Entresto 24 mg/26 mg

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Entresto 24 mg/26 mg potahované tablety Entresto 49 mg/51 mg potahované tablety Entresto 97 mg/103 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Entresto 24 mg/26 mg potahované tablety Jedna potahovaná tableta obsahuje 24,3 mg sakubitrilu a 25,7 mg valsartanu (jako sodnou sůl komplexu sakubitrilu a valsartanu). Entresto 49 mg/51 mg potahované tablety Jedna potahovaná tableta obsahuje 48,6 mg sakubitrilu a 51,4 mg valsartanu (jako sodnou sůl komplexu sakubitrilu a valsartanu). Entresto 97 mg/103 mg potahované tablety Jedna potahovaná tableta obsahuje 97,2 mg sakubitrilu a 102,8 mg valsartanu (jako sodnou sůl komplexu sakubitrilu a valsartanu). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta (tablety) Entresto 24 mg/26 mg potahované tablety Nafialovělá oválná bikonvexní potahovaná tableta se zkosenými hranami, bez půlicí rýhy, s vyraženým „NVR“ na jedné straně a „LZ“ na druhé straně. Přibližné rozměry tablety 13,1 mm x 5,2 mm. Entresto 49 mg/51 mg potahované tablety Světle žlutá oválná bikonvexní potahovaná tableta se zkosenými hranami, bez půlicí rýhy, s vyraženým „NVR“ na jedné straně a „L1“ na druhé straně. Přibližné rozměry tablety 13,1 mm x 5,2 mm. Entresto 97 mg/103 mg potahované tablety Světle růžová oválná bikonvexní potahovaná tableta se zkosenými hranami, bez půlicí rýhy, s vyraženým „NVR“ na jedné straně a „L11“ na druhé straně. Přibližné rozměry tablety 15,1 mm x 6,0 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Srdeční selhání u dospělých Přípravek Entresto je indikován k léčbě symptomatického chronického srdečního selhání s redukovanou ejekční frakcí u dospělých pacientů (viz bod 5.1). Srdeční selhání u dětí Přípravek Entresto je indikován k léčbě symptomatického chronického srdečního selhání se systolickou dysfunkcí levé komory u dětí a dospívajících ve věku jednoho roku nebo starších (viz bod 5.1). 4.2

Dávkování a způsob podání

Dávkování Obecná hlediska Přípravek Entresto nemá být podáván společně s inhibitorem angiotenzin-konvertujícího enzymu (ACE) nebo blokátorem receptoru angiotenzinu II (ARB). Kvůli potenciálnímu riziku angioedému při současném užívání s ACE inhibitorem nesmí být léčba tímto přípravkem zahájena nejméně 36 hodin po ukončení léčby ACE inhibitorem (viz body 4.3, 4.4 a 4.5). Valsartan obsažený v přípravku Entresto je biologicky dostupnější než valsartan v jiných tabletových formách na trhu (viz bod 5.2). Pokud je vynechána dávka, pacient má užít další dávku v pravidelný čas. Srdeční selhání u dospělých Doporučená zahajovací dávka přípravku Entresto je jedna tableta 49 mg/51 mg dvakrát denně, kromě stavů popsaných níže. Dávka má být zdvojnásobena za 2-4 týdny do dosažení cílové dávky jedna tableta 97 mg/103 mg dvakrát denně, podle tolerance pacienta (viz bod 5.1). Pokud se u pacienta objeví problémy s tolerancí (systolický krevní tlak [STK] ≤95 mmHg, symptomatická hypotenze, hyperkalemie, renální dysfunkce), doporučuje se úprava dávek souběžných léčivých přípravků, přechodná titrace dávek přípravku Entresto směrem dolů nebo jeho vysazení (viz bod 4.4). Ve studii PARADIGM-HF byl přípravek Entresto podáván společně s ostatními terapiemi na srdeční selhání, místo ACE inhibitoru nebo jiných ARB (viz bod 5.1). K dispozici je omezená zkušenost u pacientů, kteří v současné době neužívají ACE inhibitor nebo ARB nebo kteří užívají malé dávky těchto léčivých přípravků, proto se u těchto pacientů doporučuje zahajovací dávka 24 mg/26 mg dvakrát denně a pomalá titrace dávek (zdvojnásobení každé 3-4 týdny) (viz „TITRATION“ v bodě 5.1). Léčba se nemá zahajovat u pacientů se sérovou hladinou draslíku >5,4 mmol/l nebo s STK <100 mmHg (viz bod 4.4). U pacientů s STK ≥100 až 110 mmHg se má zvážit zahajovací dávka 24 mg/26 mg dvakrát denně. Srdeční selhání u dětí Tabulka 1 uvádí doporučené dávky pro pediatrické pacienty. Doporučená dávka má být užívána perorálně dvakrát denně. Dávka má být zvyšována každé 2-4 týdny na cílovou dávku, kterou pacient toleruje. Přípravek Entresto potahované tablety nejsou vhodné pro děti s tělesnou hmotností méně než 40 kg. Pro tyto pacienty je k dispozici přípravek Entresto granule. 3

Tabulka 1 Doporučená titrace dávky Tělesná hmotnost pacienta

K podání dvakrát denně Polovina zahajovací dávky* 0,8 mg/kg#

Zahajovací dávka

Postupná titrační dávka

Cílová dávka

Pediatričtí pacienti s tělesnou 1,6 mg/kg# 2,3 mg/kg# 3,1 mg/kg# hmotností méně než 40 kg Pediatričtí pacienti s tělesnou hmotností minimálně 40 kg, 0,8 mg/kg# 24 mg/26 mg 49 mg/51 mg 72 mg/78 mg méně než 50 kg Pediatričtí pacienti s tělesnou 24 mg/26 mg 49 mg/51 mg 72 mg/78 mg 97 mg/103 mg hmotností minimálně 50 kg * Polovina zahajovací dávky se doporučuje u pacientů, kteří neužívají ACE inhibitor nebo ARB nebo užívají nízké dávky těchto léčivých přípravků, u pacientů s poruchou funkce ledvin (odhadovaná rychlost glomerulární filtrace [eGFR] <60 ml/min/1,73 m2) a u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (viz speciální populace). #0,8 mg/kg, 1,6 mg/kg, 2,3 mg/kg a 3,1 mg/kg označují celkové množství účinných látek kombinace sakubitril a valsartan a mají být podávány ve formě granulí. U pacientů, kteří v současné době neužívají ACE inhibitor nebo ARB nebo užívají nízké dávky těchto léčivých přípravků, se doporučuje polovina zahajovací dávky. Pro pediatrické pacienty s tělesnou hmotností 40 kg až méně než 50 kg se doporučuje zahajovací dávka 0,8 mg/kg dvakrát denně (podávaná jako granule). Po zahájení léčby má být dávka zvýšena na standardní zahajovací dávku podle doporučené titrace dávky v Tabulce 1 a upravena každé 3-4 týdny. Například pediatrický pacient s tělesnou hmotností 25 kg, který dosud neužíval ACE inhibitor, má zahájit léčbu polovinou standardní zahajovací dávky, která odpovídá 20 mg (25 kg × 0,8 mg/kg) dvakrát denně, podávanou ve formě granulí. Po zaokrouhlení na nejbližší počet celých tobolek to odpovídá 2 tobolkám 6 mg/6 mg kombinace sakubitril/valsartan dvakrát denně. Léčba nemá být zahájena u pacientů s hladinou draslíku v séru >5,3 mmol/l nebo s STK <5. percentil vzhledem k věku pacienta. Pokud se u pacientů vyskytnou problémy se snášenlivostí (STK <5. percentil vzhledem k věku pacienta, symptomatická hypotenze, hyperkalémie, renální dysfunkce), doporučuje se úprava souběžně podávaných léčivých přípravků, dočasná titrace směrem dolů nebo vysazení přípravku Entresto (viz bod 4.4). Speciální populace Starší Dávka u starších pacientů má být nastavena dle jejich renálních funkcí. Porucha funkce ledvin Úprava dávky se nevyžaduje u pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin (eGFR 60-90 ml/min/1,73 m2). U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (eGFR 30-60 ml/min/1,73 m2) má být zvážena polovina zahajovací dávky. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (eGFR <30 ml/min/1,73 m2) je k dispozici velmi omezená klinická zkušenost (viz bod 5.1), proto má být přípravek Entresto podáván s opatrností a je doporučená polovina zahajovací dávky. U pediatrických pacientů s tělesnou hmotností 40 kg až méně než 50 kg se doporučuje zahajovací dávka 0,8 mg/kg dvakrát denně (podávaná jako granule). Po zahájení léčby má být dávka zvyšována podle doporučené titrace dávky každé 2-4 týdny. K dispozici nejsou žádné zkušenosti u pacientů v terminálním stádiu renálního onemocnění a přípravek Entresto se v těchto případech nedoporučuje. 4

Porucha funkce jater Úprava dávky se nevyžaduje při podávání přípravku Entresto pacientům s lehkou poruchou funkce jater (Child-Pugh klasifikace A). K dispozici je omezená klinická zkušenost u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (ChildPugh klasifikace B) nebo s hodnotami aspartát aminotransferázy (AST)/alanin aminotransferázy (ALT) více než dvojnásobek horní hranice normálního rozmezí. Přípravek Entresto je třeba u těchto pacientů podávat s opatrností a je doporučená polovina zahajovací dávky (viz body 4.4 a 5.2). U pediatrických pacientů s hmotností 40 kg až méně než 50 kg se doporučuje zahajovací dávka 0,8 mg/kg dvakrát denně (podávaná jako granule). Po zahájení léčby má být dávka zvyšována podle doporučené titrace dávky každé 2-4 týdny. Přípravek Entresto je kontraindikován u pacientů s těžkou poruchou funkce jater, biliární cirhózou nebo cholestázou (Child-Pugh klasifikace C) (viz bod 4.3). Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost přípravku Entresto u dětí ve věku mladších než 1 rok nebyla dosud stanovena. V současnosti dostupné údaje jsou uvedeny v bodě 5.1, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování. Způsob podání Perorální podání. Přípravek Entresto se může podávat s jídlem nebo bez jídla (viz bod 5.2). Tablety se musí spolknout a zapít sklenicí vody. Dělení nebo drcení tablet se nedoporučuje. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Současné užívání s ACE inhibitory (viz body 4.4 a 4.5). Přípravek Entresto nesmí být podán do 36 hodin po ukončení léčby ACE inhibitorem. Angioedém související s předchozí léčbou ACE inhibitory nebo s léčbou ARB v anamnéze (viz bod 4.4). Dědičný nebo idiopatický angioedém (viz bod 4.4). Současné užívání s léčivými přípravky obsahujícími aliskiren u pacientů s diabetes mellitus nebo u pacientů s poruchou funkce ledvin (eGFR <60 ml/min/1,73 m2) (viz body 4.4 a 4.5). Závažná porucha funkce jater, biliární cirhóza a cholestáza (viz bod 4.2). Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz bod 4.6).

