými inhibitory těchto enzymů UGT, postupovat s opatrností. Při podávání kanabidiolu v kombinaci s těmito inhibitory může být nutné snížení dávky kanabidiolu a/nebo inhibitoru. Současná antiepileptická léčba Farmakokinetika kanabidiolu je komplexní a u pacienta může dojít k interakcím se současně užívanými antiepileptiky. Proto má být v rámci pravidelného lékařského dohledu upravena léčba kanabidiolem a/nebo současná léčba antiepileptiky a pacient má být pečlivě sledován s ohledem na výskyt nežádoucích účinků léku. Navíc je třeba zvážit sledování plazmatických koncentrací.

7. Potenciál lékových interakcí s jinými současně užívanými antiepileptiky byl hodnocen u zdravých

dobrovolníků a u pacientů s epilepsií pro klobazam, valproát, stiripentol a everolimus. Klobazam Při podávání kanabidiolu současně s klobazamem dochází k obousměrným FK interakcím. Podle jedné studie u zdravých dobrovolníků může docházet k (trojnásobnému až čtyřnásobnému) zvýšení hladin N-desmethylklobazamu (aktivního metabolitu klobazamu), je-li kombinován s kanabidiolem, což pravděpodobně zprostředkovává inhibice CYP2C19 nemající žádný vliv na hladiny klobazamu. Navíc byla pozorována zvýšená expozice 7-OH-CBD, jehož plocha pod křivkou (AUC) se zvýšila o 47 % (viz bod 5.2). Zvýšené systémové hladiny těchto léčivých látek mohou vést ke zvýšenému farmakologickému účinku a k nárůstu nežádoucích lékových reakcí. Současné podávání kanabidiolu a klobazamu zvyšuje výskyt somnolence a sedace ve srovnání s placebem (viz body 4.4 a 4.8). Dojde-li při současném podávání klobazamu a kanabidiolu k výskytu somnolence nebo sedace, je třeba zvážit snížení dávky klobazamu. Valproát Současné podávání kanabidiolu a valproátu způsobovalo zvýšení výskytu elevace aminotransferáz (viz bod 4.8). Mechanismus této interakce není znám. Pokud dojde ke klinicky významnému zvýšení aminotransferáz, je třeba u všech pacientů snížit dávku kanabidiolu a/nebo současně podávaného valproátu, dokud se nevrátí zvýšené hladiny aminotransferáz do normálního rozmezí. Pro posouzení rizika současného podávání jiných hepatotoxických léčivých přípravků a kanabidiolu není k dispozici dostatek údajů (viz bod 4.4). Současné podávání kanabidiolu a valproátu zvyšuje výskyt průjmu a případů snížené chuti k jídlu. Mechanismus této interakce není znám. Stiripentol Při současném podávání kanabidiolu a stiripentolu ve studii u zdravých dobrovolníků došlo u stiripentolu ke zvýšení maximální naměřené plazmatické koncentrace (Cmax) o 28 % a zvýšení AUC o 55 %. Avšak u pacientů byl tento vliv menší, zvýšení hladiny stiripentolu dosáhlo u Cmax 17 % a u AUC 30 %. Klinický význam těchto výsledků dosud nebyl hodnocen. Pacienti musí být pečlivě sledováni s ohledem na nežádoucí lékové reakce. Everolimus Současné podávání kanabidiolu (12,5 mg/kg dvakrát denně) a substrátu P-gp a CYP3A4 everolimu (5 mg) ve studii se zdravými dobrovolníky vedlo ke zvýšení expozice everolimu přibližně 2,5násobně jak u Cmax, tak i u AUC. Předpokládá se, že mechanismem této interakce je inhibice střevního efluxu P-gp, což vede ke zvýšení biologické dostupnosti everolimu, protože v jiné studii interakcí neměl kanabidiol na expozici midazolamu vliv. Biologický poločas everolimu nebyl ovlivněn, což potvrzuje absenci systémových inhibičních účinků kanabidiolu na aktivitu P-gp a CYP3A4. Při zahájení léčby kanabidiolem u pacientů užívajících everolimus sledujte terapeutické hladiny everolimu a podle toho upravujte dávku. Při zahájení léčby everolimem u pacientů užívajících stabilní dávku kanabidiolu se doporučuje nižší počáteční dávka everolimu s monitorováním terapeutické hladiny léku. Potenciální účinky kanabidiolu na jiné léčivé přípravky Citlivé substráty CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, UGT1A9 a UGT2B7 Citlivé substráty CYP1A2 Údaje získané in vivo při ustáleném stavu dávkování kanabidiolu (750 mg dvakrát denně) při současném podání jedné dávky kofeinu (200 mg), což je citlivý substrát CYP1A2, ukázaly zvýšení expozice kofeinu o 15 % u Cmax a o 95 % u AUC v porovnání se stavem, kdy byl kofein podáván samostatně. Tyto údaje ukazují, že kanabidiol je slabým inhibitorem CYP1A2. Podobná mírná zvýšení expozice lze pozorovat i u dalších citlivých substrátů CYP1A2 (např. theofylin nebo tizanidin). Klinický význam těchto výsledků dosud nebyl hodnocen. Pacienti musí být pečlivě sledováni s ohledem na nežádoucí lékové reakce.

8. Citlivé substráty CYP2B6

Při současném podání kanabidiolu (7,5 mg/kg dvakrát denně) a jedné dávky bupropionu (150 mg), což je citlivý substrát CYP2B6, došlo ke snížení expozice bupropionu o 19 % u Cmax a o 20 % u AUC (ve srovnání s bupropionem podávaným samostatně), což je v rozmezí pozorované variability, a proto není klinicky významné. Změny expozice substrátům CYP2B6 při současném podávání s kanabidiolem v dávkách překračujících 7,5 mg/kg dvakrát denně nejsou známy. Citlivé substráty CYP2C8 Pokud se při současném podávání s kanabidiolem vyskytnou nežádoucí účinky, je třeba z důvodu možné inhibice aktivity enzymů zvážit snížení dávky substrátů CYP2C8, pokud je to klinicky vhodné. Citlivé substráty CYP2C9 Současné podání kanabidiolu (7,5 mg/kg dvakrát denně) a jedné dávky tolbutamidu (500 mg), (středně citlivého substrátu CYP2C9), nevedlo ke změnám plazmatické koncentrace tolbutamidu ve srovnání se samotným tolbutamidem. Podobné hodnoty Cmax a AUC pro tolbutamid lze očekávat při ustáleném stavu dávkování kanabidiolu (12,5 mg/kg dvakrát denně) a současném podání jedné dávky tolbutamidu (500 mg) ve srovnání s podáváním samotného tolbutamidu. Při současném podávání kanabidiolu a léků, které jsou substráty CYP2C9 (např. fenytoin), není nutná úprava dávky. Citlivé substráty CYP2C19 Údaje získané in vitro prokázaly, že kanabidiol inhibuje CYP2C19, což může způsobovat zvýšené plazmatické koncentrace léků, které jsou tímto izoenzymem metabolizovány, např. klobazamu a omeprazolu. U současně podávaných léčivých přípravků, které jsou citlivými substráty CYP2C19 nebo které mají úzký terapeutický index, je třeba zvážit snížení dávky. Citlivé substráty UGT1A9 Při současném podání kanabidiolu (7,5 mg/kg dvakrát denně) a jedné dávky mofetil‑mykofenolátu (1 500 mg) se zvýšila expozice kyselině mykofenolové (citlivému substrátu UGT1A9) o 16 % u Cmax a o 35 % u AUC. Zvýšení expozice kyselině mykofenolové o 9 % u Cmax a o 58 % u AUC lze očekávat při ustáleném stavu dávkování kanabidiolu (12,5 mg/kg dvakrát denně) a současném podání mofetil‑mykofenolátu (1 500 mg). Při současném podávání s kanabidiolem může být pozorováno zvýšení koncentrace substrátů UGT1A9. Je třeba zvážit snížení dávky citlivých substrátů UGT1A9, jako je kyselina mykofenolová, kde i malé změny koncentrace mohou vést k závažným nežádoucím účinkům. Dávkování je třeba upravit dle klinického posouzení. Citlivé substráty UGT2B7 Při současném podání kanabidiolu (7,5 mg/kg dvakrát denně) a jedné dávky zidovudinu (300 mg), což je citlivý substrát UGT2B7, se zvýšila expozice zidovudinu o 7 % u Cmax a o 19 % u AUC (ve srovnání se zidovudinem podávaným samostatně), přičemž se nepředpokládá, že to má klinický význam. Při současném podávání zidovudinu s kanabidiolem v ustáleném stavu dávkování (12,5 mg/kg dvakrát denně) se nepředpokládají žádné klinicky významné změny plazmatické expozice zidovudinu. Při současném podávání kanabidiolu a léků, které jsou substráty UGT2B7 (např. lamotrigin), není nutná úprava dávky. In vitro hodnocení lékových interakcí s enzymy UGT Metabolit 7-karboxy-kanabidiol (7-COOH-CBD) je inhibitorem činnosti zprostředkované UGT1A1, UGT1A4 a UGT1A6 in vitro. Při podávání kanabidiolu současně se substráty těchto UGT enzymů může být nutné snížení dávky těchto substrátů. Citlivé substráty P-gp podávané perorálně Současné užívání kanabidiolu a perorálně podávaného substrátu P-gp a CYP3A4 everolimu vedlo ke zvýšení biologické dostupnosti everolimu způsobené pravděpodobně inhibicí efluxu everolimu zprostředkovaného P-gp ve střevech. Při současném podávání s kanabidiolem lze pozorovat vyšší expozici jiným perorálně podávaným citlivým substrátům P-gp (např. sirolimu, takrolimu nebo digoxinu). Při perorálním podávání a současném podávání s kanabidiolem je třeba zvážit terapeutické monitorování léčiv a snížení dávky jiných substrátů P-gp.

