Envarsus 0,75 mg

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Envarsus 0,75 mg tablety s prodlouženým uvolňováním Envarsus 1 mg tablety s prodlouženým uvolňováním Envarsus 4 mg tablety s prodlouženým uvolňováním

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Envarsus 0,75 mg tablety s prodlouženým uvolňováním Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje tacrolimusum 0,75 mg (ve formě monohydrátu). Pomocná látka se známým účinkem Jedna tableta obsahuje 41,7 mg monohydrátu laktosy. Envarsus 1 mg tablety s prodlouženým uvolňováním Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje tacrolimusum 1 mg (ve formě monohydrátu). Pomocná látka se známým účinkem Jedna tableta obsahuje 41,7 mg monohydrátu laktosy. Envarsus 4 mg tablety s prodlouženým uvolňováním Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje tacrolimusum 4 mg (ve formě monohydrátu). Pomocná látka se známým účinkem Jedna tableta obsahuje 104 mg monohydrátu laktosy. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta s prodlouženým uvolňováním. Envarsus 0,75 mg tablety s prodlouženým uvolňováním Oválné, bílé až téměř bílé nepotahované tablety, s vyraženým „0.75“ na jedné straně a „TCS“ na druhé straně. Envarsus 1 mg tablety s prodlouženým uvolňováním Oválné, bílé až téměř bílé nepotahované tablety, s vyraženým „1“ na jedné straně a „TCS“ na druhé straně Envarsus 4 mg tablety s prodlouženým uvolňováním Oválné, bílé až téměř bílé nepotahované tablety, s vyraženým „4“ na jedné straně a „TCS“ na druhé straně

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Profylaxe rejekce transplantátu u dospělých příjemců aloštěpu ledvin nebo jater. Léčba rejekce aloštěpu u dospělých pacientů při rezistenci na léčbu jinými imunosupresivními léčivými přípravky. 4.2

Dávkování a způsob podání

Envarsus je perorální forma takrolimu určená k podávání jednou denně. Léčba takrolimem vyžaduje pečlivé sledování personálem, který je přiměřeně kvalifikován a vybaven. Předepisovat tento léčivý přípravek a provádět změny imunosupresivní léčby může pouze lékař, který má zkušenosti s imunosupresivní léčbou a ošetřováním pacientů po transplantaci. Náhodná, nezamýšlená nebo nekontrolovaná záměna různých forem takrolimu, a to jak s okamžitým, tak s prodlouženým uvolňováním, je nebezpečná. Může vést k rejekci štěpu nebo zvýšenému výskytu nežádoucích účinků včetně nedostatečné nebo nadměrné imunosuprese v důsledku klinicky významných rozdílů v systémové expozici takrolimu. Pacienti mají být léčeni vždy jednou formou takrolimu s odpovídajícím denním režimem dávkování. Změny formy nebo dávkování lze provádět pouze pod přímým dohledem odborníka v transplantologii (viz body 4.4 a 4.8). Po konverzi na jakoukoli jinou formu je nutno monitorovat terapeutické hladiny a provést úpravu dávky tak, aby se systémová expozice takrolimu udržovala na stále stejné úrovni. Dávkování Doporučené počáteční dávky, které jsou uvedeny dále, jsou doporučeny pouze jako návod. V počátečním pooperačním období se takrolimus běžně podává v kombinaci s jinými imunosupresivy. Dávky se mohou lišit v závislosti na zvoleném imunosupresivním režimu. Dávkování léčivého přípravku Envarsus musí být založeno primárně na individuálním klinickém zhodnocení rejekce a tolerability každého pacienta doplněném o sledování krevních hodnot (viz níže pod „Sledování terapeutických hladin“). Jestliže jsou zřejmé klinické známky rejekce, je třeba uvážit změnu imunosupresivního režimu. Protože clearance takrolimu je nízká, může po úpravě dávkovacího režimu trvat několik dní, než bude dosaženo ustáleného stavu. Aby se zabránilo odloučení transplantovaného štěpu, musí být imunosupresivní léčba dlouhodobá a nelze tedy stanovit maximální délku perorálního podávání. V období po transplantaci se dávky přípravku Envarsus obvykle snižují. Změny ve stavu pacienta po transplantaci mohou změnit farmakokinetiku takrolimu a vyžádat si další úpravy dávkování. Vynechání dávky Pokud dojde k vynechání dávky, je třeba vynechanou dávku užít co nejdříve týž den. Následující den se dávka nezdvojnásobuje. Profylaxe rejekce transplantátu ledviny Léčba přípravkem Envarsus má začít dávkou 0,17 mg/kg/den, podanou v jedné dávce ráno. Léčbu je třeba zahájit do 24 hodin po ukončení operace. Profylaxe rejekce transplantátu jater Léčba přípravkem Envarsus má začít dávkou 0,11-0,13 mg/kg/den, podanou v jedné dávce ráno. Léčbu je třeba zahájit do 24 hodin po ukončení operace.

Konverze pacientů léčených přípravkem Prograf nebo Advagraf na přípravek Envarsus – pacienti s transplantovaným aloštěpem Přípravek Envarsus nelze vzájemně zaměňovat se stejnými dávkami jiného existujícího léčivého přípravku obsahujícího takrolimus (ať již s okamžitým nebo s prodlouženým uvolňováním). Pacienti po transplantaci aloštěpu a užívající udržovací léčbu přípravkem Prograf dvakrát denně (přípravek s okamžitým uvolňováním) nebo přípravkem Advagraf (jednou denně), a kteří mají být převedeni na užívání přípravku Envarsus jednou denně, mají být převedeni za použití převodního poměru celkových denních dávek 1:0,7 (mg:mg), takže udržovací dávka přípravku Envarsus má být o 30 % nižší než dávka přípravku Prograf nebo Advagraf. Při převádění stabilizovaných pacientů z přípravků s okamžitým uvolňováním takrolimu (užívaných dvakrát denně) na přípravek Envarsus (užívaný jednou denně) za použití převodního poměru celkových denních dávek 1:0,7 (mg:mg) byla průměrná systémová expozice přípravku Envarsus (AUC0-24) podobná jako při užívání přípravku s okamžitým uvolňováním takrolimu. Vztah mezi minimálními („trough“) hladinami (C24) takrolimu a systémovou expozicí (AUC0-24) přípravku Envarsus je podobný jako u takrolimu s okamžitým uvolňováním. Nebyly provedeny žádné studie převádění pacientů z přípravku Advagraf na přípravek Envarsus, údaje získané na zdravých dobrovolnících však nasvědčují, že potřebný převodní poměr bude stejný jako při převádění z přípravku Prograf na přípravek Envarsus. Při přechodu z přípravků s okamžitým uvolňováním takrolimu (např. přípravek Prograf tobolky) nebo z přípravku Advagraf tobolky s prodlouženým uvolňováním na přípravek Envarsus je nutné monitorovat minimální hladiny před přechodem a poté za dva týdny po přechodu. Úpravy dávkování je nutno provádět tak, aby bylo zajištěno zachování podobné systémové expozice po přechodu. Je třeba mít na paměti, že u černošských pacientů může být k dosažení cílových minimálních hladin potřebná vyšší dávka. Konverze z cyklosporinu na takrolimus Pacientům převáděným z terapie založené na cyklosporinu na terapii založenou na takrolimu je nutné věnovat pozornost (viz body 4.4 a 4.5). Podávání cyklosporinu a takrolimu v kombinaci se nedoporučuje. Terapii takrolimem je možné zahájit po stanovení koncentrace cyklosporinu v krvi a po zvážení klinického stavu pacienta. V případě zvýšených hladin cyklosporinu v krvi je vhodné odložit podávání takrolimu. V praxi byla terapie takrolimem zahajována 12-24 hodin po ukončení léčby cyklosporinem. Po změně terapie je vhodné pokračovat ve sledování hladiny cyklosporinu v krvi, protože může být ovlivněna jeho clearance. Léčba rejekce aloštěpu Mezi opatření používaná ke zvládnutí epizod rejekce patří zvýšení dávky takrolimu, doplňková léčba kortikoidy nebo krátkodobé podávání mono- nebo polyklonálních protilátek. Pokud se objeví známky toxicity, jako je výskyt závažných nežádoucích účinků (viz bod 4.8), může být nutné dávku přípravku Envarsus snížit. Léčba rejekce aloštěpu po transplantaci ledviny nebo jater Při přechodu z jiných imunosupresiv na podávání takrolimu jednou denně je třeba zahájit léčbu počáteční perorální dávkou doporučenou při transplantaci ledvin a jater pro profylaxi rejekce transplantátu. Sledování hladin léčivé látky Dávkování má být především založeno na klinickém vyhodnocení rejekce a snášenlivosti, a to u každého pacienta individuálně a za pomoci sledování minimálních hladin takrolimu v krvi. Jako pomůcka při optimalizaci dávkování se používá několik druhů imunoanalýzy, sloužících ke stanovení koncentrací takrolimu v krvi. Při srovnávání koncentrací publikovaných v literatuře s individuálními hodnotami v klinické praxi je třeba postupovat opatrně a se znalostí použitých analytických metod. V současné klinické praxi se hladiny v plné krvi sledují pomocí imunoanalytických metod. Vztah mezi minimálními hladinami takrolimu a systémovou expozicí 4