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Duální blokáda renin-angiotenzin-aldosteronového systému (RAAS)

Kombinace sakubitril/valsartan s ACE inhibitorem je kontraindikována kvůli zvýšenému riziku vzniku angioedému (viz bod 4.3). Léčba kombinací sakubitril/valsartan nesmí být zahájena do 36 hodin po užití poslední dávky ACE inhibitoru. Pokud je léčba kombinací sakubitril/valsartan ukončena, léčba ACE inhibitorem nesmí být zahájena do 36 hodin po podání poslední dávky kombinace sakubitril/valsartan (viz body 4.2, 4.3 a 4.5).

Kombinace sakubitril/valsartan s přímými inhibitory reninu jako je aliskiren se nedoporučuje (viz bod 4.5). Kombinace sakubitril/valsartan s léčivými přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikovaná u pacientů s diabetes mellitus nebo u pacientů s poruchou funkce ledvin (eGFR <60 ml/min/1,73 m2) (viz body 4.3 a 4.5).

Přípravek Entresto obsahuje valsartan, a proto nemá být podáván současně s jiným ARB obsahujícím léčivým přípravkem (viz body 4.2 a 4.5).

5. Hypotenze

Léčba nemá být zahájena, dokud STK není ≥100 mmHg u dospělých pacientů nebo ≥5. percentil STK vzhledem k věku pediatrického pacienta. Pacienti s STK pod těmito hodnotami nebyli studováni (viz bod 5.1). U dospělých pacientů léčených kombinací sakubitril/valsartan během klinických studií byly hlášeny případy symptomatické hypotenze (viz bod 4.8), zejména u pacientů ve věku ≥65 let, pacientů s renálním onemocněním a pacientů s nízkým STK (<112 mmHg). Při zahajování léčby kombinací sakubitril/valsartan nebo během titrace dávek je třeba rutinně monitorovat krevní tlak. Pokud se objeví hypotenze, doporučuje se přechodná titrace směrem dolů nebo vysazení kombinace sakubitril/valsartan (viz bod 4.2). Má být zvážena úprava dávky diuretik, současně podávaných antihypertenziv a léčba jiných příčin hypotenze (např. hypovolemie).. Symptomatická hypotenze se objeví pravděpodobněji, pokud byl pacient v objemové depleci, např. při léčbě diuretiky, dietním omezení soli, průjmu nebo zvracení. Deplece sodíku a/nebo objemová deplece mají být korigovány před zahájením léčby kombinací sakubitril/valsartan, ale tato korektivní akce musí být pečlivě vyvážena oproti riziku objemového přetížení. Porucha funkce ledvin Vyšetření pacientů se srdečním selháním má vždy zahrnovat zhodnocení renálních funkcí. Pacienti s lehkou a středně těžkou poruchou funkce ledvin podléhají většímu riziku rozvoje hypotenze (viz bod 4.2). U pacientů s těžkou poruchou renálních funkcí (odhadovaná GFR <30 ml/min/1,73m2) je velmi omezená klinická zkušenost a tito pacienti mohou být v největším riziku rozvoje hypotenze (viz bod 4.2). K dispozici nejsou žádné zkušenosti u pacientů v terminálním stádiu renálního onemocnění a kombinace sakubitril/valsartan se v těchto případech nedoporučuje. Zhoršení renálních funkcí Užívání kombinace sakubitril/valsartan může být spojeno se sníženou funkcí ledvin. Riziko může být dále zvýšeno dehydratací nebo současným užíváním nesteroidních protizánětlivých léků (NSAID) (viz bod 4.5). U pacientů, u kterých dojde ke klinicky významnému snížení funkce ledvin má být zvážena titrace směrem dolů. Hyperkalemie Léčba nemá být zahájena, pokud je sérová hladina draslíku >5,4 mmol/l u dospělých pacientů a >5,3 mmol/l u pediatrických pacientů. Užívání kombinace sakubitril/valsartan může být spojeno se zvýšeným rizikem hyperkalemie, i když hypokalemie se může také vyskytnout (viz bod 4.8). Doporučuje se sledovat hladiny draslíku v séru, zvláště u pacientů, kteří mají rizikové faktory jako je porucha funkce ledvin, diabetes mellitus nebo hypoaldosteronismus, nebo kteří jsou na dietě s vysokým obsahem draslíku nebo užívají antagonisty mineralokortikoidního receptoru (viz bod 4.2). Pokud se u pacientů objeví klinicky významná hyperkalemie, doporučuje se úprava dávek souběžně podávaných léčivých přípravků nebo přechodná titrace směrem dolů nebo vysazení. Pokud je sérová hladina draslíku >5,4 mmol/l, je třeba zvážit vysazení. Angioedém U pacientů léčených kombinací sakubitril/valsartan byl hlášen angioedém. Pokud se objeví angioedém, má být podávání kombinace sakubitril/valsartan ihned ukončeno a má být poskytnuta vhodná léčba a sledování až do doby kompletního a trvalého ústupu známek a příznaků. Přípravek nesmí být znovu podán. V případech potvrzeného angioedému, při kterém byl otok omezen na obličej a rty se stav obvykle upravil bez léčby, ačkoli antihistaminika byla vhodná ke zmírnění příznaků. Angioedém spojený s otokem laryngu může být fatální. Pokud je pravděpodobné, že je obstrukce dýchacích cest způsobena otokem jazyka, glottis nebo hrtanu, je třeba nasadit rychle vhodnou terapii, např. roztok adrenalinu 1 mg/1 ml (0,3-0,5 ml) a/nebo přijmout opatření nutná k zajištění průchodných dýchacích cest.

6. Pacienti s výskytem angioedému v anamnéze nebyli studováni. Protože mohou mít vyšší riziko vzniku

angioedému, doporučuje se dbát opatrnosti, pokud je kombinace sakubitril/valsartan užívána těmito pacienty. Kombinace sakubitril/valsartan je kontraindikována u pacientů se známým výskytem angioedému spojeného s předchozí léčbou ACE inhibitorem nebo ARB v anamnéze nebo s dědičným nebo idiopatickým angioedémem (viz bod 4.3). Pacienti černošské rasy mají zvýšenou vnímavost k rozvoji angioedému (viz bod 4.8). U pacientů léčených antagonisty receptoru pro angiotenzin II včetně valsartanu byl hlášen intestinální angioedém (viz bod 4.8). U těchto pacientů se vyskytla bolest břicha, nauzea, zvracení a průjem. Po vysazení antagonistů receptoru pro angiotenzin II příznaky odezněly. Je-li diagnostikován intestinální angioedém, léčba kombinací sakubitril/valsartan má být pozastavena a má být zahájeno odpovídající monitorování, dokud nedojde k úplnému odeznění příznaků. Pacienti se stenózou renální arterie Kombinace sakubitril/valsartan může zvyšovat hladinu urey v krvi a kreatininu v séru u pacientů s bilaterální nebo unilaterální stenózou renální arterie. U pacientů se stenózou renální arterie je třeba dbát opatrnosti a doporučuje se sledovat renální funkce. Pacienti s funkční klasifikací New York Heart Association (NYHA) IV Při zahajování léčby kombinací sakubitril/valsartan u pacientů s funkční klasifikací NYHA IV je třeba dbát opatrnosti z důvodu omezené klinické zkušenosti u této populace. Natriuretický peptid typu B (BNP) BNP není vhodný biomarker srdečního selhání u pacientů léčených kombinací sakubitril/valsartan, protože je substrátem neprilysinu (viz bod 5.1). Pacienti s poruchou funkce jater U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh klasifikace B) nebo s hodnotami AST/ALT více než dvojnásobek horní hranice normálního rozmezí je k dispozici omezená klinická zkušenost. U těchto pacientů může být expozice zvýšena a bezpečnost není stanovena. Pokud se přípravek používá u těchto pacientů, doporučuje se dbát opatrnosti (viz body 4.2 a 5.2). Kombinace sakubitril/valsartan je kontraindikována u pacientů s těžkou poruchou funkce jater, biliární cirhózou nebo cholestázou (Child-Pugh klasifikace C) (viz bod 4.3). Psychiatrické poruchy Psychiatrické příhody jako jsou halucinace, paranoia a poruchy spánku byly v kontextu psychotických příhod spojeny s užíváním kombinace sakubitril/valsartan. Pokud se u pacienta vyskytnou takové příhody, má se zvážit přerušení léčby kombinací sakubitril/valsartan. Sodík Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v dávce 97 mg/103 mg, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Interakce mající za následek kontraindikaci ACE inhibitory Současné užívání kombinace sakubitril/valsartan s ACE inhibitory je kontraindikováno, protože současná inhibice neprilysinu (NEP) a ACE může zvyšovat riziko angioedému. Léčba kombinací sakubitril/valsartan nesmí být zahájena do 36 hodin po užití poslední dávky ACE inhibitoru. Léčba ACE inhibitorem nesmí být zahájena do 36 hodin po podání poslední dávky kombinace sakubitril/valsartan (viz body 4.2 a 4.3). Aliskiren Současné užívání kombinace sakubitril/valsartan s léčivými přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikováno u pacientů s diabetes mellitus nebo u pacientů s poruchou funkce ledvin (eGFR <60 ml/min/1,73 m2) (viz bod 4.3). Kombinace sakubitril/valsartan s přímými inhibitory reninu jako je aliskiren se nedoporučuje (viz bod 4.4). Kombinace sakubitril/valsartan s aliskirenem je potenciálně spojena s vyšším výskytem nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížení renálních funkcí (včetně akutního renálního selhání) (viz body 4.3 a 4.4). Interakce mající za následek nedoporučení současného užívání Kombinace sakubitril/valsartan obsahuje valsartan, a proto se nemá podávat současně s jiným léčivým přípravkem obsahujícím ARB (viz bod 4.4). Interakce vyžadující opatrnost OATP1B1 a OATP1B3 substráty, např. statiny Údaje in vitro ukazují, že sakubitril inhibuje transportéry OATP1B1 a OATP1B3. Přípravek Entresto může proto zvyšovat systémovou expozici substrátů OATP1B1 a OATP1B3 jako jsou statiny. Současné podávání kombinace sakubitril/valsartan zvyšovalo Cmax atorvastatinu a jeho metabolitů na dvojnásobek a AUC na 1,3-násobek. Při současném podávání kombinace sakubitril/valsartan se statiny je třeba dbát opatrnosti. Při současném podávání přípravku Entresto a simvastatinu nebyly relevantní interakce pozorovány. Inhibitory PDE5 včetně sildenafilu Přidání jedné dávky sildenafilu ke kombinaci sakubitril/valsartan v rovnovážném stavu u pacientů s hypertenzí bylo spojeno s významně vyšším snížením krevního tlaku v porovnání s podáním samotné kombinace sakubitril/valsartan. Proto je třeba dbát opatrnosti, pokud je zahajována léčba sildenafilem nebo jiným PDE5 inhibitorem u pacientů léčených kombinací sakubitril/valsartan. Draslík Současné užívání draslík šetřících diuretik (triamteren, amilorid), mineralokortikoidních antagonistů (např. spironolakton, eplerenon), přípravků k suplementaci draslíku, náhrad solí obsahujících draslík nebo jiných přípravků (jako je heparin) může vést ke zvýšení draslíku v séru a ke zvýšení kreatininu v séru. Pokud je kombinace sakubitril/valsartan podávána současně s těmito přípravky, doporučuje se sledovat hladiny draslíku v séru (viz bod 4.4). Nesteroidní protizánětlivé léky (NSAIDs), včetně selektivních inhibitorů cyklooxygenázy-2 (COX-2 inhibitorů) U starších pacientů, pacientů v objemové depleci (včetně pacientů na diuretické léčbě) nebo pacientů s oslabenou funkcí ledvin může současné užívání kombinace sakubitril/valsartan a NSAIDs vést ke zvýšení rizika zhoršení funkce ledvin. Pokud je zahajována nebo měněna léčba u pacientů užívajících kombinaci sakubitril/valsartan, kteří současně užívají NSAIDs, doporučuje se sledovat funkce ledvin (viz bod 4.4).