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství Údaje o podávání kanabidiolu těhotným ženám jsou omezené. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Kanabidiol se z preventivních důvodů v těhotenství nemá používat, pokud potenciální přínos pro matku jednoznačně nepřevažuje nad potenciálním rizikem pro plod. Kojení Nejsou k dispozici žádné klinické údaje o přítomnosti kanabidiolu nebo jeho metabolitů v mateřském mléce, o účincích na kojené dítě ani o účincích na tvorbu mléka. Studie na zvířatech prokázaly toxikologické změny u zvířat v období laktace, pokud byla matka léčena kanabidiolem (viz bod 5.3). Nejsou k dispozici žádné studie u člověka o vylučování kanabidiolu do mateřského mléka. Vzhledem k tomu, že se kanabidiol silně váže na proteiny a pravděpodobně volně přechází z plazmy do mléka, má být kojení během léčby z preventivních důvodů přerušeno. Fertilita Nejsou k dispozici žádné údaje o účinku kanabidiolu na fertilitu u člověka. Při perorálním podávání dávky kanabidiolu 150 mg/kg/den nebyl pozorován žádný účinek na reprodukční schopnosti samců ani samic potkanů (viz bod 5.3). 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Kanabidiol má výrazný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje, protože může způsobit somnolenci a sedaci (viz bod 4.4). Pacienty je třeba poučit, aby neřídili a neobsluhovali stroje, dokud nebudou mít s přípravkem dostatečné zkušenosti, aby mohli posoudit, zda má na jejich schopnosti nepříznivý vliv (viz bod 4.8). 4.8

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu Níže jsou uvedeny nežádoucí účinky hlášené u kanabidiolu v doporučeném rozmezí dávek 10 až 25 mg/kg/den. Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou somnolence (23 %), snížení chuti k jídlu (21 %), průjem (20 %), pyrexie (16 %), zvracení (12 %) a únava (10 %). Nejčastějšími příčinami ukončení léčby byly zvýšené hodnoty aminotransferáz (2 %), somnolence (2 %) a snížení chuti k jídlu (1 %). Tabulkový seznam nežádoucích účinků Nežádoucí účinky hlášené v placebem kontrolovaných klinických studiích s kanabidiolem jsou uvedeny v tabulce níže podle tříd orgánových systémů a frekvence. Frekvence je definována takto: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100). V každé skupině frekvencí jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 3: Tabulkový seznam nežádoucích účinků Třída orgánových systémů Frekvence Infekce a infestace Časté Poruchy krve a lymfatického systému

Velmi časté

Poruchy metabolismu a výživy

Velmi časté

Psychiatrické poruchy

Časté

Poruchy nervového systému

Velmi časté Časté

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Gastrointestinální poruchy

Časté

Nežádoucí účinky z klinických studií Pneumonie a Infekce močových cest Snížení hemoglobinu Snížení hematokritu Snížení chuti k jídlu Podrážděnost Agrese Somnolence a Letargie Epileptický záchvat Kašel

Velmi časté

Průjem Zvracení Časté Nauzea Poruchy jater a žlučových cest Časté Zvýšení AST Zvýšení ALT Zvýšení GGT Poruchy kůže a podkožní tkáně Časté Vyrážka Poruchy ledvin a močových cest Časté Zvýšená hladina kreatininu v krvi Celkové poruchy a reakce v místě Velmi časté Pyrexie aplikace Únava Vyšetření Časté Pokles tělesné hmotnosti a Seskupené termíny: Pneumonie: pneumonie, RSV pneumonie, mykoplazmová pneumonie, pneumonie způsobená adenoviry, virová pneumonie, aspirační pneumonie; Somnolence: somnolence, sedace. Popis vybraných nežádoucích účinků Hepatocelulární poškození Kanabidiol může způsobovat zvýšení hladin ALT a AST v závislosti na dávce (viz bod 4.4). V kontrolovaných studiích s LGS, DS (u pacientů s dávkou 10 nebo 20 mg/kg/den) a s TSC (u pacientů s dávkou 25 mg/kg/den) byl výskyt zvýšených hladin ALT na více než trojnásobek ULN u 12 % pacientů léčených kanabidiolem oproti < 1 % pacientů dostávajících placebo. Méně než 1 % pacientů léčených kanabidiolem mělo hladiny ALT nebo AST vyšší než 20násobek ULN. U pacientů užívajících kanabidiol se vyskytly případy zvýšených hodnot aminotransferáz spojené s hospitalizací. Rizikové faktory vzniku hepatocelulárního poškození Současné podávání valproátu a klobazamu, dávka kanabidiolu a výchozí zvýšené hladiny aminotransferáz Současné podávání valproátu a klobazamu Výskyt zvýšení hladin ALT na více než trojnásobek ULN u pacientů užívajících kanabidiol v dávkách 10, 20 a 25 mg/kg/den činil 23 % u pacientů užívajících současně jak valproát, tak klobazam, 19 % u pacientů užívajících současně valproát (bez klobazamu), 3 % u pacientů užívajících současně klobazam (bez valproátu) a 3 % u pacientů neužívajících žádný z těchto léčivých přípravků. Dávka Zvýšení hladin ALT na více než trojnásobek ULN bylo hlášeno u 15 % pacientů užívajících kanabidiol v dávce 20 nebo 25 mg/kg/den ve srovnání se 3 % pacientů užívajících kanabidiol v dávce 10 mg/kg/den. 11