(AUC0-24) vykazuje dobrou korelaci a u lékových forem s okamžitým uvolňováním a přípravkem Envarsus je podobný. V potransplantačním období mají být sledovány minimální hladiny takrolimu v krvi. Stanovení minimální hladiny takrolimu v krvi se má provádět 24 hodin po podání přípravku Envarsus, tedy těsně před podáním další dávky. Doporučuje se časté monitorování minimálních hladin takrolimu během prvních dvou týdnů po transplantaci a další periodické monitorování v udržovací fázi léčby. Minimální hladiny takrolimu je třeba rovněž pečlivě monitorovat po konverzi z jiných přípravků obsahujících takrolimus, při změnách dávky, změně imunosupresivního režimu a současném podávání látek, které mohou ovlivnit koncentraci takrolimu v krvi (viz bod 4.5). Frekvence monitorování takrolimu je dána klinickou potřebou. Vzhledem k tomu, že takrolimus je látka s nízkou clearance, může trvat několik dní, než se po úpravě dávky dosáhne cíleného ustáleného stavu. Údaje z klinických studií naznačují, že většina pacientů může být úspěšně léčena, pokud jsou minimální hladiny takrolimu v krvi nižší než 20 ng/ml. Při interpretaci hladin v plné krvi je třeba zvažovat klinický stav pacienta. V klinické praxi bývají obecně minimální hladiny takrolimu v plné krvi u pacientů po transplantaci ledvin v časném potransplantačním období v rozmezí 5-20 ng/ml a během následné udržovací léčby 5-15 ng/ml. Zvláštní populace Starší pacienti (>65 roků) V současné době neexistují žádné důkazy, že by starší pacienti potřebovali úpravu dávky. Porucha funkce jater U pacientů s těžkou poruchou funkce jater může být nezbytné snížení dávky, aby minimální hladiny takrolimu v krvi zůstávaly v doporučeném cílovém rozmezí. Porucha funkce ledvin Vzhledem k tomu, že funkce ledvin nemá na farmakokinetiku takrolimu žádný vliv (viz bod 5.2), není nutná žádná úprava dávky. Vzhledem k nefrotoxickému potenciálu takrolimu se však doporučuje pečlivé monitorování funkce ledvin (včetně sériového stanovení koncentrací kreatininu v séru, výpočtu clearance kreatininu a sledování výdeje moči). Rasa Ve srovnání s kavkazskou rasou mohou být u černošských pacientů k dosažení podobných minimálních hladin potřebné vyšší dávky takrolimu. U pacientů, kteří byli v klinických studiích převáděni z přípravku Prograf podávaného dvakrát denně na přípravek Envarsus, byl použit převodní poměr 1:0,85 (mg:mg). Pohlaví Neexistují žádné důkazy, že by pacienti mužského a ženského pohlaví potřebovali k dosažení podobných minimálních hladin odlišné dávky. Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost přípravku Envarsus u dětí ve věku do 18 let nebyly dosud stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje. Způsob podání Envarsus je perorální forma takrolimu podávaná jednou denně. Doporučuje se podávat denní perorální dávku přípravku Envarsus jednou denně ráno. Tablety se polykají celé spolu s tekutinou (nejlépe s vodou) ihned po vyjmutí z blistru. Přípravek Envarsus se má obecně užívat nalačno, aby byla absorpce maximální (viz bod 5.2). Pacienty je třeba informovat, že vysoušedlo se nesmí polykat.

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Hypersenzitivita na jiné makrolidy. 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Při použití takrolimu byly pozorovány chyby v medikaci, včetně nezamýšleného, neúmyslného nebo bez patřičného dohledu provedeného nahrazení lékové formy takrolimu s okamžitým uvolňováním nebo s prodlouženým uvolňováním. Ty vedly k závažným nežádoucím účinkům, mimo jiné k rejekci štěpu nebo jiným nežádoucím účinkům, které mohou být následkem nedostatečné nebo nadměrné expozice takrolimu. Pacienti mají být léčeni vždy jednou formou takrolimu s odpovídajícím denním dávkovacím režimem; změny lékové formy nebo režimu smí být prováděny pouze pod pečlivým dohledem lékaře specializovaného na transplantace (viz body 4.2 a 4.8). Dosud nejsou k dispozici klinické studie s dospělými pacienty léčenými přípravkem Envarsus s prodlouženým uvolňováním pro rejekci aloštěpu rezistentní na léčbu jinými imunosupresivními léčivými přípravky. Pro přípravek Envarsus dosud nejsou k dispozici klinické údaje o použití v profylaxi rejekce transplantátu srdce, plic, pankreatu nebo tenkého střeva u dospělých příjemců aloštěpu. Během počátečního období po transplantaci musí být rutinně sledovány následující parametry: krevní tlak, EKG, neurologický stav a stav zraku, glykemie nalačno, elektrolyty (zejména draslík), testy funkce jater a ledvin, hematologické parametry, hodnoty koagulace a stanovení proteinů krevní plazmy. Jestliže se objeví známky klinicky významné změny, je třeba imunosupresivní režim příslušně upravit. Látky s potenciálem k interakcím Inhibitory nebo induktory CYP3A4 se smí podávat současně s takrolimem pouze po konzultaci s odborníkem na transplantologii, a to vzhledem k možným k lékovým interakcím vedoucím k závažným nežádoucím účinkům, včetně rejekce nebo toxicity (viz bod 4.5). Inhibitory CYP3A4 Současné podávání s inhibitory CYP3A4 může zvýšit hladinu takrolimu v krvi, což může vést k závažným nežádoucím účinkům, včetně nefrotoxicity, neurotoxicity a prodloužení QT intervalu. Doporučuje se vyhnout se současnému podávání silných inhibitorů CYP3A4 (jako ritonavir, kobicistat, ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol, telithromycin, klarithromycin nebo josamycin) spolu s takrolimem. Pokud je nevyhnutelné, je třeba hladiny takrolimu v krvi pravidelně sledovat, počínaje od prvních dnů současného podávání pod dohledem odborníka na transplantologii, a v případě nutnosti jeho dávku přizpůsobit tak, aby se udržela podobná úroveň expozice takrolimu. Také je třeba pečlivě sledovat funkci ledvin, EKG včetně QT intervalu a klinický stav pacienta. Úpravu dávky je třeba provést na základě okolností individuálních pro každého pacienta. V době zahájení léčby může být nutné okamžité snížení dávky (viz bod 4.5). Stejně tak může přerušení podávání inhibitorů CYP3A4 ovlivnit rychlost metabolismu takrolimu, což vede k subterapeutickým hladinám takrolimu v krvi. Proto je nutné pečlivé sledování a dohled odborníka na transplantologii. Induktory CYP3A4 Současné podávání s induktory CYP3A4 může snížit hladinu takrolimu v krvi, což může vést k vyššímu riziku rejekce transplantátu. Doporučuje se vyhnout se současnému podávání takrolimu se silnými induktory CYP3A4 (jako rifampicin, fenytoin a karbamazepin). Pokud je nevyhnutelné, musí být od prvních dnů současného podávání pravidelně sledovány hladiny takrolimu v krvi pod dohledem odborníka na transplantologii a v případě nutnosti jeho dávka přizpůsobena tak, aby se udržela podobná úroveň expozice takrolimu. Také je třeba pečlivě sledovat funkci štěpu (viz bod 4.5). 6

