Entyvio 300 mg

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Entyvio 300 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička obsahuje 300 mg vedolizumabu. Po rekonstituci jeden ml obsahuje 60 mg vedolizumabu. Vedolizumab je humanizovaná monoklonální IgG1 protilátka, která je produkována v ovariálních buňkách křečíka čínského (CHO) pomocí technologie rekombinantní DNA. Pomocná látka se známým účinkem Jedna injekční lahvička přípravku Entyvio 300 mg obsahuje 3,31 mg polysorbátu 80. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok. Bílý až téměř bílý lyofilizovaný koláč nebo prášek.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Ulcerózní kolitida Přípravek Entyvio je indikován k léčbě dospělých pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní ulcerózní kolitidou, u nichž buď nastala neadekvátní odpověď na konvenční terapii nebo na antagonistu tumor nekrotizujícího faktoru alfa (TNFα), nebo došlo ke ztrátě odpovědi na léčbu, nebo kteří uvedenou léčbu netolerují. Crohnova choroba Přípravek Entyvio je indikován k léčbě dospělých pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní Crohnovou chorobou, u nichž buď nastala neadekvátní odpověď na konvenční terapii nebo na antagonistu tumor nekrotizujícího faktoru alfa (TNFα), nebo došlo ke ztrátě odpovědi na léčbu, nebo kteří uvedenou léčbu netolerují. Pouchitida Přípravek Entyvio je indikován k léčbě dospělých pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní chronickou pouchitidou, kteří podstoupili proktokolektomii s ileopouch–anální anastomózou v rámci léčby ulcerózní kolitidy a mají nedostatečnou odpověď na antibiotickou léčbu nebo na ni přestali odpovídat.

Dávkování a způsob podání

Léčba musí být zahájena a vedena pod dozorem specializovaných zdravotnických pracovníků se zkušenostmi s diagnózou a léčbou ulcerózní kolitidy, Crohnovy choroby nebo pouchitidy (viz bod 4.4). Pacienti musí obdržet příbalovou informaci. Dávkování Ulcerózní kolitida Doporučený režim dávkování intravenózního vedolizumabu je 300 mg, podávaných intravenózní infuzí v týdnu 0, 2 a 6, a dále pak každých 8 týdnů. Pokud se neprokáže léčebný přínos do týdne 10 (viz bod 5.1), je zapotřebí léčbu u pacientů s ulcerózní kolitidou ukončit. Někteří pacienti, u nichž došlo k poklesu odpovědi, mohou mít prospěch ze zvýšení frekvence podávání intravenózního 300 mg vedolizumabu na každé 4 týdny. V souladu se standardem péče lze u pacientů, kteří reagovali na léčbu vedolizumabem, snížit dávku kortikosteroidů a/nebo je vysadit. Opakovaná léčba Pokud bude léčba přerušena a bude zapotřebí léčbu intravenózním vedolizumabem obnovit, je možné zvážit podávání každé 4 týdny (viz bod 5.1). V klinických studiích dosáhlo období přerušení léčby až 1 roku. Během opakované léčby vedolizumabem bylo znovu dosaženo účinnosti bez zjevného zvýšení nežádoucích účinků nebo účinků spojených s infuzí (viz bod 4.8). Crohnova choroba Doporučený režim dávkování intravenózním vedolizumabem je 300 mg podávaných intravenózní infuzí v týdnu 0, 2 a 6, a dále pak každých 8 týdnů. Pacienti s Crohnovou chorobou, u nichž nedošlo k odpovědi na léčbu, mohou mít prospěch z dávky intravenózního vedolizumabu v týdnu 10 (viz bod 4.4). U pacientů, kteří na léčbu reagují, se má v léčbě pokračovat od týdne 14 každých 8 týdnů. Pokud se neprokáže léčebný přínos do týdne 14 (viz bod 5.1), léčba pacientů s Crohnovou chorobou se má ukončit. Někteří pacienti, u nichž došlo k poklesu odpovědi, mohou mít prospěch ze zvýšení frekvence podávání intravenózního 300 mg vedolizumabu na každé 4 týdny. V souladu se standardem péče lze u pacientů, kteří reagovali na léčbu vedolizumabem, snížit dávku kortikosteroidů a/nebo je vysadit. Opakovaná léčba Pokud bude léčba přerušena a bude zapotřebí léčbu intravenózním vedolizumabem obnovit, je možné zvážit podávání každé 4 týdny (viz bod 5.1). V klinických studiích dosáhlo období přerušení léčby až 1 roku. Během opakované léčby vedolizumabem bylo znovu dosaženo účinnosti bez zjevného zvýšení nežádoucích účinků nebo účinků spojených s infuzí (viz bod 4.8). Pouchitida Doporučený režim dávkování intravenózního vedolizumabu je 300 mg, podávaných intravenózní infuzí v týdnu 0, 2 a 6, a dále pak každých 8 týdnů. Léčba vedolizumabem má být zahájena souběžně s obvyklou antibiotickou léčbou (např. ciprofloxacin po dobu 4 týdnů) (viz bod 5.1). 3

Pokud se do 14 týdnů neprojeví žádný léčebný přínos podávání vedolizumabu, je třeba zvážit ukončení léčby. Opakovaná léčba Nejsou dostupné žádné údaje o opakované léčbě u pacientů s pouchitidou. Zvláštní populace Starší pacienti U starších pacientů se úprava dávkování nevyžaduje. Farmakokinetické analýzy populace neprokázaly žádný vliv věku (viz bod 5.2). Pacienti s poruchou funkce ledvin nebo jater Vedolizumab nebyl u těchto populací pacientů studován. Nelze uvést žádná doporučení ohledně dávkování. Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost vedolizumabu u dětí ve věku od 0 do 17 let nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje. Způsob podání Přípravek Entyvio 300 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok je určen pouze k intravenóznímu podání. Před intravenózním podáním je zapotřebí jej rekonstituovat a dále naředit. Přípravek Entyvio 300 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok se podává jako intravenózní infuze po dobu 30 minut. Pacienty je třeba sledovat během infuze a po ní (viz bod 4.4). Návod k rekonstituci a naředění tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Aktivní závažné infekce, jako jsou tuberkulóza (TBC), sepse, cytomegalovirus, listerióza, a oportunní infekce, jako je progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) (viz bod 4.4). 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Intravenózní vedolizumab musí být podáván ve zdravotnických zařízeních s vybavením pro řešení akutních hypersenzitivních reakcí včetně anafylaxe, pokud k nim dojde. Při podávání intravenózního vedolizumabu musí být k dispozici k okamžitému použití vhodné vybavení pro sledování a lékařskou podporu. Všechny pacienty je třeba během každé infuze nepřetržitě sledovat. U prvních 2 infuzí je zapotřebí je také sledovat přibližně 2 hodiny po ukončení infuze s ohledem na známky a příznaky akutních hypersenzitivních reakcí. U všech následných infuzí je nutné pacienty sledovat přibližně 1 hodinu po dokončení infuze. Sledovatelnost Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže.

Reakce spojené s infuzí a hypersenzitivní reakce V klinických studiích a v rámci sledování po uvedení na trh byly hlášeny reakce spojené s infuzí (IRR) a hypersenzitivní reakce, kdy většina z nich byla mírná až středně těžká (viz bod 4.8). Hypersenzitivní reakce byly hlášeny rovněž u pacientů, kteří přešli ze subkutánní formy přípravku na intravenózní. Pokud se vyskytne těžká IRR, anafylaktická reakce nebo jiný závažný účinek, podání přípravku Entyvio se musí okamžitě ukončit a musí být zahájena vhodná léčba (např. epinefrin a antihistaminika) (viz bod 4.3). Pokud se vyskytne mírná až středně těžká IRR, lze zpomalit rychlost infuze, nebo infuzi přerušit a zahájit vhodnou léčbu. Jakmile mírná nebo středně těžká IRR ustoupí, pokračujte v infuzi. U pacientů s mírnou až středně těžkou IRR na vedolizumab v anamnéze lékaři musí zvážit premedikaci (např. antihistaminikem, hydrokortizonem a/nebo paracetamolem) před další infuzí, aby se minimalizovala její rizika (viz bod 4.8). Infekce Vedolizumab je antagonista integrinu selektivně působící ve střevě bez identifikované systémové imunosupresivní aktivity (viz bod 5.1). Je nutné, aby lékaři vzali na vědomí potenciální zvýšené riziko oportunních infekcí nebo infekcí, pro něž je střevo ochrannou bariérou (viz bod 4.8). Léčba vedolizumabem nesmí být zahájena u pacientů s aktivními, závažnými infekcemi, dokud nebudou infekce pod kontrolou, a lékaři musí zvážit přerušení léčby u pacientů, u nichž se rozvine závažná infekce během chronické léčby vedolizumabem. Při zvažování použití vedolizumabu u pacientů s kontrolovanou chronickou závažnou infekcí nebo s opakovaným výskytem závažných infekcí v anamnéze je nutné postupovat opatrně. Pacienty je třeba pečlivě sledovat před léčbou, během ní a po léčbě s ohledem na infekce. Vedolizumab je kontraindikován u pacientů s aktivní tuberkulózou (viz bod 4.3). Před zahájením léčby vedolizumabem musí být pacienti vyšetřeni na tuberkulózu podle místní praxe. Pokud bude diagnostikována latentní tuberkulóza, musí se zahájit vhodná léčba spolu s antituberkulózní léčbou v souladu s místními doporučeními předtím, než bude zahájeno podávání vedolizumabu. U pacientů, u kterých bude tuberkulóza diagnostikována během probíhající léčby vedolizumabem, je zapotřebí léčbu vedolizumabem přerušit, dokud se infekce tuberkulózou nevyléčí. Někteří antagonisté integrinu a některé systémové imunosupresivní látky jsou spojovány s progresivní multifokální leukoencefalopatií (PML), což je vzácná a často smrtelná oportunní infekce způsobená JC virem (John Cunningham virus, JCV). Vedolizumab vyvolává specifický imunosupresivní účinek ve střevě tím, že se váže na integrin α4β7 exprimovaný na lymfocyty, pocházející z lymfatických folikulů ve střevě. Přestože u zdravých subjektů nebyl zaznamenán žádný systémový imunosupresivní účinek, účinky na funkci systémového imunitního systému u pacientů se zánětlivým onemocněním střev nejsou známy. Zdravotníci mají sledovat pacienty užívající vedolizumab pro případ jakéhokoli nového výskytu nebo zhoršení neurologických známek či příznaků a zvážit doporučení k neurologickému vyšetření, pokud se vyskytnou. Pokud vznikne podezření na PML, léčba vedolizumabem se musí přerušit; pokud se potvrdí, léčba se musí trvale zastavit. Maligní nádorová onemocnění Riziko maligních nádorových onemocnění se u pacientů s ulcerózní kolitidou a Crohnovou chorobou zvyšuje. Imunomodulační léčivé přípravky mohou zvyšovat riziko maligních nádorových onemocnění.

5. Předchozí a souběžné používání biologických přípravků

Pro pacienty dříve léčené natalizumabem nebo rituximabem nejsou k dispozici žádné údaje z klinických studií s vedolizumabem. Při zvažování použití vedolizumabu u těchto pacientů je zapotřebí opatrnost. Pacienti, kteří již byli vystaveni dříve účinkům natalizumabu, mají čekat minimálně 12 týdnů do zahájení terapie vedolizumabem, pokud nebude dle klinického stavu pacienta rozhodnuto jinak. Nejsou k dispozici žádné údaje z klinických studií o souběžném používání vedolizumabu s biologickými imunosupresivy. Proto se používání vedolizumabu u takových pacientů nedoporučuje. Živé a perorální vakcíny V placebem kontrolované studii se zdravými dobrovolníky jednorázová dávka 750 mg vedolizumabu nesnížila úroveň ochranné imunity proti viru hepatitidy B u pacientů, kteří byli intramuskulárně očkováni 3 dávkami rekombinantního povrchového antigenu proti hepatitidě B. Pacienti vystavení působení vedolizumabu měli nižší míry sérokonverze po podání neživé, perorální vakcíny proti choleře. Dopad na jiné perorální a nasální vakcíny není znám. Doporučuje se, aby před zahájením léčby vedolizumabem všichni pacienti měli aktuální všechna očkování ve shodě se současnými imunizačními doporučeními. Pacienti podstupující léčbu vedolizumabem mohou pokračovat v očkování neživými vakcínami. O sekundárním přenosu infekce živými vakcínami u pacientů užívajících vedolizumab nejsou k dispozici žádné údaje. Očkování vakcínou proti chřipce se má provádět injekčním podáním ve shodě s rutinní klinickou praxí. Ostatní živé vakcíny lze podávat souběžně s vedolizumabem pouze v případě, že přínosy jasně převažují nad riziky. Indukce remise Crohnovy choroby Indukce remise Crohnovy choroby může u některých pacientů trvat až 14 týdnů. Důvody tohoto jevu nejsou plně známy a je možné, že souvisí s mechanismem účinku. Je zapotřebí toto vzít v úvahu zvláště u pacientů se závažným aktivním onemocněním ve výchozím stavu, kteří dosud neužívali antagonisty TNFα (viz rovněž bod 5.1). Výzkumné analýzy podskupin z klinických hodnocení u Crohnovy choroby naznačily, že vedolizumab podávaný pacientům bez souběžné léčby kortikosteroidy může být méně účinný v indukci remise Crohnovy choroby než u pacientů, kteří již užívají souběžně kortikosteroidy (bez ohledu na použití souběžně podávaných imunomodulátorů, viz bod 5.1). Obsah polysorbátu 80 Tento léčivý přípravek obsahuje 3,31 mg polysorbátu 80 v jedné injekční lahvičce přípravku Entyvio 300 mg. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné studie interakcí. Vedolizumab byl studován u dospělých pacientů s ulcerózní kolitidou a Crohnovou chorobou, jimž byly souběžně podávány kortikosteroidy, imunomodulátory (azathioprin, 6-merkaptopurin a methotrexát) a aminosalicyláty. Farmakokinetické analýzy populace naznačují, že společné podávání takových přípravků nemá klinicky významný účinek na farmakokinetiku vedolizumabu. Dospělým pacientům s pouchitidou byl vedolizumab podáván souběžně s antibiotiky (viz bod 5.1). U pacientů s pouchitidou nebyla studována farmakokinetika vedolizumabu (viz bod 5.2). Účinek vedolizumabu na farmakokinetiku běžně společně podávaných léčivých látek nebyl studován.

6. Vakcinace

Živé vakcíny, zejména perorální živé vakcíny, je nutno s vedolizumabem používat s opatrností (viz bod 4.4). 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy, které mohou otěhotnět Ženy, které mohou otěhotnět, mají používat adekvátní antikoncepci k zabránění početí a pokračovat v jejím užívání nejméně 18 týdnů od poslední léčby. Těhotenství Údaje o podávání vedolizumabu těhotným ženám jsou omezené. V malé prospektivní observační studii činila míra závažných vrozených vad u 99 žen s ulcerózní kolitidou nebo Crohnovou chorobou léčených vedolizumabem 7,4 % a u 76 žen s ulcerózní kolitidou nebo Crohnovou chorobou léčených jinými biologickými přípravky 5,6 % (upravené relativní riziko (RR) 1,07; 95% interval spolehlivosti (CI): 0,33; 3,52). Studie reprodukční toxicity na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky (viz bod 5.3). Podávání vedolizumabu v těhotenství se z preventivních důvodů nedoporučuje, pokud přínos jeho podávání jasně nepřeváží nad potenciálním rizikem pro matku i plod. Kojení Vedolizumab byl zjištěn v mateřském mléce. Účinek vedolizumabu na kojence není znám a nejsou známy ani účinky na tvorbu mateřského mléka. V laktační studii, hodnotící koncentraci vedolizumabu v mateřském mléce kojících žen s aktivní ulcerózní kolitidou nebo Crohnovou chorobou, které dostávaly vedolizumab, byla koncentrace vedolizumabu v lidském mateřském mléce přibližně od 0,4 % do 2,2 % hodnot koncentrace vedolizumabu v séru matek zjištěných v minulých studiích. Odhadovaná průměrná denní dávka vedolizumabu přijatá kojencem byla 0,02 mg/kg/den, což je přibližně 21 % průměrné denní dávky podle tělesné hmotnosti matky. Při použití vedolizumabu u kojících žen je třeba vzít v úvahu přínos léčby pro matku a potenciální rizika pro kojence. Fertilita Údaje o účincích vedolizumabu na lidskou fertilitu nejsou k dispozici. Účinky na fertilitu mužů a žen nebyly formálně vyhodnocovány ve studiích se zvířaty (viz bod 5.3). 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Vedolizumab má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje, protože u malého počtu pacientů byly hlášeny závratě. 4.8

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky jsou infekce (jako jsou nazofaryngitida, infekce horních cest dýchacích, bronchitida, chřipka a sinusitida), bolest hlavy, nauzea, pyrexie, únava, kašel, artralgie.