Riziko zvýšení hladin ALT bylo vyšší u dávek vyšších než 25 mg/kg/den v kontrolované studii s TSC. Výchozí zvýšené hladiny aminotransferáz V kontrolovaných klinických studiích (viz bod 5.1) u pacientů užívajících kanabidiol v dávce 20 nebo 25 mg/kg/den byla frekvence zvýšení hladin ALT na více než trojnásobek ULN v důsledku léčby 29 % (z toho 80 % pacientů užívalo valproát), pokud byly hladiny ALT vyšší než ULN ve výchozím stavu, v porovnání s 12 % (z toho 89 % pacientů užívalo valproát), pokud byly hladiny ALT ve výchozím stavu v normálním rozmezí. Celkem u 5 % pacientů (všichni užívající valproát) užívajících kanabidiol v dávce 10 mg/kg/den došlo ke zvýšení hladin ALT na více než trojnásobek ULN, pokud byly hladiny ALT vyšší než ULN ve výchozím stavu, v porovnání se 3 % pacientů (všichni užívající valproát), pokud byly hladiny ALT ve výchozím stavu v normálním rozmezí. Somnolence a sedace V kontrolovaných klinických studiích (viz bod 4.4) s kanabidiolem u pacientů s LGS, DS a TSC včetně 29 % pacientů léčených kanabidiolem (30 % pacientů užívajících kanabidiol v dávce 20 nebo 25 mg/kg/den a 27 % pacientů užívajících kanabidiol v dávce 10 mg/kg/den) byly pozorovány případy somnolence a sedace (včetně letargie). Tyto nežádoucí účinky byly pozorovány s vyšší incidencí při dávkách nad 25 mg/kg/den v kontrolované studii s TSC. Výskyt somnolence a sedace (včetně letargie) byl vyšší u pacientů současně užívajících klobazam (43 % pacientů léčených kanabidiolem užívajících klobazam ve srovnání se 14 % pacientů léčených kanabidiolem, kteří neužívali klobazam). Epileptické záchvaty V kontrolované studii u pacientů s TSC byla při dávkách nad 25 mg/kg/den pozorována vyšší četnost nežádoucích účinků spojených se závažnějším průběhem záchvatů. Ačkoli nebyl stanoven jasný vzor, nežádoucí účinky odrážely vyšší četnost nebo intenzitu záchvatů nebo nové typy záchvatů. Četnost nežádoucích účinků spojených se závažnějším průběhem záchvatů byla 11 % u pacientů užívajících kanabidiol v dávce 25 mg/kg/den a 18 % u pacientů užívajících dávky kanabidiolu vyšší než 25 mg/kg/den, ve srovnání s 9 % u pacientů užívajících placebo. Pokles tělesné hmotnosti Kanabidiol může způsobit pokles tělesné hmotnosti nebo snížení přírůstku tělesné hmotnosti (viz bod 4.4). U pacientů s LGS, DS a TSC se ukázalo, že pokles tělesné hmotnosti je závislý na dávce, přičemž ke snížení tělesné hmotnosti o ≥ 5 % došlo u 21 % pacientů užívajících kanabidiol v dávce 20 nebo 25 mg/kg/den, oproti 7 % pacientů užívajících kanabidiol v dávce 10 mg/kg/den. V některých případech byl pokles tělesné hmotnosti hlášen jako nežádoucí účinek (viz tabulka 3 výše). Snížení chuti k jídlu a pokles tělesné hmotnosti mohou mít za následek mírně snížený přírůstek tělesné výšky. Průjem Kanabidiol může v závislosti na dávce způsobit průjem. V kontrolovaných studiích u LGS a DS byla četnost průjmu 13 % u pacientů užívajících kanabidiol v dávce 10 mg/kg/den a 21 % u pacientů užívajících kanabidiol v dávce 20 mg/kg/den, ve srovnání s 10 % u pacientů užívajících placebo. V kontrolované studii u TSC byla četnost průjmu 31 % u pacientů užívajících kanabidiol v dávce 25 mg/kg/den a 56 % u pacientů užívajících dávky kanabidiolu vyšší než 25 mg/kg/den ve srovnání s 25 % u pacientů užívajících placebo. V klinických studiích se první průjem objevil obvykle v prvních 6 týdnech léčby kanabidiolem. Medián doby trvání průjmu byl 8 dní. Průjem vedl ke snížení dávky kanabidiolu u 10 % pacientů, k dočasnému přerušení užívání přípravku u 1 % pacientů a 2 % pacientů přestala přípravek užívat trvale. Hematologické abnormality Kanabidiol může způsobovat pokles hemoglobinu a hematokritu. U pacientů s LGS, DS a TSC užívajících kanabidiol v dávkách 10, 20 nebo 25 mg/kg/den činil průměrný pokles hemoglobinu od začátku studie do konce léčby −0,36 g/dl. Rovněž byl pozorován odpovídající pokles hematokritu, přičemž průměrná změna činila −1,3 % u pacientů užívajících kanabidiol. U dvaceti sedmi procent (27 %) pacientů s LGS a DS užívajících kanabidiol a u 38 % pacientů s TSC užívajících kanabidiol (25 mg/kg/den) se v průběhu studie rozvinula anemie nově potvrzená laboratoří 12

(definovaná jako normální koncentrace hemoglobinu na začátku studie a v následném průběhu shledaná jako nižší, než je dolní hranice normálních hodnot). Zvýšené hladiny kreatininu Kanabidiol může způsobovat zvýšení hladiny kreatininu v séru. Mechanismus ještě nebyl zjištěn. V kontrolovaných studiích u zdravých dospělých a pacientů s LGS, DS a TSC bylo během 2 týdnů od zahájení podávání kanabidiolu pozorováno zvýšení sérového kreatininu přibližně o 10 %. U zdravých dospělých bylo toto zvýšení reverzibilní. Ve studiích LGS, DS a TSC nebyla reverzibilita hodnocena. Pneumonie V kontrolovaných klinických studiích s kanabidiolem u pacientů s LGS, DS nebo TSC byly pozorovány případy pneumonie, včetně 6 % pacientů léčených kanabidiolem ve srovnání s 1 % pacientů užívajících placebo. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

Symptomy Zkušenosti s dávkami vyššími, než je doporučená léčebná dávka, jsou omezené. U zdravých dospělých subjektů, kterým byla podána jednorázová dávka 6 000 mg, byly hlášeny mírný průjem a somnolence, to odpovídá dávce vyšší než 85 mg/kg u dospělého s tělesnou hmotností 70 kg. Tyto nežádoucí účinky po dokončení studie odezněly. Léčba předávkování V případě předávkování je třeba pacienta sledovat a podávat vhodnou symptomatickou léčbu, včetně monitorování životních funkcí. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiepileptika, jiná antiepileptika; ATC kód: N03AX24 Mechanismus účinku Přesný mechanismus, pomocí kterého kanabidiol uplatňuje své antikonvulzivní účinky u člověka, není znám. Kanabidiol nevykazuje antikonvulzivní účinek prostřednictvím kanabinoidních receptorů. Kanabidiol snižuje hyperexcitabilitu neuronů modulací intracelulárního vápníku prostřednictvím kanálů receptoru spřaženého s G-proteinem 55 (GPR55) a vaniloidního receptoru 1 (TRPV-1) i modulací signalizace zprostředkované adenosinem prostřednictvím inhibice buněčného vychytávání adenosinu pomocí rovnovážného nukleosidového transportéru 1 (ENT-1). Farmakodynamické účinky U pacientů existuje potenciální aditivní antikonvulzivní účinek vzhledem k obousměrné farmakokinetické interakci mezi kanabidiolem a klobazamem, která vede ke zvýšení cirkulujících hladin jejich příslušných aktivních metabolitů, 7-OH-CBD (přibližně 1,5násobek) a N-CLB (přibližně 3násobek) (viz body 4.5, 5.1 a 5.2). 13

Klinická účinnost Adjuvantní léčba u pacientů s Lennoxovým-Gastautovým syndromem (LGS) Účinnost kanabidiolu v adjuvantní léčbě záchvatů spojených s Lennoxovým-Gastautovým syndromem (LGS) byla hodnocena ve dvou randomizovaných dvojitě zaslepených placebem kontrolovaných studiích s paralelními skupinami (GWPCARE3 a GWPCARE4). Každá ze studií sestávala ze 4týdenního základního období, 2týdenního období titrace a 12týdenního udržovacího období. Průměrný věk studijní populace byl 15 let a 94 % populace užívalo v průběhu klinické studie 2 nebo více současně podávaných antiepileptik (concomitant AED, cAED). Nejčastěji užívanými cAED (> 25 % pacientů) v obou studiích byly valproát, klobazam, lamotrigin, levetiracetam a rufinamid. Přibližně 50 % pacientů užívalo současně klobazam. Většina pacientů, kteří klobazam neužívali, užívala klobazam v minulosti a následně jim tato léčba byla vysazena. Primárním cílovým parametrem byla procentuální změna oproti výchozí hodnotě v četnosti záchvatů s pádem během 28 dní léčebného období ve skupině užívající kanabidiol oproti skupině užívající placebo. Záchvaty s pádem byly definovány jako atonické, tonické nebo tonicko-klonické záchvaty, které vedly nebo mohly vést k pádu nebo zranění. Klíčovými sekundárními cílovými parametry byly podíl pacientů s nejméně 50% snížením četnosti záchvatů s pádem, procentuální změna celkové četnosti záchvatů oproti výchozí hodnotě a posouzení změny dle škály S/CGIC (Subject/Caregiver Global Impression of Change) při poslední návštěvě. Analýzy podskupin byly provedeny u více faktorů, včetně cAED. Výsledky analýzy podskupin pacientů léčených klobazamem ve srovnání s pacienty léčenými bez klobazamu naznačily, že v současnosti existuje reziduální statistická nejistota týkající se léčebného účinku kanabidiolu u pacientů neužívajících klobazam. U této populace nebyla stanovena účinnost. V tabulce 4 jsou shrnuty primární cílové parametry procentuálního snížení počtu záchvatů s pádem oproti výchozímu stavu a klíčový sekundární parametr podílu pacientů s nejméně 50% snížením četnosti záchvatů s pádem a také výsledky analýzy podskupin pro tyto sledované parametry u pacientů léčených současně klobazamem.