Lithium Při současném podávání lithia s ACE inhibitory nebo blokátory receptorů pro angiotenzin II, včetně kombinace sakubitril/valsartan, bylo popsáno reverzibilní zvýšení koncentrací lithia v séru a jeho toxicity. Proto se tato kombinace nedoporučuje. Pokud se tato kombinace ukáže jako nezbytná, doporučuje se pečlivě monitorovat hladiny lithia v séru. Riziko toxicity lithia se může dále zvětšovat, jestliže je současně užíváno diuretikum. Furosemid Současné podávání kombinace sakubitril/valsartan a furosemidu nemělo žádný vliv na farmakokinetiku kombinace sakubitril/valsartan, ale snižovalo Cmax furosemidu o 50 % a AUC furosemidu o 28 %. Zatímco nebyla žádná relevantní změna v objemu moči, vylučování sodíku močí bylo sníženo za 4 hodiny a 24 hodin po současném podání. U pacientů léčených kombinací sakubitril/valsartan byla průměrná denní dávka furosemidu nezměněna od výchozí hodnoty až do konce studie PARADIGM-HF. Nitráty, např. nitroglycerin Nevyskytla se žádná interakce mezi kombinací sakubitril/valsartan a intravenózně podaným nitroglycerinem, s ohledem na snížení krevního tlaku. Současné podání nitroglycerinu a kombinace sakubitril/valsartan bylo spojeno s léčebným rozdílem 5 tepů za minutu v srdeční frekvenci v porovnání s podáním samotného nitroglycerinu. Podobný účinek na srdeční frekvenci se může objevit, pokud se kombinace sakubitril/valsartan podává společně se sublingválními, perorálními nebo transdermálními nitráty. Úprava dávky se obvykle nevyžaduje. OATP a MRP2 transportéry Aktivní metabolit sakubitrilu (LBQ657) a valsartanu jsou substráty OATP1B1, OATP1B3, OAT1 a OAT3; valsartan je také substrátem MRP2. Proto současné podávání kombinace sakubitril/valsartan s inhibitory OATP1B1, OATP1B3, OAT3 (např. rifampicinem, cyklosporinem), OAT1 (např. tenofovirem, cidofovirem) nebo MRP2 (např. ritonavirem) může navzájem zvyšovat systémovou expozici LBQ657 nebo valsartanu. Pokud zahajujete nebo ukončujete současnou léčbu s těmito léčivými přípravky, měla by tomu být věnována patřičná péče. Metformin Současné podávání kombinace sakubitril/valsartan s metforminem snižovalo Cmax a AUC metforminu o 23 %. Klinický význam těchto nálezů není znám. Proto když se zahajuje léčba kombinací sakubitril/valsartan u pacientů užívajících metformin, měl by být zhodnocen klinický stav pacienta. Nevýznamné interakce Při současném podávání kombinace sakubitril/valsartan s digoxinem, warfarinem, hydrochlorothiazidem, amlodipinem, omeprazolem, karvedilolem nebo kombinací levonorgestrelu/ethinylestradiolu nebyla pozorována žádná klinicky významná interakce. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství Užívání kombinace sakubitril/valsartan se nedoporučuje během prvního trimestru těhotenství a je kontraindikováno během druhého a třetího trimestru těhotenství (viz bod 4.3). Valsartan Epidemiologická fakta s ohledem na riziko teratogenity následně po expozici ACE inhibitorům během prvního trimestru těhotenství nebyla průkazná; nicméně malé zvýšení rizika nelze vyloučit. Zatímco nejsou k dispozici kontrolovaná epidemiologická data ohledně rizika s ARB, může existovat podobné riziko pro tuto třídu léčivých přípravků. Pokud je pokračující léčba ARB považována za nezbytnou, je třeba u pacientek plánujících těhotenství změnit léčbu na alternativní antihypertenzní léčbu, která má stanovený bezpečnostní profil pro užívání v těhotenství. Pokud je diagnostikováno těhotenství, léčba ARB má být ihned ukončena a případně zahájena alternativní léčba. Je známo, že expozice léčbě ARB 9

během druhého a třetího trimestru indukuje u lidí fetotoxicitu (zhoršení renálních funkcí, oligohydramnion, retardace osifikace lebky) a neonatální toxicitu (renální selhání, hypotenze, hyperkalemie). Pokud dojde k expozici ARB od druhého trimestru těhotenství, doporučuje se kontrola renálních funkcí a lebky ultrazvukem. Kojenci, jejichž matky užívaly ARB, by měli být podrobně sledováni pro hypotenzi (viz bod 4.3). Sakubitril Údaje o podávání sakubitrilu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Kombinace sakubitril/valsartan Údaje o užívání kombinace sakubitril/valsartan u těhotných žen nejsou k dispozici. Studie na zvířatech s kombinací sakubitril/valsartan prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Kojení Omezená data ukazují, že sakubitril a jeho aktivní metabolit LBQ657 jsou vylučovány do lidského mateřského mléka ve velmi malých množstvích s odhadovanou relativní kojeneckou dávkou 0,01 % pro sakubitril a 0,46 % pro jeho aktivní metabolit LBQ657, pokud jsou podávány kojícím ženám v dávce 24 mg/26 mg sakubitril/valsartan dvakrát denně. Ve stejných datech byl valsartan pod hranicí detekce. Informace o účincích sakubitrilu/valsartanu na kojené novorozence/děti nejsou dostatečné. Kvůli možnému riziku nežádoucích reakcí u kojených novorozenců/dětí se přípravek Entresto nedoporučuje u žen, které kojí. Fertilita Nejsou k dispozici žádné údaje o účinku kombinace sakubitril/valsartan na lidskou fertilitu. Ve studiích s tímto přípravkem se neprokázalo žádné zhoršení fertility u potkaních samců a samic (viz bod 5.3). 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Kombinace sakubitril/valsartan má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pokud řídíte vozidla nebo obsluhujete stroje, je třeba vzít v úvahu, že se občas může objevit závrať nebo únava. 4.8

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu Nejčastější hlášené nežádoucí účinky během léčby kombinací sakubitril/valsartan u dospělých byly hypotenze (17,6 %), hyperkalemie (11,6 %) a porucha funkce ledvin (10,1 %) (viz bod 4.4). U pacientů léčených kombinací sakubitril/valsartan (0,5 %) byl hlášen angioedém (viz popis vybraných nežádoucích účinků). Tabulkový seznam nežádoucích účinků Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle systému orgánových tříd a dále podle četnosti, nejčastější je uveden na prvním místě, s použitím následující konvence: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V rámci každé skupiny četností jsou nežádoucí účinky řazeny v pořadí se snižující se závažností.

Tabulka 2 Seznam nežádoucích účinků Systém orgánových tříd Poruchy krve a lymfatického systému Poruchy imunitního systému Poruchy metabolismu a výživy

Preferovaný termín Anemie Hypersenzitivita Hyperkalemie* Hypokalemie Hypoglykemie Hyponatremie Halucinace** Poruchy spánku Paranoia Závrať Bolest hlavy Synkopa Posturální závrať Myoklonus Závrať Hypotenze* Ortostatická hypotenze Kašel Průjem Nauzea Gastritida Intestinální angioedém Svědění Vyrážka Angioedém* Porucha funkce ledvin* Selhání ledvin (selhání ledvin, akutní selhání ledvin) Únava Astenie

Psychiatrické poruchy

Poruchy nervového systému

Poruchy ucha a labyrintu Cévní poruchy Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Gastrointestinální poruchy

Poruchy kůže a podkožní tkáně Poruchy ledvin a močových cest

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Kategorie četností Časté Méně časté Velmi časté Časté Časté Méně časté Vzácné Vzácné Velmi vzácné Časté Časté Časté Méně časté Není známo Časté Velmi časté Časté Časté Časté Časté Časté Velmi vzácné Méně časté Méně časté Méně časté Velmi časté Časté Časté Časté