Stejně tak může přerušení podávání induktorů CYP3A4 ovlivnit rychlost metabolismu takrolimu, což vede k supraterapeutickým hladinám takrolimu v krvi. Proto je nutné pečlivé sledování a dohled odborníka na transplantologii. P-glykoprotein Při současném podávání takrolimu s přípravky, které inhibují P-glykoprotein, je třeba postupovat opatrně, protože může dojít ke zvýšení hladin takrolimu. Je třeba pečlivě sledovat hladiny takrolimu v plné krvi a klinický stav pacienta. Může být nutná úprava dávky takrolimu (viz bod 4.5). Rostlinné přípravky Při užívání takrolimu je třeba se vyhnout užívání bylinných přípravků z třezalky tečkované (Hypericum perforatum) vzhledem k riziku interakcí vedoucích ke snížení koncentrací takrolimu v krvi i jeho terapeutického účinku (viz bod 4.5). Jiné interakce Je nutné vyhnout se současnému podávání cyklosporinu a takrolimu a při podávání takrolimu pacientům, kteří dříve užívali cyklosporin, je třeba postupovat opatrně (viz body 4.2 a 4.5). Je nutné zabránit vysokému příjmu draslíku nebo podávání diuretik šetřících draslík (viz bod 4.5). Určité kombinace takrolimu s látkami, o nichž je známo, že mají neurotoxické účinky, mohou zvyšovat riziko těchto účinků (viz bod 4.5). Vakcinace Imunosupresiva mohou ovlivňovat odpověď na očkování. Očkování během léčby takrolimem může být méně účinné. Živé oslabené vakcíny se nesmí používat. Nefrotoxicita Takrolimus může vyvolat poruchu funkce ledvin u pacientů po transplantaci. Akutní poškození ledvin může bez patřičného zásahu přejít do chronického postižení ledvin. Pacienty s poruchou funkce ledvin je třeba pečlivě sledovat, protože může být nutné snížení dávky takrolimu. Riziko nefrotoxicity se může zvýšit při současném podávání s jinými nefrotoxickými léky (viz bod 4.5). Je nutno vyhnout se současnému podávání s léky, které mají známé nefrotoxické účinky. Pokud je současné podávání nevyhnutelné, je nutno pečlivě sledovat minimální hladinu takrolimu v krvi a při výskytu nefrotoxicity zvážit snížení dávky. Gastrointestinální poruchy U pacientů léčených takrolimem byl hlášen výskyt gastrointestinální perforace. Protože gastrointestinální perforace je závažná zdravotní příhoda, která může vést k život ohrožujícímu nebo těžkému stavu, je třeba při výskytu příznaků nebo známek, které pro ni svědčí, ihned zvážit odpovídající léčbu. Pokud dochází během léčby k významným změnám hladin takrolimu v důsledku epizody průjmu, je doporučeno zvláštní sledování hladin takrolimu během těchto příhod. Oční poruchy U pacientů léčených takrolimem byly hlášeny oční poruchy, které někdy vyústily až ve ztrátu zraku. V některých případech byl problém vyřešen převodem na jiné imunosupresivum. Pacienty je třeba poučit, aby hlásili změny zrakové ostrosti, změny barevného vidění, rozmazané vidění nebo poruchy zorného pole. V takových případech je doporučeno rychlé vyšetření a případné odeslání k oftalmologovi. 7

Trombotická mikroangiopatie (TMA) (včetně trombotické trombocytopenické purpury (TTP) a hemolyticko-uremického syndromu (HUS)) Diagnóza TMA včetně trombotické trombocytopenické purpury (TTP) a hemolyticko-uremického syndromu (HUS) může někdy vést k renálnímu selhání nebo fatálnímu výsledku a je třeba s ní počítat u pacientů s hemolytickou anemií, trombocytopenií, únavou, kolísavými neurologickými projevy, poruchou funkce ledvin a horečkou. Pokud je diagnostikována TMA je nutné okamžitě zahájit léčbu a ošetřující lékař má zvážit přerušení podávání takrolimu. Současné podávání takrolimu s inhibitory mTOR (mammalian target of rapamycin) (např. sirolimus, everolimus) může zvýšit riziko vzniku trombotické mikroangiopatie (včetně trombotické trombocytopenické purpury a hemolyticko-uremického syndromu). Srdeční poruchy Vzácně byly u pacientů léčených takrolimem pozorovány komorová hypertrofie nebo hypertrofie septa popsané jako kardiomyopatie. Většina případů byla reverzibilní a vyskytly se v případech, kdy byly koncentrace takrolimu v krvi mnohem vyšší než doporučené maximální hladiny. Mezi další faktory, o nichž bylo zjištěno, že zvyšují riziko těchto klinických stavů, patří již dříve existující onemocnění srdce, užívání kortikosteroidů, hypertenze, porucha funkce ledvin nebo jater, infekce, retenci tekutin v těle a edém. Podobně vysoce rizikoví pacienti, kteří užívají významné dávky imunosupresiv, musí být před transplantací a po transplantaci sledováni (např. zpočátku po 3 měsících a poté po 9 až 12 měsících) pomocí takových metod, jako je echokardiografie nebo EKG. Pokud dojde k rozvoji abnormalit, je nutné zvážit snížení dávky takrolimu nebo změnu léčby na jinou imunosupresivní látku. Takrolimus může prodlužovat interval QT, v současné době však neexistují žádné významné důkazy, že by způsoboval arytmii Torsades de pointes. U pacientů s diagnostikovaným kongenitálním syndromem dlouhého QT intervalu nebo podezřením na něj je nutné postupovat opatrně. Lymfoproliferativní poruchy a malignity U pacientů léčených takrolimem byly hlášeny případy lymfoproliferativních poruch souvisejících s infekcí virem Epstein-Barrové (EBV) a další malignity, včetně kožních nádorů a Kaposiho sarkomu (viz bod 4.8). Kombinace se souběžně podávanými imunosupresivy, jako jsou antilymfocytární protilátky (např. basiliximab, daklizumab), zvyšuje riziko lymfoproliferativních poruch souvisejících s infekcí EBV. U pacientů negativních na antigen virové kapsidy EBV (Viral Capsid Antigen, VCA) bylo hlášeno zvýšené riziko rozvoje lymfoproliferativních poruch. Proto je třeba u této skupiny pacientů před zahájením léčby přípravkem Envarsus ověřit sérologii EBV-VCA. Během léčby se doporučuje pečlivé sledování pomocí metody EBV-PCR (polymerázová řetězová reakce). Pozitivita EBV-PCR může přetrvávat celé měsíce a sama o sobě není známkou lymfoproliferativního onemocnění nebo lymfomu. Kaposiho sarkom, včetně případů s agresivními formami onemocnění a fatálními následky, byl hlášen u pacientů užívajících takrolimus. V některých případech byla pozorována regrese Kaposiho sarkomu po snížení intenzity imunosuprese. Stejně jako u jiných vysoce účinných imunosupresivních látek je riziko vzniku sekundární rakoviny neznámé. Stejně jako je tomu u jiných imunosupresivních látek, vzhledem k možnému riziku maligních kožních změn je nutné omezovat expozici slunečnímu světlu a UV záření nošením ochranného oděvu a používáním opalovacích krémů s vysokým ochranným faktorem. Infekce včetně oportunních infekcí Pacienti léčení imunosupresivy, včetně přípravku Envarsus, mají zvýšené riziko infekcí včetně oportunních infekcí (bakteriálních, mykotických, virových a protozoárních), jako CMV infekce, 8