Tabulka 4: Primární a klíčové sekundární parametry u pacientů s ≥ 50% odpovědí a analýza podskupin ve studiích LGS Podskupina n Celkem n s klobazamem ZÁCHVATY S PÁDEM ZA 28 DNŮ Procentuální snížení oproti výchozímu stavu a GWPCARE3 placebo 17,2 % 76 22,7 % 37 10 mg/kg/den 37,2 % 73 45,6 % 37 20 mg/kg/den 41,9 % 76 64,3 % 36 GWPCARE4 placebo 21,8 % 85 30,7 % 42 20 mg/kg/den 43,9 % 86 62,4 % 42 b Rozdíl nebo procentuální snížení ve srovnání s placebem (95% CI), p-hodnota GWPCARE3 10 mg/kg/den 19,2 29,6 % (7,7, 31,2) (2,4 %, 49,2 %) p = 0,0016 p = 0,0355c 20 mg/kg/den 21,6 53,8 % (6,7, 34,8) (35,7 %, 66,8 %) p = 0,0047 p < 0,0001c GWPCARE4 20 mg/kg/den 17,2 45,7 % (4,1, 30,3) (27,0 %, 59,6 %) p = 0,0135 p < 0,0001c ≥ 50% SNÍŽENÍ POČTU ZÁCHVATŮ S PÁDEM (ANALÝZA PACIENTŮ S ODPOVĚDÍ) Procento pacientů s ≥ 50% odpovědí, p-hodnota d GWPCARE3 placebo 14,5 % 76 21,6 % 37 10 mg/kg/den 35,6 % 73 40,5 % 37 c p = 0,0030 p = 0,0584 20 mg/kg/den 39,5 % 76 55,6 % 36 c p = 0,0006 p = 0,0021 GWPCARE4 placebo 23,5 % 85 28,6 % 42 20 mg/kg/den 44,2 % 86 54,8 % 42 c p = 0,0043 p = 0,0140 CI = 95% interval spolehlivosti a Údaje pro celkovou populaci jsou uvedeny jako medián procentuálního snížení oproti výchozímu stavu. Údaje pro podskupinu s klobazamem jsou uvedeny jako procentuální snížení oproti výchozímu stavu odhadované z negativní binomické regresní analýzy. b Celkové údaje jsou uvedeny jako odhadovaný rozdíl mediánu a p-hodnota z dvouvýběrového Wilcoxonova testu. Údaje z podskupin s klobazamem a bez klobazamu jsou odhadovány z negativní binomické regresní analýzy. c Nominální p-hodnota. d Celková p-hodnota vychází z Cochranova-Mantelova-Haenszelova testu; nominální p-hodnoty pro podskupinu s klobazamem vycházejí z logistické regresní analýzy. Dodatečné sekundární sledované parametry u podskupiny pacientů léčených současně klobazamem Kanabidiol byl spojován se zvýšením procenta subjektů, u nichž došlo k 75% a většímu snížení četnosti záchvatů s pádem během léčebného období v každém z klinických hodnocení (11 % u pacientů užívajících 10 mg/kg/den kanabidiolu, 31 % až 36 % u pacientů užívajících 20 mg/kg/den kanabidiolu, 3 % až 7 % u pacientů užívajících placebo). V každém z klinických hodnocení se u pacientů užívajících kanabidiol projevil větší medián procentuálního snížení celkového počtu záchvatů ve srovnání s placebem (53 % pro dávku 10 mg/kg/den, 64 % až 66 % pro dávku 20 mg/kg/den, 25 % pro každou skupinu s placebem; p = 0,0025 pro dávku 10 mg/kg/den a p < 0,0001 pro každou skupinu s dávkou 20 mg/kg/den oproti placebu). 15

Větší zlepšení celkového stavu, posuzováno dle škály GIC (Global Impression of Change) při poslední návštěvě, byla hlášena pečovateli a pacienty u obou dávek kanabidiolu (76 % při dávce 10 mg/kg/den, 80 % pro každou skupinu s dávkou 20 mg/kg/den, 31 % až 46 % u placeba; p = 0,0005 pro dávku 10 mg/kg/den a p < 0,0001 a 0,0003 pro dávku 20 mg/kg/den oproti placebu). Ve srovnání s placebem byl v každém klinickém hodnocení kanabidiol spojován se zvýšením počtu dní bez záchvatů s pádem během období léčby, což odpovídá 3,3 dne za 28 dnů (10 mg/kg/den) a 5,5 až 7,6 dne za 28 dní (20 mg/kg/den). Adjuvantní léčba u pacientů se syndromem Dravetové Účinnost kanabidiolu v adjuvantní léčbě záchvatů spojených se syndromem Dravetové (DS) byla hodnocena ve dvou randomizovaných dvojitě zaslepených placebem kontrolovaných studiích s paralelními skupinami (GWPCARE2 a GWPCARE1). Každá ze studií sestávala ze 4týdenního základního období, 2týdenního titračního období a 12týdenního udržovacího období. Průměrný věk studované populace byl 9 let a 94 % populace užívalo v průběhu studie 2 nebo více cAED. Nejčastěji užívanými cAED (> 25 % pacientů) v obou studiích byly valproát, klobazam, stiripentol a levetiracetam. Přibližně 65 % pacientů užívalo současně klobazam. Většina pacientů, kteří neužívali klobazam, užívala klobazam v minulosti a následně jim tato léčba byla vysazena. Primárním cílovým parametrem byla změna v četnosti záchvatů během léčebného období (od 1. dne do konce posuzovaného období) oproti výchozí hodnotě (GWPCARE2) a průměrná procentuální změna oproti výchozí hodnotě v četnosti záchvatů během 28 dní léčebného období (GWPCARE1) ve skupinách užívajících kanabidiol oproti skupině užívající placebo. Záchvaty byly definovány jako atonické, tonické nebo tonicko-klonické záchvaty. Klíčovými sekundárními cílovými parametry studie GWPCARE2 byly podíl pacientů s nejméně 50% snížením četnosti záchvatů, změna celkové četnosti záchvatů a posouzení změny dle škály CGIC (Caregiver Global Impression of Change) při poslední návštěvě. Klíčovým sekundárním cílovým parametrem studie GWPCARE1 byly podíl pacientů s nejméně 50% snížením četnosti záchvatů. Analýza podskupin byla provedena u více faktorů, včetně cAED. Výsledky analýzy podskupin pacientů léčených klobazamem ve srovnání s pacienty léčenými bez klobazamu naznačily, že v současnosti existuje reziduální statistická nejistota týkající se léčebného účinku kanabidiolu u pacientů neužívajících klobazam. U této populace nebyla stanovena účinnost. V tabulce 5 jsou shrnuty primární cílové parametry procentuálního snížení počtu záchvatů oproti výchozímu stavu a klíčový sekundární parametr podílu pacientů s nejméně 50% snížením četnosti záchvatů a také výsledky analýzy podskupin pro tyto sledované parametry u pacientů léčených současně klobazamem.

Tabulka 5: Primární a klíčové sekundární parametry u pacientů s ≥ 50% odpovědí a analýza podskupin ve studiích DS Podskupina Celkem n n s klobazamem KONVULZIVNÍ ZÁCHVATY ZA 28 DNŮ Procentuální snížení od výchozího stavu a GWPCARE2 placebo 26,9 % 65 37,6 % 41 10 mg/kg/den 48,7 % 66 60,9 % 45 20 mg/kg/den 45,7 % 67 56,8 % 40 GWPCARE1 placebo 13,3 % 59 18,9 % 38 20 mg/kg/den 38,9 % 61 53,6 % 40 b Rozdíl nebo procentuální snížení ve srovnání s placebem (95% CI), p-hodnota GWPCARE2 10 mg/kg/den 29,8 % 37,4 % (8,4 %, 46,2 %) (13,9 %, 54,5 %) p = 0,0095 p = 0,0042c 20 mg/kg/den 25,7 % 30,8 % (2,9 %, 43,2 %) (3,6 %, 50,4 %) p = 0,0299 p = 0,0297c GWPCARE1 20 mg/kg/den 22,8 42,8 % (5,4, 41,1) (17,4 %, 60,4 %) p = 0,0123 p = 0,0032c ≥ 50% SNÍŽENÍ POČTU KONVULZIVNÍCH ZÁCHVATŮ (ANALÝZA PACIENTŮ S ODPOVĚDÍ) Procento pacientů s ≥ 50% odpovědí, p-hodnota d GWPCARE2 placebo 26,2 % 65 36,6 % 41 10 mg/kg/den 43,9 % 66 55,6 % 45 c p = 0,0332 p = 0,0623 20 mg/kg/den 49,3 % 67 62,5 % 40 p = 0,0069 p = 0,0130c GWPCARE1 placebo 27,1 % 59 23,7 % 38 20 mg/kg/den 42,6 % 61 47,5 % 40 c p = 0,0784 p = 0,0382 CI = 95% interval spolehlivosti a Pro studii GWPCARE1 jsou celkové údaje uvedeny jako medián procentuálního snížení oproti výchozímu stavu. Údaje pro studii GWPCARE2 a pro podskupinu s klobazamem jsou uvedeny jako procentuální snížení oproti výchozímu stavu odhadované z negativní binomické regresní analýzy. b Pro studii GWPCARE1 jsou celkové údaje uvedeny jako odhadovaný rozdíl mediánu a p-hodnota z dvouvýběrového Wilcoxonova testu. Údaje pro studii GWPCARE2 a pro podskupinu s klobazamem jsou odhadovány z negativní binomické regresní analýzy. c Nominální p-hodnota. d Celková p-hodnota vychází z Cochranova-Mantelova-Haenszelova testu; nominální p-hodnota pro podskupinu s klobazamem vychází z logistické regresní analýzy. Dodatečné sekundární sledované parametry u podskupiny pacientů léčených současně klobazamem Kanabidiol byl spojován se zvýšením procenta subjektů, u nichž došlo k 75% a většímu snížení četnosti záchvatů během léčebného období v každém z klinických hodnocení (36 % u pacientů užívajících kanabidiol v dávce 10 mg/kg/den, 25 % pro každou skupinu užívající kanabidiol v dávce 20 mg/kg/den, 10 % až 13 % pro placebo). Ve všech klinických hodnoceních se u pacientů užívajících kanabidiol projevilo větší procentuální snížení celkového počtu záchvatů ve srovnání s placebem (66 % pro dávku 10 mg/kg/den, 54 % až