*Viz popis vybraných nežádoucích účinků. **Včetně sluchových a zrakových halucinací Popis vybraných nežádoucích účinků Angioedém U pacientů léčených kombinací sakubitril/valsartan byl hlášen angioedém. Ve studii PARADIGM-HF byl angioedém hlášen u 0,5 % pacientů léčených kombinací sakubitril/valsartan, v porovnání s 0,2 % pacientů léčených enalaprilem. Vyšší incidence angioedému byla pozorována u pacientů černé rasy léčených kombinací sakubitril/valsartan (2,4 %) a enalaprilem (0,5 %) (viz bod 4.4). Hyperkalemie a sérový draslík Ve studii PARADIGM-HF byly hlášeny hyperkalemie a koncentrace sérového draslíku >5,4 mmol/l v 11,6 % a 19,7 % u pacientů léčených kombinací sakubitril/valsartan, a ve 14,0 % a 21,1 % u pacientů léčených enalaprilem, v uvedeném pořadí. Krevní tlak Ve studii PARADIGM-HF byly hypotenze a klinicky významný nízký systolický krevní tlak (<90 mmHg a snížení z výchozí hodnoty o >20 mmHg) hlášeny v 17,6 % a 4,76 % u pacientů léčených kombinací sakubitril/valsartan v porovnání s 11,9 % a 2,67 % u pacientů léčených enalaprilem, v uvedeném pořadí. 11

Porucha funkceledvin Ve studii PARADIGM-HF byla porucha funkce ledvin hlášena v 10,1 % u pacientů léčených kombinací sakubitril/valsartan a u 11,5 % pacientů léčených enalaprilem. Pediatrická populace Ve studii PANORAMA-HF byla bezpečnost kombinace sakubitril/valsartan hodnocena v randomizované, aktivně kontrolované, 52-týdenní studii u 375 pediatrických pacientů se srdečním selháním (HF) ve věku od 1 měsíce do <18 let ve srovnání s enalaprilem. 215 pacientů, kteří byli zařazeni do dlouhodobé otevřené prodloužené studie (PANORAMA-HF OLE), bylo léčeno po dobu mediánu 2,5 roku, až 4,5 roku. Bezpečnostní profil pozorovaný v obou studiích byl podobný jako u dospělých pacientů. Údaje o bezpečnosti u pacientů ve věku od 1 měsíce do <1 roku byly omezené. U pediatrických pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater nebo středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin jsou k dispozici omezené údaje o bezpečnosti. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

S ohledem na předávkování u lidí jsou k dispozici omezená data. Jednotlivá dávka 583 mg sakubitrilu/617 mg valsartanu a mnohočetné dávky 437 mg sakubitrilu/463 mg valsartanu (po 14 dní) byly studovány u zdravých dospělých dobrovolníků a byly dobře tolerovány. Nejpravděpodobnější příznak předávkování je hypotenze z důvodu účinků kombinace sakubitril/valsartan, které snižují krevní tlak. Je třeba poskytnout symptomatickou léčbu. Z důvodu vysoké vazby na proteiny je nepravděpodobné, že by byl tento léčivý přípravek odstraněn hemodialýzou (viz bod 5.2).

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva ovlivňující renin-angiotenzinový systém, blokátory receptoru angiotenzinu II, ostatní kombinace, ATC kód: C09DX04 Mechanismus účinku Kombinace sakubitril/valsartan představuje mechanismus účinku angiotenzin receptor neprilysinu inhibitoru prostřednictvím simultánní inhibice neprilysinu (neutrální endopeptidázy, NEP) přes LBQ657, aktivní metabolit proléčiva sakubitrilu a blokádou receptorů typu 1 (AT1) pro angiotenzin II přes valsartan. Komplementární kardiovaskulární benefity kombinace sakubitril/valsartan u pacientů se srdečním selháním jsou přisuzovány vzestupu peptidů, které jsou degradovány neprilysinem, jako jsou natriuretické peptidy (NP), prostřednictvím LBQ657 a simultánní inhibicí účinků angiotenzinu II valsartanem. Natriuretické peptidy uplatňují své účinky aktivací membránově vázaných guanylyl cyklázových spojených receptorů, což vede ke zvýšeným koncentracím druhého posla cyklického guanosinmonofosfátu (cGMP), které mohou vést k vazodilataci, natriuréze a diuréze, zvyšuje se rychlost glomerulární filtrace a průtok krve ledvinami, k inhibici uvolnění reninu a aldosteronu, snížení aktivace sympatiku a anti-hypertrofickým a anti-fibrotickým účinkům. 12

Valsartan inhibuje škodlivé kardiovaskulární a renální účinky angiotenzinu II selektivní blokádou AT1 receptoru a také inhibuje uvolnění aldosteronu závislé na angiotenzinu II. To předchází trvalé aktivaci renin-angiotenzin-aldosteronového systému, která by mohla vést k vazokonstrikci, renální retenci sodíku a tekutin, aktivaci buněčného růstu a proliferace a následně k maladaptivní kardiovaskulární přestavbě. Farmakodynamické účinky Farmakodynamické účinky kombinace sakubitril/valsartan byly hodnoceny po podání jednotlivé a mnohočetných dávek zdravým subjektům a pacientům se srdečním selháním a jsou konzistentní se simultánní inhibicí neprilysinu a blokádou RAAS. V 7-denní studii kontrolované valsartanem u pacientů se sníženou ejekční frakcí (HFrEF) vedlo podávání kombinace sakubitril/valsartan k počátečnímu zvýšení natriurézy, ke zvýšenému cGMP v moči a ke sníženým plazmatickým hladinám mid-regionálního pro-atriálního natriuretického peptidu (MR-proANP) a N-terminálního pro-hormonu mozkového natriuretického peptidu (NT-proBNP) v porovnání s valsartanem. V 21-denní studii u pacientů s HFrEF kombinace sakubitril/valsartan významně zvyšovala ANP a cGMP v moči a cGMP v plazmě a snižoval plazmatický NT-proBNP, aldosteron a endotelin-1 v porovnání s výchozím stavem. Receptor AT1 byl také blokován, což bylo prokázáno zvýšenou plazmatickou aktivitou reninu a plazmatickými koncentracemi reninu. Ve studii PARADIGM-HF snižovala kombinace sakubitril/valsartan plazmatický NT-proBNP a zvyšoval plazmatický BNP a cGMP v moči v porovnání s enalaprilem. Ve studii PANORAMA-HF bylo pozorováno snížení NT-proBNP ve 4. a 12. týdnu u kombinace sakubitril/valsartan (40,2 % a 49,8 %) a u enalaprilu (18,0 % a 44,9 %) ve srovnání s výchozí hodnotou. Hodnoty NT-proBNP po dobu trvání studie dále klesaly se snížením o 65,1 % u kombinace sakubitril/valsartan a o 61,6 % u enalaprilu v 52. týdnu ve srovnání s výchozí hodnotou. BNP není vhodný biomarker srdečního selhání u pacientů léčených kombinací sakubitril/valsartan, protože BNP je substrátem neprilysinu (viz bod 4.4). NT-proBNP není substrátem neprilysinu, a proto je vhodnějším biomarkerem. V podrobné QTc klinické studii u zdravých subjektů mužského pohlaví neměly jednotlivé dávky 194 mg sakubitrilu/206 mg valsartanu a 583 mg sakubitrilu/617 mg valsartanu žádný účinek na srdeční repolarizaci. Neprilysin je jeden z mnoha enzymů zapojený do odstranění amyloidu-β (Aβ) z mozku a cerebrospinálního moku (CSF). Podání 194 mg sakubitrilu/206 mg valsartanu jednou denně po dobu dvou týdnů zdravým subjektům bylo spojeno se zvýšením Aβ1-38 v cerebrospinálním moku v porovnání s placebem, nevyskytly se žádné změny v koncentracích Aβ1-40 a 1-42 v cerebrospinálním moku. Klinický význam tohoto nálezu není jasný (viz bod 5.3). Klinická účinnost a bezpečnost Síly 24 mg/26 mg, 49 mg/51 mg a 97 mg/103 mg jsou uváděny v některých publikacích jako 50, 100 nebo 200 mg. PARADIGM-HF PARADIGM-HF, pivotní studie fáze 3, byla mezinárodní, randomizovaná, dvojitě-zaslepená studie s 8 442 pacienty, která srovnávala kombinaci sakubitril/valsartan s enalaprilem, oba přípravky byly podávány dospělým pacientům s chronickým srdečním selháním třídy NYHA II-IV a sníženou ejekční frakcí (ejekční frakce levé komory [LVEF] ≤40 %, upravená později na ≤35 %) k další léčbě srdečního selhání. Primární cíl byl složený z kardiovaskulárního (CV) úmrtí nebo hospitalizace pro srdeční selhání (HF). Pacienti s STK <100 mmHg, závažnou poruchou funkce ledvin (eGFR <30 ml/min/1,73 m2) a těžkou poruchou funkce jater byli vyloučeni při screeningu, a proto nebyli prospektivně studováni. Před účastí ve studii byli pacienti dobře léčeni standardní léčbou, která zahrnovala ACE inhibitory/ARBs (>99 %), beta-blokátory (94 %), antagonisty mineralokortikoidních receptorů

(58 %) a diuretika (82 %). Medián délky následného sledování byl 27 měsíců a pacienti byli léčeni až 4,3 roku. U pacientů bylo požadováno ukončení jejich současné léčby ACE inhibitorem nebo ARB a vstup do následné jednoduše-zaslepené run-in periody, během které dostávali léčbu enalaprilem 10 mg dvakrát denně, následovaný jednoduše-zaslepenou léčbou kombinací sakubitril/valsartan 100 mg dvakrát denně, která se zvyšovala na 200 mg dvakrát denně (viz bod 4.8 pro ukončení podávání během této periody). Poté byli randomizováni do dvojitě-zaslepené periody studie, během které dostávali buď kombinaci sakubitril/valsartan 200 mg nebo enalapril 10 mg dvakrát denně [kombinace sakubitril/valsartan (n = 4 209), enalapril (n = 4 233)]. Průměrný věk studované populace byl 64 let a 19 % bylo ve věku 75 let nebo více. Při randomizaci bylo 70 % pacientů třídy NYHA II, 24 % bylo třídy III a 0,7 % bylo třídy IV. Průměrná LVEF byla 29 % a bylo zde 963 (11,4 %) pacientů s výchozí LVEF >35 % a ≤40 %. Ve skupině s podáváním kombinace sakubitril/valsartan zůstalo 76 % pacientů na cílové dávce 200 mg dvakrát denně na konci studie (průměrná denní dávka 375 mg). Ve skupině s enalaprilem zůstalo 75 % pacientů na cílové dávce 10 mg dvakrát denně na konci studie (střední denní dávka 18,9 mg). Kombinace sakubitril/valsartan byla superiorní vůči enalaprilu, přičemž redukovala riziko kardiovaskulárních úmrtí nebo hospitalizací pro srdeční selhání na 21,8 % v porovnání s 26,5 % pro pacienty léčené enalaprilem. Snížení absolutního rizika bylo 4,7 % pro kombinovaný cíl kardiovaskulárního úmrtí nebo hospitalizace pro srdeční selhání, 3,1 % pro kardiovaskulární úmrtí samotné a 2,8 % pro první samotnou hospitalizaci pro srdeční selhání. Snížení relativního rizika bylo 20 % proti enalaprilu (viz Tabulka 3). Tento účinek byl pozorován časně a přetrvával během trvání studie (viz Obrázek 1). Obě komponenty přispěly k redukci rizika. Náhlá úmrtí zahrnovala přes 45 % kardiovaskulárních úmrtí a byla redukována o 20 % u pacientů léčených kombinací sakubitril/valsartan v porovnání s pacienty léčenými enalaprilem (poměr rizik [HR] 0,80; p = 0,0082). Selhání srdce jako pumpy zahrnovalo přes 26 % kardiovaskulárních úmrtí a bylo redukováno o 21 % u pacientů léčených kombinací sakubitril/valsartan v porovnání s pacienty léčenými enalaprilem (HR 0,79; p = 0,0338). Toto snížení rizika bylo konzistentně pozorováno napříč podskupinami včetně: pohlaví, věku, rasy, geografické polohy, třídy NYHA (II/III), ejekční frakce, funkce ledvin, diabetu nebo hypertenze v anamnéze, předchozí léčby srdečního selhání a fibrilace síní. Kombinace sakubitril/valsartan zlepšila přežití s významným snížením celkové mortality o 2,8 % (kombinace sakubitril/valsartan 17 %, enalapril 19,8 %). Relativní snížení rizika bylo 16 % v porovnání s enalaprilem (viz Tabulka 3).