nefropatie spojená s infekcí BK virem a progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) spojená s infekcí JC virem. Pacienti jsou rovněž vystaveni zvýšenému riziku infekcí spojených s virovou hepatitidou (například reaktivaci hepatitidy B a C a de novo infekci, jakož i hepatitidě E, která může přejít do chronické formy). Tyto infekce často souvisejí s vysokou celkovou imunosupresivní zátěží a mohou vést k vážným nebo dokonce fatálním stavům včetně rejekce štěpu, která musí mít lékaři na paměti při diferenciální diagnostice imunosuprimovaných pacientů se zhoršující se funkcí jater nebo ledvin nebo neurologickými symptomy. Prevence a léčba mají být v souladu s příslušnými klinickými pokyny. Reverzibilní posteriorní encefalopatický syndrom (PRES) U pacientů léčených takrolimem byl hlášen výskyt reverzibilního posteriorního encefalopatického syndromu (PRES). Jestliže jsou u pacientů užívajících takrolimus přítomny příznaky PRES, jako jsou bolesti hlavy, změny duševního stavu, epileptické záchvaty a poruchy vidění, je třeba provést radiologické vyšetření (např. magnetickou rezonanci – MR). Pokud je diagnostikován PRES, doporučuje se adekvátní léčba krevního tlaku a výskytu epileptických záchvatů a okamžité vysazení systémově podávaného takrolimu. Většina pacientů se po zavedení příslušných opatření úplně zotaví. Čistá aplazie červené řady U pacientů léčených takrolimem byly hlášeny případy čisté aplazie červené řady (PRCA). Všichni tito pacienti uváděli přítomnost rizikových faktorů pro PRCA, jako je například infekce parvovirem B19, základní onemocnění nebo souběžné užívání léčivého přípravku spojovaného s PRCA. Zvláštní populace Zkušenosti s pacienty jiné než kavkazské rasy a pacienty se zvýšeným imunologickým rizikem (např. retransplantace, průkaz panel reaktivních protilátek [panel reactive antibodies, PRA]) jsou omezené. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater může být nezbytné snížení dávky (viz bod 4.2). Pomocné látky Envarsus obsahuje laktosu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, hereditárním deficitem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají tento přípravek užívat. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Metabolické interakce Systémově dostupný takrolimus je metabolizován jaterním cytochromem CYP3A4. Rovněž byl prokázán gastrointestinální metabolismus zprostředkovaný CYP3A4 ve střevní stěně. Současné užívání léčivých přípravků nebo rostlinných přípravků, o nichž je známo, že způsobují inhibici nebo indukci CYP3A4, může mít vliv na metabolismus takrolimu a tím zvyšovat nebo snižovat hladiny takrolimu v krvi. Stejně tak může přerušení podávání takových léčivých přípravků nebo rostlinných přípravků ovlivnit rychlost metabolismu takrolimu, a tím i hladiny takrolimu v krvi. Farmakokinetické studie ukázaly, že zvýšení hladin takrolimu v krvi při současném podávání s inhibitory CYP3A4 je hlavně důsledkem zvýšení perorální biologické dostupnosti takrolimu vlivem inhibice gastrointestinálního metabolismu. Účinek na jaterní clearance není výrazný. Důrazně se doporučuje důkladně sledovat hladiny takrolimu v krvi, a to pod dohledem odborníka na transplantologii, stejně jako sledovat funkci štěpu, prodloužení QT intervalu (EKG), funkci ledvin a jiné nežádoucí účinky, včetně neurotoxicity, pokud jsou souběžně podávány látky, které mohou ovlivňovat metabolismus prostřednictvím CYP3A4 a v případě nutnosti upravit nebo přerušit podávání takrolimu tak, aby jeho hladiny zůstaly stejné (viz body 4.2 a 4.4). Stejně tak je třeba pacienty pečlivě sledovat, pokud je jim podáván takrolimus současně s jinými látkami, které mají vliv na CYP3A4, protože účinky na expozici takrolimu tak mohou být zesíleny nebo potlačeny. 9

Léčivé přípravky, které mají vliv na takrolimus, jsou uvedeny v tabulce níže. Uvedené příklady lékových interakcí nelze považovat za kompletní nebo vyčerpávající a v případě jakéhokoli léku, který je podáván současně s takrolimem, je nutné následovat informace o daném přípravku týkající se cesty metabolismu, interakcí, potenciálních rizik a specifických opatření, které je třeba vzít v potaz při současném podávání. Léčivé přípravky, které mají vliv na tacrolimus Třída nebo název léku/látky

Účinek lékové interakce

Doporučení ohledně současného podávání

Grapefruit nebo grapefruitová šťáva

Může zvýšit minimální koncentrace takrolimu v plné krvi a zvýšit riziko závažných nežádoucích účinků (např. neurotoxicita, prodloužení QT intervalu) [viz bod 4.4].

Vyvarujte se grapefruitu nebo grapefruitové šťávy.

Cyklosporin

Může zvýšit minimální koncentrace takrolimu v plné krvi. Kromě toho se mohou vyskytnout synergistické/aditivní nefrotoxické účinky.

Simultánního používání cyklosporinu a takrolimu je třeba se vyvarovat [viz bod 4.4].

Přípravky, o nichž je známo, že mají nefrotoxické nebo neurotoxické účinky: aminoglykosidy, inhibitory gyrázy, vankomycin, sulfamethoxazol + trimethoprim, NSA, ganciklovir, aciklovir, amfotericin B, ibuprofen, cidofovir, foskarnet

Může zesílit nefrotoxické nebo neurotoxické účinky takrolimu.

Je nutno vyhnout se současnému podávání s léky, které mají známé nefrotoxické nebo neurotoxické účinky. Pokud je současné podávání nevyhnutelné, sledujte funkci ledvin a jiné nežádoucí účinky a v případě nutnosti upravte dávku takrolimu.

Může zvýšit minimální koncentrace takrolimu v plné krvi a zvýšit riziko závažných nežádoucích účinků (např. nefrotoxicita, neurotoxicita, prodloužení QT intervalu), které vyžadují pečlivé sledování [viz bod 4.4]. Může dojít k rychlému a prudkému zvýšení hladiny takrolimu již během 1–3 dnů po současném podávání, a to navzdory okamžitému snížení dávky takrolimu. Celková expozice takrolimu se může zvýšit > 5krát. Při podávání v kombinaci s ritonavirem se expozice takrolimu může zvýšit > 50krát. Téměř u všech pacientů může být vyžadováno snížení dávky

Doporučuje se vyhnout se současnému podávání. Pokud je současné podávání silného inhibitoru CYP3A4 nevyhnutelné, zvažte vynechání dávky takrolimu v den zahájení podávání silného inhibitoru CYP3A4. Podávání takrolimu obnovte následující den ve snížené dávce podle koncentrace takrolimu v krvi. Změny v dávce takrolimu a/nebo ve frekvenci dávkování je třeba provádět individuálně, tedy v případě potřeby upravit na základě minimálních koncentrací takrolimu, které je třeba zhodnotit na začátku léčby, často sledovat v jejím průběhu (počínaje od prvních dnů) a znovu zhodnotit po

Silné inhibitory CYP3A4: antimykotika (např. ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol), makrolidová antibiotika (např. telithromycin, troleandomycin, klarithromycin, josamycin), inhibitory HIV proteáz (např. ritonavir, nelfinavir, sachinavir), inhibitory HCV proteáz (např. telaprevir, boceprevir a kombinace ombitasviru a paritapreviru s ritonavirem při užívání s dasabuvirem i bez něj), nefazodon, látka k optimalizaci farmakokinetiky kobicistat

Třída nebo název léku/látky

Účinek lékové interakce

Doporučení ohledně současného podávání

a inhibitory kinázy idelalisib a ceritinib Silné interakce byly také pozorovány u makrolidového antibiotika erythromycinu

takrolimu a může být nezbytné i dočasné vysazení takrolimu. Účinek na koncentrace takrolimu v krvi může přetrvávat po dobu několika dnů od ukončení současného podávání.

ukončení podávání inhibitoru CYP3A4. Po jeho ukončení se vhodná dávka a dávkování řídí koncentracemi takrolimu v krvi. Pečlivě sledujte funkci ledvin, EKG z hlediska prodloužení QT intervalu a jiné nežádoucí účinky.

Středně silné nebo slabé inhibitory CYP3A4: antimykotika (např. flukonazol, isavukonazol, klotrimazol, mikonazol), makrolidová antibiotika (např. azithromycin), blokátory kalciového kanálu (např. nifedipin, nikardipin, diltiazem, verapamil), amiodaron, danazol, ethinylestradiol, lansoprazol, omeprazol, HCV antivirotika elbasvir/grazoprevir a glekaprevir/pibrentasvir, antivirotikum proti CMV letermovir a inhibitory tyrosinkinázy nilotinib, krizotinib a imatinib a (čínské) rostlinné přípravky obsahující extrakt z rostliny Schisandra sphenanthera

Může zvýšit minimální koncentrace takrolimu v plné krvi a zvýšit riziko závažných nežádoucích účinků (např. neurotoxicita, prodloužení QT intervalu) [viz bod 4.4]. Může dojít k rychlému zvýšení hladiny takrolimu.

Pravidelně sledujte minimální koncentrace takrolimu v plné krvi, počínaje od prvních pár dnů současného podávání. V případě nutnosti snižte dávku takrolimu [viz bod 4.2]. Pečlivě sledujte funkci ledvin, EKG z hlediska prodloužení QT intervalu a jiné nežádoucí účinky.

In vitro bylo prokázáno, že následující látky jsou potenciálními inhibitory metabolismu takrolimu: bromokriptin, kortison, dapson, ergotamin, gestoden, lidokain, mefenytoin, midazolam, nilvadipin, norethisteron, chinidin, tamoxifen

Může zvýšit minimální koncentrace takrolimu v plné krvi a zvýšit riziko závažných nežádoucích účinků (např. neurotoxicita, prodloužení QT intervalu) [viz bod 4.4].