58 % pro dávku 20 mg/kg/den, 27 % až 41 % pro placebo; p = 0,0003 pro dávku 10 mg/kg/den a p = 0,0341 a 0,0211 pro dávku 20 mg/kg/den oproti placebu). Větší zlepšení celkového stavu, posuzováno dle škály GIC (Global Impression of Change) při poslední návštěvě, byla hlášena pečovateli a pacienty u obou dávek kanabidiolu (73 % při dávce 10 mg/kg/den, 62 % až 77 % při dávce 20 mg/kg/den, 30 % až 41 % u placeba; p = 0,0009 pro dávku 10 mg/kg/den a p = 0,0018 a 0,0136 pro dávku 20 mg/kg/den oproti placebu). Ve srovnání s placebem byl v každém klinickém hodnocení kanabidiol spojován se zvýšením počtu dní bez záchvatů během období léčby; což odpovídá 2,7 dne za 28 dnů (10 mg/kg/den) a 1,3 až 2,2 dne za 28 dnů (20 mg/kg/den). Dospělá populace Populace s DS ve studiích GWPCARE2 a GWPCARE1 představovala převážně pediatrické pacienty a zahrnovala pouze 5 dospělých pacientů ve věku 18 let (1,6 %), proto u dospělé populace s DS bylo získáno pouze omezené množství údajů o účinnosti a bezpečnosti. Odpověď na dávku Vzhledem k tomu, že ve studiích hodnotících LGS a DS nebyla v dávkách od 10 mg/kg/den do 20 mg/kg/den pozorována konzistentní odpověď na dávku, má být kanabidiol zpočátku titrován na doporučenou udržovací dávku 10 mg/kg/den (viz bod 4.2). U jednotlivých pacientů lze na základě poměru přínosů a rizik zvážit titraci do maximální dávky 20 mg/kg/den (viz bod 4.2). Data z otevřených studií V obou randomizovaných studiích LGS bylo 99,5 % (n = 366) pacientů, kteří dokončili studie, zařazeno do dlouhodobého otevřeného prodloužení studie (OLE) (GWPCARE5). V podskupině pacientů s LGS léčených současně klobazamem po dobu 37 až 48 týdnů (n = 168) byl medián procentuálního snížení četnosti záchvatů s pádem oproti výchozímu stavu 71 % během 1. až 12. týdne (n = 168), což zůstalo zachováno až do 37. až 48. týdne s mediánem procentuálního snížení četnosti záchvatů s pádem oproti výchozímu stavu 62 %. V obou randomizovaných studiích DS bylo 97,7 % (n = 315) pacientů, kteří dokončili studie, zařazeno do studie GWPCARE5. V podskupině pacientů s DS léčených současně klobazamem po dobu 37 až 48 týdnů (n = 148) byl medián procentuálního snížení četnosti záchvatů oproti výchozímu stavu 64 % během 1. až 12. týdne (n = 148), což zůstalo zachováno až do 37. až 48. týdne s mediánem procentuálního snížení četnosti záchvatů oproti výchozímu stavu 58 %. Adjuvantní léčba u pacientů s komplexem tuberózní sklerózy (TSC) Účinnost kanabidiolu (v dávce 25 a 50 mg/kg/den) v adjuvantní léčbě záchvatů spojených s TSC byla hodnocena v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii s paralelními skupinami (GWPCARE6). Studie sestávala ze 4týdenního výchozího období, 4týdenního období titrace a 12týdenního udržovacího období (16týdenní období léčby a období primárního hodnocení). Průměrný věk studované populace byl 14 let a všichni pacienti kromě jednoho užívali během studie jeden nebo více cAED. Nejčastěji používanými cAED (> 25 % pacientů) byly valproát (45 %), vigabatrin (33 %), levetiracetam (29 %) a klobazam (27 %). Primárním cílovým parametrem byla změna počtu záchvatů souvisejících s TSC během období léčby (udržovací a titrační) ve srovnání s výchozí hodnotou u skupiny užívající kanabidiol ve srovnání s placebem. Záchvaty spojené s TSC byly definovány jako fokální motorické záchvaty bez poruchy vědomí nebo uvědomění, fokální záchvaty s poruchou vědomí nebo uvědomění a fokální záchvaty, které se vyvinuly v bilaterální generalizované konvulzivní záchvaty a generalizované záchvaty (tonicko-klonické, tonické, klonické nebo atonické). Klíčovými sekundárními cílovými parametry byly podíl pacientů s alespoň 50% snížením četnosti záchvatů souvisejících s TSC a S/CGIC (Subject/Caregiver Global Impression of Change) při poslední návštěvě a procentuální změna celkové četnosti záchvatů oproti výchozí hodnotě. 18

Bylo prokázáno, že kanabidiol v dávce 50 mg/kg/den má podobnou úroveň snížení záchvatů jako při dávce 25 mg/kg/den. Tato dávka však byla spojena se zvýšeným výskytem nežádoucích účinků ve srovnání s dávkou 25 mg/kg/den, a proto je maximální doporučená dávka 25 mg/kg/den. Tabulka 6 shrnuje primární cílový parametr procentuálního snížení záchvatů souvisejících s TSC oproti výchozí hodnotě a klíčové sekundární měřítko podílu pacientů s alespoň 50% snížením četnosti záchvatů souvisejících s TSC pro maximální doporučenou dávku 25 mg/kg/den. Tabulka 6: Primární a klíčové sekundární hodnoty výsledků ≥ 50 % respondérů ve studii TSC (celková populace pacientů) Studie GWPCARE6 Kanabidiol 25 mg/kg/den (n = 75)

Placebo (n = 76)

Primární cílový parametr – procentuální snížení četnosti záchvatů souvisejících s TSC a Záchvaty spojené s TSC % snížení oproti výchozímu stavu 48,6 % 26,5 % Procentuální snížení ve srovnání s placebem

30,1 % 95% CI 13,9 %, 43,3 % p-hodnota 0,0009 Klíčový sekundární cílový parametr – ≥ 50% SNÍŽENÍ záchvatů souvisejících s TSC (ANALÝZA PACIENTŮ S ODPOVĚDÍ) Procento pacientů se snížením 36 % 22,4 % o ≥ 50 % p-hodnota b 0,0692 CI = 95% interval spolehlivosti a Data pro studii GWPCARE6 jsou prezentována jako procentuální snížení oproti výchozí hodnotě odhadnuté z negativní binomické regresní analýzy b Celková p-hodnota je založena na Cochranově-Mantelově-Haenszelově testu Analýzy podskupin s léčbou nebo bez léčby klobazamem Ve studii GWPCARE6 užívalo souběžně klobazam 22,7 % pacientů s TSC ve skupině s dávkou 25 mg/kg/den a 32,9 % ve skupině s placebem. Výsledky analýzy podskupin léčených klobazamem ukázaly aditivní antikonvulzivní účinky kanabidiolu v přítomnosti klobazamu. Na základě negativní binomické regresní analýzy došlo v podskupině pacientů léčených současně klobazamem u pacientů užívajících kanabidiol v dávce 25 mg/kg/den k 61,1% snížení četnosti záchvatů souvisejících s TSC ve srovnání s 27,1% snížením ve skupině s placebem. Ve srovnání s placebem bylo užívání kanabidiolu spojeno s 46,6% snížením (nominální p-hodnota = 0,0025) záchvatů souvisejících s TSC (95% CI: 20,0 %, 64,4 %). Na základě negativní binomické regresní analýzy došlo v podskupině pacientů léčených bez současného užívání klobazamu u pacientů užívajících kanabidiol v dávce 25 mg/kg/den k 44,4% snížení četnosti záchvatů souvisejících s TSC ve srovnání s 26,2% snížením záchvatů ve skupině s placebem. Ve srovnání s placebem bylo užívání kanabidiolu spojeno s 24,7% snížením (nominální phodnota = 0,0242) záchvatů souvisejících s TSC (95% CI: 3,7 %, 41,1 %).