Tabulka 3 Účinky léčby na primární cílový složený endpoint, jeho složky a celkovou mortalitu přes medián sledování (follow-up) 27 měsíců Kombinace sakubitril/va lsartan N = 4 187♯ n (%) 914 (21,83)

Poměr rizik (95 % CI)

Enalapril N = 4 212♯ n (%)

Redukce relativního rizika

p-hodnota ***

Primární složený 0,0000002 1 117 (26,52) 0,80 (0,73; 0,87) 20 % cílový parametr úmrtí z kardiovaskulárních příčin a hospitalizace pro srdeční selhání* Jednotlivé složky primárního složeného cílového endpointu Úmrtí 558 (13,33) 693 (16,45) 0,80 (0,71; 0,89) 20 % 0,00004 z kardiovaskulárních příčin** První hospitalizace 537 (12,83) 658 (15,62) 0,79 (0,71; 0,89) 21 % 0,00004 pro srdeční selhání Sekundární cílový parametr Celková mortalita 711 (16,98) 835 (19,82) 0,84 (0,76; 0,93) 16 % 0,0005 *Primární cílový parametr byl definován jako doba do první příhody úmrtí z kardiovaskulárních příčin nebo hospitalizace pro srdeční selhání. **Úmrtí z kardiovaskulárních příčin zahrnuje všechny pacienty, kteří zemřeli k určitému datu bez ohledu na předchozí hospitalizaci. ***Jednostranná p-hodnota ♯ Úplný analytický soubor Obrázek 1 Kaplan-Meierova křivka pro primární složený cílový endpoint a složku úmrtí z kardiovaskulárních příčin

40 Enalapril (N=4212)

Entresto (N=4187)

20 P<0,0001 HR (95%CI): 0,798 (0,731; 0,871)

Doba do výskytu úmrtí z kardiovaskulárních příčin v PARADIGM-HF KM Odhad kumulativního podílu selhání (%)

KM Odhad kumulativního podílu selhání (%)

Doba do prvního výskytu úmrtí z kardiovaskulárních příčin nebo hospitalizací pro srdeční selhání ve studii PARADIGM-HF

Doba od randomizace (dny)

40 P<0,0001 HR (95%CI): 0,799 (0,715; 0,893)

Enalapril (N=4212)

Entresto (N=4187) 20 10 0 0

Počet v riziku Entresto 4187

Počet v riziku Entresto 4187

Enalapril 4212

Enalapril 4212

Doba od randomizace (dny)

TITRATION TITRATION byla 12-týdenní studie bezpečnosti a snášenlivosti u 538 pacientů s chronickým srdečním selháním (třída NYHA II–IV) a systolickou dysfunkcí (ejekční frakce levé komory ≤35 %), kteří před vstupem do studie neužívali ACE inhibitory nebo léčbu ARB, nebo užívali různé dávky ACE inhibitorů nebo ARB. Pacienti dostali zahajovací dávku kombinace sakubitril/valsartan 50 mg dvakrát denně a byli titrováni na 100 mg dvakrát denně, poté na cílovou dávku 200 mg dvakrát denně, buď ve 3-týdenním nebo 6-týdenním režimu. Větší počet pacientů, kteří dříve nedostávali ACE inhibitor nebo léčbu ARB nebo byli léčeni nízkými dávkami (ekvivalentní k <10 mg enalaprilu/den) byl schopen dosáhnout a udržet si dávku kombinace sakubitril/valsartan 200 mg, když byla titrována směrem nahoru po dobu 6 týdnů (84,8 %) nebo 3 týdnů (73,6 %). Celkově dosáhlo a udrželo si cílovou dávku kombinace sakubitril/valsartan 200 mg

dvakrát denně 76 % pacientů bez jakéhokoli přerušení dávkování nebo titrace směrem dolů po dobu 12 týdnů. Pediatrická populace PANORAMA-HF PANORAMA-HF, studie fáze 3, byla mezinárodní, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie srovnávající kombinaci sakubitril/valsartan s enalaprilem u 375 pediatrických pacientů ve věku od 1 měsíce do <18 let se srdečním selháním v důsledku systémové systolické dysfunkce levé komory (LVEF ≤45 % nebo frakční zkrácení ≤22,5 %). Primárním cílem bylo určit, zda je kombinace sakubitril/valsartan superiorní vůči enalaprilu u pediatrických pacientů se srdečním selháním po dobu trvání léčby 52 týdnů na základě globální klasifikace cílového ukazatele. Globální klasifikace primárního cílového ukazatele byla odvozena seřazením pacientů (od nejhoršího k nejlepšímu výstupu) na základě klinických událostí jako je smrt, zahájení mechanické podpory životních funkcí, zařazení do seznamu pro urgentní transplantaci srdce, zhoršení srdečního selhání, měření funkční kapacity (NYHA/ROSS skóre), a pacientem hlášené příznaky srdečního selhání (Patient Global Impression Scale [PGIS]). Ze studie byli vyloučeni pacienti s pravou komorou v systémové pozici nebo s jednokomorovým srdcem a pacienti s restriktivní nebo hypertrofickou kardiomyopatií. Cílová udržovací dávka kombinace sakubitril/valsartan byla 2,3 mg/kg dvakrát denně u pediatrických pacientů ve věku od 1 měsíce do <1 roku a 3,1 mg/kg dvakrát denně u pacientů ve věku od 1 roku do <18 let s maximální dávkou 200 mg dvakrát denně. Cílová udržovací dávka enalaprilu byla 0,15 mg/kg dvakrát denně u pediatrických pacientů ve věku od 1 měsíce do <1 roku a 0,2 mg/kg dvakrát denně u pacientů ve věku od 1 roku do <18 let s maximální dávkou 10 mg dvakrát denně. Ve studii bylo 9 pacientů ve věku 1 měsíc až <1 rok, 61 pacientů bylo ve věku 1 rok až <2 roky, 85 pacientů bylo ve věku 2 roky až <6 let a 220 pacientů bylo ve věku 6 let až <18 let. Při vstupu do studie bylo 15,7 % pacientů s třídou NYHA/ROSS I, 69,3 % bylo s třídou II, 14,4 % bylo s třídou III a 0,5 % bylo s třídou IV. Průměrná LVEF byla 32 %. Nejčastějšími základními příčinami srdečního selhání byly kardiomyopatie (63,5 %). Před účastí ve studii byli pacienti nejčastěji léčeni ACE inhibitory/ARB (93 %), beta-blokátory (70 %), antagonisty aldosteronu (70 %) a diuretiky (84 %). Šance na úspěch dle Mann-Whitneyova testování globální klasifikace primárního cílového parametru byl 0,907 (95 % CI 0,72; 1,14), numericky ve prospěch kombinace sakubitril/valsartan (viz Tabulka 4). Kombinace sakubitril/valsartan a enalapril prokázaly srovnatelná klinicky relevantní zlepšení v sekundárních cílových parametrech třídy NYHA/ROSS a změně skóre PGIS ve srovnání s výchozí hodnotou. V 52. týdnu byly změny funkční třídy NYHA/ROSS oproti výchozí hodnotě: zlepšení 37,7 % a 34,0 %; beze změny 50,6 % a 56,6 %; zhoršení 11,7 % a 9,4 % u pacientů léčených kombinací sakubitril/valsartan a u pacientů léčených enalaprilem, v uvedeném pořadí. Podobně změny skóre PGIS oproti výchozímu stavu byly: zlepšení 35,5 % a 34,8 %; beze změny 48,0 % a 47,5 %; zhoršení 16,5 % a 17,7 % u pacientů léčených kombinací sakubitril/valsartan a u pacientů léčených enalaprilem, v uvedeném pořadí. Hodnota NT-proBNP byla podstatně snížena oproti výchozí hodnotě v obou léčebných skupinách. Velikost snížení hodnoty NT-proBNP u nemocných léčených přípravkem Entresto byla podobná jako u dospělých pacientů se srdečním selháním ve studii PARADIGM-HF. Protože kombinace sakubitril/valsartan zlepšila výsledky a snížila hodnotu NTproBNP ve studii PARADIGM-HF, bylo snížení hodnoty NT-proBNP spojené se symptomatickými a funkčními zlepšeními oproti výchozí hodnotě pozorované u studie PANORAMA-HF považováno za rozumný základ pro vyvození klinických přínosů u pediatrických pacientů se srdečním selháním. Na hodnocení účinnosti kombinace sakubitril/valsartan ve věkové skupině do 1 roku bylo příliš málo pacientů v této věkové skupině.