7. U pacientů léčených vedolizumabem byly také hlášeny reakce v místě injekce spojené s infuzí (s

příznaky, jako jsou dyspnoe, bronchospasmus, urtikarie, zrudnutí, vyrážka, zvýšený krevní tlak a zvýšená srdeční frekvence). Seznam nežádoucích účinků v tabulce Následující seznam nežádoucích účinků je založen na údajích získaných z klinických studií a ze sledování po uvedení přípravku na trh a jsou zobrazeny podle tříd orgánových systémů. V rámci tříd orgánových systémů jsou nežádoucí účinky uvedeny pod nadpisy následujících kategorií frekvence výskytu: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky seřazeny v pořadí podle klesající závažnosti. Tabulka 1. Nežádoucí účinky Třídy orgánových systémů Infekce a infestace

Frekvence Velmi časté Časté

Méně časté Poruchy imunitního systému

Velmi vzácné

Poruchy nervového systému

Velmi časté Časté Méně časté Časté Časté

Poruchy oka Cévní poruchy Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Gastrointestinální poruchy

Poruchy jater a žlučových cest Poruchy kůže a podkožní tkáně

Není známo Časté

Časté Velmi vzácné Časté

Méně časté

8. Nežádoucí účinky

Nazofaryngitida Pneumonie, infekce vyvolaná Clostridium difficile, bronchitida, gastroenteritida, infekce horních cest dýchacích, chřipka, sinusitida, faryngitida, herpes zoster Infekce dýchacích cest, vulvovaginální kandidóza, orální kandidóza Anafylaktická reakce, anafylaktický šok Bolest hlavy Parestezie Rozmazané vidění Hypertenze Orofaryngeální bolest, nazální kongesce, kašel Intersticiální plicní onemocnění Anální absces, anální fisura, nauzea, dyspepsie, zácpa, abdominální distenze, flatulence, hemoroidy, rektální krvácení* Zvýšené hodnoty jaterních enzymů Hepatitida Vyrážka, pruritus, ekzém, erytém, noční poty, akné Folikulitida

Třídy orgánových systémů Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Frekvence Velmi časté Časté

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Časté

Méně časté *Hlášené ve studii EARNEST zaměřené na pouchitidu

Nežádoucí účinky Artralgie Svalové spazmy, bolest zad, svalová slabost, bolest v končetině Pyrexie, únava, reakce spojená s infuzí (astenie* a hrudní diskomfort*), reakce v místě infuze (včetně: bolesti v místě infuze a podráždění v místě infuze) Třesavka, pocit chladu

Popis vybraných nežádoucích účinků Reakce spojené s infuzí V kontrolovaných studiích GEMINI 1 a 2 (zaměřených na ulcerózní kolitidu a Crohnovu chorobu), zaznamenalo nežádoucí účinek definovaný zkoušejícím jako reakce spojené s infuzí (IRR) (viz bod 4.4) 4 % pacientů užívajících intravenózní vedolizumab a 3 % pacientů užívajících placebo. Žádný jednotlivý preferovaný termín hlášený jako IRR se nevyskytl v míře překračující 1 %. Většina IRR měla mírnou nebo střední intenzitu a < 1 % vedlo k ukončení léčby během studie. Pozorované IRR se obecně vyřešily s nulovým či minimálním zásahem po infuzi. Většina účinků spojených s infuzí se vyskytla během prvních 2 hodin. Z pacientů, kteří zaznamenali reakce spojené s infuzí, měli pacienti s intravenózním vedolizumabem více reakcí spojených s infuzí během prvních 2 hodin v porovnání s pacienty na placebu, kteří zaznamenali reakce spojené s infuzí. Většina reakcí spojených s infuzí nebyla závažná a vyskytovala se během infuze nebo během první hodiny po dokončení infuze. Jeden závažný nežádoucí účinek IRR byl hlášen u pacienta s Crohnovou chorobou během druhé infuze (hlášenými příznaky byly dyspnoe, bronchospasmus, urtikarie, zrudnutí, vyrážka, zvýšený krevní tlak a zvýšená srdeční frekvence) a byl úspěšně vyřešen ukončením infuze, léčbou antihistaminiky a intravenózním hydrokortizonem. U pacientů, kteří užívali intravenózní vedolizumab v týdnech 0 a 2 následovaných placebem, nebylo pozorováno žádné zvýšení míry výskytu IRR po opakované léčbě intravenózním vedolizumabem po ztrátě odpovědi. V kontrolované studii EARNEST (zaměřené na pouchitidu) s intravenózním vedolizumabem byly u 3 z 51 pacientů (5,9 %) ve skupině s vedolizumabem a u 2 z 51 pacientů (3,9 %) ve skupině s placebem hlášeny hypersenzitivní reakce, včetně IRR. Podle preferovaných termínů se jednalo o vředy v ústech, otok, periferní edém, nepříjemné pocity na hrudi, astenie, akutní poškození ledvin, obstrukční poruchu dýchacích cest a zrudnutí. Všechny příhody byly hlášeny jako mírné až střední intenzity, žádná nebyla považována za závažnou a žádná nevedla k ukončení účasti ve studii. Infekce V kontrolovaných studiích GEMINI 1 a 2 (zaměřených na ulcerózní kolitidu a Crohnovu chorobu) s intravenózním vedolizumabem byla míra výskytu infekcí 0,85 na pacientorok u pacientů užívajících vedolizumab a 0,70 na pacientorok u pacientů užívajících placebo. Infekce primárně zahrnují nasofaryngitidu, infekci horních cest dýchacích, sinusitidu a infekce močových cest. Většina pacientů po vyléčení infekce pokračovala v užívání vedolizumabu. V kontrolovaných studiích GEMINI 1 a 2 s intravenózním vedolizumabem byla míra výskytu závažných infekcí 0,07 na pacientorok u pacientů užívajících intravenózní vedolizumab a 0,06 na pacientorok u pacientů užívajících placebo. Během doby nedošlo k žádnému významnému zvýšení míry výskytu závažných infekcí.

9. V kontrolované studii EARNEST (zaměřené na pouchitidu) s intravenózním vedolizumabem se

závažná infekce (gastroenteritida) vyskytla pouze u 1 z 51 pacientů (2,0 %) ve skupině s vedolizumabem. Pacient byl hospitalizován z důvodu pozorování, z příhody se zotavil a studii dokončil. V kontrolovaných a otevřených studiích (zaměřených na ulcerózní kolitidu a Crohnovu chorobu) u dospělých s intravenózním vedolizumabem byly hlášeny závažné infekce, které zahrnují tuberkulózu, sepse (některé fatální), salmonelovou sepsi, listeriovou meningitidu a cytomegalovirovou kolitidu. V klinických studiích s intravenózním vedolizumabem (zaměřených na ulcerózní kolitidu a Crohnovu chorobu) byla míra infekcí u pacientů léčených vedolizumabem, kteří měli BMI 30 kg/m2 a více, vyšší než u pacientů s BMI nižším než 30 kg/m2. V klinických studiích (zaměřených na ulcerózní kolitidu a Crohnovu chorobu) s intravenózním vedolizumabem byl hlášen mírně vyšší výskyt závažných infekcí u pacientů léčených vedolizumabem, kteří byli v minulosti vystaveni léčbě antagonisty TNFα, v porovnání s pacienty, kteří dosud nebyli vystaveni léčbě antagonisty TNFα. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

V klinických hodnoceních byly intravenózně podávány dávky až do 10 mg/kg (přibližně 2,5násobek doporučené dávky). V klinických hodnoceních nebyla pozorována žádná toxicita omezující dávku. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: imunosupresiva, monoklonální protilátky, ATC kód: L04AG05. Mechanismus účinku Vedolizumab je imunosupresivní biologický přípravek se selektivním účinkem ve střevě. Je to humanizovaná monoklonální protilátka, která se specificky váže na integrin α4β7, který je preferenčně exprimován na pomocných T lymfocytech, které pocházejí z lymfatických střevních folikulů. Tím, že se vedolizumab váže k α4β7 exprimovaným na určité lymfocyty, blokuje interakci těchto buněk s mukosální adresinovou buněčnou adhezní molekulou-1 (MAdCAM-1), ale ne s vaskulární buněčnou adhezní molekulou -1 (VCAM-1). MAdCAM-1 je hlavně exprimována na střevní endoteliální buňky a hraje kritickou úlohu při homingu T lymfocytů do tkání v gastrointestinálním traktu. Vedolizumab se neváže na integriny α4β1 a αEβ7 ani neblokuje jejich funkci. Integrin α4β7je exprimován na diskrétní podmnožinu paměťových pomocných T lymfocytů, které preferenčně migrují do gastrointestinálního (GI) traktu a způsobují zánět, který je příznačný pro ulcerózní kolitidu a Crohnovu chorobu, přičemž obě jsou chronická, zánětlivá, imunologicky zprostředkovaná onemocnění GI traktu. Vedolizumab snižuje gastrointestinální zánět u pacientů s ulcerózní kolitidou, Crohnovou chorobou a pouchitidou. Inhibice interakce α4β7 a MAdCAM-1 působením vedolizumabu brání transmigraci paměťových pomocných T lymfocytů při homingu ve střevech přes vaskulární endotel do parenchymatózní tkáně u nehumánních primátů a indukovala

10. reverzibilní trojnásobné zvýšení těchto buněk v periferní krvi. Myší prekurzor vedolizumabu zmírnil

gastrointestinální zánět u tamarínů pinčích s kolitidou, kteří sloužili jako model ulcerózní kolitidy. U zdravých subjektů, pacientů s ulcerózní kolitidou nebo pacientů s Crohnovou chorobou vedolizumab nezvyšuje koncentraci neutrofilů, bazofilů, eosinofilů, B-pomocných a cytotoxických T lymfocytů, celkový počet paměťových pomocných T lymfocytů, monocytů nebo NK buněk v periferní krvi bez toho, že by byla pozorována leukocytóza. Vedolizumab neovlivňoval kontrolu procesu imunity a zánětu centrální nervové soustavy u experimentální autoimunitní encefalomyelitidy u nehumánních primátů, kteří slouží jako model roztroušené sklerózy. Vedolizumab neovlivňoval imunitní odpovědi na expozici antigenu v dermis a ve svalech (viz bod 4.4). Naproti tomu vedolizumab inhiboval imunitní odpověď na gastrointestinální expozici antigenu u zdravých dobrovolníků (viz bod 4.4). Imunogenita Během léčby vedolizumabem se mohou vytvořit protilátky proti vedolizumabu, z nichž většina je neutralizujících. Tvorba protilátek proti vedolizumabu souvisí se zvýšenou clearance vedolizumabu a nižší mírou klinické remise. Reakce spojené s infuzí jsou hlášeny po infuzi vedolizumabu u pacientů s protilátkami proti vedolizumabu. Farmakodynamické účinky V klinických hodnoceních s intravenózním vedolizumabem v rozmezí dávek od 0,2 do 10 mg/kg byla u pacientů pozorována > 95% saturace receptorů α4β7 na podtypech cirkulujících lymfocytů zapojených do imunitního dohledu ve střevě. +

+

Vedolizumab neovlivňoval přenášení CD4 a CD8 do CNS, jak o tom svědčí nedostatek změn v + + poměru CD4 /CD8 v mozkomíšním moku u zdravých dobrovolníků u člověka před podáním vedolizumabu a po něm. Tyto údaje jsou ve shodě s výzkumy u nehumánních primátů, které nezjistily účinky na imunitní kontrolu v CNS. Klinická účinnost a bezpečnost Ulcerózní kolitida Účinnost a bezpečnost intravenózního vedolizumabu pro léčbu dospělých pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní ulcerózní kolitidou (skóre Mayo 6 až 12 s endoskopickým dílčím skóre ≥ 2) byla prokázána v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii vyhodnocující cílové parametry účinnosti v týdnu 6 a týdnu 52 (GEMINI 1). Pacienti zařazení do studie neúspěšně absolvovali nejméně jednu konvenční terapii, a to včetně kortikosteroidů, imunomodulátorů a/nebo infliximabu jako antagonisty TNFα (včetně primárních non-respondérů). Byly povoleny souběžně podávané stabilní dávky perorálních aminosalicylátů, kortikosteroidů a/nebo imunomodulátorů. Pro vyhodnocení cílových parametrů v týdnu 6 bylo randomizováno 374 pacientů dvojitě zaslepeným způsobem (3:2) a tito dostali vedolizumab 300 mg nebo placebo v týdnu 0 a týdnu 2. Primárním cílovým parametrem byl podíl pacientů s klinickou odpovědí (definovaná jako snížení úplného skóre Mayo o ≥ 3 body a ≥ 30 % vůči výchozímu stavu s doprovodným snížením dílčího skóre rektálního krvácení o ≥ 1 bod nebo s absolutní hodnotou dílčího skóre rektálního krvácení ≤ 1 bod) v týdnu 6. Tabulka 2 uvádí výsledky vyhodnocených primárních a sekundárních cílových parametrů.

Tabulka 2. Výsledky účinnosti GEMINI 1 v týdnu 6 Placebo Cílový parametr n = 149 Klinická odpověď 26 % Klinická remise§ 5% Hojení sliznic¶ 25 %

Vedolizumab i.v. n = 225 47 %* 17 %† 41 %‡

*p < 0,0001 † p ≤ 0,001 ‡ p < 0,05 § Klinická remise: Úplné skóre Mayo ≤ 2 body a žádné jednotlivé dílčí skóre > 1 bod ¶ Hojení sliznic: Endoskopické dílčí skóre Mayo ≤ 1 bod

Příznivý účinek vedolizumabu na klinickou odezvu, remisi a hojení sliznic byl pozorován jak u pacientů bez předchozí expozice antagonistům TNFα, tak i u pacientů, kteří byli v předchozí léčbě antagonisty TNFα neúspěšní. V GEMINI 1 užívaly v týdnu 0 a v týdnu 2 vedolizumab 2 kohorty pacientů: v 1. kohortě byli pacienti randomizováni dvojitě zaslepeně tak, aby užívali 300 mg vedolizumabu nebo placebo, a ve 2. kohortě byli pacienti léčeni v otevřené studii dávkou 300 mg vedolizumabu. Pro vyhodnocení účinnosti v týdnu 52 bylo 373 pacientů z 1. a 2. kohorty, kteří užívali vedolizumab a dosáhli klinické odpovědi v týdnu 6, randomizováno v dvojitém zaslepení (1:1:1) do jednoho z následujících režimů počínaje týdnem 6: 300 mg vedolizumabu každých 8 týdnů, 300 mg vedolizumabu každé 4 týdny, nebo placebo každé 4 týdny. Na počátku týdne 6 byli pacienti, kteří dosáhli klinické odpovědi a užívali kortikosteroidy, požádáni, aby přešli na režim snižování dávky kortikosteroidů. Primárním cílovým parametrem byl podíl pacientů v klinické remisi v týdnu 52. Tabulka 3 uvádí výsledky vyhodnocených primárních a sekundárních cílových parametrů. Tabulka 3. Výsledky účinnosti GEMINI 1 v týdnu 52

Cílový parametr Klinická remise Trvalá klinická odpověď¶ Hojení sliznic Trvalá klinická remise# Klinická remise bez kortikosteroidů♠

Placebo n = 126* 16 % 24 % 20 % 9% 14 %

Vedolizumab i.v. každých 8 týdnů n = 122 42 %† 57 %† 52 %† 20 %§ 31 %§

Vedolizumab i.v. každé 4 týdny n = 125 45 %† 52 %† 56 %† 24 %‡ 45 %†

*Skupina s placebem zahrnuje ty pacienty, kteří užívali vedolizumab v týdnu 0 a týdnu 2 a byli randomizováni na placebo od týdne 6 do týdne 52. † p < 0,0001 ‡ p < 0,001 § p < 0,05 ¶ Trvalá klinická odpověď: Klinická odpověď v týdnech 6 a 52 # Trvalá klinická remise: Klinická remise v týdnech 6 a 52 ♠ Klinická remise bez kortikosteroidů: Pacienti užívající perorální kortikosteroidy na výchozí návštěvě, kteří začali vysazovat kortikosteroidy počátkem týdne 6 a u nichž nastala klinická remise v týdnu 52. Počty pacientů byly n = 72 pro placebo, n = 70 pro vedolizumab každých 8 týdnů a n = 73 pro vedolizumab každé 4 týdny.