Další sekundární hodnoty výsledků výzkumu kanabidiolu v dávce 25 mg/kg/den (celková populace pacientů) Kanabidiol byl spojen se zvýšením procenta pacientů (16,0 %), u nichž došlo k 75% nebo většímu snížení četnosti záchvatů souvisejících s TSC během období léčby ve srovnání se skupinou s placebem (0 %). Pacienti užívající kanabidiol zaznamenali větší procentuální snížení celkového počtu záchvatů (48,1 %) ve srovnání s placebem (26,9 %). Pečovatelé a pacienti hlásili při poslední návštěvě skóre GIC (Global Impression of Change). Ve skupině s kanabidiolem došlo u 68,6 % pacientů ke zlepšení ve srovnání s 39,5 % pacientů ve skupině s placebem. Ve srovnání s placebem byl kanabidiol spojen se zvýšením počtu dní bez záchvatů souvisejících s TSC během období léčby, což odpovídá 2,82 dne za 28 dní. Účinek kanabidiolu na infantilní/epileptické spasmy spojené s TSC nebyl plně hodnocen. Údaje z otevřené studie Z 201 pacientů, kteří dokončili studii GWPCARE6, bylo do studie OLE zařazeno 99,0 % (199 pacientů). Medián modální dávky byl 25 mg/kg/den a medián období léčby 90 týdnů (rozmezí: 2,6 až 209 týdnů). Ve studii OLE byl medián procentuálního snížení četnosti záchvatů souvisejících s TSC od výchozí hodnoty 54 % během 1. až 12. týdne (n = 199), přičemž tato hodnota přetrvávala do 85. až 96. týdne (n = 98), a medián procentuálního snížení oproti výchozí hodnotě četnosti záchvatů byl na hodnotě 75 %. Zneužívání V jedné studii potenciálu zneužívání u člověka vyvolalo akutní podání kanabidiolu dospělým rekreačním uživatelům drog bez závislosti v terapeutických a supraterapeutických dávkách malé reakce na pozitivní subjektivní kritéria, jako je obliba léku a opětovné užití léku. Ve srovnání s dronabinolem (syntetickým THC) a alprazolamem je potenciál zneužívání kanabidiolu nízký. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s kanabidiolem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v léčbě záchvatů spojených s LGS, DS a TSC (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2). Studie GWPCARE6 prováděná u pacientů s TSC zahrnovala 8 dětí ve věku od 1 do 2 let ve všech léčebných skupinách. Ačkoli jsou údaje omezené, pozorovaný léčebný účinek a snášenlivost byly podobné jako u pacientů ve věku od 2 let, účinnost, bezpečnost a farmakokinetika u dětí < 2 let však nebyly stanoveny (viz bod 4.2). 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce Kanabidiol se rychle objevuje v plazmě a doba dosažení maximální plazmatické koncentrace činí 2,5-5 hodin v ustáleném stavu. Plazmatických koncentrací v ustáleném stavu je dosaženo během 2-4 dnů při podávání dvakrát denně na základě koncentrací před podáním dávky (Ctrough). Rychlé dosažení ustáleného stavu souvisí s vícefázovým eliminačním profilem léku, jehož terminální eliminační poločas představuje pouze malý zlomek clearance léku. 20

Ve studiích u zdravých dobrovolníků současné podávání kanabidiolu (750 nebo 1 500 mg) s jídlem s vysokým obsahem tuku/kalorií zvyšovalo rychlost a rozsah absorpce (5násobné zvýšení Cmax a 4násobné zvýšení AUC) a snižovalo celkovou variabilitu expozice oproti stavu nalačno. Ačkoliv je u nízkotučného/nízkokalorického jídla vliv o něco menší, zvýšení expozice je i tak výrazné (Cmax až 4násobně, AUC až 3násobně). Kromě toho užívání kanabidiolu s kravským mlékem zvýšilo expozici u Cmax přibližně 3krát a u AUC přibližně 2,5krát. Užívání kanabidiolu s alkoholem rovněž způsobilo zvýšení expozice kanabidiolu, hodnota AUC se zvýšila o 63 %. V randomizovaných kontrolovaných studiích nebylo načasování dávky kanabidiolu s ohledem na dobu příjmu jídla omezeno. U pacientů bylo také prokázáno, že jídlo s vysokým obsahem tuku zvyšuje biologickou dostupnost kanabidiolu (trojnásobně). Pokud nebyl prandiální stav zcela znám, bylo toto zvýšení mírné, tj. došlo k 2,2násobnému zvýšení relativní biologické dostupnosti. Aby se minimalizovala variabilita v biologické dostupnosti kanabidiolu u jednotlivých pacientů, je třeba standardizovat podávání kanabidiolu v souvislosti s příjmem potravy, včetně ketogenní diety (strava s vysokým obsahem tuku) tj. přípravek Epidyolex má být užíván konzistentně s jídlem nebo bez jídla. Pokud se užívá s jídlem, má se, pokud je to možné, zvážit podobné složení jídla. Distribuce V testech in vitro se > 94 % kanabidiolu a jeho metabolitů fáze I vázalo na plazmatické proteiny s preferenční vazbou na lidský sérový albumin. Zdánlivý distribuční objem byl u zdravých dobrovolníků po perorální dávce vysoký, 20 963 l až 42 849 l, a vyšší, než je celkový objem vody v organismu, což svědčí o široké distribuci kanabidiolu. Biotransformace a eliminace Poločas kanabidiolu v plazmě činil u zdravých dobrovolníků po podávání dvakrát denně po dobu 7 dní 56–61 hodin. Metabolismus Kanabidiol se extenzivně metabolizuje v játrech prostřednictvím enzymů CYP450 a enzymů UGT. Hlavní izoformy CYP450 odpovědné za metabolismus kanabidiolu fáze I jsou CYP2C19 a CYP3A4. Izoformy UGT odpovědné za konjugaci kanabidiolu fáze II jsou UGT1A7, UGT1A9 a UGT2B7. Studie u zdravých subjektů ukázaly, že v plazmatických expozicích kanabidiolu nejsou velké rozdíly mezi středně rychlými a ultrarychlými metabolizátory v porovnání s extenzivními metabolizátory CYP2C19. Metabolity fáze I zjištěné ve standardních testech in vitro byly 7-COOH-CBD, 7-OH-CBD a 6-OH-CBD (méně významný cirkulující metabolit). Po opakovaném podání dávky kanabidiolu cirkuluje metabolit 7-OH-CBD (aktivní v předklinickém modelu záchvatu) v lidské plazmě při nižších koncentracích než výchozí léčivá látka kanabidiol (~ 40 % expozice CBD) na základě AUC. Eliminace Plazmatická clearance kanabidiolu po podání jednorázové dávky 1 500 mg kanabidiolu je přibližně 1 111 l/h. Kanabidiol je metabolizován převážně v játrech a ve střevě a vylučován stolicí, přičemž renální clearance výchozí léčivé látky představuje méně důležitou cestu. Kanabidiol vzájemně nereaguje s hlavními renálními a hepatálními transportéry způsobem, který by pravděpodobně vedl k příslušným lékovým interakcím.