Sledujte minimální koncentrace takrolimu v plné krvi a v případě nutnosti snižte dávku takrolimu [viz bod 4.2]. Pečlivě sledujte funkci ledvin, EKG z hlediska prodloužení QT intervalu a jiné nežádoucí účinky.

Silné induktory CYP3A4: rifampicin, fenytoin, karbamazepin, apalutamid, enzalutamid, mitotan nebo třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum)

Může snížit minimální koncentrace takrolimu v plné krvi a zvýšit riziko rejekce [viz bod 4.4]. Maximálního účinku na koncentrace takrolimu v krvi lze dosáhnout za 1-2 týdny po současném podávání. Tento účinek může přetrvávat po dobu 1-2 týdnů od ukončení léčby.

Doporučuje se vyhnout se současnému podávání. Pokud je nevyhnutelné, u pacientů může být vyžadováno zvýšení dávky takrolimu. Změny v dávce takrolimu je třeba provádět individuálně, tedy v případě potřeby upravit na základě minimálních koncentrací takrolimu, které je třeba

Třída nebo název léku/látky

Účinek lékové interakce

Doporučení ohledně současného podávání zhodnotit na začátku léčby, sledovat je často po celou dobu léčby (počínaje od prvních dnů) a znovu je zhodnotit po ukončení podávání induktoru CYP3A4. Po ukončení podávání induktoru CYP3A4 může být nutné dávku takrolimu postupně upravit. Pečlivě sledujte funkci štěpu.

Středně silné induktory CYP3A4: metamizol, fenobarbital, isoniazid, rifabutin, efavirenz, etravirin, nevirapine

Může snížit minimální koncentrace takrolimu v plné krvi a zvýšit riziko rejekce [viz bod 4.4].

Sledujte minimální koncentrace takrolimu v plné krvi a v případě nutnosti zvyšte dávku takrolimu [viz bod 4.2]. Pečlivě sledujte funkci štěpu.

Kaspofungin

Může snížit minimální koncentrace takrolimu v plné krvi a zvýšit riziko rejekce. Mechanismus interakce nebyl zatím potvrzen.

Sledujte minimální koncentrace takrolimu v plné krvi a v případě nutnosti zvyšte dávku takrolimu [viz bod 4.2]. Pečlivě sledujte funkci štěpu.

Přípravky, o nichž je známo, že mají vysokou afinitu k plazmatickým bílkovinám, např.: NSAID, perorální antikoagulancia nebo perorální antidiabetika

Takrolimus je velkou měrou vázán na plazmatické bílkoviny. Je třeba uvážit možné interakce s jinými léčivými látkami, o nichž je známo, že mají vysokou afinitu k plazmatickým bílkovinám.

Sledujte minimální koncentrace takrolimu v plné krvi a v případě nutnosti upravte dávku takrolimu [viz bod 4.2].

Prokinetika: metoklopramid, cisaprid, cimetidin a hydroxid hořečnatý a hydroxid hlinitý

Může zvýšit minimální koncentrace takrolimu v plné krvi a zvýšit riziko závažných nežádoucích účinků (např. neurotoxicita, prodloužení QT intervalu).

Sledujte minimální koncentrace takrolimu v plné krvi a v případě nutnosti snižte dávku takrolimu [viz bod 4.2]. Pečlivě sledujte funkci ledvin, prodloužení QT intervalu na EKG a jiné nežádoucí účinky.

Udržovací dávky kortikosteroidů

Může snížit minimální koncentrace takrolimu v plné krvi a zvýšit riziko rejekce [viz bod 4.4].

Sledujte minimální koncentrace takrolimu v plné krvi a v případě nutnosti zvyšte dávku takrolimu [viz bod 4.2]. Pečlivě sledujte funkci štěpu.

Vysoká dávka prednisolonu nebo methylprednisolonu

Při podávání k léčbě akutní rejekce může mít vliv na hladiny takrolimu v krvi (zvýšení nebo snížení).

Sledujte minimální koncentrace takrolimu v plné krvi a v případě nutnosti upravte dávku takrolimu.

Léčba přímo působícími antivirotiky (DAA)

Může mít vliv na farmakokinetiku takrolimu způsobenou změnami ve funkci jater během léčby DAA v souvislosti s clearance viru

Sledujte minimální koncentrace takrolimu v plné krvi a v případě nutnosti upravte dávku takrolimu, aby byla

Slabé induktory CYP3A4: flukloxacilin

Třída nebo název léku/látky

Účinek lékové interakce

Doporučení ohledně současného podávání nadále zajištěna jeho účinnost a bezpečnost.

Kanabidiol (inhibitor P-gp)

hepatitidy. Může dojít ke snížení hladin takrolimu v krvi. Potenciál některých DAA k inhibici CYP3A4 však může tento účinek potlačit nebo vést ke zvýšení hladin takrolimu v krvi. Při současném užívání takrolimu a kanabidiolu byly hlášeny zvýšené hladiny takrolimu v krvi. To může být způsobeno inhibicí střevního P-glykoproteinu, což vede ke zvýšené biologické dostupnosti takrolimu.

Při současném podávání takrolimu a kanabidiolu je třeba pečlivě sledovat výskyt nežádoucích účinků. Sledujte minimální koncentrace takrolimu v plné krvi a v případě potřeby upravte dávku takrolimu [viz body 4.2 a 4.4].

Současné podávání takrolimu s inhibitory mTOR (např. sirolimus, everolimus) může zvýšit riziko výskytu trombotické mikroangiopatie (včetně trombotické trombocytopenické purpury a hemolytickouremického syndromu) (viz bod 4.4). Vzhledem k tomu, že léčba takrolimem může zapříčinit hyperkalémii nebo může zvýšit již existující hyperkalémii, je třeba vyvarovat se vysokého příjmu draslíku nebo podávání diuretik šetřících draslík (např. amilorid, triamteren nebo spironolakton) (viz bod 4.4). Je třeba opatrnosti při současném podávání takrolimu s dalšími přípravky zvyšujícími hladinu draslíku jako například trimethoprim a kotrimoxazol (trimethoprim/sulfamethoxazol), protože o trimethoprimu je známo, že účinkuje jako diuretikum šetřící draslík stejně jako amilorid. Doporučuje se důsledná kontrola hladiny draslíku. Účinek takrolimu na metabolismus jiných léčivých přípravků Takrolimus je známý inhibitor CYP3A4; proto souběžné používání takrolimu s léčivými přípravky, o nichž je známo, že jsou metabolizovány prostřednictvím CYP3A4, může mít vliv metabolismus takových léčivých přípravků. Poločas cyklosporinu je při souběžném podávání takrolimu prodloužen. Navíc může docházet k synergickým/aditivním nefrotoxickým účinkům. Z těchto důvodů se podávání kombinace cyklosporinu a takrolimu nedoporučuje a při podávání takrolimu pacientům, kteří dříve užívali cyklosporin, je třeba postupovat opatrně (viz body 4.2 a 4.4). Bylo prokázáno, že takrolimus zvyšuje hladinu fenytoinu v krvi. Protože takrolimus může snižovat clearanci antikoncepčních přípravků obsahujících steroidy, což vede ke zvýšeným expozicím hormonů, je třeba při rozhodování o antikoncepci postupovat s obzvláštní opatrností. Znalosti o interakcích mezi takrolimem a statiny jsou omezené. Klinické údaje naznačují, že farmakokinetika statinů se souběžným podáváním takrolimu z velké míry nemění. Údaje získané na zvířatech prokázaly, že takrolimus by případně mohl snižovat clearanci a prodlužovat poločas pentobarbitalu a antipyrinu. Kyselina mykofenolová U pacientů léčených souběžně kyselinou mykofenolovou a cyklosporinem je nutno dbát zvýšené opatrnosti při převodu z cyklosporinu, který zasahuje do enterohepatální recirkulace kyseliny mykofenolové, na takrolimus, který tento účinek postrádá. Převedení na takrolimus může vést ke změnám expozice kyselině mykofenolové. Léky, které zasahují do enterohepatálního oběhu, mají schopnost snižovat hladinu kyseliny mykofenolové v plazmě a její účinnost. Při přechodu z cyklosporinu na takrolimus nebo naopak může být vhodné monitorovat hladinu kyseliny mykofenolové.