Explorační analýzy poskytly další údaje o klíčových studovaných subpopulacích. Přibližně jedna třetina pacientů byla v předchozí terapii antagonistou TNFα neúspěšná. Z těchto pacientů dosáhlo v týdnu 52 klinické remise 37 % užívajících vedolizumab každých 8 týdnů, 35 % užívajících vedolizumab každé 4 týdny a 5 % užívajících placebo. U populace předtím neúspěšně léčené antagonistou TNFα užívající vedolizumab každých 8 týdnů, vedolizumab každé 4 týdny a placebo bylo pozorováno zlepšení trvalé klinické odpovědi (47 %, resp. 43 %, resp. 16 %), hojení sliznic (42 %, resp. 48 %, resp. 8 %), trvalá klinická remise (21 %, resp. 13 %, resp. 3 %) a klinická remise bez kortikosteroidů (23 %, resp. 32 %, resp. 4 %).

Pacienti, u nichž se v týdnu 6 neprojevila odpověď, zůstali ve studii a užívali vedolizumab každé 4 týdny. Klinické odpovědi využívající částečná skóre Mayo bylo dosaženo v týdnu 10 a týdnu 14 u větších podílů pacientů užívajících vedolizumab (32 %, resp. 39 %) v porovnání s pacienty užívajícími placebo (15 %, resp. 21 %). Kvalita života ve vztahu ke zdraví (HRQOL; health-related quality of life) byla hodnocena pomocí dotazníku pro zánětlivé onemocnění střev (IBDQ; Inflammatory Bowel Disease Questionnaire), což je specifický instrument pro dané onemocnění, a dotazníků SF-36 a EQ-5D, které jsou obecnými nástroji. Explorační analýza ukázala klinicky významná zlepšení, která byla pozorována ve skupinách s vedolizumabem, a zlepšení byla významně větší v porovnání se skupinou s placebem v týdnu 6 a týdnu 52 ve skóre EQ-5D a EQ-5D VAS, ve všech dílčích škálách IBDQ (střevní symptomy, systémová funkce, emocionální funkce a společenská funkce) a ve všech dílčích škálách SF-36, včetně souhrnu tělesných složek (PCS; Physical Component Summary) a souhrnu mentálních složek (MCS; Mental Component Summary). Prodloužení studie Pacienti, u kterých došlo ke ztrátě odpovědi na léčbu vedolizumabem při léčbě každých 8 týdnů, mohli vstoupit do otevřené prodlužovací studie a užívat vedolizumab každé 4 týdny. U těchto pacientů bylo dosaženo klinické remise u 25 % pacientů v týdnu 28 a týdnu 52. Pacienti, kteří dosáhli klinické odpovědi po používání vedolizumabu v týdnu 0 a 2, a následně byli randomizováni k léčbě placebem (týden 6 až 52) a došlo u nich ke ztrátě odpovědi na léčbu, mohli vstoupit do otevřené prodlužovací studie a používat vedolizumab každé 4 týdny. U těchto pacientů bylo dosaženo klinické remise ve 45 % případů během 28 týdnů a ve 36 % případů do 52 týdnů. V této otevřené prodlužovací studii byly prokázány přínosy léčby vedolizumabem vyhodnocené na základě částečného skóre Mayo, klinické remise a klinické odpovědi po dobu až 196 týdnů. Crohnova choroba Účinnost a bezpečnost intravenózního vedolizumabu v léčbě dospělých pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní Crohnovou chorobou (index aktivity Crohnovy choroby [CDAI] skóre 220 až 450) byla vyhodnocena ve 2 studiích (GEMINI 2 a 3). Pacienti zařazení do studie neúspěšně absolvovali nejméně 1 konvenční terapii, a to včetně kortikosteroidů, imunomodulátorů a/nebo antagonistů TNFα (včetně primárních non-respondérů). Byly povoleny souběžně podávané stabilní dávky perorálních kortikosteroidů, imunomodulátorů a antibiotik. Studie GEMINI 2 byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie vyhodnocující cílové parametry účinnosti v týdnu 6 a týdnu 52. Pacienti (n = 368) byli randomizováni dvojitě zaslepeným způsobem (3:2) a užívali 2 dávky 300 mg vedolizumabu nebo placebo v týdnu 0 a týdnu 2. Dvěma primárními cílovými parametry byly podíl pacientů v klinické remisi (definované jako skóre CDAI ≤ 150 bodů) v týdnu 6 a podíl pacientů se zvýšenou klinickou odpovědí (definovaná jako ≥ 100bodový pokles skóre CDAI vůči výchozímu stavu) v týdnu 6 (viz Tabulka 4). GEMINI 2 obsahovala 2 kohorty pacientů, kteří užívali vedolizumab v týdnech 0 a 2: V 1. kohortě byli pacienti randomizováni dvojitě zaslepeně tak, aby užívali 300 mg vedolizumabu nebo placebo, a v 2. kohortě byli pacienti léčeni v otevřené studii dávkou 300 mg vedolizumabu. Pro vyhodnocení účinnosti v týdnu 52 bylo 461 pacientů z 1. a 2. kohorty, kteří byli léčeni vedolizumabem a dosáhli klinické odpovědi (definované jako ≥ 70bodový pokles skóre CDAI vůči výchozímu stavu) v týdnu 6, randomizováno v dvojitém zaslepení (1:1:1) do jednoho z následujících režimů počínaje týdnem 6: 300 mg vedolizumabu každých 8 týdnů, 300 mg vedolizumabu každé 4 týdny, nebo placebo každé 4 týdny. Pacienti vykazující klinickou odpověď v týdnu 6 byli požádání, aby zahájili snižování dávek kortikosteroidů. Primárním cílovým parametrem byl podíl pacientů v klinické remisi v týdnu 52 (viz Tabulka 5). Studie GEMINI 3 byla druhá randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie, která vyhodnocovala účinnost v týdnu 6 a týdnu 10 v dílčí skupině pacientů definovaných jako ti, kteří měli 13

neúspěšnou nejméně 1 konvenční terapii a neúspěšnou léčbu antagonistou TNFα (včetně primárních non-respondérů), a dále v celkové populaci, která rovněž zahrnovala pacienty, u nichž nebyla úspěšná nejméně 1 konvenční terapie a kteří nebyli vystaveni léčbě antagonistou TNFα. Pacienti (n = 416), kteří zahrnovali přibližně 75 % pacientů neúspěšně léčených antagonistou TNFα, byli randomizováni dvojitě zaslepeně (1:1), aby užívali buď 300 mg vedolizumabu, nebo placebo v týdnech 0, 2 a 6. Primárním cílovým parametrem byl podíl pacientů v klinické remisi v týdnu 6 v dílčí populaci neúspěšné léčby antagonistou TNFα. Jak je uvedeno v tabulce 4, explorační analýzy ukazují, že byly zaznamenány klinicky významné výsledky, ačkoli primárního cílového parametru nebylo dosaženo.

Tabulka 4. Výsledky účinnosti v studiích GEMINI 2 a 3 v týdnu 6 a týdnu 10 Studie Cílový parametr Placebo Vedolizumab i.v. Studie GEMINI 2 Klinická remise, týden 6 Celkem Selhání antagonisty(ů) TNFα

7 % (n = 148) 4 % (n = 70)

15 %* (n = 220) 11 % (n = 105)

9 % (n = 76)

17 % (n = 109)

26 % (n = 148) 23 % (n = 70)

31 %† (n = 220) 24 % (n = 105)

Pacienti dosud neléčeni antagonistou(y) TNFα Změna sérového CRP v týdnu 6 vůči výchozímu stavu, medián (µg/ml)

30 % (n = 76)

42 % (n = 109)

Celkem≠

-0,5 (n = 147)

-0,9 (n = 220)

12 % (n = 207) 12 % (n = 157) 12 % (n = 50)

19 % (n = 209) 15 %§ (n = 158) 31 % (n = 51)

13 % (n = 207) 12 % (n = 157) 16 % (n = 50)

29 % (n = 209) 27 % (n = 158) 35 % (n = 51)

8 % (n = 207)

15 % (n = 209)

8 % (n = 157) 8 % (n = 50)

12 % (n = 158) 26 % (n = 51)

23 % (n = 207)

39 % (n = 209)

22 % (n = 157)

39 % (n = 158)

24 % (n = 50)

39 % (n = 51)

Pacienti dosud neléčeni antagonistou(y) TNFα Zvýšená klinická odpověď, týden 6 Celkem Selhání antagonisty(ů) TNFα

Studie GEMINI 3 Klinická remise, týden 6 Celkem‡ Selhání antagonisty(ů) TNFα¶ Pacienti dosud neléčeni antagonistou(y) TNFα Klinická remise, týden 10 Celkem Selhání antagonisty(ů) TNFα¶,‡ Pacienti dosud neléčeni antagonistou(y) TNFα Udržovaná klinická remise#¶ Celkem Selhání antagonisty(ů) TNFα¶,‡ Pacienti dosud neléčeni antagonistou(y) TNFα Zvýšená klinická odpověď v týdnu 6 Celkem^ Selhání antagonisty(ů) TNFα

‡

Pacienti dosud neléčeni antagonistou(y) TNFα^

*p < 0,05 † není statisticky významné ‡ sekundární cílový parametr, který se má sledovat jako explorační předem stanoveným postupem pro statistické testování § není statisticky významné, další cílové parametry proto nebyly statisticky testovány ¶ n = 157 pro placebo a n = 158 pro vedolizumab # Udržovaná klinická remise: klinická remise v týdnech 6 a 10 ^Výzkumný cílový parametr

Tabulka 5. Výsledky účinnosti v GEMINI 2 v týdnu 52 Vedolizumab i.v. Placebo každé 8 týdny n = 153* n = 154 Klinická remise 22 % 39 %† Zvýšená klinická odpověď 30 % 44 %‡ § Klinická remise bez kortikosteroidů 16 % 32 %‡ Trvalá klinická remise¶ 14 % 21 %

Vedolizumab i.v. každé 4 týdny n = 154 36 %‡ 45 %‡ 29 %‡ 16 %

*Skupina s placebem zahrnuje ty pacienty, kteří užívali vedolizumab v týdnu 0 a týdnu 2 a byli randomizováni na užívání placeba od týdne 6 do týdne 52. † p < 0,001 ‡ p < 0,05 § Klinická remise bez kortikosteroidů: Pacienti užívající perorální kortikosteroidy při zahájení léčby, kteří vysadili kortikosteroidy počátkem týdne 6 a kteří byli v klinické remisi v týdnu 52. Počty pacientů byly n = 82 pro placebo, n = 82 pro vedolizumab každých 8 týdnů a n = 80 pro vedolizumab každé 4 týdny. ¶ Trvalá klinická remise: Klinická remise při ≥ 80 % návštěv během studie včetně konečné návštěvy (týden 52)

Výzkumné analýzy prověřovaly účinky souběžně podávaných kortikosteroidů a imunomodulátorů na indukci remise s vedolizumabem. Kombinovaná léčba, nejvýrazněji se souběžně podávanými kortikosteroidy, se ukázala jako účinnější při indukci remise Crohnovy choroby než vedolizumab samotný nebo se souběžně podávanými imunomodulátory, u nichž se ukázal menší rozdíl vůči placebu v míře remise. Míra klinické remise v GEMINI 2 v týdnu 6 byla 10 % (rozdíl vůči placebu 2 %, 95 % CI: -6, 10) při podávání bez kortikosteroidů v porovnání s 20 % (rozdíl vůči placebu 14 %, 95 % CI: -1, 29) při souběžném podávání s kortikosteroidy. V GEMINI 3 v týdnu 6 a 10 byly příslušné míry klinické remise 18 % (rozdíl vůči placebu 3 %, 95 % CI: -7, 13) a 22 % (rozdíl vůči placebu 8 %, 95 % CI: -3, 19) při podávání bez kortikosteroidů v porovnání s 20 % (rozdíl vůči placebu 11 %, 95 % CI: 2, 20), resp. 35 % (rozdíl vůči placebu 23 %, 95 % CI: 12, 33) při souběžném podávání s kortikosteroidy. Tyto účinky byly pozorovány bez ohledu na to, zda byly souběžně podávány imunomodulátory či nikoli. Explorační analýzy poskytly další údaje o klíčových studovaných subpopulacích. V GEMINI 2 přibližně polovina pacientů absolvovala neúspěšnou terapii antagonistou TNFα. Z těchto pacientů dosáhlo v týdnu 52 klinické remise 28 % užívajících vedolizumab každých 8 týdnů, 27 % užívajících vedolizumab každé 4 týdny a 13 % užívajících placebo. Zvýšené klinické odpovědi bylo dosaženo v 29 %, resp. 38 %, resp. 21 % případů a klinické remise bez kortikosteroidů bylo dosaženo v 24 %, resp. 16 %, resp. 0 % případů. Pacienti, u nichž se v týdnu 6 v GEMINI 2 neprojevila odpověď, zůstali ve studii a užívali vedolizumab každé 4 týdny. Zvýšené klinické odpovědi bylo dosaženo v týdnu 10 a týdnu 14 u větších podílů pacientů užívajících vedolizumab, 16 %, resp. 22 %, v porovnání s pacienty na placebu, 7 %, resp. 12 %. Mezi léčebnými skupinami v těchto časových bodech nebyl žádný klinicky významný rozdíl v klinické remisi. Analýzy klinické remise v týdnu 52 u pacientů, kteří byli non-respondéry v týdnu 6, ale dosáhli odpovědi v týdnu 10 nebo týdnu 14, ukazují, že pacienti s Crohnovou chorobou, kteří jsou non-respondéry, mohou mít prospěch z dávky vedolizumabu v týdnu 10. Explorační analýza ukázala, že byla pozorována klinicky významná zlepšení pro skupiny s vedolizumabem každé 4 týdny a každých 8 týdnů v GEMINI 2, kdy zlepšení byla významně větší v porovnání se skupinou na placebu od výchozího stavu do týdne 52 ve skóre EQ-5D a EQ-5D VAS, v celkovém skóre IBDQ a dílčích škálách IBDQ pro střevní symptomy a systémovou funkci. Prodloužení studie Pacienti, u nichž došlo ke ztrátě odpovědi na léčbu vedolizumabem při léčbě každých 8 týdnů v GEMINI 2, mohli vstoupit do otevřené prodlužovací studie a užívat vedolizumab každé 4 týdny. U těchto pacientů bylo dosaženo klinické remise u 23 % pacientů v týdnu 28 a u 32 % pacientů v týdnu 52.