Tabulka 4 Účinek léčby dle globální klasifikace primárního cílového parametru u studie PANORAMA-HF Sakubitril/valsartan Enalapril n=187 n=188 Účinek léčby Pravděpodobnost Pravděpodobnost Globální klasifikace příznivého výsledku příznivého Šance (odds) ** primárního cílového (%)* výsledku (%)* (95% CI) parametru 52,4 47,6 0,907 (0,72; 1,14) *Pravděpodobnost příznivého výsledku nebo pravděpodobnost dle Mann-Whitneyova testu (MWP) pro danou léčbu byla odhadnuta na základě procenta úspěchu v párovém srovnání skóre globálního pořadí mezi pacienty léčenými kombinací sakubitril/valsartan a pacienty léčenými enalaprilem (každé vyšší skóre se počítá jako jeden úspěch a každé stejné skóre se počítá jako poloviční úspěch). **Šance (odds) dle Mann Whitneyova testu byly vypočteny jako odhadovaná MWP pro enalapril dělená odhadovanou MWP pro kombinaci sakubitril/valsartan s pravděpodobností <1 ve prospěch kombinace sakubitril/valsartan a >1 ve prospěch enalaprilu. 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Valsartan obsažený v kombinaci sakubitril/valsartan je více biologicky dostupný než valsartan v jiných lékových formách tablet na trhu; 26 mg, 51 mg a 103 mg valsartanu v kombinaci sakubitril/valsartan je ekvivalentní k 40 mg, 80 mg a 160 mg valsartanu v jiných lékových formách tablet na trhu, v tomto pořadí. Dospělá populace Absorpce Po perorálním podání se kombinace sakubitril/valsartan disociuje na valsartan a proléčivo sakubitril. Sakubitril je dále metabolizován na aktivní metabolit LBQ657. Tyto dosahují vrcholových plazmatických koncentrací za 2 hodiny, 1 hodinu a 2 hodiny, v tomto pořadí. Perorální absolutní biologická dostupnost sakubitrilu a valsartanu se odhaduje na více než 60 % (sakubitril) a 23 % (valsartan). Po dvoudenním podávání kombinace sakubitril/valsartan je dosaženo ustáleného stavu hladin sakubitrilu, LBQ657 a valsartanu do tří dnů. V ustáleném stavu se sakubitril a valsartan významně nekumulují, zatímco LBQ657 se kumuluje 1,6-násobně. Podání s jídlem nemělo klinicky významný vliv na systémové expozice sakubitrilu, LBQ657 a valsartanu. Kombinace sakubitril/valsartan může být podávána s jídlem nebo bez jídla. Distribuce Sakubitril, LBQ657 a valsartan jsou vysoce vázány na plazmatické proteiny (94-97 %). Na základě srovnání expozic v plazmě a cerebrospinálním moku prochází LBQ657 hematoencefalickou bariérou v omezeném množství (0,28 %). Průměrný zdánlivý objem distribuce valsartanu a sakubitrilu byl 75 litrů až 103 litrů, v uvedeném pořadí. Biotransformace Sakubitril je rychle konvertován karboxylesterázami 1b a 1c na LBQ657, LBQ657 není dále ve významném rozsahu metabolizován. Valsartan je metabolizován minimálně, protože pouze asi 20 % dávky je přeměňováno na metabolity. V plazmě byl identifikován metabolit hydroxylu valsartanu v nízkých koncentracích (<10 %). Protože metabolizmus sakubitrilu a valsartanu, zprostředkovaný enzymem cytochromu CYP450 je minimální, neočekává se, že by současné podávání s léčivými přípravky, které ovlivňují enzymy cytochromu CYP450 ovlivňovalo farmakokinetiku.

Studie látkové výměny in vitro ukazují, že potenciál lékových interakcí zprostředkovaných CYP450 je malý, protože metabolizmus kombinace sakubitril/valsartan pomocí enzymů CYP450 je omezený. Kombinace sakubitril/valsartan neindukuje ani neinhibuje enzymy CYP450. Eliminace Po perorálním podání je 52-68 % sakubitrilu (primárně jako LBQ657) a přibližně 13 % valsartanu a jeho metabolitů vylučováno v moči, 37-48 % sakubitrilu (primárně jako LBQ657) a 86 % valsartanu a jeho metabolitů je vylučováno ve stolici. Sakubitril, LBQ657 a valsartan jsou vylučovány z plazmy s průměrným poločasem eliminace (T½) přibližně 1,43 hodin (sakubitril), 11,48 hodin (LBQ657) a 9,90 hodin (valsartan). Linearita/nelinearita Farmakokinetiky sakubitrilu, LBQ657 a valsartanu byly přibližně lineární při testovaném rozmezí dávek kombinace sakubitril/valsartan 24 mg sakubitrilu/26 mg valsartanu až 97 mg sakubitrilu/103 mg valsartanu. Zvláštní populace Starší Expozice LBQ657 a valsartanu jsou zvýšeny u subjektů starších 65 let věku o 42 % (LBQ657) and 30 % (valsartan) v porovnání s mladšími subjekty. Porucha funkce ledvin Byl pozorován vzájemný vztah mezi funkcí ledvin a systémovou expozicí k LBQ657 u pacientů s lehkou až těžkou poruchou funkce ledvin. Expozice LBQ657 u pacientů se středně těžkou (30 ml/min/1,73 m2 ≤ eGFR <60 ml/min/1,73 m2) a těžkou poruchou funkce ledvin (15 ml/min/1,73 m2 ≤ eGFR <30 ml/min/1,73 m2) byla 1,4-krát a 2,2-krát vyšší v porovnání s pacienty s lehkou poruchou funkce ledvin (60 ml/min/1,73 m2 ≤ eGFR <90 ml/min/1,73 m2), největší skupinou pacientů zařazených v PARADIGM-HF. Expozice valsartanu byla podobná u pacientů se středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin v porovnání s pacienty s lehkou poruchou funkce ledvin. Nebyly provedeny žádné studie u pacientů podstupujících dialýzu. LBQ657 a valsartan jsou ale vysoce vázané na plazmatické proteiny, a proto je nepravděpodobné, že by byly účinně odstraněny dialýzou. Porucha funkce jater U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater se expozice sakubitrilu zvýšila 1,5- a 3,4- násobně, expozice LBQ657 se zvýšila 1,5- a 1,9-násobně a expozice valsartanu se zvýšila 1,2-násobně a 2,1-násobně, v uvedeném pořadí v porovnání s odpovídajícími zdravými subjekty. Avšak u pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater se expozice volných koncentrací LBQ657 zvýšily o 1,47- a 3,08-násobek, v uvedeném pořadí, a expozice volných koncentrací valsartanu se zvýšily o 1,09-násobek a 2,20-násobek, v uvedeném pořadí, v porovnání se zdravými subjekty. Kombinace sakubitril/valsartan nebyla studována u pacientů s těžkou poruchou funkce jater, biliární cirhózou nebo cholestázou (viz body 4.3 a 4.4). Vliv pohlaví Farmakokinetiky kombinace sakubitril/valsartan (sakubitril, LBQ657 a valsartan) jsou podobné mezi subjekty mužského a ženského pohlaví. Pediatrická populace Farmakokinetika kombinace sakubitril/valsartan byla hodnocena u pediatrických pacientů se srdečním selháním ve věku 1 měsíc až <1 rok a 1 rok až <18 let a ukázala, že farmakokinetický profil kombinace sakubitril/valsartan u pediatrických a dospělých pacientů je podobný.

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje (včetně studií s komponentami sakubitril a valsartan a/nebo kombinací sakubitril/valsartan) získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu a fertility neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Fertilita, reprodukce a vývoj Léčba kombinací sakubitril/valsartan během organogeneze měla za následek zvýšenou embryofetální letalitu u potkanů v dávkách ≥49 mg sakubitrilu/51 mg valsartanu/kg/den (≤0,72-násobek maximální doporučené dávky pro člověka [MRHD] na základě AUC) a u králíků v dávkách ≥4,9 mg sakubitrilu/5,1 mg valsartanu/kg/den (2-násobek MRHD na základě AUC valsartanu a 0,03-násobek MRHD na základě AUC LBQ657). Přípravek je teratogenní na základě nízkého výskytu fetálního hydrocefalu (spojeného s dávkami toxickými pro matku), který byl pozorován u králíků při dávce kombinace sakubitril/valsartan ≥4,9 mg sakubitrilu/5,1 mg valsartanu/kg/den. Kardiovaskulární abnormality (hlavně kardiomegalie) byly pozorovány u plodů králíků při dávce netoxické pro matku (1,46 mg sakubitrilu/1,54 mg valsartanu/kg/den). Mírné zvýšení u dvou fetálních skeletálních změn (deformace části kosti hrudní před srůstem, oboustranná osifikace části kosti hrudní před srůstem) bylo pozorováno u králíků při dávce kombinace sakubitril/valsartan 4,9 mg sakubitrilu/5,1 mg valsartanu/kg/den. Nežádoucí embryofetální účinky kombinace sakubitril/valsartan jsou připisovány antagonistické aktivitě na receptory pro angiotenzin (viz bod 4.6). Léčba sakubitrilem během organogeneze vedla k embryo-fetální letalitě a embryo-fetální toxicitě (snížená fetální tělesná hmotnost a malformace skeletu) u králíků v dávkách spojených s mateřskou toxicitou (500 mg/kg/den; 5,7-násobek MRHD na základě AUC LBQ657). Při dávkách >50 mg/kg/den bylo pozorováno mírné celkové zpoždění v osifikaci. Tento nález se nepovažuje za nepříznivý. Nebyl pozorován žádný důkaz embryo-fetální toxicity ani teratogenity u potkanů léčených sakubitrilem. Embryo-fetální nepozorovaná úroveň nežádoucích účinků (NOAEL) pro sakubitril byla alespoň 750 mg/kg/den u potkanů a 200 mg/kg/den u králíků (2,2-násobek MRHD na základě AUC LBQ657). Prenatální a postnatální vývojové studie u potkanů prováděné se sakubitrilem ve vysokých dávkách až do 750 mg/kg/den (2,2-násobek MRHD na základě AUC) a s valsartanem v dávkách až do 600 mg/kg/den (0,86-násobek MRHD na základě AUC) ukazují, že léčba kombinací sakubitril/valsartan během organogeneze, gestace a laktace může ovlivnit vývoj a přežití plodu. Ostatní preklinické nálezy Kombinace sakubitril/valsartan Účinky kombinace sakubitril/valsartan na koncentrace amyloidu-β v mozkomíšním moku a mozkové tkáni byly hodnoceny u mladých makaků (2-4 roky), léčených kombinací sakubitril/valsartan (24 mg sakubitrilu/26 mg valsartanu/kg/den) po dobu dvou týdnů. V této studii byla clearance amyloidu-β v mozkomíšním moku u makaků redukována, byly zvýšené hladiny Aβ1-40, 1-42 a 1-38 v mozkomíšním moku, nevyskytlo se odpovídající zvýšení hladin amyloidu-β v mozku. Zvýšení Aβ1-40 a 1-42 v mozkomíšním moku nebyla pozorována ve dvoutýdenní studii u lidí – zdravých dobrovolníků (viz bod 5.1). Dodatečně v toxikologické studii u makaků léčených kombinací sakubitril/valsartan v dávkách 146 mg sakubitrilu/154 mg valsartanu/kg/den po dobu 39 týdnů nebyl důkaz přítomnosti amyloidových plaků v mozku. V této studii však nebyl obsah amyloidu měřen kvantitativně. Sakubitril U nedospělých potkanů léčených sakubitrilem (postnatální dny 7 až 70) se objevilo snížení vývoje kostní masy a prodloužení kostí odpovídající věku při přibližně 2-násobné AUC a expozici aktivnímu metabolitu sakubitrilu, LBQ657, a to na základě pediatrické klinické dávky kombinace sakubitril/valsartan 3,1 mg/kg dvakrát denně. Mechanismus těchto nálezů u nedospělých potkanů a následně jejich význam pro dětskou populaci není znám. Studie u dospělých potkanů ukázala pouze 19