Linearita Cmax a AUC kanabidiolu jsou v rozmezí léčebných dávek téměř úměrné dávce v rozmezí (10 až 25 mg/kg/den). Po podání jednorázové dávky se expozice převyšující rozmezí 750-6 000 mg zvyšuje méně než úměrně k dávce, což naznačuje, že absorpce kanabidiolu může být saturabilní. Opakované dávky u pacientů s TSC také ukázaly, že absorpce je při dávkách nad 25 mg/kg/den saturabilní. Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů Vliv věku, tělesné hmotnosti, pohlaví, rasy Populační farmakokinetické analýzy ukázaly, že při expozici kanabidiolu se neprojevily žádné klinicky významné účinky věku, tělesné hmotnosti, pohlaví ani rasy. Starší subjekty Farmakokinetika kanabidiolu nebyla hodnocena u subjektů > 74 let. Pediatričtí pacienti Farmakokinetika kanabidiolu nebyla hodnocena u pediatrických pacientů < 2 let. Malému počtu pacientů < 2 let s epilepsií rezistentní vůči léčbě (včetně LGS, DS a TSC) byl podáván kanabidiol v klinických studiích a v rámci rozšířených přístupových programů. Porucha funkce ledvin U subjektů s lehkou (Clcr 50 až 80 ml/min), středně těžkou (Clcr 30 až < 50 ml/min) nebo těžkou (Clcr < 30 ml/min) poruchou funkce ledvin nebyly po podání jedné dávky kanabidiolu 200 mg pozorovány žádné účinky na Cmax nebo AUC kanabidiolu ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin (Clcr > 80 ml/min). Pacienti v konečném stádiu onemocnění ledvin nebyli hodnoceni. Porucha funkce jater U subjektů s lehkou poruchou funkce jater nebyly po podání jedné dávky kanabidiolu 200 mg pozorovány žádné účinky na expozici kanabidiolu nebo metabolitům. Subjekty se středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater vykazovaly vyšší plazmatické koncentrace kanabidiolu (přibližně 2,5-5,2krát vyšší AUC než zdravé subjekty s normální funkcí jater). Kanabidiol se má podávat s opatrností u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater. U pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater se doporučuje nižší počáteční dávka. Titraci dávky je třeba provádět podle postupu uvedeného v bodě 4.2. Farmakokinetické/farmakodynamické vztahy U pacientů s LGS U pacientů s LGS ukázalo populační farmakokineticko-farmakodynamické (FK/FD) modelování přítomnost vztahu mezi expozicí a účinností, pokud jde o pravděpodobnost dosažení ≥ 50% snížení četnosti záchvatů s pádem v celém rozmezí hodnocených dávek kanabidiolu (0 [placebo], 10 a 20 mg/kg/den). Projevila se významná pozitivní korelace mezi odvozenou hodnotou AUC kanabidiolu a pravděpodobností ≥ 50% odpovědi. Analýza míry pozitivních odpovědí také ukázala korelaci ve vztahu mezi expozicí a odpovědí u aktivního metabolitu kanabidiolu (7-OH-CBD). FK/FD analýza také ukázala, že systémové expozice kanabidiolu korelovaly s některými nežádoucími účinky, konkrétně se zvýšenou hladinou ALT, AST, průjmem, únavou, zvýšenou hladinou GGT, ztrátou chuti k jídlu, vyrážkou a somnolencí (viz bod 4.8). Klobazam (samostatná analýza) byl významnou kovariantou, která způsobovala pravděpodobnost zvýšení hladiny GGT, poklesu ztráty chuti k jídlu a nárůstu somnolence.

U pacientů s TSC U pacientů s TSC není vztah mezi expozicí a odpovědí založen na cílových parametrech účinnosti, protože hodnocené dávky jsou prioritně hodnoceny ve vztahu mezi dávkou a odpovědí. Byl však stanoven vztah expozice a odpovědi pro metabolit 7-OH-CBD ve vztahu ke zvýšení AST. U CBD nebo jeho metabolitů nebyly zjištěny žádné další vztahy mezi FK a FD s ohledem na bezpečnostní cílové parametry. Studie lékových interakcí Hodnocení lékových interakcí in vitro Kanabidiol je substrátem CYP3A4, CYP2C19, UGT1A7, UGT1A9 a UGT2B7. Kanabidiol má potenciál inhibovat CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19 a indukovat CYP2B6 v klinicky relevantních koncentracích. Metabolit 7-COOH-CBD je při klinicky relevantních koncentracích inhibitorem aktivity zprostředkované UGT1A1, UGT1A4 a UGT1A6 in vitro (viz bod 4.5). Kanabidiol a metabolit 7-OH-CBD vzájemně nereagují s hlavními transportéry ledvinového či jaterního vychytávání a není tedy pravděpodobné, že by způsobovaly příslušné lékové interakce: OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1, MATE2-K, OATP1B1 a OATP1B3. Kanabidiol není substrátem ani inhibitorem transportérů OATP1A2 a OATP2B1 v mozku. Kanabidiol a 7-OH-CBD nejsou in vitro substráty ani inhibitory efluxních transportérů P-gp/MDR1, BCRP nebo BSEP. Údaje o everolimu in vivo ukazují, že kanabidiol může ovlivnit eflux substrátu P-gp zprostředkovaný P-gp ve střevech (viz bod 4.5), ale ve studii s midazolamem in vivo kanabidiol inhibici ani indukci CYP3A4 nevyvolával. Metabolit 7-COOH-CBD je substrátem P-gp/MDR1 a má potenciál inhibovat BCRP, OATP1B3 a OAT3. Hodnocení lékových interakcí in vivo Studie lékových interakcí s antiepileptiky Potenciální interakce mezi kanabidiolem (750 mg dvakrát denně u zdravých dobrovolníků a 20 mg/kg/den u pacientů) a jinými antiepileptiky byly zkoumány ve studiích lékových interakcí u zdravých dobrovolníků a u pacientů a v populační farmakokinetické analýze plazmatických koncentrací přípravku z placebem kontrolovaných studií léčby pacientů s LGS. Kombinace kanabidiolu s klobazamem způsobovala zvýšení expozice aktivnímu metabolitu N-desmethylklobazamu bez vlivu na hladiny klobazamu. Ačkoli užívání klobazamu nemělo na expozici kanabidiolu výrazný vliv, hladiny aktivního metabolitu, 7-OH-CBD, byly touto kombinací zvýšeny. Proto může být nutná úprava dávky kanabidiolu nebo klobazamu. Současné podávání kanabidiolu a everolimu vedlo ke zvýšené expozici účinkům everolimu. Z tohoto důvodu mohou být při souběžném užívání everolimu a kanabidiolu vyžadovány úpravy dávek a monitorování terapeutické hladiny everolimu. In vivo interakce u klobazamu, everolimu a dalších souběžně podávaných AED jsou shrnuty v tabulce níže.

Tabulka 7: Lékové interakce mezi kanabidiolem a současně podávanými antiepileptiky Současně Vliv AED na kanabidiol Vliv kanabidiolu na AED podávané AED Klobazam Žádný účinek na hladiny Žádný účinek na hladiny klobazamu. kanabidiolu. Interakce vedoucí k přibližně trojnásobnému zvýšení expozice Interakce vedoucí ke zvýšení metabolitu N-desmethylklobazamu. b expozice aktivnímu metabolitu 7-OH-CBD ve studiích u zdravých dobrovolníků. a Valproát Žádný účinek na CBD nebo jeho Žádný účinek na expozici kyselině metabolity valproové nebo expozici putativnímu hepatotoxickému metabolitu 2-propyl-4-pentanové kyseliny (4-en-VPA). Stiripentol Žádný účinek na hladiny Interakce vedoucí k přibližně 28% kanabidiolu. zvýšení Cmax a 55% zvýšení AUC ve Interakce vedoucí ke snížení studii u zdravých dobrovolníků a 17% (přibližně 30%) Cmax a AUC zvýšení Cmax a 30% zvýšení AUC u aktivního metabolitu 7-OH-CBD pacientů. ve studiích provedených u zdravých dobrovolníků a pacientů s epilepsií. Everolimus Účinek everolimu na kanabidiol Současné podávání kanabidiolu nebyl hodnocen. (12,5 mg/kg dvakrát denně) s everolimem (5 mg) mělo za následek přibližně 2,5násobné zvýšení expozice everolimu jak u Cmax, tak i u AUC ve studii se zdravými dobrovolníky. a průměrné zvýšení o 47 % v případě AUC a o 73 % v případě Cmax b na základě Cmax a AUC 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Mutagenita a kancerogenita Ve studii kancerogenity na myších zvýšilo perorální podávání kanabidiolu (0 [voda], 0 [vehikulum], 30, 100 nebo 300 mg/kg/den) po dobu 2 let výskyt benigních hepatocelulárních adenomů u samců myší při všech testovaných dávkách a u samic myší při nejvyšší testované dávce. Při nejvyšší hodnocené dávce byly plazmatické expozice kanabidiolu (AUC) u myší přibližně 3krát vyšší než předpokládaná expozice u člověka při maximální doporučené dávce (MRHD) 25 mg/kg/den. V 104týdenní studii kancerogenity u potkanů vedlo perorální podávání kanabidiolu (0 [voda], 0 [vehikulum], 15, 50 a 150 mg/kg/den) ke zvýšenému výskytu fokální hyperplazie Leydigových buněk a adenomu z Leydigových buněk ve všech dávkových hladinách u samců. Při nejnižší hodnocené dávce byly plazmatické expozice kanabidiolu (AUC) nižší než jednonásobek klinické plazmatické expozice při MRHD (maximální doporučené dávce u člověka). Jeden karcinom z Leydigových buněk se vyskytl u samce v nejvyšší hodnocené dávkové hladině, odpovídající expozici přibližně 10násobku klinické plazmatické expozice při MRHD. Nádory z Leydigových buněk u potkanů jsou obecně považovány za málo relevantní pro člověka. Genotoxické studie neodhalily žádnou mutagenní ani klastogenní aktivitu kanabidiolu nebo hlavních metabolitů u člověka.