Pacienti, kteří dosáhli klinické odpovědi po používání vedolizumabu v týdnu 0 a 2 a následně byli randomizováni k léčbě placebem (týden 6 až 52) a došlo ke ztrátě odpovědi na léčbu, mohli vstoupit do otevřené prodlužovací studie a používat vedolizumab každé 4 týdny. U těchto pacientů bylo dosaženo klinické remise ve 46 % případů během 28 týdnů a ve 41 % případů do 52 týdnů. V této otevřené prodloužené studii byla pozorována klinická remise a klinická odpověď u pacientů po dobu až 196 týdnů. Pouchitida Účinnost a bezpečnost intravenózního vedolizumabu při léčbě dospělých pacientů s chronickou pouchitidou byla prokázána v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii hodnotící účinnost ve 14. a 34. týdnu (EARNEST). Zařazení pacienti podstoupili v rámci léčby ulcerózní kolitidy proktokolektomii a ileopouch–anální anastomózou (IPAA) minimálně rok před randomizací a rozvinula se u nich aktivní chronická pouchitida (definovaná jako antibioticky rekurentní nebo refrakterní), s výchozím skóre modifikovaného indexu aktivity onemocnění pouchitidy (Pouchitis Disease Activity Index, mPDAI) ≥ 5 a endoskopickým subskóre ≥ 2. Všichni pacienti dostávali souběžně od začátku léčby do 4. týdne antibiotikum ciprofloxacin 500 mg dvakrát denně. Další dávky antibiotik dostávali pacienti podle potřeby i v průběhu studie, např. při vzplanutí pouchitidy. Pacienti (n = 102) byli randomizováni (1:1), aby dostávali buď intravenózní dávku 300 mg vedolizumabu, nebo intravenózní placebo v týdnu 0, 2 a 6, a poté každých 8 týdnů až do 30. týdne. Primárním cílovým parametrem byla klinická remise (definovaná jako skóre mPDAI < 5 a snížení celkového skóre mPDAI o ≥ 2 body oproti výchozí hodnotě) ve 14. týdnu. Tabulka 6 uvádí výsledky primárních a sekundárních cílových parametrů ve 14. týdnu a tabulka 7 uvádí výsledky sekundárních cílových parametrů ve 34. týdnu. Tabulka 6. Výsledky účinnosti ve studii EARNEST ve 14. týdnu Cílový parametr

Placebo n = 51

Vedolizumab i.v. n = 51

Rozdíl Vedolizumab–Placebo (95% CI) %

Klinická remise*

9,8 %

31,4 %†

21,6 (4,9; 37,5)

Remise podle PDAI

9,8 %

35,3 %

25,5 (8,0; 41,4)

Klinická odpověď§

33,3 %

62,7 %

29,4 (8,0; 47,6)

‡

*Klinická remise je definovaná jako skóre mPDAI < 5 a snížení celkového skóre mPDAI o ≥ 2 body oproti výchozí hodnotě † p < 0,05 ‡ Remise podle PDAI je definovaná jako skóre PDAI < 7 a snížení skóre PDAI o ≥ 3 oproti výchozí hodnotě. § Klinická odpověď je definovaná jako snížení skóre mPDAI ≥ 2 body oproti výchozí hodnotě

Tabulka 7. Výsledky účinnosti ve studii EARNEST ve 34. týdnu Placebo n = 51

Vedolizumab i.v. n = 51

Rozdíl Vedolizumab–Placebo (95% CI) %

17,6 %

35,3 %

17,6 (0,3; 35,1)

Remise podle PDAI

17,6 %

37,3 %

19,6 (1,9; 37,0)

Klinická odpověď

29,4 %

51,0 %

21,6 (1,9; 39,8)

Cílový parametr Klinická remise* ‡

§

*Klinická remise je definovaná jako skóre mPDAI < 5 a snížení celkového skóre mPDAI o ≥ 2 body oproti výchozí hodnotě ‡ Remise podle PDAI je definovaná jako skóre PDAI < 7 a snížení skóre PDAI o ≥ 3 oproti výchozí hodnotě. § Klinická odpověď je definovaná jako snížení skóre mPDAI ≥ 2 body oproti výchozí hodnotě

Přibližně dvě třetiny pacientů užívaly před studií (zaměřenou na ulcerózní kolitidu nebo pouchitidu) antagonisty TNFα (33 ve skupině s vedolizumabem a 31 ve skupině s placebem). Z nich dosáhlo klinické remise ve 14. týdnu 33,3 % pacientů ve skupině s vedolizumabem a 9,7 % ve skupině s placebem. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s vedolizumabem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace s onemocněním ulcerózní kolitida, Crohnova choroba a pouchitida (pro informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2). 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika vedolizumabu po jednorázové dávce a po vícenásobných dávkách byla studována u zdravých subjektů a u pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní ulcerózní kolitidou nebo Crohnovou chorobou. U pacientů s pouchitidou nebyla farmakokinetika vedolizumabu studována, ale očekává se, že bude podobná jako u pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní ulcerózní kolitidou nebo Crohnovou chorobou. U pacientů, jimž bylo podáváno 300 mg vedolizumabu jako 30 minutová intravenózní infuze v týdnech 0 a 2, byla průměrná sérová koncentrace v nejnižším bodě křivky v týdnu 6 27,9 mikrogramů/ml (SD± 15,51) u ulcerózní kolitidy a 26,8 mikrogramů/ml (SD ± 17,45) u Crohnovy choroby. Ve studiích s intravenózně podávaným vedolizumabem dostávali pacienti, počínaje od týdne 6, 300 mg vedolizumabu intravenózně každých 8 týdnů nebo každé 4 týdny. U pacientů s ulcerózní kolitidou byly průměrné sérové koncentrace v ustáleném stavu v nejnižším bodě křivky 11,2 mikrogramů/ml (SD ± 7,24), resp. 38,3 mikrogramů/ml (SD ± 24,43). U pacientů s Crohnovou chorobou byly průměrné sérové koncentrace v ustáleném stavu v nejnižším bodě křivky 13,0 mikrogramů/ml (SD ± 9,08), resp. 34,8 mikrogramů/ml (SD ± 22,55). Distribuce Farmakokinetické analýzy populace ukazují, že distribuční objem vedolizumabu je přibližně 5 litrů. Vazba vedolizumabu na proteiny krevní plazmy nebyla hodnocena. Vedolizumab je terapeutická monoklonální protilátka a neočekává se, že se bude vázat na proteiny krevní plazmy. Vedolizumab neprochází hematoencefalickou bariérou po intravenózním podání. Vedolizumab podaný intravenózně v dávce 450 mg nebyl detekován v mozkomíšním moku u zdravých subjektů. Eliminace Farmakokinetické analýzy populace na základě intravenózních a subkutánních dat ukazují, že clearance vedolizumabu je přibližně 0,162 l/den (s lineární eliminační cestou) a sérový poločas činí 26 dnů. Přesná cesta eliminace vedolizumabu není známa. Farmakokinetické analýzy populace naznačují, že zatímco nízká hladina albuminu, vyšší tělesná hmotnost a předchozí léčba anti-TNF léčivy mohou zvýšit clearance vedolizumabu, význam těchto účinků se nepovažuje za klinicky důležitý. Linearita Vedolizumab vykazoval lineární farmakokinetiku v sérových koncentracích vyšších než 1 mikrogram/ml. Zvláštní populace U pacientů s ulcerózní kolitidou a Crohnovou chorobou podle farmakokinetických analýz populace věk neovlivňuje clearance vedolizumabu. Neočekává se, že by věk ovlivňoval clearance vedolizumabu

u pacientů s pouchitidou. Nebyly prováděny žádné formální studie ohledně účinků poruchy funkce ledvin nebo jater na farmakokinetiku vedolizumabu. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu a reprodukční a vývojové toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Dlouhodobé studie u zvířat pro vyhodnocení kancerogenního potenciálu vedolizumabu nebyly provedeny, protože neexistují farmakologicky citlivé modely pro monoklonální protilátky. U farmakologicky citlivých druhů (opice rodu Cynomolgus) neexistoval důkaz o celulární hyperplazii nebo systémové imunomodulaci, který by mohl být potenciálně spojován s onkogenezí ve 13- a 26týdenních toxikologických studiích. Navíc nebyly zjištěny žádné účinky vedolizumabu na rychlost proliferace nebo cytotoxicitu humánní nádorové buněčné linie exprimující integrin α4β7 in vitro. S vedolizumabem nebyly prováděny žádné specifické studie fertility u zvířat. Ve studii toxicity s opakovanou dávkou u opic Cynomolgus nelze učinit žádný definitivní závěr ohledně samčích reprodukčních orgánů. S ohledem na chybějící vazbu vedolizumabu na samčí reprodukční tkáň u opic a mužskou u lidí a nedotčenou samčí plodnost pozorovanou u myší s knockoutem integrinu β7 se neočekává, že bude vedolizumab ovlivňovat mužskou plodnost. Podání vedolizumabu březím opicím Cynomolgus během většiny gestace nepřineslo žádný důkaz o teratogenitě, prenatálním nebo postnatálním vývoji u kojenců až do věku 6 měsíců. Nízké hladiny (< 300 mikrogramů/l) vedolizumabu byly detekovány post-partum ve 28 dni v mléku u 3 z 11 opic Cynomolgus dostávajících 100 mg/kg vedolizumabu podávaných každé 2 týdny a nebyly zjištěny u žádných zvířat, která dostávala 10 mg/kg. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Histidin Monohydrát histidin-hydrochloridu Arginin-hydrochlorid Sacharóza Polysorbát 80 (E 433) 6.2

Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky. 6.3

Doba použitelnosti

3 roky Stabilita po otevření před použitím rekonstituovaného roztoku v injekční lahvičce byla prokázána po dobu 8 hodin při teplotě 2 °C-8 °C. Stabilita po otevření před použitím naředěného roztoku v injekčním roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) v infuzním vaku byla prokázána po dobu 12 hodin při teplotě 20 °C-25 °C nebo 24 hodin při teplotě 2 °C-8 °C. Kombinovaná stabilita po otevření před použitím vedolizumabu v injekční lahvičce a infuzního vaku s injekčním roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) činí celkem 12 hodin při teplotě 20 °C-25 °C nebo 24 hodin při teplotě 2 °C-8 °C. 19

Doba uchovávání 24 hodin může zahrnovat až 8 hodin uchovávání rekonstituovaného roztoku v injekční lahvičce při teplotě 2 °C-8 °C a až 12 hodin uchovávání naředěného roztoku v infuzním vaku při teplotě 20 °C-25 °C, avšak po zbytek této doby uchovávání 24 hodin musí být infuzní vak uložen v chladničce (2 °C-8 °C). Chraňte rekonstituovaný roztok v injekční lahvičce nebo naředěný roztok v infuzním vaku před mrazem. Podmínky uchovávání Chladnička 20 °C-25 °C (2 °C-8 °C) 8 hodin Neuchovávat1 24 hodin2,3 12 hodin2

Rekonstituovaný roztok v injekční lahvičce Naředěný roztok v injekčním roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %)

Rekonstituci lze provádět po dobu maximálně 30 minut. Předpokladem pro tuto dobu je, že rekonstituovaný roztok je ihned naředěn v injekčním roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) a uchováván pouze v infuzním vaku. Od doby, po kterou může být roztok uchováván v infuzním vaku, je třeba odečíst dobu, po kterou byl rekonstituovaný roztok uchováván v injekční lahvičce. 3 Tato doba může zahrnovat až 12 hodin při teplotě 20 °C–25 °C. 1 2

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C-8 °C). Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci a naředění jsou uvedeny v bodě 6.3. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok v injekční lahvičce ze skla třídy 1 (20 ml) vybavené pryžovou zátkou a hliníkovou pertlí chráněnou plastovým uzávěrem. Jedno balení obsahuje 1 injekční lahvičku. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Návod na rekonstituci a infuzi 1. 2. 3. 4. 5.

Při přípravě roztoku Entyvio k intravenózní infuzi použijte aseptický postup. Odstraňte odlamovací uzávěr z injekční lahvičky a otřete ji alkoholovým tampónem. Rekonstituujte vedolizumab za použití 4,8 ml sterilní vody pro injekci při pokojové teplotě (20 °C-25 °C) pomocí injekční stříkačky s jehlou o velikosti 21-25. Zasuňte jehlu do injekční lahvičky středem zátky a nasměrujte proud kapaliny na stěnu injekční lahvičky, aby se zabránilo nadměrnému pěnění. Jemně protáčejte injekční lahvičku nejméně 15 sekund. Neprotřepávejte intenzivně ani neobracejte dnem vzhůru. Nechte injekční lahvičku stát v klidu až 20 minut při pokojové teplotě (20 °C-25 °C), aby mohla proběhnout rekonstituce a usadit se jakákoli pěna; injekční lahvičku lze otáčet a zkontrolovat během této doby, zda došlo k rozpuštění. Pokud se obsah zcela nerozpustí po 20 minutách, nechte dalších 10 minut na rozpuštění. Před naředěním vizuálně zkontrolujte rekonstituovaný roztok, jestli v něm nejsou pevné částice nebo nedošlo-li k nežádoucímu zabarvení. Roztok má být čirý nebo opalescentní, bezbarvý až světle žlutý a bez viditelných částic. Rekonstituovaný roztok s necharakteristickým zabarvením nebo obsahující částice nesmí být podán. Po rozpuštění obraťte injekční lahvičku jemně třikrát dnem vzhůru.

Ihned natáhněte 5 ml (300 mg) rekonstituovaného přípravku Entyvio injekční stříkačkou s jehlou o velikosti 21-25. Přidejte 5 ml (300 mg) rekonstituovaného přípravku Entyvio do 250 ml sterilního injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) a jemně míchejte infuzním vakem (před přidáním přípravku Entyvio se nemusí 5 ml injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) odebrat z infuzního vaku). Do připraveného infuzního roztoku přípravku nebo intravenózního infuzního setu nepřidávejte jiné léčivé přípravky. Infuzní roztok podávejte po dobu 30 minut (viz bod 4.2).

Po rekonstituci je nutné infuzní roztok použít co nejdříve. Neuchovávejte žádnou nespotřebovanou část rekonstituovaného roztoku nebo infuzního roztoku pro opakované použití. Injekční lahvička je pouze k jednorázovému použití. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Takeda Pharma A/S Delta Park 45 2665 Vallensbaek Strand Dánsko medinfoEMEA@takeda.com 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO

EU/1/14/923/001 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 22. května 2014 Datum posledního prodloužení registrace: 12. prosince 2018 10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Entyvio 108 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Entyvio 108 mg injekční roztok v předplněném peru 2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Entyvio 108 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje 108 mg vedolizumabu v 0,68 ml. Entyvio 108 mg injekční roztok v předplněném peru Jedno předplněné pero obsahuje 108 mg vedolizumabu v 0,68 ml. Vedolizumab je humanizovaná monoklonální IgG1 protilátka, která je produkovaná v ovariálních buňkách křečíka čínského (CHO) pomocí technologie rekombinantní DNA. Pomocná látka se známým účinkem Jedna předplněná injekční stříkačka nebo předplněné pero s přípravkem Entyvio 108 mg obsahuje 1,48 mg polysorbátu 80. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3.

LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok (injekce). Bezbarvý až nažloutlý roztok s pH 6,5 ± 0,3 a osmolalitou 315–430 mosm/kg. 4.

KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Ulcerózní kolitida Přípravek Entyvio je indikován k léčbě dospělých pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní ulcerózní kolitidou, u nichž buď nastala neadekvátní odpověď na konvenční terapii nebo na antagonistu tumor nekrotizujícího faktoru alfa (TNFα), nebo došlo ke ztrátě odpovědi na léčbu, nebo kteří uvedenou léčbu netolerují. Crohnova choroba Přípravek Entyvio je indikován k léčbě dospělých pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní Crohnovou chorobou, u nichž buď nastala neadekvátní odpověď na konvenční terapii nebo na antagonistu tumor nekrotizujícího faktoru alfa (TNFα), nebo došlo ke ztrátě odpovědi na léčbu, nebo kteří uvedenou léčbu netolerují. 4.2

Dávkování a způsob podání

Léčba musí být zahájena a vedena pod dozorem specializovaných zdravotnických pracovníků se zkušenostmi s diagnózou a léčbou ulcerózní kolitidy nebo Crohnovy choroby (viz bod 4.4). Pacienti musí obdržet příbalovou informaci. 22

Dávkování Ulcerózní kolitida a Crohnova choroba Doporučený režim dávkování subkutánně podávaného vedolizumabu jako udržovací léčby po alespoň 2 intravenózních infuzích je 108 mg podávaných subkutánní injekcí každé 2 týdny. První subkutánní dávka se musí podat místo příští plánované intravenózní dávky a poté každé 2 týdny. Režim intravenózního dávkování je uveden v bodě 4.2 souhrnu údajů o přípravku Entyvio 300 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok. Nejsou dostupné dostatečné údaje k určení, zda by pacienti, u nichž dojde k poklesu odpovědi na udržovací léčbu pomocí subkutánně podávaného vedolizumabu, měli prospěch ze zvýšení četnosti podávání. Nejsou k dispozici údaje týkající se převedení pacientů ze subkutánně podávaného vedolizumabu na intravenózně podávaný vedolizumab během udržovací léčby. V souladu se standardem péče lze u pacientů, kteří reagovali na léčbu vedolizumabem, snížit dávku kortikosteroidů a/nebo je vysadit. Opakovaná léčba a vynechaná dávka (dávky) Pokud bude léčba subkutánně podávaným vedolizumabem přerušena nebo pokud pacient vynechá plánovanou dávku (dávky) subkutánně podávaného vedolizumabu, pacientovi se má doporučit, aby si další subkutánní dávku aplikoval co nejdříve, a poté každé 2 týdny. V klinických studiích dosáhlo období přerušení léčby až 46 týdnů. Po obnovení léčby subkutánně podávaným vedolizumabem bylo znovu dosaženo účinnosti bez zjevného zvýšení nežádoucích účinků nebo reakcí v místě aplikace (viz bod 4.8). Zvláštní populace Starší pacienti U starších pacientů se úprava dávkování nevyžaduje. Farmakokinetické analýzy populace neprokázaly žádný vliv věku (viz bod 5.2). Pacienti s poruchou funkce ledvin nebo jater Vedolizumab nebyl u těchto populací pacientů studován. Nelze uvést žádná doporučení ohledně dávkování. Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost vedolizumabu u dětí ve věku od 0 do 17 let nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje. Způsob podání Entyvio injekční roztok (v předplněné injekční stříkačce nebo předplněném peru) je určen pouze pro subkutánní podání. Pokud lékař určí, že je to vhodné, a po řádném proškolení o správné technice podávání subkutánních injekcí, může subkutánní injekci vedolizumabu aplikovat pacient nebo pečující osoba. Souhrnné pokyny týkající se podávání pomocí předplněné injekční stříkačky nebo předplněného pera jsou uvedeny v příslušných příbalových informacích. 23