minimální přechodný inhibiční vliv na kostní minerální densitu, ale ne na žádné jiné parametry týkající se kostního růstu, naznačující žádný relevantní vliv sakubitrilu na kosti u dospělé pacientské populace za normálních podmínek. Ačkoli mírný přechodný zásah sakubitrilu do časné fáze hojení fraktury u dospělých nemůže být vyloučen. Klinické údaje u pediatrických pacientů (studie PANORAMA-HF) neprokázaly, že by kombinace sakubitril/valsartan měl vliv na tělesnou hmotnost, výšku, obvod hlavy a četnost zlomenin. Ve studii nebyla měřena hustota kostí. Dlouhodobé údaje týkající se pediatrických pacientů (PANORAMA-HF OLE) neprokázaly žádné nežádoucí účinky sakubitrilu/valsartanu u (kostního) růstu nebo četnosti zlomenin. Valsartan U nedospělých potkanů léčených valsartanem (postnatální dny 7 až 70) vedly dávky tak nízké jako 1 mg/kg/den k trvalým nevratným změnám ledvin sestávajícím z tubulární nefropatie (občas doprovázené tubulární epiteliální nekrózou) a dilatace pánvičky. Tyto změny ledvin reprezentují očekávaný nadsazený farmakologický účinek inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu a blokátorů typu 1pro angiotenzin II; tyto účinky jsou pozorovány, pokud jsou potkani léčeni během prvních 13 dní života. Tato perioda se shoduje s 36 týdny gestace u člověka, což by mohlo být příležitostně prodlouženo na 44 týdnů po početí u člověka. Funkční renální zrání je u člověka probíhající proces během prvního roku života. V důsledku toho nelze vyloučit klinický význam u pediatrických pacientů mladších 1 roku, zatímco preklinické údaje nenaznačují bezpečnostní riziko u pediatrických pacientů starších než 1 rok.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Jádro tablety Mikrokrystalická celulosa Částečně substituovaná hyprolosa Krospovidon typ A Magnesium-stearát Mastek Koloidní bezvodý oxid křemičitý Potah tablety Entresto 24 mg/26 mg potahované tablety Hypromelosa 2910/3 Oxid titaničitý (E171) Makrogol (4000) Mastek Červený oxid železitý (E172) Černý oxid železitý (E172) Entresto 49 mg/51 mg potahované tablety Hypromelosa 2910/3 Oxid titaničitý (E171) Makrogol (4000) Mastek Červený oxid železitý (E172) Žlutý oxid železitý (E172)

Entresto 97 mg/103 mg potahované tablety Hypromelosa 2910/3 Oxid titaničitý (E171) Makrogol (4000) Mastek Červený oxid železitý (E172) Černý oxid železitý (E172) 6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se. 6.3

Doba použitelnosti

3 roky 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. 6.5

Druh obalu a obsah balení

PVC/PVDC blistry. Entresto 24 mg/26 mg potahované tablety Velikosti balení: 14, 20, 28, 56 nebo 196 potahovaných tablet a vícečetné balení obsahující 196 (7 balení po 28) potahovaných tablet. Entresto 49 mg/51 mg potahované tablety Velikosti balení: 14, 20, 28, 56, 168 nebo 196 potahovaných tablet a vícečetná balení obsahující 168 (3 balení po 56) nebo 196 (7 balení po 28) potahovaných tablet. Entresto 97 mg/103 mg potahované tablety Velikosti balení: 14, 20, 28, 56, 168 nebo 196 potahovaných tablet a vícečetná balení obsahující 168 (3 balení po 56) nebo 196 (7 balení po 28) potahovaných tablet. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Entresto 24 mg/26 mg potahované tablety EU/1/15/1058/001 EU/1/15/1058/008-010 EU/1/15/1058/017-018 Entresto 49 mg/51 mg potahované tablety EU/1/15/1058/002-004 EU/1/15/1058/011-013 EU/1/15/1058/019-020 Entresto 97 mg/103 mg potahované tablety EU/1/15/1058/005-007 EU/1/15/1058/014-016 EU/1/15/1058/021-022

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 19. listopadu 2015 Datum posledního prodloužení registrace: 25. června 2020

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Entresto 6 mg/6 mg granule v tobolkách k otevření Entresto 15 mg/16 mg granule v tobolkách k otevření

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Entresto 6 mg/6 mg granule v tobolkách k otevření Jedna tobolka obsahuje čtyři granule, což odpovídá 6,1 mg sakubitrilu a 6,4 mg valsartanu (jako sodné soli komplexu sakubitrilu a valsartanu). Entresto 15 mg/16 mg granule v tobolkách k otevření Jedna tobolka obsahuje deset granulí, což odpovídá 15,18 mg sakubitrilu a 16,07 mg valsartanu (jako sodné soli komplexu sakubitrilu a valsartanu). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

LÉKOVÁ FORMA

Granule v tobolkách k otevření (granule v tobolce) Granule jsou bílé až slabě žluté barvy a jsou kulaté, bikonvexního tvaru a mají přibližně 2 mm v průměru. Jsou dodávány v tvrdé tobolce, která musí být před podáním otevřena. Entresto 6 mg/6 mg granule v tobolkách k otevření Tobolka se skládá z bílého uzávěru označeného červeně „04“ a průhledného těla označeného červeně „NVR“. Na těle i na uzávěru je vytištěna šipka. Entresto 15 mg/16 mg granule v tobolkách k otevření Tobolka se skládá ze žlutého uzávěru označeného červeně „10“ a průhledného těla, označeného červeně „NVR“. Na těle i na uzávěru je vytištěna šipka.

KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Srdeční selhání u dětí Přípravek Entresto je indikován k léčbě symptomatického chronického srdečního selhání se systolickou dysfunkcí levé komory u dětí a dospívajících ve věku jednoho roku nebo starších (viz bod 5.1). 4.2

Dávkování a způsob podání

Dávkování Obecná hlediska Přípravek Entresto nemá být podáván společně s inhibitorem angiotenzin-konvertujícího enzymu (ACE) nebo blokátorem receptoru angiotenzinu II (ARB). Kvůli potenciálnímu riziku angioedému při

současném užívání s ACE inhibitorem nesmí být léčba tímto přípravkem zahájena nejméně 36 hodin po ukončení léčby ACE inhibitorem (viz body 4.3, 4.4 a 4.5). Valsartan obsažený v přípravku Entresto je biologicky dostupnější než valsartan v jiných tabletových formách na trhu (viz bod 5.2). Pokud je vynechána dávka, pacient má užít další dávku v pravidelný čas. Srdeční selhání u dětí Tabulka 1 uvádí doporučené dávky pro pediatrické pacienty. Doporučená dávka má být užívána perorálně dvakrát denně. Dávka má být zvyšována každé 2-4 týdny na cílovou dávku, kterou pacient toleruje. Nejnižší doporučená dávka je 6 mg/6 mg. Dávky lze zaokrouhlit nahoru nebo dolů na nejbližší kombinaci plných tobolek 6 mg/6 mg a/nebo 15 mg/16 mg. Při zaokrouhlování dávky nahoru nebo dolů během fáze titrace, je třeba zvážit zajištění postupného zvyšování na cílovou dávku. U pacientů s tělesnou hmotností více než 40 kg lze použít přípravek Entresto potahované tablety. Tabulka 1 Doporučená titrace dávky Tělesná hmotnost pacienta

K podání dvakrát denně Polovina zahajovací dávky* 0,8 mg/kg#

Zahajovací dávka

Postupná titrační dávka

Cílová dávka

Pediatričtí pacienti s tělesnou 1,6 mg/kg# 2,3 mg/kg# 3,1 mg/kg# hmotností méně než 40 kg Pediatričtí pacienti s tělesnou 0,8 mg/kg# hmotností minimálně 40 kg, 24 mg/26 mg 49 mg/51 mg 72 mg/78 mg méně než 50 kg Pediatričtí pacienti s tělesnou 24 mg/26 mg 49 mg/51 mg 72 mg/78 mg 97 mg/103 mg hmotností minimálně 50 kg * Polovina zahajovací dávky se doporučuje u pacientů, kteří neužívají ACE inhibitor nebo ARB nebo užívají nízké dávky těchto léčivých přípravků, u pacientů s poruchou funkce ledvin (odhadovaná rychlost glomerulární filtrace [eGFR] <60 ml/min/1,73 m2) a u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (viz speciální populace). # 0,8 mg/kg, 1,6 mg/kg, 2,3 mg/kg a 3,1 mg/kg označují celkové množství účinných látek kombinace sakubitril a valsartan a mají být podávány ve formě granulí. U pacientů, kteří v současné době neužívají ACE inhibitor nebo ARB nebo užívají nízké dávky těchto léčivých přípravků, se doporučuje polovina zahajovací dávky. Pro pediatrické pacienty s tělesnou hmotností 40 kg až méně než 50 kg se doporučuje zahajovací dávka 0,8 mg/kg dvakrát denně (podávaná jako granule). Po zahájení léčby má být dávka zvýšena na standardní zahajovací dávku podle doporučené titrace dávky v Tabulce 1 a upravena každé 3-4 týdny. Například pediatrický pacient s tělesnou hmotností 25 kg, který dosud neužíval ACE inhibitor, má zahájit léčbu polovinou standardní zahajovací dávky, která odpovídá 20 mg (25 kg × 0,8 mg/kg) dvakrát denně, podávanou ve formě granulí. Po zaokrouhlení na nejbližší počet celých tobolek to odpovídá 2 tobolkám 6 mg/6 mg kombinace sakubitril/valsartan dvakrát denně. Léčba nemá být zahájena u pacientů s hladinou draslíku v séru >5,3 mmol/l nebo se systolickým krevním tlakem (STK) <5. percentil vzhledem k věku pacienta. Pokud se u pacientů vyskytnou problémy se snášenlivostí (STK <5. percentil vzhledem k věku pacienta, symptomatická hypotenze, hyperkalémie, renální dysfunkce), doporučuje se úprava souběžně podávaných léčivých přípravků, dočasná titrace směrem dolů nebo vysazení přípravku Entresto (viz bod 4.4).