Reprodukční toxicita Kanabidiol: Až do dávky 250 mg/kg/den (přibližně 14krát vyšší, než je maximální doporučená dávka u člověka (MRHD) 25 mg/kg/den) nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky na samčí nebo samičí fertilitu ani na reprodukční schopnost potkanů. Kanabidiol: Studie embryofetálního vývoje (EFD) provedená u králíků hodnotila dávky 50, 80 nebo 125 mg/kg/den. Úroveň dávky 125 mg/kg/den vyvolávala nižší tělesnou hmotnost plodu a vyšší variace v tělesné struktuře plodu spojované s maternální toxicitou. Maternální plazmatické expozice kanabidiolu při hodnotě dávky bez pozorovaného nepříznivého účinku (no-observed-adverse-effect-level, NOAEL) na embryofetální vývojovou toxicitu u králíků byly nižší než u člověka při MRHD 25 mg/kg/den. Kanabidiol: Studie embryofetálního vývoje (EFD) u potkanů hodnotila dávky 75, 150 nebo 250 mg/kg/den. Při vysokých dávkách byla pozorována embryofetální mortalita a při nízkých nebo středních dávkách se neprojevovaly žádné účinky související s léčbou na implantační ztráty. Hodnota NOAEL byla spojována s maternálními plazmatickými expozicemi kanabidiolu (AUC) přibližně 13krát vyššími, než je předpokládaná expozice u člověka při MRHD 25 mg/kg/den. 7-COOH-CBD: Studie EFD u potkanů hodnotila dávky 25, 50 a 100 mg/kg/den 7‑COOH‑CBD. Při nejvyšší hodnocené dávce byly pozorovány embryofetální malformace a variace. Nebyly zjištěny žádné další účinky na matku nebo vývoj plodu související s léčivem. Nejvyšší dávka, která nezpůsobovala embryofetální toxicitu u potkanů, byla spojena s přibližně 4krát vyššími plazmatickými expozicemi 7-COOH-CBD u matek (AUC), než je očekávaná expozice u člověka při MRHD 25 mg/kg/den. Kanabidiol: U potkanů byla provedena studie prenatálního a postnatálního vývoje při dávkách 75, 150 nebo 250 mg/kg/den. Při dávkách ≥ 150 mg/kg/den byl u potomstva pozorován snížený růst, opožděné pohlavní zrání, změny chování (snížená aktivita) a nežádoucí účinky na vývoj samčích pohlavních orgánů (malá varlata u dospělých potomků) a na fertilitu. Hodnota NOAEL byla spojována s plazmatickými expozicemi kanabidiolu u matek přibližně 7krát vyššími než u člověka při MRHD 25 mg/kg/den. 7-COOH-CBD: U potkanů byla provedena studie prenatálního a postnatálního vývoje při dávkách 20, 40 nebo 75 mg/kg/den 7-COOH-CBD. Podávání těchto dávek bylo dobře snášeno a u zvířat nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky na matku nebo potomky až do dospělosti. Dávka, která u potkanů nezpůsobovala prenatální a postnatální vývojovou toxicitu, byla spojena s přibližně 7krát vyšší plazmatickou expozicí 7-COOH-CBD u matek než u člověka při MRHD 25 mg/kg/den. Toxicita u mláďat Kanabidiol: U mláďat potkanů vedlo podávání kanabidiolu po dobu 10 týdnů (subkutánní dávky 0 nebo 15 mg/kg ve 4.-6. postnatální den [PND] následované perorálním podáváním dávky 0, 100, 150 nebo 250 mg/kg v 7.-77. PND) ke zvýšení tělesné hmotnosti, opožděnému pohlavnímu zrání u samců, neurobehaviorálním účinkům, zvýšené minerální denzitě kostí a vakuolizaci hepatocytů. Dávka, při které nebyl zaznamenán žádný škodlivý účinek, nebyla stanovena. Nejnižší dávka způsobující vývojovou toxicitu u mláďat potkanů (15 mg/kg subkutánně/100 mg/kg perorálně) byla spojována s expozicemi kanabidiolu (AUC) přibližně 4krát vyššími než u člověka při MRHD 25 mg/kg/den. V jiné studii byl kanabidiol podáván mláďatům potkanů od PND 4-21 (jako subkutánní injekce) a od PND 22-50 (jako intravenózní injekce). NOAEL ve výši 15 mg/kg/den byla stanovena. 7‑COOH‑CBD: U juvenilních potkanů vedlo subkutánní podávání metabolitu 7‑COOH‑CBD (0, 20, 40 nebo 80 mg/kg/den) v postnatálních dnech (PND) 4–6, následované perorálním podáváním sondou v PND 7–77, tedy po dobu celkem 10 týdnů, k mortalitě, oftalmologickým abnormalitám a zrychlenému pohlavnímu dozrávání samic při dávkách ≥40 mg/kg/den. Při dávce 80 mg/kg/den se objevily dlouhodobé neurobehaviorální poruchy (zvýšená lokomotorická aktivita, snížená habituace 25

akustické úlekové reakce a snížená prepulse inhibice, opožděné učení v bludišti) a poruchy reprodukčních funkcí (narušená estrální cyklicita, snížená koncentrace spermií a zvýšený podíl abnormálních spermií; snížené ukazatele páření, fertility a fekundity; zvýšené preimplantační ztráty), dále snížená hmotnost mozku a snížená kostní denzita. Dávka bez pozorovaného účinku byla stanovena na 20 mg/kg/den, což odpovídalo expozicím 7‑COOH‑CBD (AUC) přibližně ekvivalentním expozicím u člověka při MRHD 25 mg/kg/den kanabidiolu. Zneužívání Studie hodnotící zneužívání léků na zvířatech ukazují, že kanabidiol nevyvolává odpovědi v chování podobné kanabinoidům, včetně generalizace na delta-9-tetrahydrokanabinol (THC) v jedné lékové diskriminační studii. Kanabidiol také nevede k auto-aplikaci u zvířat, což naznačuje, že nevyvolává odměňující účinky. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Čištěný sezamový olej Bezvodý ethanol Sukralóza (E 955) Jahodové aroma (obsahuje benzylalkohol) 6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se. 6.3

Doba použitelnosti

2 roky. Spotřebujte do 12 týdnů od prvního otevření lahvičky. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Lahvička z hnědého skla (třídy III) s dětským bezpečnostním a šroubovacím uzávěrem (polypropylenovým) garantujícím neporušenost obalu. Pro Epidyolex 100 mg/ml perorální roztok jsou dostupné následující velikosti balení: 100 ml (1 × 100ml lahvička) s 2 × 5ml a 2 × 1ml kalibrovanou stříkačkou pro perorální podání (HDPE píst a polypropylenový válec) a dvěma adaptéry na lahvičku (LDPE). 300 ml (3 × 100ml lahvička) s 2 × 5ml a 2 × 1ml kalibrovanou stříkačkou pro perorální podání (HDPE píst a polypropylenový válec) a třemi adaptéry na lahvičku (LDPE). 5ml stříkačky mají stupnici dělenou po 0,1 ml a 1ml stříkačky mají stupnici dělenou po 0,05 ml. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Lze používat nazogastrické sondy ze silikonu o délce větší než 50 cm a maximálně 125 cm a o průměru větším než 5 Fr a maximálně 12 Fr. Je třeba se vyhnout použití nazogastrických sond ze silikonu o délce 50 cm nebo kratších a o průměru menším než 5 Fr. Lze používat gastrické sondy ze silikonu o délce 0,8 až 4 cm a o průměru 12 až 24 Fr. Nemají se používat sondy z polyvinylchloridu a polyuretanu. Po podání je třeba sondu pro enterální výživu nejméně jednou propláchnout vodou o pokojové teplotě. Je-li podáváno více léčivých přípravků než jeden, je třeba sondu propláchnout mezi podáním jednotlivých léčivých přípravků. Doporučuje se, aby proplachovací objem odpovídal přibližně 5násobku plnicího objemu sondy (minimálně 3 ml u nejkratších/nejužších sond až po maximálně 20 ml u nejdelších/nejširších sond). U pacientů s omezením příjmu tekutin může být nutné proplachovací objem upravit. Enterální sondy s konektory ENFit® vyžadují použití stříkaček a adaptérů na lahvičku kompatibilních s konektory ENFit. Pro dosažení maximální přesnosti dávky se mají u dávek ≤ 1 ml používat 1ml stříkačky. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Jazz Pharmaceuticals Ireland Ltd 5th Floor Waterloo Exchange Waterloo Road Dublin 4 D04 E5W7 Irsko 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/19/1389/001 EU/1/19/1389/002

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 19. září 2019 Datum posledního prodloužení registrace: 26. července 2024

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.