Další pokyny týkající se přípravy a zvláštní opatření pro zacházení s přípravkem jsou uvedeny v bodě 6.6. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Aktivní závažné infekce, jako jsou tuberkulóza (TBC), sepse, cytomegalovirus, listerióza, a oportunní infekce, jako je progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) (viz bod 4.4). 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sledovatelnost Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže. Hypersenzitivní reakce V klinických studiích byly hlášeny hypersenzitivní reakce, kdy většina z nich byla mírná až středně těžká (viz bod 4.8). Pokud se vyskytne anafylaktická reakce nebo jiný závažný účinek, podání vedolizumabu se musí okamžitě ukončit a musí být zahájena vhodná léčba (viz bod 4.3). Infekce Vedolizumab je antagonista integrinu selektivně působící ve střevě bez identifikované systémové imunosupresivní aktivity (viz bod 5.1). Je nutné, aby lékaři vzali na vědomí potenciální zvýšené riziko oportunních infekcí nebo infekcí, pro něž je střevo ochrannou bariérou (viz bod 4.8). Léčba nesmí být zahájena u pacientů s aktivními, závažnými infekcemi, dokud nebudou infekce pod kontrolou, a lékaři musí zvážit přerušení léčby u pacientů, u nichž se rozvine závažná infekce během chronické léčby vedolizumabem. Při zvažování použití vedolizumabu u pacientů s kontrolovanou chronickou závažnou infekcí nebo s opakovaným výskytem závažných infekcí v anamnéze je nutné postupovat opatrně. Pacienty je třeba pečlivě sledovat před léčbou, během ní a po léčbě s ohledem na infekce. Vedolizumab je kontraindikován u pacientů s aktivní tuberkulózou (viz bod 4.3). Před zahájením léčby vedolizumabem musí být pacienti vyšetřeni na tuberkulózu podle místní praxe. Pokud bude diagnostikována latentní tuberkulóza, musí se zahájit vhodná léčba spolu s antituberkulózní léčbou v souladu s místními doporučeními předtím, než bude zahájeno podávání vedolizumabu. U pacientů, u kterých bude tuberkulóza diagnostikována během probíhající léčby vedolizumabem, je zapotřebí léčbu vedolizumabem přerušit, dokud se infekce tuberkulózou nevyléčí. Někteří antagonisté integrinu a některé systémové imunosupresivní látky jsou spojovány s progresivní multifokální leukoencefalopatií (PML), což je vzácná a často smrtelná oportunní infekce způsobená JC virem (John Cunningham virus, JCV). Vedolizumab vyvolává specifický imunosupresivní účinek ve střevě tím, že se váže na integrin α4β7 exprimovaný na lymfocyty, pocházející z lymfatických folikulů ve střevě. Přestože u zdravých subjektů nebyl zaznamenán žádný systémový imunosupresivní účinek, účinky na funkci systémového imunitního systému u pacientů se zánětlivým onemocněním střev nejsou známy. Zdravotníci mají sledovat pacienty užívající vedolizumab pro případ jakéhokoli nového výskytu nebo zhoršení neurologických známek či příznaků a zvážit doporučení k neurologickému vyšetření, pokud

se vyskytnou. Pokud vznikne podezření na PML, léčba vedolizumabem se musí přerušit; pokud se potvrdí, léčba se musí trvale zastavit. Maligní nádorová onemocnění Riziko maligních nádorových onemocnění se u pacientů s ulcerózní kolitidou a Crohnovou chorobou zvyšuje. Imunomodulační léčivé přípravky mohou zvyšovat riziko maligních nádorových onemocnění. Předchozí a souběžné používání biologických přípravků Pro pacienty dříve léčené natalizumabem nebo rituximabem nejsou k dispozici žádné údaje z klinických studií s vedolizumabem. Při zvažování použití vedolizumabu u těchto pacientů je zapotřebí opatrnost. Pacienti, kteří již byli vystaveni dříve účinkům natalizumabu, mají čekat minimálně 12 týdnů do zahájení terapie vedolizumabem, pokud nebude dle klinického stavu pacienta rozhodnuto jinak. Nejsou k dispozici žádné údaje z klinických studií o souběžném používání vedolizumabu s biologickými imunosupresivy. Proto se používání vedolizumabu u takových pacientů nedoporučuje. Živé a perorální vakcíny V placebem kontrolované studii se zdravými dobrovolníky jednorázová dávka 750 mg vedolizumabu nesnížila úroveň ochranné imunity proti viru hepatitidy B u pacientů, kteří byli intramuskulárně očkováni 3 dávkami rekombinantního povrchového antigenu proti hepatitidě B. Pacienti vystavení působení vedolizumabu měli nižší míry sérokonverze po podání neživé, perorální vakcíny proti choleře. Dopad na jiné perorální a nasální vakcíny není znám. Doporučuje se, aby před zahájením léčby vedolizumabem všichni pacienti měli aktuální všechna očkování ve shodě se současnými imunizačními doporučeními. Pacienti podstupující léčbu vedolizumabem mohou pokračovat v očkování neživými vakcínami. O sekundárním přenosu infekce živými vakcínami u pacientů užívajících vedolizumab nejsou k dispozici žádné údaje. Očkování vakcínou proti chřipce se má provádět injekčním podáním ve shodě s rutinní klinickou praxí. Ostatní živé vakcíny lze podávat souběžně s vedolizumabem pouze v případě, že přínosy jasně převažují nad riziky. Indukce remise Crohnovy choroby Indukce remise Crohnovy choroby může u některých pacientů trvat až 14 týdnů. Důvody tohoto jevu nejsou plně známy a je možné, že souvisí s mechanismem účinku. Je zapotřebí toto vzít v úvahu zvláště u pacientů se závažným aktivním onemocněním ve výchozím stavu, kteří dosud neužívali antagonisty TNFα (viz rovněž bod 5.1). Výzkumné analýzy podskupin z klinických hodnocení u Crohnovy choroby naznačily, že vedolizumab podávaný pacientům bez souběžné léčby kortikosteroidy může být méně účinný v indukci remise Crohnovy choroby než u pacientů, kteří již užívají souběžně kortikosteroidy (bez ohledu na použití souběžně podávaných imunomodulátorů, viz bod 5.1). Obsah sodíku Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. Obsah polysorbátu 80 Tento léčivý přípravek obsahuje 1,48 mg polysorbátu 80 v jednom předplněném peru nebo v jedné předplněné injekční stříkačce s přípravkem Entyvio 108 mg.

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné studie interakcí. Vedolizumab byl studován u dospělých pacientů s ulcerózní kolitidou a Crohnovou chorobou, jimž byly souběžně podávány kortikosteroidy, imunomodulátory (azathioprin, 6-merkaptopurin a methotrexát) a aminosalicyláty. Farmakokinetické analýzy populace naznačují, že společné podávání takových přípravků nemá klinicky významný účinek na farmakokinetiku vedolizumabu. Účinek vedolizumabu na farmakokinetiku běžně společně podávaných léčivých látek nebyl studován. Vakcinace Živé vakcíny, zejména perorální živé vakcíny, je nutno s vedolizumabem používat s opatrností (viz bod 4.4). 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy, které mohou otěhotnět Ženy, které mohou otěhotnět, mají používat adekvátní antikoncepci k zabránění početí a pokračovat v jejím užívání nejméně 18 týdnů od poslední léčby. Těhotenství Údaje o podávání vedolizumabu těhotným ženám jsou omezené. V malé prospektivní observační studii činila míra závažných vrozených vad u 99 žen s ulcerózní kolitidou nebo Crohnovou chorobou léčených vedolizumabem 7,4 % a u 76 žen s ulcerózní kolitidou nebo Crohnovou chorobou léčených jinými biologickými přípravky 5,6 % (upravené relativní riziko (RR) 1,07; 95% interval spolehlivosti (CI): 0,33; 3,52). Studie reprodukční toxicity na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky (viz bod 5.3). Podávání vedolizumabu v těhotenství se z preventivních důvodů nedoporučuje, pokud přínos jeho podávání jasně nepřeváží nad potenciálním rizikem pro matku i plod. Kojení Vedolizumab byl zjištěn v mateřském mléce. Účinek vedolizumabu na kojence není znám a nejsou známy ani účinky na tvorbu mateřského mléka. V laktační studii, hodnotící koncentraci vedolizumabu v mateřském mléce kojících žen s aktivní ulcerózní kolitidou nebo Crohnovou chorobou, které dostávaly vedolizumab, byla koncentrace vedolizumabu v lidském mateřském mléce přibližně od 0,4 % do 2,2 % hodnot koncentrace vedolizumabu v séru matek zjištěných v minulých studiích. Odhadovaná průměrná denní dávka vedolizumabu přijatá kojencem byla 0,02 mg/kg/den, což je přibližně 21 % průměrné denní dávky podle tělesné hmotnosti matky. Při použití vedolizumabu u kojících žen je třeba vzít v úvahu přínos léčby pro matku a potenciální rizika pro kojence. Fertilita Údaje o účincích vedolizumabu na lidskou fertilitu nejsou k dispozici. Účinky na fertilitu mužů a žen nebyly formálně vyhodnocovány ve studiích se zvířaty (viz bod 5.3).

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Vedolizumab má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje, protože u malého počtu pacientů byly hlášeny závratě. 4.8

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky jsou infekce (jako jsou nazofaryngitida, infekce horních cest dýchacích, bronchitida, chřipka a sinusitida), bolest hlavy, nauzea, pyrexie, únava, kašel, artralgie. U pacientů, kterým byl vedolizumab podán subkutánně, nebyly pozorovány žádné klinicky relevantní rozdíly, pokud jde o celkový bezpečnostní profil a nežádoucí reakce, v porovnání s bezpečnostním profilem v klinických studiích s intravenózně podávaným vedolizumabem, s výjimkou reakcí v místě aplikace (u subkutánního podání). Seznam nežádoucích účinků v tabulce Následující seznam nežádoucích účinků je založen na údajích získaných z klinických studií a ze sledování po uvedení přípravku na trh a jsou zobrazeny podle tříd orgánových systémů. V rámci tříd orgánových systémů jsou nežádoucí účinky uvedeny pod nadpisy následujících kategorií frekvence výskytu: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky seřazeny v pořadí podle klesající závažnosti. Tabulka 1. Nežádoucí účinky Třídy orgánových systémů Infekce a infestace

Frekvence Velmi časté Časté

Méně časté Poruchy imunitního systému

Velmi vzácné

Poruchy nervového systému

Velmi časté Časté Méně časté Časté Časté

Poruchy oka Cévní poruchy Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Gastrointestinální poruchy

Není známo Časté

Nežádoucí účinky Nazofaryngitida Pneumonie, infekce vyvolaná Clostridium difficile, bronchitida, gastroenteritida, infekce horních cest dýchacích, chřipka, sinusitida, faryngitida, herpes zoster Infekce dýchacích cest, vulvovaginální kandidóza, orální kandidóza Anafylaktická reakce, anafylaktický šok Bolest hlavy Parestezie Rozmazané vidění Hypertenze Orofaryngeální bolest, nazální kongesce, kašel Intersticiální plicní onemocnění Anální absces, anální fisura, nauzea, dyspepsie, zácpa,

Třídy orgánových systémů

Frekvence

Poruchy jater a žlučových cest Poruchy kůže a podkožní tkáně

Časté Velmi vzácné Časté

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Méně časté Velmi časté Časté

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Časté Méně časté

Nežádoucí účinky břišní distenze, flatulence, hemoroidy Zvýšená hladina jaterních enzymů Hepatitida Vyrážka, pruritus, ekzém, erytém, noční poty, akné Folikulitida Artralgie Svalové spazmy, bolest zad, svalová slabost, bolest v končetině Pyrexie, únava, reakce v místě aplikace Třesavka, pocit chladu

Popis vybraných nežádoucích účinků Reakce v místě aplikace Reakce v místě aplikace (včetně bolesti, edému, erytému a svědění) byly hlášeny u 5,1 % pacientů, kterým byl vedolizumab podán subkutánně (sdružená bezpečnostní analýza). Žádná z nich nevedla k ukončení léčby v rámci studie ani ke změně dávkovacího režimu. Většina reakcí v místě aplikace vymizela během 1-4 dnů. Po subkutánním podání vedolizumabu nebyly hlášeny žádné případy anafylaktické reakce. Infekce V kontrolovaných studiích GEMINI 1 a 2 s intravenózním vedolizumabem byla míra výskytu infekcí 0,85 na pacientorok u pacientů užívajících vedolizumab a 0,70 na pacientorok u pacientů užívajících placebo. Infekce primárně zahrnují nasofaryngitidu, infekci horních cest dýchacích, sinusitidu a infekce močových cest. Většina pacientů po vyléčení infekce pokračovala v užívání vedolizumabu. V kontrolovaných studiích GEMINI 1 a 2 s intravenózním vedolizumabem byla míra výskytu závažných infekcí 0,07 na pacientorok u pacientů užívajících vedolizumab a 0,06 na pacientorok u pacientů užívajících placebo. Během doby nedošlo k žádnému významnému zvýšení míry výskytu závažných infekcí. V kontrolovaných a otevřených studiích u dospělých s intravenózním vedolizumabem byly hlášeny závažné infekce, které zahrnují tuberkulózu, sepse (některé fatální), salmonelovou sepsi, listeriovou meningitidu a cytomegalovirovou kolitidu. V klinických studiích se subkutánně podávaným vedolizumabem byla u pacientů léčených vedolizumabem míra výskytu infekcí 0,26 na pacientorok. Nejčastějšími infekcemi byla nazofaryngitida, infekce horních dýchacích cest, bronchitida a chřipka. V klinických studiích se subkutánně podávaným vedolizumabem byla u pacientů léčených subkutánním vedolizumabem míra výskytu závažných infekcí 0,02 na pacientorok. 28

V klinických studiích s intravenózně a subkutánně podávaným vedolizumabem byla míra infekcí u pacientů léčených vedolizumabem s BMI 30 kg/m2 a více vyšší než u pacientů s BMI nižším než 30 kg/m2. V klinických studiích s intravenózně a subkutánně podávaným vedolizumabem byl hlášen mírně vyšší výskyt závažných infekcí u pacientů léčených vedolizumabem, kteří byli v minulosti vystaveni léčbě antagonisty TNFα, v porovnání s pacienty, kteří doposud léčbě antagonisty TNFα vystaveni nebyli. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