Jiné interakce vedoucí ke klinicky škodlivým účinkům Imunosupresiva mohou ovlivňovat odpověď na očkování a očkování během léčby takrolimem může být méně účinné. Živé oslabené vakcíny se nesmí používat (viz bod 4.4). Pediatrická populace Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství Údaje získané u žen ukazují, že takrolimus prostupuje placentou. Existuje riziko hyperkalemie u novorozenců (např. incidence u novorozenců 7,2 %, tj. 8 ze 111), která má tendenci se spontánně upravit. Léčbu takrolimem lze zvážit u těhotných žen v případech, kdy není k dispozici žádná bezpečnější možnost a kdy předpokládaný přínos ospravedlňuje možné riziko pro plod. V případě expozice in utero se doporučuje sledovat novorozence, zda nevykazuje možné nežádoucí účinky takrolimu (zejména účinky na ledviny). Výsledky neintervenční poregistrační studie bezpečnosti [EUPAS37025] Poregistrační studie bezpečnosti analyzovala 2 905 těhotenství z Mezinárodního registru těhotenství po transplantaci (TPRI; Transplant Pregnancy Registry International) a hodnotila výsledky u žen léčených takrolimem (383 hlášených prospektivně, včetně 247 pacientek po transplantaci ledviny a 136 pacientek po transplantaci jater) a u žen užívajících jiná imunosupresiva. Na základě omezených údajů (289 prospektivně hlášených těhotenství exponovaných takrolimu v 1. trimestru) výsledky studie nenaznačují zvýšené riziko závažných malformací. U žen léčených takrolimem byla pozorována vyšší prevalence spontánních potratů ve srovnání s alternativními imunosupresivy. U pacientek po transplantaci ledviny byla rovněž mezi ženami léčenými takrolimem zaznamenána vyšší prevalence preeklampsie. Celkově však nebyly k dispozici dostatečné důkazy pro vyvození závěrů o riziku těchto výsledků. Mezi pacientkami po transplantaci ledvin a jater vystavenými takrolimu bylo 45 % – 55 % živě narozených dětí předčasně narozených, přičemž 75 % – 85 % z nich mělo vzhledem ke gestačnímu věku normální porodní hmotnost. Podobné výsledky byly pozorovány i u jiných imunosupresiv, i když závěrům brání omezené množství údajů. U potkanů a králíků vykazuje takrolimus embryofetální toxicitu, a to v dávkách, které byly toxické pro matku (viz bod 5.3). Kojení Údaje získané u člověka prokázaly, že takrolimus se vylučuje do mateřského mléka. Protože nelze vyloučit škodlivé účinky na novorozence, ženy užívající přípravek Envarsus nesmí kojit. Fertilita U potkanů byl pozorován nepříznivý účinek takrolimu na samčí fertilitu v podobě snížení počtu spermií a jejich snížené pohyblivosti (viz bod 5.3). 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Envarsus má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Takrolimus může způsobovat poruchy vidění a neurologické poruchy. Tento účinek může být zesílen, jestliže je přípravek Envarsus podán spolu s alkoholem.

Nežádoucí účinky

Shrnutí profilu bezpečnosti Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky takrolimu (vyskytujícími se u >10 % pacientů) jsou tremor, porucha funkce ledvin, hyperglykemický stav, diabetes mellitus, hyperkalemie, infekce, hypertenze a insomnie. Přehled nežádoucích účinků v tabulce Frekvence nežádoucích účinků je definována následujícím způsobem: velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1 000 až <1/100); vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině frekvencí jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Infekce a infestace Pacienti užívající takrolimus jsou často zvýšeně ohroženi infekcemi (virovými, bakteriálními, mykotickými, protozoálními). Průběh již existujících infekcí může být zhoršen. Může dojít jak k celkovým, tak k lokálním infekcím. U pacientů léčených imunosupresivy včetně takrolimu byly hlášeny případy infekce CMV, nefropatie spojené s infekcí BK virem i případy progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) spojené s infekcí JC virem. Neoplazmata benigní, maligní a nespecifikovaná (zahrnující cysty a polypy) Pacienti na imunosupresivní léčbě jsou zvýšeně ohroženi vznikem maligních onemocnění. V souvislosti s léčbou takrolimem byla hlášena benigní i maligní neoplasmata, včetně lymphoproliferativních poruch spojených s EBV, kožních malignit a Kaposiho sarkomu. Poruchy imunitního systému U pacientů užívajících takrolimus byly pozorovány alergické a anafylaktoidní reakce (viz bod 4.4). Třída orgánového systému

Poruchy krve a lymfatického systému

Frekvence nežádoucích účinků Velmi časté

Časté

Méně časté

Vzácné

anemie, trombocytopenie, leukopenie, abnormální výsledky analýzy erytrocytů, leukocytóza

koagulopatie, pancytopenie, neutropenie, abnormální výsledky analýzy koagulace a krvácení, trombotická mikroangiopatie

trombotická trombocytope nická purpura, hypoprotrombinemie

Endokrinní poruchy

hirsutismus

Velmi vzácné

Není známo čistá aplazie červené řady, agranulocytóza, hemolytická anemie, febrilní neutropenie

Třída orgánového systému

Poruchy metabolismu a výživy

Psychiatrické poruchy

Poruchy nervového systému

Poruchy oka

Poruchy ucha a labyrintu

Frekvence nežádoucích účinků Velmi časté

Časté

Méně časté

Vzácné

anorexie, dehydratace, metabolická hypoglykemie, acidóza, jiné hypoproteineabnormality mie, elektrolytů, hyperfosfatehyponatremie, mie retence tekutin v těle, hyperurikemie, hypomagnesemie, hypokalemie, hypokalcemie, snížená chuť k jídlu, hypercholesterolemie, hyperlipidemie, hypertriacylglycero lemie, hypofosfatemie insomnie zmatenost a psychotická dezorientace, porucha deprese, úzkostné příznaky, halucinace, duševní poruchy, depresivní nálada, poruchy a abnormality nálady, noční děsy bolesti hlavy, poruchy nervového encefalopatie, hypertonie tremor systému, záchvaty, krvácení do poruchy vědomí, centrálního periferní nervového neuropatie, závratě, systému a cévní mozkové parestezie a dysestezie, poruchy příhody, kóma, abnormality psaní řeči a jazyka, paralýza a paréza, amnézie rozmazané vidění, katarakta slepota fotofobie

Velmi vzácné

Není známo

myastenie

syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie (PRES)

diabetes mellitus, hyperglykemické stavy, hyperkalemie

tinitus

hypakuze

neurosenzopoškození rická hluchota sluchu

neuropatie zrakového nervu

Třída orgánového systému

Frekvence nežádoucích účinků Velmi časté

Srdeční poruchy

Cévní poruchy

hypertenze

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Gastrointestinální poruchy

Poruchy jater a žlučových cest

průjem, nauzea

Časté

Méně časté

ischemická choroba srdeční srdeční, selhání, tachykardie komorové arytmie a srdeční zástava, supraventrikulární arytmie, kardiomyopatie, komorová hypertrofie, palpitace, tromboembolické a hluboká žilní ischemické trombóza příhody, končetin, šok, hypotenzní cévní infarkt poruchy, krvácení, periferní cévní poruchy poruchy plicního respirační parenchymu, selhání, dyspnoe, pleurální poruchy výpotek, kašel, dýchacího faryngitida, ústrojí, astma kongesce a záněty nosní sliznice gastrointestinální akutní a známky a příznaky, chronická zvracení, bolesti pankreatitida, trávicího ústrojí a peritonitida, břicha, zánětlivá paralytický onemocnění ileus, trávicího ústrojí, gastroezokrvácení do fageální trávicího ústrojí, refluxní gastrointestinální onemocnění, ulcerace a porucha perforace, ascites, vyprazdňostomatitida a vání žaludku ulcerace, zácpa, dyspeptické známky a příznaky, flatulence, plynatost a distenze břicha, řídká stolice poruchy žlučových cest, hepatocelulární poškození a hepatitida, cholestáza a žloutenka