V klinických hodnoceních byly intravenózně podávány dávky až do 10 mg/kg (přibližně 2,5násobek doporučené dávky). V klinických hodnoceních nebyla pozorována žádná toxicita omezující dávku. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: imunosupresiva, monoklonální protilátky, ATC kód: L04AG05. Mechanismus účinku Vedolizumab je imunosupresivní biologický přípravek se selektivním účinkem ve střevě. Je to humanizovaná monoklonální protilátka, která se specificky váže na integrin α4β7, který je preferenčně exprimován na pomocných T lymfocytech, které pocházejí z lymfatických střevních folikulů. Tím, že se vedolizumab váže k α4β7 exprimovaným na určité lymfocyty, blokuje interakci těchto buněk s mukosální adresinovou buněčnou adhezní molekulou-1 (MAdCAM-1), ale ne s vaskulární buněčnou adhezní molekulou -1 (VCAM-1). MAdCAM-1 je hlavně exprimována na střevní endoteliální buňky a hraje kritickou úlohu při homingu T lymfocytů do tkání v gastrointestinálním traktu. Vedolizumab se neváže na integriny α4β1 a αEβ7 ani neblokuje jejich funkci. Integrin α4β7je exprimován na diskrétní podmnožinu paměťových pomocných T lymfocytů, které preferenčně migrují do gastrointestinálního (GI) traktu a způsobují zánět, který je příznačný pro ulcerózní kolitidu a Crohnovu chorobu, přičemž obě jsou chronická, zánětlivá, imunologicky zprostředkovaná onemocnění GI traktu. Vedolizumab snižuje gastrointestinální zánět u pacientů s ulcerózní kolitidou a Crohnovou chorobou. Inhibice interakce α4β7 a MAdCAM-1 působením vedolizumabu brání transmigraci paměťových pomocných T lymfocytů při homingu ve střevech přes vaskulární endotel do parenchymatózní tkáně u nehumánních primátů a indukovala reverzibilní trojnásobné zvýšení těchto buněk v periferní krvi. Myší prekurzor vedolizumabu zmírnil gastrointestinální zánět u tamarínů pinčích s kolitidou, kteří sloužili jako model ulcerózní kolitidy. U zdravých subjektů, pacientů s ulcerózní kolitidou nebo pacientů s Crohnovou chorobou vedolizumab nezvyšuje koncentraci neutrofilů, bazofilů, eosinofilů, B-pomocných a cytotoxických T lymfocytů, celkový počet paměťových pomocných T lymfocytů, monocytů nebo NK buněk v periferní krvi bez toho, že by byla pozorována leukocytóza. Vedolizumab neovlivňoval kontrolu procesu imunity a zánětu centrální nervové soustavy u experimentální autoimunitní encefalomyelitidy u nehumánních primátů, kteří slouží jako model roztroušené sklerózy. Vedolizumab neovlivňoval imunitní odpovědi na expozici antigenu v dermis a

ve svalech (viz bod 4.4). Naproti tomu vedolizumab inhiboval imunitní odpověď na gastrointestinální expozici antigenu u zdravých dobrovolníků (viz bod 4.4). Imunogenita Během léčby vedolizumabem se mohou vytvořit protilátky proti vedolizumabu, z nichž většina je neutralizujících. Tvorba protilátek proti vedolizumabu souvisí se zvýšenou clearance vedolizumabu a nižší mírou klinické remise. Farmakodynamické účinky V klinických hodnoceních s intravenózním vedolizumabem v rozmezí dávek od 0,2 do 10 mg/kg byla u pacientů pozorována > 95% saturace receptorů α4β7 na podtypech cirkulujících lymfocytů zapojených do imunitního dohledu ve střevě. Vedolizumab neovlivňoval přenášení CD4+ a CD8+ do CNS, jak o tom svědčí nedostatek změn v poměru CD4+/CD8+ v mozkomíšním moku u zdravých dobrovolníků u člověka před podáním vedolizumabu a po něm. Tyto údaje jsou ve shodě s výzkumy u nehumánních primátů, které nezjistily účinky na imunitní kontrolu v CNS. Klinická účinnost a bezpečnost Ulcerózní kolitida – vedolizumab pro intravenózní podání Účinnost a bezpečnost intravenózního vedolizumabu pro léčbu dospělých pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní ulcerózní kolitidou (skóre Mayo 6 až 12 s endoskopickým dílčím skóre ≥ 2) byla prokázána v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii vyhodnocující cílové parametry účinnosti v týdnu 6 a týdnu 52 (GEMINI 1). Pacienti zařazení do studie neúspěšně absolvovali nejméně 1 konvenční terapii, a to včetně kortikosteroidů, imunomodulátorů a/nebo infliximabu jako antagonisty TNFα (včetně primárních non-respondérů). Byly povoleny souběžně podávané stabilní dávky perorálních aminosalicylátů, kortikosteroidů a/nebo imunomodulátorů. Pro vyhodnocení cílových parametrů v týdnu 6 bylo randomizováno 374 pacientů dvojitě zaslepeným způsobem (3:2) a tito dostali 300 mg vedolizumabu nebo placebo v týdnu 0 a týdnu 2. Primárním cílovým parametrem byl podíl pacientů s klinickou odpovědí (definovaná jako snížení úplného skóre Mayo o ≥ 3 body a ≥ 30 % vůči výchozímu stavu s doprovodným snížením dílčího skóre rektálního krvácení o ≥ 1 bod nebo s absolutní hodnotou dílčího skóre rektálního krvácení ≤ 1 bod) v týdnu 6. Tabulka 2 uvádí výsledky vyhodnocených primárních a sekundárních cílových parametrů. Tabulka 2. Výsledky účinnosti GEMINI 1 v týdnu 6 Placebo Cílový parametr n = 149 Klinická odpověď 26 % Klinická remise§ 5% ¶ Hojení sliznic 25 %

Vedolizumab n = 225 47 %* 17 %† 41 %‡

*p < 0,0001 † p ≤ 0,001 ‡ p < 0,05 § Klinická remise: Úplné skóre Mayo ≤ 2 body a žádné jednotlivé dílčí skóre > 1 bod ¶ Hojení sliznic: Endoskopické dílčí skóre Mayo ≤ 1 bod

Příznivý účinek vedolizumabu na klinickou odezvu, remisi a hojení sliznic byl pozorován jak u pacientů bez předchozí expozice antagonistům TNFα, tak i u pacientů, kteří byli v předchozí léčbě antagonisty TNFα neúspěšní. V GEMINI 1 užívaly v týdnu 0 a týdnu 2 vedolizumab 2 kohorty pacientů: v 1. kohortě byli pacienti randomizováni dvojitě zaslepeně tak, aby užívali 300 mg vedolizumabu nebo placebo, a ve 2. kohortě 30

byli pacienti léčeni v otevřené studii dávkou 300 mg vedolizumabu. Pro vyhodnocení účinnosti v týdnu 52 bylo 373 pacientů z 1. a 2. kohorty, kteří užívali vedolizumab a dosáhli klinické odpovědi v týdnu 6, randomizováno v dvojitém zaslepení (1:1:1) do 1 z následujících režimů počínaje týdnem 6: 300 mg vedolizumabu každých 8 týdnů, 300 mg vedolizumabu každé 4 týdny, nebo placebo každé 4 týdny. Na počátku týdne 6 byli pacienti, kteří dosáhli klinické odpovědi a užívali kortikosteroidy, požádáni, aby přešli na režim snižování dávky kortikosteroidů. Primárním cílovým parametrem byl podíl pacientů v klinické remisi v týdnu 52. Tabulka 3 uvádí výsledky vyhodnocených primárních a sekundárních cílových parametrů. Tabulka 3. Výsledky účinnosti GEMINI 1 v týdnu 52

Cílový parametr Klinická remise Trvalá klinická odpověď¶ Hojení sliznic Trvalá klinická remise# Klinická remise bez kortikosteroidů♠

Placebo n = 126* 16 % 24 % 20 % 9% 14 %

Vedolizumab i.v. každých 8 týdnů n = 122 42 %† 57 %† 52 %† 20 %§ 31 %§

Vedolizumab i.v. každé 4 týdny n = 125 45 %† 52 %† 56 %† 24 %‡ 45 %†

*Skupina s placebem zahrnuje ty pacienty, kteří užívali vedolizumab v týdnu 0 a týdnu 2 a byli randomizováni na placebo od týdne 6 do týdne 52. † p < 0,0001 ‡ p < 0,001 § p < 0,05 ¶ Trvalá klinická odpověď: Klinická odpověď v týdnech 6 a 52 # Trvalá klinická remise: Klinická remise v týdnech 6 a 52 ♠ Klinická remise bez kortikosteroidů: Pacienti užívající perorální kortikosteroidy na výchozí návštěvě, kteří začali vysazovat kortikosteroidy počátkem týdne 6 a u nichž nastala klinická remise v týdnu 52. Počty pacientů byly n = 72 pro placebo, n = 70 pro vedolizumab každých 8 týdnů a n = 73 pro vedolizumab každé 4 týdny.

Explorační analýzy poskytly další údaje o klíčových studovaných subpopulacích. Přibližně jedna třetina pacientů byla v předchozí terapii antagonistou TNFα neúspěšná. Z těchto pacientů dosáhlo v týdnu 52 klinické remise 37 % užívajících vedolizumab každých 8 týdnů, 35 % užívajících vedolizumab každé 4 týdny a 5 % užívajících placebo. U populace předtím neúspěšně léčené antagonistou TNFα užívající vedolizumab každých 8 týdnů, vedolizumab každé 4 týdny a placebo bylo pozorováno zlepšení trvalé klinické odpovědi (47 %, resp. 43 %, resp. 16 %), hojení sliznic (42 %, resp. 48 %, resp. 8 %), trvalá klinická remise (21 %, resp. 13 %, resp. 3 %) a klinická remise bez kortikosteroidů (23 %, resp. 32 %, resp. 4 %). Pacienti, u nichž se v týdnu 6 neprojevila odpověď, zůstali ve studii a užívali vedolizumab každé 4 týdny. Klinické odpovědi využívající částečná skóre Mayo bylo dosaženo v týdnu 10 a týdnu 14 u větších podílů pacientů užívajících vedolizumab (32 %, resp. 39 %) v porovnání s pacienty užívajícími placebo (15 %, resp. 21 %). Kvalita života ve vztahu ke zdraví (HRQOL; health-related quality of life) byla hodnocena pomocí dotazníku pro zánětlivé onemocnění střev (IBDQ; Inflammatory Bowel Disease Questionnaire), což je specifický instrument pro dané onemocnění, a dotazníků SF-36 a EQ-5D, které jsou obecnými nástroji. Explorační analýza ukázala klinicky významná zlepšení, která byla pozorována ve skupinách s vedolizumabem, a zlepšení byla významně větší v porovnání se skupinou s placebem v týdnu 6 a týdnu 52 ve skóre EQ-5D a EQ-5D VAS, ve všech dílčích škálách IBDQ (střevní symptomy, systémová funkce, emocionální funkce a společenská funkce) a ve všech dílčích škálách SF-36, včetně souhrnu tělesných složek (PCS; Physical Component Summary) a souhrnu mentálních složek (MCS; Mental Component Summary). Prodloužení studie Pacienti, u kterých došlo ke ztrátě odpovědi na léčbu vedolizumabem při léčbě každých 8 týdnů, mohli vstoupit do otevřené prodlužovací studie a užívat vedolizumab každé 4 týdny. U těchto pacientů bylo dosaženo klinické remise u 25 % pacientů v týdnu 28 a týdnu 52. 31

Pacienti, kteří dosáhli klinické odpovědi po používání vedolizumabu v týdnu 0 a 2, a následně byli randomizováni k léčbě placebem (týden 6 až 52) a došlo u nich ke ztrátě odpovědi na léčbu, mohli vstoupit do otevřené prodlužovací studie a používat vedolizumab každé 4 týdny. U těchto pacientů bylo dosaženo klinické remise ve 45 % případů během 28 týdnů a ve 36 % případů do 52 týdnů. V této otevřené prodlužovací studii byly prokázány přínosy léčby vedolizumabem vyhodnocené na základě částečného skóre Mayo, klinické remise a klinické odpovědi po dobu až 196 týdnů. Ulcerózní kolitida - vedolizumab pro subkutánní podání Účinnost a bezpečnost subkutánně podávaného vedolizumabu při léčbě dospělých pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní ulcerózní kolitidou (skóre Mayo 6 až 12 s endoskopickým subskóre ≥ 2) byla prokázána v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii hodnotící cílové parametry účinnosti v týdnu 52 (VISIBLE 1). Ve studii VISIBLE 1 u zařazených pacientů (n = 383) selhala alespoň 1 konvenční terapie, včetně kortikosteroidů, imunomodulátorů a/nebo antagonistů TNFα (včetně primárních non-respondérů). Byly povoleny souběžné stabilní dávky perorálně podávaných aminosalicylátů, kortikosteroidů a/nebo imunomodulátorů. Pacienti, kteří dosáhli klinické odpovědi na otevřenou léčbu intravenózním vedolizumabem v týdnu 6, byli způsobilí k randomizaci. Za účelem hodnocení cílových parametrů v týdnu 52 bylo randomizováno a léčeno dvojitě zaslepeným způsobem 216 (56,4 %) pacientů (2:1:1) v 1 z následujících režimů: subkutánně podávaných 108 mg vedolizumabu každé 2 týdny, intravenózně podávaných 300 mg vedolizumabu každých 8 týdnů nebo placebo. Výchozí demografické údaje byly podobné ve skupinách pacientů s vedolizumabem a s placebem. Výchozí skóre Mayo bylo od 9 do 12 (těžká ulcerózní kolitida) u asi 62 % a 6 až 8 (středně těžká ulcerózní kolitida) u asi 38 % celkového počtu pacientů ve studijní populaci. Klinická remise jako primární cílový parametr studie byla definována jako celkové skóre Mayo ≤ 2 body a žádné individuální subskóre > 1 bod v týdnu 52 u pacientů, u nichž došlo ke klinické odpovědi v týdnu 6 indukční léčby intravenózně podávaným vedolizumabem. Klinická odpověď byla definována jako snížení celkového skóre Mayo o ≥ 3 body a ≥ 30 % oproti výchozímu stavu s doprovodným snížením subskóre rektálního krvácení o ≥ 1 bod nebo absolutního subskóre rektálního krvácení o ≤ 2 body a žádným individuálním subskóre > 1 bod. Tabulka 4 znázorňuje vyhodnocené výsledky primárních a sekundárních cílových parametrů.

Tabulka 4. Výsledky účinnosti studie VISIBLE 1 v týdnu 52 Vedolizumab Vedolizumab i.v. b s.c. 108 mg Placebo Cílový parametra 300 mg n = 56 každé 2 týdny každých 8 týdnů n = 106 n = 54 d Klinická remise 14,3 % 46,2 % 42,6 % Hojení sliznice Dlouhodobá klinická odpověďf

Odhadc rozdílu v léčbě (95 % CI) vedolizumab s.c. vs. placebo 32,3 (19,7; 45,0)

P-hodnotac p < 0,001

21,4 %

56,6 %

53,7 %

35,7 (22,1; 49,3)

p < 0,001

28,6 %

64,2 %

72,2 %

36,1 (21,2; 50,9)

p < 0,001

Dlouhodobá klinická remiseg

5,4 %

15,1 %

16,7 %

9,7 (-6,6; 25,7)

p = 0,076 (NS)

Remise bez kortikosteroidůh

8,3 %

28,9 %

28,6 %

20,6 (-4,5; 43,7)

p = 0,067 (NS)

e

Cílové parametry jsou prezentovány v pořadí, v němž byly prováděny testy s pevnou posloupností za účelem kontroly chyby typu 1 o hodnotě 5 %. b Skupina s placebem zahrnuje subjekty, které dostaly vedolizumab intravenózně v týdnu 0 a týdnu 2 a byly randomizovány k podávání placeba od týdne 6 do týdne 52. c Odhad rozdílu v léčbě a p-hodnota pro všechny cílové parametry je založen na Cochranově-Mantelově-Haenszelově metodě. d Klinická remise: celkové skóre Mayo ≤ 2 body a žádné individuální subskóre > 1 bod v týdnu 52. e Hojení sliznice: endoskopické subskóre Mayo ≤ 1 bod. f Dlouhodobá klinická odpověď: klinická odpověď v týdnech 6 a 52. g Dlouhodobá klinická remise: klinická remise v týdnech 6 a 52. h Klinická remise bez kortikosteroidů: pacienti užívající ve výchozím stavu perorálně kortikosteroidy, kteří ukončili užívání kortikosteroidů a byli v týdnu 52 v klinické remisi. Počet pacientů užívajících ve výchozím stavu perorálně kortikosteroidy byl n = 24 pro placebo, n = 45 pro subkutánní vedolizumab a n = 21 pro intravenózní vedolizumab. NS = není významné (p-hodnota podle dvoustranného testu > 0,05). a

Primární a sekundární cílové parametry byly analyzovány v podskupinách pacientů, u nichž selhala předchozí terapie antagonisty TNFα (37 %; n = 80), a pacientů, kteří doposud léčbu antagonisty TNFα nepodstoupili (63 %; n = 136). Výsledky studie u pacientů léčených placebem a subkutánně podávaným vedolizumabem v těchto podskupinách jsou uvedeny v tabulce 5.

Tabulka 5. Výsledky studie VISIBLE 1 v týdnu 52 analyzované podle odpovědi na předchozí léčbu antagonisty TNFα Léčba každé 2 týdny Placebo Vedolizumab s.c. 108 mg Selhání předchozí léčby antagonisty TNFα n = 19 n = 39 Klinická remise

5,3 %

33,3 %

Hojení sliznice

5,3 %

46,2 %

Dlouhodobá klinická odpověď Dlouhodobá klinická remise

15,8 % 0%

66,7 % 2,6 %

Klinická remise bez kortikosteroidůa

8,3 %

27,3 %

n = 37 18,9 %

n = 67 53,7 %

Hojení sliznice

29,7 %

62,7 %

Dlouhodobá klinická odpověď

35,1 %

62,7 %

Dlouhodobá klinická remise Klinická remise bez kortikosteroidůb

8,1 % 8,3 %

22,4 % 30,4 %

Doposud neléčeni antagonisty TNFα Klinická remise

Pacientů, u nichž selhala předchozí léčba antagonisty TNFα a užívali perorální kortikosteroidy ve výchozím stavu, bylo n = 12 pro placebo a n = 22 pro subkutánně podávaný vedolizumab. b Pacientů, kteří doposud nepodstoupili léčbu antagonisty TNFα a užívali perorální kortikosteroidy ve výchozím stavu, bylo n = 12 pro placebo a n = 23 pro subkutánně podávaný vedolizumab. a

Kvalita života související se zdravím (HRQOL) byla hodnocena prostřednictvím dotazníku pro zánětlivé onemocnění střev (IBDQ), což je nástroj specifický pro onemocnění, a dotazníku EuroQol o 5 dimenzích (EQ-5D, včetně EQ 5D VAS), což je obecný nástroj. Pracovní produktivita byla hodnocena prostřednictvím dotazníku na zhoršení pracovní produktivity a aktivity (WPAI-UC). U pacientů léčených subkutánním vedolizumabem bylo zachováno zlepšení výsledků u IBDQ, EQ-5D a WPAI-UC v týdnu 52 ve větší míře než u pacientů, kteří dostávali placebo. Prodloužení studie Pacienti, kteří dokončili studii VISIBLE 1, byli způsobilí k účasti v otevřené prodlužovací studii hodnotící bezpečnost a účinnost dlouhodobé léčby vedolizumabem podávaným subkutánně u pacientů s ulcerózní kolitidou a Crohnovou chorobou. Klinická remise byla v otevřené prodlužovací studii definována jako částečné skóre Mayo ≤ 2 body a žádné individuální subskóre > 1 bod. V této otevřené prodlužovací studii byla klinická remise u pacientů s ulcerózní kolitidou pozorována po dobu až 264 týdnů. U pacientů, kteří dokončili studii VISIBLE 1 a byli léčeni subkutánním vedolizumabem jako udržovací léčbou, činila míra klinické remise po 100 týdnech léčby 75,4 % (52/69). U pacientů, kteří dokončili studii VISIBLE 1 a byli léčeni intravenózním vedolizumabem jako udržovací léčbou, činila míra klinické remise po 100 týdnech léčby (52 týdnech intravenózní léčby a 48 týdnech subkutánní léčby) 68,6 % (24/35). Pacienti, kteří ve studii VISIBLE 1 nedosáhli klinické odpovědi v týdnu 6, dostali třetí dávku 300 mg vedolizumabu intravenózní infuzí v týdnu 6. Z pacientů, kteří dostali třetí dávku 300 mg vedolizumabu intravenózní infuzí v týdnu 6, dosáhlo 79,7 % (114/143) klinické odpovědi v týdnu 14. Pacienti, kteří dosáhli klinické odpovědi v týdnu 14, byli způsobilí k zařazení do otevřené prodlužovací studie a podávání 108 mg vedolizumabu subkutánně každé 2 týdny. U těchto pacientů

činila míra klinické remise po 62 týdnech léčby (14 týdnech intravenózní léčby a 48 týdnech subkutánní léčby) 35,5 % (38/107). Pacienti ve studii VISIBLE 1, kteří léčbu ukončili předčasně z důvodu selhání léčby, byli rovněž způsobilí k zařazení do otevřené prodlužovací studie a podávání 108 mg vedolizumabu subkutánně jednou týdně. Po 48 týdnech subkutánní léčby v otevřené prodlužovací studii činila míra klinické remise 16,0 % (4/25). Crohnova choroba – vedolizumab pro intravenózní podání Účinnost a bezpečnost intravenózního vedolizumabu v léčbě dospělých pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní Crohnovou chorobou (index aktivity Crohnovy choroby [CDAI] skóre 220 až 450) byla vyhodnocena ve 2 studiích (GEMINI 2 a 3). Pacienti zařazení do studie neúspěšně absolvovali nejméně 1 konvenční terapii, a to včetně kortikosteroidů, imunomodulátorů a/nebo antagonistů TNFα (včetně primárních non-respondérů). Byly povoleny souběžně podávané stabilní dávky perorálních kortikosteroidů, imunomodulátorů a antibiotik. Studie GEMINI 2 byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie vyhodnocující cílové parametry účinnosti v týdnu 6 a týdnu 52. Pacienti (n = 368) byli randomizováni dvojitě zaslepeným způsobem (3:2) a užívali 2 dávky po 300 mg vedolizumabu nebo placebo v týdnu 0 a týdnu 2. Dvěma primárními cílovými parametry byly podíl pacientů v klinické remisi (definované jako skóre CDAI ≤ 150 bodů) v týdnu 6 a podíl pacientů se zvýšenou klinickou odpovědí (definovaná jako ≥ 100bodový pokles skóre CDAI vůči výchozímu stavu) v týdnu 6 (viz Tabulka 6). GEMINI 2 obsahovala 2 kohorty pacientů, kteří užívali vedolizumab v týdnech 0 a 2: V 1. kohortě byli pacienti randomizováni dvojitě zaslepeně tak, aby užívali 300 mg vedolizumabu nebo placebo, a v 2. kohortě byli pacienti léčeni v otevřené studii dávkou 300 mg vedolizumabu. Pro vyhodnocení účinnosti v týdnu 52 bylo 461 pacientů z 1. a 2. kohorty, kteří byli léčeni vedolizumabem a dosáhli klinické odpovědi (definované jako ≥ 70bodový pokles skóre CDAI vůči výchozímu stavu) v týdnu 6, randomizováno v dvojitém zaslepení (1:1:1) do 1 z následujících režimů, počínaje týdnem 6: 300 mg vedolizumabu každých 8 týdnů, 300 mg vedolizumabu každé 4 týdny, nebo placebo každé čtyři týdny. Pacienti vykazující klinickou odpověď v týdnu 6 byli požádání, aby zahájili snižování dávek kortikosteroidů. Primárním cílovým parametrem byl podíl pacientů v klinické remisi v týdnu 52 (viz Tabulka 7). Studie GEMINI 3 byla druhá randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie, která vyhodnocovala účinnost v týdnu 6 a týdnu 10 v dílčí skupině pacientů definovaných jako ti, kteří měli neúspěšnou nejméně 1 konvenční terapii a neúspěšnou léčbu antagonistou TNFα (včetně primárních non-respondérů), a dále v celkové populaci, která rovněž zahrnovala pacienty, u nichž nebyla úspěšná nejméně 1 konvenční terapie a kteří nebyli vystaveni léčbě antagonistou TNFα. Pacienti (n = 416), kteří zahrnovali přibližně 75 % pacientů neúspěšně léčených antagonistou TNFα, byli randomizováni dvojitě zaslepeně (1:1), aby užívali buď 300 mg vedolizumabu, nebo placebo v týdnech 0, 2 a 6. Primárním cílovým parametrem byl podíl pacientů v klinické remisi v týdnu 6 v dílčí populaci neúspěšné léčby antagonistou TNFα. Jak je uvedeno v tabulce 6, explorační analýzy ukazují, že byly zaznamenány klinicky významné výsledky, ačkoli primárního cílového parametru nebylo dosaženo.

Tabulka 6. Výsledky účinnosti v studiích GEMINI 2 a 3 v týdnu 6 a týdnu 10 Studie Cílový parametr Placebo Vedolizumab i.v. Studie GEMINI 2 Klinická remise, týden 6 Celkem Selhání antagonisty(ů) TNFα

7 % (n = 148) 4 % (n = 70)

15 %* (n = 220) 11 % (n = 105)

9 % (n = 76)

17 % (n = 109)

26 % (n = 148) 23 % (n = 70)

31 %† (n = 220) 24 % (n = 105)

Pacienti dosud neléčeni antagonistou(y) TNFα Změna sérového CRP v týdnu 6 vůči výchozímu stavu, medián (µg/ml)

30 % (n = 76)

42 % (n = 109)

Celkem≠

-0,5 (n = 147)

-0,9 (n = 220)

12 % (n = 207) 12 % (n = 157) 12 % (n = 50)

19 % (n = 209) 15 %§ (n = 158) 31 % (n = 51)

13 % (n = 207) 12 % (n = 157) 16 % (n = 50)

29 % (n = 209) 27 % (n = 158) 35 % (n = 51)

8 % (n = 207)

15 % (n = 209)

8 % (n = 157) 8 % (n = 50)

12 % (n = 158) 26 % (n = 51)

23 % (n = 207)

39 % (n = 209)

22 % (n = 157)

39 % (n = 158)

24 % (n = 50)

39 % (n = 51)

Pacienti dosud neléčeni antagonistou(y) TNFα Zvýšená klinická odpověď, týden 6 Celkem Selhání antagonisty(ů) TNFα

Studie GEMINI 3 Klinická remise, týden 6 Celkem‡ Selhání antagonisty(ů) TNFα¶ Pacienti dosud neléčeni antagonistou(y) TNFα Klinická remise, týden 10 Celkem Selhání antagonisty(ů) TNFα¶,‡ Pacienti dosud neléčeni antagonistou(y) TNFα Udržovaná klinická remise#¶ Celkem Selhání antagonisty(ů) TNFα¶,‡ Pacienti dosud neléčeni antagonistou(y) TNFα Zvýšená klinická odpověď v týdnu 6 Celkem^ Selhání antagonisty(ů) TNFα

‡

Pacienti dosud neléčeni antagonistou(y) TNFα^

*p < 0,05 † není statisticky významné ‡ sekundární cílový parametr, který se má sledovat jako explorační předem stanoveným postupem pro statistické testování § není statisticky významné, další cílové parametry proto nebyly statisticky testovány ¶ n = 157 pro placebo a n = 158 pro vedolizumab # Udržovaná klinická remise: klinická remise v týdnech 6 a 10 ^Výzkumný cílový parametr

Tabulka 7. Výsledky účinnosti v GEMINI 2 v týdnu 52 Vedolizumab i.v. Placebo každé 8 týdny n = 153* n = 154 Klinická remise 22 % 39 %† Zvýšená klinická odpověď 30 % 44 %‡ § Klinická remise bez kortikosteroidů 16 % 32 %‡ Trvalá klinická remise¶ 14 % 21 %

Vedolizumab i.v. každé 4 týdny n = 154 36 %‡ 45 %‡ 29 %‡ 16 %

*Skupina s placebem zahrnuje ty pacienty, kteří užívali vedolizumab v týdnu 0 a týdnu 2 a byli randomizováni na užívání placeba od týdne 6 do týdne 52. † p < 0,001 ‡ p < 0,05 § Klinická remise bez kortikosteroidů: Pacienti užívající perorální kortikosteroidy při zahájení léčby, kteří vysadili kortikosteroidy počátkem týdne 6 a kteří byli v klinické remisi v týdnu 52. Počty pacientů byly n = 82 pro placebo, n = 82 pro vedolizumab každých 8 týdnů a n = 80 pro vedolizumab každé 4 týdny. ¶ Trvalá klinická remise: Klinická remise při ≥ 80 % návštěv během studie včetně konečné návštěvy (týden 52)

Výzkumné analýzy prověřovaly účinky souběžně podávaných kortikosteroidů a imunomodulátorů na indukci remise s vedolizumabem. Kombinovaná léčba, nejvýrazněji se souběžně podávanými kortikosteroidy, se ukázala jako účinnější při indukci remise Crohnovy choroby než vedolizumab samotný nebo se souběžně podávanými imunomodulátory, u nichž se ukázal menší rozdíl vůči placebu v míře remise. Míra klinické remise v GEMINI 2 v týdnu 6 byla 10 % (rozdíl vůči placebu 2 %, 95 % CI: -6, 10) při podávání bez kortikosteroidů v porovnání s 20 % (rozdíl vůči placebu 14 %, 95 % CI: -1, 29) při souběžném podávání s kortikosteroidy. V GEMINI 3 v týdnu 6 a 10 byly příslušné míry klinické remise 18 % (rozdíl vůči placebu 3 %, 95 % CI: -7, 13) a 22 % (rozdíl vůči placebu 8 %, 95 % CI: -3, 19) při podávání bez kortikosteroidů v porovnání s 20 % (rozdíl vůči placebu 11 %, 95 % CI: 2, 20), resp. 35 % (rozdíl vůči placebu 23 %, 95 % CI: 12, 33) při souběžném podávání s kortikosteroidy. Tyto účinky byly pozorovány bez ohledu na to, zda byly souběžně podávány imunomodulátory či nikoli. Explorační analýzy poskytly další údaje o klíčových studovaných subpopulacích. V GEMINI 2 přibližně polovina pacientů absolvovala neúspěšnou terapii antagonistou TNFα. Z těchto pacientů dosáhlo v týdnu 52 klinické remise 28 % užívajících vedolizumab každých 8 týdnů, 27 % užívajících vedolizumab každé 4 týdny a 13 % užívajících placebo. Zvýšené klinické odpovědi bylo dosaženo v 29 %, resp. 38 %, resp. 21 % případů a klinické remise bez kortikosteroidů bylo dosaženo v 24 %, resp. 16 %, resp. 0 % případů. Pacienti, u nichž se v týdnu 6 v GEMINI 2 neprojevila odpověď, zůstali ve studii a užívali vedolizumab každé 4 týdny. Zvýšené klinické odpovědi bylo dosaženo v týdnu 10 a týdnu 14 u větších podílů pacientů užívajících vedolizumab, 16 %, resp. 22 %, v porovnání s pacienty na placebu, 7 %, resp. 12 %. Mezi léčebnými skupinami v těchto časových bodech nebyl žádný klinicky významný rozdíl v klinické remisi. Analýzy klinické remise v týdnu 52 u pacientů, kteří byli non-respondéry v týdnu 6, ale dosáhli odpovědi v týdnu 10 nebo týdnu 14, ukazují, že pacienti s Crohnovou chorobou, kteří jsou non-respondéry, mohou mít prospěch z dávky vedolizumabu v týdnu 10. Explorační analýza ukázala, že byla pozorována klinicky významná zlepšení pro skupiny s vedolizumabem každé 4 týdny a každých 8 týdnů v GEMINI 2, kdy zlepšení byla významně větší v porovnání se skupinou s placebem od výchozího stavu do týdne 52 ve skóre EQ-5D a EQ-5D VAS, v celkovém skóre IBDQ a dílčích škálách IBDQ pro střevní symptomy a systémovou funkci. Prodloužení studie Pacienti, u nichž došlo ke ztrátě odpovědi na léčbu vedolizumabem při léčbě každých 8 týdnů v GEMINI 2, mohli vstoupit do otevřené prodlužovací studie a užívat vedolizumab každé 4 týdny. U těchto pacientů bylo dosaženo klinické remise u 23 % pacientů v týdnu 28 a u 32 % pacientů v týdnu 52.

Pacienti, kteří dosáhli klinické odpovědi po používání vedolizumabu v týdnu 0 a 2 a následně byli randomizováni k léčbě placebem (týden 6 až 52) a došlo ke ztrátě odpovědi na léčbu, mohli vstoupit do otevřené prodlužovací studie a používat vedolizumab každé 4 týdny. U těchto pacientů bylo dosaženo klinické remise ve 46 % případů během 28 týdnů a ve 41 % případů do 52 týdnů. V této otevřené prodloužené studii byla pozorována klinická remise a klinická odpověď u pacientů po dobu až 196 týdnů. Crohnova choroba - vedolizumab pro subkutánní podání Účinnost a bezpečnost subkutánně podávaného vedolizumabu při léčbě dospělých pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní Crohnovou chorobou (skóre CDAI 220 až 450) byla prokázána v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii hodnotící cílový parametr účinnosti v týdnu 52 (VISIBLE 2). Ve studii VISIBLE 2 měli zařazení pacienti (n = 644) neadekvátní odpověď, ztrátu odpovědi nebo netoleranci na 1 konvenční terapii, včetně kortikosteroidů, imunomodulátorů a/nebo antagonistů TNFα (včetně primárních non-respondérů). Byly povoleny souběžné stabilní dávky perorálních aminosalicylátů, kortikosteroidů a/nebo imunomodulátorů. Pacienti, u nichž došlo ke klinické odpovědi na otevřenou léčbu intravenózním vedolizumabem v týdnu 6, byli způsobilí k randomizaci. Pro hodnocení cílových parametrů v týdnu 52 bylo 409 (64 %) pacientů randomizováno a léčeno dvojitě zaslepeným způsobem (2:1), aby dostali každé 2 týdny subkutánní dávku 108 mg vedolizumabu (n = 275) nebo subkutánní placebo (n = 134). Výchozí demografické údaje byly podobné ve skupinách pacientů s vedolizumabem a s placebem. Výchozí skóre CDAI bylo > 330 (závažná Crohnova choroba) asi u 41 % a ≤ 330 (středně závažná Crohnova choroba) asi u 59 % z celkové studijní populace. Počínaje týdnem 6 bylo u pacientů, u kterých došlo ke klinické odpovědi (definované jako ≥ 70bodové snížení skóre CDAI oproti výchozímu stavu) a kteří dostávali kortikosteroidy, požadováno začít s režimem postupného snižování kortikosteroidů. Primárním cílovým parametrem byl podíl pacientů s klinickou remisí (skóre CDAI ≤ 150) v týdnu 52. Sekundárními cílovými parametry byly podíl pacientů s lepší klinickou odpovědí (snížení o ≥ 100 bodů u skóre CDAI oproti výchozímu stavu) v týdnu 52, podíl pacientů s remisí bez kortikosteroidů (pacienti užívající ve výchozím stavu perorálně kortikosteroidy, kteří přestali kortikosteroidy užívat a byli v klinické remisi) v týdnu 52 a podíl pacientů, kteří dosud neužívali antagonisty TNFα, u nichž došlo ke klinické remisi (skóre CDAI ≤ 150) v týdnu 52. Tabulka 8 ukazuje vyhodnocené výsledky prvního a druhého cílového parametru.