Vzácné

Velmi vzácné

perikardiální výpotek

Torsades de pointes

syndrom akutní dechové tísně

pankreatická pseudocysta, subileus

venookluzivní onemocnění jater, trombóza jaterní tepny

jaterní selhání

Není známo

Třída orgánového systému Poruchy kůže a podkožní tkáně

Frekvence nežádoucích účinků Velmi časté

Časté

Méně časté

vyrážka, svědění, alopecie, akné, zvýšené pocení

Vzácné

dermatitida, toxická fotosenzitivita epidermální nekrolýza (Lyellův syndrom) Poruchy svalové a artralgie, bolesti poruchy snížená kosterní soustavy zad, svalové křeče, kloubů pohyblivost a pojivové tkáně bolesti končetin Poruchy ledvin a porucha selhání ledvin, hemolytickomočových cest funkce ledvin akutní selhání uremický ledvin, toxická syndrom, nefropatie, renální anurie tubulární nekróza, abnormality moči, oligurie, příznaky v oblasti močového měchýře a močové trubice Poruchy dysmenorea a reprodukčního krvácení systému a prsu z dělohy Celkové poruchy a febrilní poruchy, onemocnění pád, vřed, reakce v místě bolest a diskomfort, podobné tíseň na aplikace astenické stavy, chřipce, hrudníku, edém, poruchy pocit žízeň vnímání tělesné nervozity, teploty abnormální pocity, multiorgánové selhání, pocit tlaku na hrudníku, špatná snášenlivost teploty Vyšetření abnormální zvýšená alkalická zvýšená výsledky fosfatáza v krvi, amyláza, jaterních zvýšená tělesná abnormality testů hmotnost EKG, abnormální srdeční frekvence a pulz, snížená tělesná hmotnost, zvýšená laktátdehydrogenáza v krvi Poranění, otravy a primární dysfunkce procedurální štěpu komplikace

Velmi vzácné StevensůvJohnsonův syndrom

nefropatie, hemoragická cystitida

zmnožení tukové tkáně

abnormální echokardiogram

Byly pozorovány chyby při medikaci, včetně nepromyšleného, neúmyslného nebo bez patřičného dohledu provedeného nahrazení lékové formy takrolimu s okamžitým uvolňováním nebo s prodlouženým uvolňováním. Bylo hlášeno několik souvisejících případů rejekce transplantátu.

Není známo

V klinických studiích s pacienty po transplantaci ledviny užívajícími přípravek Envarsus byly nejčastějšími nežádoucími účinky (nejméně u 2 % pacientů) třes, diabetes mellitus, zvýšený krevní kreatinin, infekce močového ústrojí, hypertenze, infekce virem BK, porucha funkce ledvin, průjem, toxicita po podání různých látek a toxická nefropatie, přičemž o všech těchto stavech je známo, že se vyskytují v příslušné populaci pacientů užívajících imunosupresivní léčbu. Ve všech těchto případech se mezi přípravkem Envarsus podávaným jednou denně a tobolkami s okamžitým uvolňováním takrolimu (Prograf) neprojevil žádný významný rozdíl ve struktuře nežádoucích účinků, o nichž se předpokládá, že s hodnoceným lékem kauzálně souvisejí. V klinických studiích s pacienty po transplantaci jater užívajícími přípravek Envarsus byly mezi nejčastějšími nežádoucími účinky (nejméně u 2 % pacientů) třes, bolest hlavy, únava, hyperkalemie, hypertenze, selhání ledvin, zvýšený krevní kreatinin, závratě, hepatitida C, svalové spazmy, dermatofytóza (tinea), leukopenie, sinusitida a infekce horních cest dýchacích, přičemž o všech těchto stavech je známo, že se vyskytují v příslušné populaci pacientů užívajících imunosupresivní léčbu. Stejně jako u příjemců transplantátů ledvin, mezi přípravkem Envarsus podávaným jednou denně a tobolkami s okamžitým uvolňováním takrolimu (Prograf) se neprojevil žádný významný rozdíl ve skladbě předpokládaných nežádoucích účinků. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

Zkušenosti s předávkováním jsou omezené. Ve spojení s takrolimem bylo hlášeno několik případů náhodného předávkování. Mezi příznaky patřil třes, bolest hlavy, nauzea a zvracení, infekce, kopřivka, letargie a zvýšení hladin močoviny v krvi, sérového kreatininu a alaninaminotransferázy. Žádné specifické antidotum léčby takrolimem není k dispozici. Pokud dojde k předávkování, je třeba zavést všeobecná podpůrná opatření a symptomatickou léčbu. Na základě vysoké molekulové hmotnosti takrolimu a jeho špatné rozpustnosti ve vodě a rozsáhlé vazby na erytrocyty a plazmatické proteiny se předpokládá, že takrolimus nelze odstranit dialýzou. V izolovaných případech pacientů s velmi vysokými plazmatickými hladinami byly při snižování toxických koncentrací účinné hemofiltrace nebo diafiltrace. V případech intoxikace po perorálním užití mohou pomoci výplach žaludku a/nebo použití adsorpčních přípravků (jako je například aktivní uhlí), pokud jsou užity krátce po požití. Je však třeba mít na paměti, že s předávkováním přípravku Envarsus nejsou k dispozici žádné přímé zkušenosti.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, inhibitory kalcineurinu, ATC kód: L04AD02 Mechanismus účinku Na molekulární úrovni jsou účinky takrolimu patrně zprostředkovány vazbou na cytosolický protein (FKBP12), který je zodpovědný za intracelulární akumulaci této sloučeniny. Komplex FKBP12takrolimus se specificky a kompetitivně váže na kalcineurin, tím způsobuje jeho inhibici, a následně vyvolá kalciumdependentní inhibici signálu v transdukčních drahách T-buněk a tím zabrání transkripci určité skupiny genů pro cytokiny.

Farmakodynamické účinky Takrolimus je vysoce účinné imunosupresivum, které prokázalo svou účinnost v pokusech in vitro i v pokusech in vivo. Takrolimus inhibuje zejména vznik cytotoxických lymfocytů, které hlavně zodpovídají za rejekci transplantátu. Takrolimus potlačuje aktivaci T-buněk a proliferaci B-buněk, závislých na pomocných T-buňkách, a potlačuje také tvorbu lymfokinů (např. interleukinu-2, -3, a γ-interferonu) a expresi receptoru pro interleukin-2. Klinická účinnost a bezpečnost Výsledky klinických studií s takrolimem podávaným jednou denně Transplantace ledviny U 543 příjemců de novo transplantátu ledviny byly v randomizované, dvojitě zaslepené a dvojitě matoucí studii srovnávány účinnost a bezpečnost přípravků Envarsus a Prograf, v obou případech podávaných v kombinaci s mykofenolát mofetilem (MMF), kortikosteroidy a antagonistou receptoru pro IL-2 podle léčebných standardů. Procento pacientů s jednou nebo více než jednou epizodou rejekce stanovenou na základě klinického podezření a léčenou během studie trvající 360 dní bylo 13,8 % ve skupině užívající přípravek Envarsus (n=268) a 15,6 % ve skupině užívající přípravek Prograf (n=275). Míra četnosti epizod centrálně diagnostikované a biopsií prokázané akutní rejekce (biopsy-confirmed acute rejection, BPAR) během studie trvající 360 dní byla 13,1 % ve skupině užívající přípravek Envarsus (n=268) a 13,5 % ve skupině užívající přípravek Prograf (n=275). Míra selhání účinku, posuzovaná podle kompozitního cílového parametru, kterým byly úmrtí, ztráta štěpu, centrálně diagnostikovaná BPAR a výpadek pacienta ze sledování, byla 18,3 % ve skupině užívající přípravek Envarsus a 19,6 % ve skupině užívající přípravek Prograf. Rozdíl mezi oběma léčbami (Envarsus - Prograf) byl -1,35 % (95% interval spolehlivosti [-7,94 %, 5,27 %]). K fatálním nežádoucím účinkům vzniklým během léčby došlo u 1,8 % pacientů užívajících přípravek Envarsus a u 2,5 % pacientů užívajících přípravek Prograf. U 324 stabilizovaných příjemců transplantátu ledviny byly srovnávány účinnost a bezpečnost přípravků Envarsus a Prograf, v obou případech podávaných v kombinaci s mofetil-mykofenolátem (MMF) nebo s natrium-mykofenolátem (MPS) a kortikosteroidy. Míra četnosti epizod BPAR, diagnostikované na místním pracovišti, během studie, která trvala 360 dní, byla 1,2 % ve skupině užívající Envarsus (N=162) po převedení z přípravku Prograf při převodním poměru dávek 1:0,7 (mg:mg), a 1,2 % ve skupině, která nadále užívala přípravek Prograf (N=162). Míra selhání účinku, posuzovaná podle kompozitního cílového parametru, kterým byly úmrtí, ztráta štěpu, BPAR diagnostikovaná na místním pracovišti a výpadek pacienta ze sledování, byla 2,5 % jak ve skupině užívající přípravek Envarsus, tak ve skupině užívající přípravek Prograf. Rozdíl mezi oběma léčbami (Envarsus – Prograf) byl 0 % (95% interval spolehlivosti [-4,21 %, 4,21 %]). Míra selhání léčby, posuzovaná podle stejného kompozitního cílového parametru, avšak s centrálně diagnostikovanou BPAR, byla 1,9 % ve skupině užívající přípravek Envarsus a 3,7 % ve skupině užívající přípravek Prograf (95% interval spolehlivosti [-6,51 %, 2,31 %]). Ke fatálním nežádoucím účinkům vzniklým během léčby došlo u 1,2 % pacientů užívajících přípravek Envarsus a u 0,6 % pacientů užívajících přípravek Prograf. Transplantace jater Farmakokinetika, účinnost a bezpečnost přípravku Envarsus a takrolimu ve formě tobolek s okamžitým uvolňováním, v obou případech podávaných v kombinaci s kortikosteroidy, byly porovnávány u 117 příjemců transplantátu jater, z nichž 88 bylo léčeno přípravkem Envarsus. Ve studii de novo transplantátů jater bylo 29 subjektů léčeno přípravkem Envarsus. Míra četnosti epizod akutní rejekce prokázané biopsií za 360denní období studie ve skupině užívající přípravek Envarsus a skupině užívající takrolimus s okamžitým uvolňováním nebyla významně odlišná. Celková incidence fatálních nežádoucích účinků vzniklých během léčby společně pro populaci transplantovaných de novo a stabilizovanou populaci po transplantaci jater ve skupině užívající přípravek Envarsus a skupině užívající takrolimus s okamžitým uvolňováním nebyla významně odlišná. 20

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce Jestliže byl léčivý přípravek Envarsus podáván po jídle, jeho biologická dostupnost po perorálním podání byla snížena; pokud byl přípravek užit přímo po jídle s vysokým obsahem tuku, míra absorpce byla snížena o 55 % a maximální koncentrace v plazmě byla snížena o 22 %. Proto se přípravek Envarsus má obecně užívat nalačno, aby byla absorpce maximální. Bylo prokázáno, že u člověka může docházet k absorpci takrolimu v celém gastrointestinálním traktu. Dostupný takrolimus je obecně rychle absorbován. Takrolimus v přípravku Envarsus je v lékové formě s prodlouženým uvolňováním, což vede k prodlouženému absorpčnímu profilu po perorálním podání s průměrnou dobou do dosažení maximální koncentrace v krvi (Cmax) přibližně 6 hodin (tmax) v ustáleném stavu. Absorpce je proměnlivá a průměrná biologická dostupnost takrolimu po perorálním podání je v rozmezí 20-25 % (u dospělých pacientů je rozmezí individuální, 6-43 %). U pacientů s transplantovanou ledvinou je biologická dostupnost přípravku Envarsus po perorálním podání přibližně o 40 % vyšší než po stejné dávce takrolimu v lékové formě s okamžitým uvolňováním (Prograf). U přípravku Envarsus byly ve srovnání jak s lékovou formou s okamžitým uvolňováním (Prograf), tak s lékovou formou podávanou jednou denně (Advagraf), zjištěny vyšší Cavg (~50 %), menší fluktuace maximálních a minimálních koncentrací (Cmax/Cmin) a delší Tmax. Průměrné hodnoty Cmax, procento fluktuací a procento rozdílu byly při podávání přípravku Envarsus tablety významně nižší. U přípravku Envarsus existuje v ustáleném stavu silná korelace mezi AUC a minimálními hladinami v plné krvi. Sledování minimálních hladin takrolimu v krvi je proto dobrým odhadem systémové expozice. Výsledky testu in vitro naznačují, že v souvislosti s požitím alkoholu nebude in vivo přítomno riziko dávkového dumpingu. Distribuce Distribuci takrolimu po intravenózním podání u člověka lze popsat jako bifázickou. V systémové cirkulaci se takrolimus silně váže na erytrocyty, což vede k přibližnému distribučnímu poměru koncentrací plná krev/plazma 20:1. V plazmě se takrolimus ve velké míře (>98,8 %) váže na plazmatické proteiny, především na sérový albumin a na α-1-kyselý glykoprotein. Takrolimus je v těle rozsáhle distribuován. Distribuční objem v ustáleném stavu, stanovený na základě koncentrací v plazmě, je přibližně 1 300 litrů (u zdravých osob). Odpovídající údaj vycházející ze zprůměrované koncentrace v plné krvi je 47,6 litrů. Biotransformace Takrolimus je z velké části metabolizován v játrech, především prostřednictvím cytochromu P450-3A4 (CYP3A4) a cytochromu P450-3A5 (CYP3A5). Takrolimus je také významně metabolizován ve střevní stěně. Bylo identifikováno několik metabolitů. Pouze u jednoho z nich byla in vitro prokázána imunosupresivní aktivita podobná jako u takrolimu. Ostatní metabolity mají pouze slabou nebo žádnou imunosupresivní aktivitu. V systémové cirkulaci je přítomen pouze jeden z neaktivních metabolitů v nízkých koncentracích. Metabolity proto nepřispívají k farmakologické aktivitě takrolimu.

Eliminace Clearance takrolimu je nízká. U zdravých subjektů byla na základě koncentrací v krvi průměrná celotělová clearance odhadována na 2,25 l/h. U dospělých pacientů po transplantaci jater, ledviny a srdce byly zjištěny hodnoty 4,1 l/h, 6,7 l/h a 3,9 l/h (v uvedeném pořadí). Předpokládá se, že za vyšší hodnoty clearance pozorované po transplantacích zodpovídají faktory, které vedou ke zvýšení volné frakce takrolimu, jako je například nízký hematokrit a nízké hladiny proteinů, nebo zvýšený metabolismus indukovaný kortikosteroidy. Takrolimus má dlouhý a proměnlivý poločas. Průměrný poločas v krvi u zdravých subjektů je přibližně 30 hodin. Po intravenózním i perorálním podání takrolimu značeného 14C se většina radioaktivity vyloučila stolicí. Přibližně 2 % radioaktivity se vyloučilo močí. V moči a stolici bylo zjištěno méně než 1 % nezměněného takrolimu, což naznačuje, že takrolimus je před exkrecí téměř úplně metabolizován; hlavní cestou eliminace je tedy žluč. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve studiích toxicity provedených na potkanech a paviánech byly hlavními postiženými orgány ledviny a pankreas. U potkanů měl takrolimus toxické účinky na nervový systém a oči. U králíků po intravenózním podání takrolimu byly pozorovány reverzibilní kardiotoxické účinky. U potkanů a králíků byly pozorovány projevy embryofetální toxicity, které se omezovaly na dávky způsobující významnou toxicitu i u matek. U potkanů byly při toxických dávkách poškozeny samičí reprodukční funkce včetně porodu a u potomstva bylo zjištěno snížení porodní hmotnosti, snížení životaschopnosti a zpomalení růstu. U potkanů byl pozorován nepříznivý účinek takrolimu na samčí fertilitu v podobě snížení počtu spermií a jejich snížené pohyblivosti.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Hypromelosa Monohydrát laktosy Makrogol 6000 Poloxamer 188 Magnesium-stearát Kyselina vinná (E334) Butylhydroxytoluen (E321) Dimetikon 350 6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se. 6.3

Doba použitelnosti

30 měsíců. Po otevření vnitřního obalu z hliníkové fólie: 45 dnů. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Uchovávejte v původním vnitřním obalu z hliníkové fólie, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Druh obalu a obsah balení

PVC/Al blistry obsahující 10 tablet s prodlouženým uvolňováním. 3 blistry jsou společně zabaleny ve vnitřním obalu z hliníkové fólie obsahující vysoušedlo. Velikosti balení: 30, 60 a 90 tablet s prodlouženým uvolňováním. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Chiesi Farmaceutici S.p.A. Via Palermo, 26 43122 Parma Itálie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Envarsus 0,75 mg tablety s prodlouženým uvolňováním EU/1/14/935/001 EU/1/14/935/002 EU/1/14/935/003 Envarsus 1 mg tablety s prodlouženým uvolňováním EU/1/14/935/004 EU/1/14/935/005 EU/1/14/935/006 Envarsus 4 mg tablety s prodlouženým uvolňováním EU/1/14/935/007 EU/1/14/935/008 EU/1/14/935/009

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 18. července 2014 Datum posledního prodloužení registrace: 6. června 2019

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.