Tabulka 8. Výsledky účinnosti studie VISIBLE 2 v týdnu 52 Cílový parametr*

Placebo† n = 134

Vedolizumab s.c. 108 mg každé 2 týdny n = 275

Klinická remise§

34,3 %

48,0 %

Odhad‡ rozdílu v léčbě (95 % CI) vedolizumab s.c. vs. placebo 13,7 (3,8; 23,7)

Lepší klinická odpověď#

44,8 %

52,0 %

7,3 (-3,0; 17,5)

p = 0,167 (NS)

Remise bez kortikosteroidů** Klinická remise u pacientů doposud neléčených agonisty TNFᆆ

18,2 %

45,3 %

27,1 (11,9; 42,3)

p = 0,002‡‡

42,9 %

48,6 %

4,3 (-11,6; 20,3)

p = 0,591‡‡

P-hodnota‡ p = 0,008

Cílové parametry jsou prezentovány v pořadí, v němž byly prováděny testy v pevném pořadí za účelem kontroly chyby typu 1 o hodnotě 5 %. † Skupina s placebem zahrnuje ty subjekty, které dostaly vedolizumab intravenózně v týdnu 0 a týdnu 2 a byly randomizovány k podávání placeba od týdne 6 do týdne 52. ‡ Odhad rozdílu v léčbě a p-hodnota pro všechny cílové parametry je založen na Cochranově-Mantelově-Haenszelově metodě. § Klinická remise: skóre CDAI ≤ 150, v týdnu 52. # Lepší klinická odpověď: ≥ 100bodové snížení skóre CDAI oproti výchozímu stavu (týden 0), v týdnu 52. ** Klinická remise bez kortikosteroidů: pacienti užívající ve výchozím stavu perorálně kortikosteroidy, kteří ukončili užívání kortikosteroidů a byli v týdnu 52 v klinické remisi. Počet pacientů užívajících ve výchozím stavu perorální kortikosteroidy byl n = 44 pro placebo a n = 95 pro subkutánní vedolizumab. ††Klinická remise (skóre CDAI ≤ 150, v týdnu 52) u pacientů, kteří nebyli doposud léčeni antagonisty TNFα (n = 63 placebo; n = 107 subkutánní vedolizumab). ‡‡ Nominální p-hodnota. NS = není významné (p-hodnota podle oboustranného testu > 0,05) *

Primární a sekundární cílové parametry byly analyzovány v podskupinách pacientů, kteří dosud nebyli léčeni antagonisty TNFα (42 %; n = 170), pacientů, u nichž selhala předchozí léčba antagonisty TNFα (51 %; n = 210), a pacientů, kteří již byli v minulosti vystaveni léčbě antagonisty TNFα, ale nezaznamenali neúčinnost léčby (7 %; n = 29). Výsledky studie u pacientů, kteří byli léčeni placebem a subkutánním vedolizumabem v těchto podskupinách, jsou uvedeny v tabulkách 9 a 10. Tabulka 9. Výsledky účinnosti u pacientů dosud neléčených antagonisty TNFα ve studii VISIBLE 2 v týdnu 52 Rozdíl v léčbě Vedolizumab s.c. 108 mg (95 % CI) vedolizumab s.c. vs. Placebo každé 2 týdny Cílový parametr n = 63 n = 107 placebo Klinická remise 42,9 % 48,6 % 4,3 (-11,6; 20,3) Lepší klinická odpověď

47,6 %

54,2 %

4,4 (-11,6; 20,3)

Remise bez kortikosteroidů**

18,2 %

41,0 %

22,8 (-3,2; 46,8)

Pacientů, kteří doposud nebyli léčeni antagonisty TNFα a užívali perorální kortikosteroidy ve výchozím stavu, bylo n = 22 pro placebo a n = 39 pro subkutánně podávaný vedolizumab. **

Tabulka 10. Výsledky účinnosti u pacientů, u nichž selhala léčba antagonisty TNFα, ve studii VISIBLE 2 v týdnu 52 Rozdíl v léčbě Vedolizumab s.c. 108 mg (95 % CI) vedolizumab s.c. vs. Placebo každé 2 týdny Cílový parametr n = 59 n = 151 placebo Klinická remise 28,8 % 46,4 % 17,6 (3,8; 31,4) Lepší klinická odpověď Remise bez kortikosteroidů

**

45,8 %

49,0 %

3,2 (-11,8; 18,2)

15,0 %

46,2 %

31,2 (5,2; 54,5)

Pacientů, u nichž selhala předchozí léčba antagonisty TNFα a užívali perorální kortikosteroidy ve výchozím stavu, bylo n = 20 pro placebo a n = 52 pro subkutánně podávaný vedolizumab. **

HRQOL byla vyhodnocena pomocí dotazníku IBDQ, což je specifický nástroj pro danou nemoc, a dotazníku EQ-5D (včetně EQ-5D VAS), což je obecný nástroj. Produktivita práce byla hodnocena pomocí skóre WPAI-CD. Pacienti léčení subkutánně podávaným vedolizumabem si udrželi zlepšení skóre IBDQ, EQ-5D a WPAI-CD v týdnu 52 ve vyšší míře než pacienti, kteří dostávali placebo. Prodloužení studie Pacienti, kteří dokončili studii VISIBLE 2, byli způsobilí k zařazení do otevřené prodlužovací studie, která hodnotí bezpečnost a účinnost dlouhodobé subkutánní léčby vedolizumabem u pacientů s ulcerózní kolitidou a Crohnovou chorobou. Klinická remise byla v otevřené prodlužovací studii definována jako skóre Harvey-Bradshawova indexu (HBI) < 4 body. V této otevřené prodlužovací studii byla klinická remise u pacientů s ulcerózní kolitidou pozorována po dobu až 264 týdnů. U pacientů, kteří dokončili studii VISIBLE 2 a byli léčeni subkutánním vedolizumabem jako udržovací léčbou, činila míra klinické remise po 100 týdnech léčby (intravenózní indukce, po níž následovala subkutánní udržovací léčba) v otevřené prodlužovací studii 58,2 % (92/158). Pacienti, kteří ve studii VISIBLE 2 nedosáhli klinické odpovědi v týdnu 6, dostali třetí dávku 300 mg vedolizumabu intravenózní infuzí v týdnu 6. Z pacientů, kteří dostali třetí dávku 300 mg vedolizumabu intravenózní infuzí v týdnu 6, dosáhlo 65,1 % (125/192) klinické odpovědi v týdnu 14. Pacienti, kteří dosáhli klinické odpovědi v týdnu 14, byli způsobilí k zařazení do otevřené prodlužovací studie a podávání 108 mg vedolizumabu subkutánně každé 2 týdny. U těchto pacientů činila míra klinické remise po 62 týdnech léčby (14 týdnech intravenózní léčby a 48 týdnech subkutánní léčby) 49,2 % (58/118). Pacienti ve studii VISIBLE 2, kteří léčbu ukončili předčasně z důvodu selhání léčby, byli rovněž způsobilí k zařazení do otevřené prodlužovací studie a podávání 108 mg vedolizumabu subkutánně jednou týdně. Po 48 týdnech subkutánní léčby v otevřené prodlužovací studii činila míra klinické remise 17,6 % (12/68). Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s vedolizumabem u 1 nebo více podskupin pediatrické populace s onemocněním ulcerózní kolitida a Crohnova choroba (pro informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2). 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika vedolizumabu po jednorázové dávce a po vícenásobných dávkách byla studována u zdravých subjektů a u pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní ulcerózní kolitidou nebo Crohnovou chorobou. 40

Absorpce U pacientů, jimž bylo podáváno 300 mg intravenózního vedolizumabu jako 30minutová intravenózní infuze v týdnech 0 a 2, byla průměrná sérová koncentrace v nejnižším bodě křivky v týdnu 6 27,9 mikrogramů/ml (SD± 15,51) u ulcerózní kolitidy a 26,8 mikrogramů/ml (SD ± 17,45) u Crohnovy choroby. Ve studiích s intravenózním vedolizumabem počínaje od týdne 6 pacienti dostávali 300 mg vedolizumabu intravenózně každých 8 týdnů nebo každé 4 týdny. U pacientů s ulcerózní kolitidou byly průměrné sérové koncentrace v ustáleném stavu v nejnižším bodě křivky 11,2 mikrogramů/ml (SD ± 7,24), resp. 38,3 mikrogramů/ml (SD ± 24,43). U pacientů s Crohnovou chorobou byly průměrné sérové koncentrace v ustáleném stavu v nejnižším bodě křivky 13,0 mikrogramů/ml (SD ± 9,08), resp. 34,8 mikrogramů/ml (SD ± 22,55). Ve studiích u pacientů s ulcerózní kolitidou nebo Crohnovou chorobou, kteří dostávali subkutánní vedolizumab, počínaje od týdne 6, dostávali pacienti 108 mg subkutánního vedolizumabu každé 2 týdny. Průměrné sérové koncentrace v ustáleném stavu v nejnižším bodě křivky byly 35,8 mikrogramů/ml (SD ± 15,2) u pacientů s ulcerózní kolitidou a 31,4 mikrogramů/ml (SD ± 14,7) u pacientů s Crohnovou chorobou. Biologická dostupnost vedolizumabu po jedné subkutánně podané dávce 108 mg v poměru k jedné intravenózně podané dávce byla přibližně 75 %. Medián doby k dosažení maximální sérové koncentrace (tmax) byl 7 dnů (rozmezí od 3 do 14 dnů), a průměrná maximální sérová koncentrace (Cmax) byla 15,4 mikrogramů/ml (SD ± 3,2). Distribuce Farmakokinetické analýzy populace ukazují, že distribuční objem vedolizumabu je přibližně 5 litrů. Vazba vedolizumabu na proteiny krevní plazmy nebyla hodnocena. Vedolizumab je terapeutická monoklonální protilátka a neočekává se, že se bude vázat na proteiny krevní plazmy. Vedolizumab neprochází hematoencefalickou bariérou po intravenózním podání. Vedolizumab podaný intravenózně v dávce 450 mg nebyl detekován v mozkomíšním moku u zdravých subjektů. Eliminace Farmakokinetické analýzy populace na základě intravenózních a subkutánních dat ukazují, že clearance vedolizumabu je přibližně 0,162 l/den (s lineární eliminační cestou) a sérový poločas činí 26 dnů. Přesná cesta eliminace vedolizumabu není známa. Farmakokinetické analýzy populace naznačují, že zatímco nízká hladina albuminu, vyšší tělesná hmotnost a předchozí léčba anti-TNF léčivy mohou zvýšit clearance vedolizumabu, význam těchto účinků se nepovažuje za klinicky důležitý. Linearita Vedolizumab vykazoval lineární farmakokinetiku v sérových koncentracích vyšších než 1 mikrogram/ml. Zvláštní populace U pacientů s ulcerózní kolitidou a Crohnovou chorobou podle farmakokinetických analýz populace věk neovlivňuje clearance vedolizumabu. Nebyly prováděny žádné formální studie ohledně účinků poruchy funkce ledvin nebo jater na farmakokinetiku vedolizumabu. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, kancerogenního potenciálu a reprodukční a vývojové toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Dlouhodobé studie u zvířat pro vyhodnocení kancerogenního potenciálu vedolizumabu nebyly provedeny, protože neexistují farmakologicky citlivé modely pro monoklonální protilátky. U farmakologicky citlivých druhů (opice rodu Cynomolgus) neexistoval důkaz o celulární hyperplazii nebo systémové imunomodulaci, který by mohl být potenciálně spojován s onkogenezí ve 13- a 26týdenních toxikologických studiích. Navíc nebyly zjištěny žádné účinky vedolizumabu na rychlost proliferace nebo cytotoxicitu humánní nádorové buněčné linie exprimující integrin α4β7 in vitro. S vedolizumabem nebyly prováděny žádné specifické studie fertility u zvířat. Ve studii toxicity s opakovanou dávkou u opic Cynomolgus nelze učinit žádný definitivní závěr ohledně samčích reprodukčních orgánů. S ohledem na chybějící vazbu vedolizumabu na samčí reprodukční tkáň u opic a mužskou u lidí a nedotčenou samčí plodnost pozorovanou u myší s knockoutem integrinu β7 se neočekává, že bude vedolizumab ovlivňovat mužskou plodnost. Podání vedolizumabu březím opicím Cynomolgus během většiny gestace nepřineslo žádný důkaz o teratogenitě, prenatálním nebo postnatálním vývoji u kojenců až do věku 6 měsíců. Nízké hladiny (< 300 mikrogramů/l) vedolizumabu byly detekovány post-partum ve 28. dni v mléku u 3 z 11 opic Cynomolgus dostávajících 100 mg/kg vedolizumabu podávaných každé 2 týdny a nebyly zjištěny u žádných zvířat, která dostávala 10 mg/kg. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek Monohydrát kyseliny citrónové (E 330) Dihydrát natrium-citrátu (E 331) Histidin Monohydrát histidin-hydrochloridu Arginin-hydrochlorid Polysorbát 80 (E 433) Voda pro injekci 6.2

Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky. 6.3

Doba použitelnosti

2 roky 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C-8 °C). Uchovávejte předplněné injekční stříkačky nebo předplněná pera v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Chraňte před mrazem. Pokud to je zapotřebí, je možno nechat jednu předplněnou injekční stříkačku nebo předplněné pero mimo chladničku chráněné před světlem při pokojové teplotě (až do 25 °C) po dobu až 7 dnů. Předplněnou injekční stříkačku nebo předplněné pero nepoužívejte, pokud zůstaly mimo chladničku po dobu delší než 7 dnů.

Druh obalu a obsah balení

Entyvio 108 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Injekční roztok ve skleněné injekční stříkačce typu 1 o objemu 1 ml s pevnou tenkostěnnou 1,27cm jehlou o velikosti 27. Injekční stříkačka má pryžový kryt jehly uzavřený v plastovém pouzdře a pryžovou zarážku. Subkutánní vedolizumab v předplněné injekční stříkačce je jednodávkový jednorázový systém podávání léků s ručním způsobem aplikace injekce. Každá předplněná injekční stříkačka je vybavena bezpečnostním zařízením, které se po aktivaci vysune a uzamkne chránič jehly, jakmile je dokončena aplikace injekce. Balení obsahuje 1 nebo 2 předplněné injekční stříkačky a vícečetné balení 6 (6 balení po 1) předplněných injekčních stříkaček. Entyvio 108 mg injekční roztok v předplněném peru Injekční roztok v předplněném peru ve skleněné injekční stříkačce typu 1 o objemu 1 ml s pevnou tenkostěnnou 1,27cm jehlou o velikosti 27. Injekční stříkačka má pryžový kryt jehly uzavřený v plastovém pouzdře a pryžovou zarážku. Předplněné pero se subkutánním vedolizumabem je jednodávkový jednorázový systém podávání léku s mechanickým způsobem aplikace injekce. Každé předplněné pero je vybaveno automatickým krytem jehly, který se vysune a uzamkne jehlu, jakmile dojde k vyjmutí pera z místa aplikace. Balení obsahuje 1, 2 nebo 6 předplněných per. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Návod k použití Po vyjmutí předplněné injekční stříkačky nebo předplněného pera z chladničky počkejte 30 minut, aby roztok mohl dosáhnout pokojové teploty. Chraňte předplněnou injekční stříkačku nebo předplněné pero před přímým slunečním světlem. Chraňte před mrazem. Pokud došlo ke zmražení, nepoužívejte. Před podáním roztok vizuálně zkontrolujte, zda v něm nejsou částečky a zda nedošlo ke změně zabarvení. Roztok musí být bezbarvý až žlutý. Předplněnou injekční stříkačku nebo předplněné pero nepoužívejte, pokud jsou v nich viditelné částečky nebo došlo ke změně zabarvení. Každá předplněná injekční stříkačka nebo předplněné pero jsou určeny pouze k jednorázovému použití. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Takeda Pharma A/S Delta Park 45 2665 Vallensbaek Strand Dánsko medinfoEMEA@takeda.com 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Entyvio 108 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce EU/1/14/923/002: 1 předplněná injekční stříkačka EU/1/14/923/003: 2 předplněné injekční stříkačky EU/1/14/923/004 vícečetné balení: 6 (6 balení po 1) předplněných injekčních stříkaček Entyvio 108 mg injekční roztok v předplněném peru EU/1/14/923/005: 1 předplněné pero EU/1/14/923/006: 2 předplněná pera EU/1/14/923/007: 6 předplněných per 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 22. května 2014 Datum posledního prodloužení registrace: 12. prosince 2018 10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.