Speciální populace Porucha funkce ledvin Úprava dávky se nevyžaduje u pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin (eGFR 60-90 ml/min/1,73 m2). U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (eGFR 30-60 ml/min/1,73 m2) má být zvážena polovina zahajovací dávky. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (eGFR <30 ml/min/1,73 m2) je k dispozici velmi omezená klinická zkušenost (viz bod 5.1), proto má být přípravek Entresto podáván s opatrností a je doporučená polovina zahajovací dávky. U pediatrických pacientů s tělesnou hmotností 40 kg až méně než 50 kg se doporučuje zahajovací dávka 0,8 mg/kg dvakrát denně. Po zahájení léčby má být dávka zvyšována podle doporučené titrace dávky každé 2-4 týdny. K dispozici nejsou žádné zkušenosti u pacientů v terminálním stádiu renálního onemocnění a přípravek Entresto se v těchto případech nedoporučuje. Porucha funkce jater Úprava dávky se nevyžaduje při podávání přípravku Entresto pacientům s lehkou poruchou funkce jater (Child-Pugh klasifikace A). K dispozici je omezená klinická zkušenost u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (ChildPugh klasifikace B) nebo s hodnotami aspartát aminotransaminázy (AST)/ alanin aminotransferázy (ALT) více než dvojnásobek horní hranice normálního rozmezí. Přípravek Entresto je třeba u těchto pacientů podávat s opatrností a je doporučená polovina zahajovací dávky (viz body 4.4 a 5.2). U pediatrických pacientů s tělesnou hmotností 40 kg až méně než 50 kg se doporučuje zahajovací dávka 0,8 mg/kg dvakrát denně. Po zahájení léčby má být dávka zvyšována podle doporučené titrace dávky každé 2-4 týdny. Přípravek Entresto je kontraindikován u pacientů s těžkou poruchou funkce jater, biliární cirhózou nebo cholestázou (Child-Pugh klasifikace C) (viz bod 4.3). Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost přípravku Entresto u dětí ve věku mladších než 1 rok nebyla dosud stanovena. V současnosti dostupné údaje jsou uvedeny v bodě 5.1, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování. Způsob podání Perorální podání. Přípravek Entresto granule se podává otevřením tobolky a vysypáním obsahu na malé množství měkkého jídla (1 až 2 čajové lžičky). Jídlo obsahující granule musí být okamžitě zkonzumováno. Pacienti mohou dostat buď tobolky 6 mg/6 mg (bílý uzávěr) nebo 15 mg/16 mg (žlutý uzávěr) nebo obojí, aby dosáhli požadovaných dávek (viz bod 6.6). Tobolka se nesmí spolknout. Prázdné obaly musí být po použití zlikvidovány a nesmí být spolknuty. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Současné užívání s ACE inhibitory (viz body 4.4 a 4.5). Přípravek Entresto nesmí být podán do 36 hodin po ukončení léčby ACE inhibitorem. Angioedém související s předchozí léčbou ACE inhibitory nebo s léčbou ARB v anamnéze (viz bod 4.4). Dědičný nebo idiopatický angioedém (viz bod 4.4). Současné užívání s léčivými přípravky obsahujícími aliskiren u pacientů s diabetes mellitus nebo u pacientů s poruchou funkce ledvin (eGFR <60 ml/min/1,73 m2) (viz body 4.4 a 4.5).

Závažná porucha funkce jater, biliární cirhóza a cholestáza (viz bod 4.2). Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz bod 4.6).

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Duální blokáda renin-angiotenzin-aldosteronového systému (RAAS)

Kombinace sakubitril/valsartan s ACE inhibitorem je kontraindikována kvůli zvýšenému riziku vzniku angioedému (viz bod 4.3). Léčba kombinací sakubitril/valsartan nesmí být zahájena do 36 hodin po užití poslední dávky ACE inhibitoru. Pokud je léčba kombinací sakubitril/valsartan ukončena, léčba ACE inhibitorem nesmí být zahájena do 36 hodin po podání poslední dávky kombinace sakubitril/valsartan (viz body 4.2, 4.3 a 4.5).

Kombinace sakubitril/valsartan s přímými inhibitory reninu jako je aliskiren se nedoporučuje (viz bod 4.5). Kombinace sakubitril/valsartan s léčivými přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikovaná u pacientů s diabetes mellitus nebo u pacientů s poruchou funkce ledvin (eGFR <60 ml/min/1,73 m2) (viz body 4.3 a 4.5).

Přípravek Entresto obsahuje valsartan, a proto nemá být podáván současně s jiným ARB obsahujícím léčivým přípravkem (viz body 4.2 a 4.5).

Hypotenze Léčba nemá být zahájena, dokud STK není ≥100 mmHg u dospělých pacientů nebo ≥5. percentil STK vzhledem k věku pediatrického pacienta. Pacienti s STK pod těmito hodnotami nebyli studováni (viz bod 5.1). U dospělých pacientů léčených kombinací sakubitril/valsartan během klinických studií byly hlášeny případy symptomatické hypotenze (viz bod 4.8), zejména u pacientů ve věku ≥65 let, pacientů s renálním onemocněním a pacientů s nízkým STK (<112 mmHg). Při zahajování léčby kombinací sakubitril/valsartan nebo během titrace dávek je třeba rutinně monitorovat krevní tlak. Pokud se objeví hypotenze, doporučuje se přechodná titrace směrem dolů nebo vysazení kombinace sakubitril/valsartan (viz bod 4.2). Má být zvážena úprava dávky diuretik, současně podávaných antihypertenziv a léčba jiných příčin hypotenze (např. hypovolemie).. Symptomatická hypotenze se objeví pravděpodobněji, pokud byl pacient v objemové depleci, např. při léčbě diuretiky, dietním omezení soli, průjmu nebo zvracení. Deplece sodíku a/nebo objemová deplece mají být korigovány před zahájením léčby kombinací sakubitril/valsartan, ale tato korektivní akce musí být pečlivě vyvážena oproti riziku objemového přetížení. Porucha funkce ledvin Vyšetření pacientů se srdečním selháním má vždy zahrnovat zhodnocení renálních funkcí. Pacienti s lehkou a středně těžkou poruchou funkce ledvin podléhají většímu riziku rozvoje hypotenze (viz bod 4.2). U pacientů s těžkou poruchou renálních funkcí (odhadovaná GFR <30 ml/min/1,73m2) je velmi omezená klinická zkušenost a tito pacienti mohou být v největším riziku rozvoje hypotenze (viz bod 4.2). K dispozici nejsou žádné zkušenosti u pacientů v terminálním stádiu renálního onemocnění a kombinace sakubitril/valsartan se v těchto případech nedoporučuje. Zhoršení renálních funkcí Užívání kombinace sakubitril/valsartan může být spojeno se sníženou funkcí ledvin. Riziko může být dále zvýšeno dehydratací nebo současným užíváním nesteroidních protizánětlivých léků (NSAID) (viz bod 4.5). U pacientů, u kterých dojde ke klinicky významnému snížení funkce ledvin má být zvážena titrace směrem dolů.

Hyperkalemie Léčba nemá být zahájena, pokud je sérová hladina draslíku >5,4 mmol/l u dospělých pacientů a >5,3 mmol/l u pediatrických pacientů. Užívání kombinace sakubitril/valsartan může být spojeno se zvýšeným rizikem hyperkalemie, i když hypokalemie se může také vyskytnout (viz bod 4.8). Doporučuje se sledovat hladiny draslíku v séru, zvláště u pacientů, kteří mají rizikové faktory jako je porucha funkce ledvin, diabetes mellitus nebo hypoaldosteronismus, nebo kteří jsou na dietě s vysokým obsahem draslíku nebo užívají antagonisty mineralokortikoidního receptoru (viz bod 4.2). Pokud se u pacientů objeví klinicky významná hyperkalemie, doporučuje se úprava dávek souběžně podávaných léčivých přípravků nebo přechodná titrace směrem dolů nebo vysazení. Pokud je sérová hladina draslíku >5,4 mmol/l, je třeba zvážit vysazení. Angioedém U pacientů léčených kombinací sakubitril/valsartan byl hlášen angioedém. Pokud se objeví angioedém, má být podávání kombinace sakubitril/valsartan ihned ukončeno a má být poskytnuta vhodná léčba a sledování až do doby kompletního a trvalého ústupu známek a příznaků. Přípravek nesmí být znovu podán. V případech potvrzeného angioedému, při kterém byl otok omezen na obličej a rty se stav obvykle upravil bez léčby, ačkoli antihistaminika byla vhodná ke zmírnění příznaků. Angioedém spojený s otokem laryngu může být fatální. Pokud je pravděpodobné, že je obstrukce dýchacích cest způsobena otokem jazyka, glottis nebo hrtanu, je třeba nasadit rychle vhodnou terapii, např. roztok adrenalinu 1 mg/1 ml (0,3-0,5 ml) a/nebo přijmout opatření nutná k zajištění průchodných dýchacích cest. Pacienti s výskytem angioedému v anamnéze nebyli studováni. Protože mohou mít vyšší riziko vzniku angioedému, doporučuje se dbát opatrnosti, pokud je kombinace sakubitril/valsartan užívána těmito pacienty. Kombinace sakubitril/valsartan je kontraindikována u pacientů se známým výskytem angioedému spojeného s předchozí léčbou ACE inhibitorem nebo ARB v anamnéze nebo s dědičným nebo idiopatickým angioedémem (viz bod 4.3). Pacienti černošské rasy mají zvýšenou vnímavost k rozvoji angioedému (viz bod 4.8). U pacientů léčených antagonisty receptoru pro angiotenzin II včetně valsartanu byl hlášen intestinální angioedém (viz bod 4.8). U těchto pacientů se vyskytla bolest břicha, nauzea, zvracení a průjem. Po vysazení antagonistů receptoru pro angiotenzin II příznaky odezněly. Je-li diagnostikován intestinální angioedém, léčba kombinací sakubitril/valsartan má být pozastavena a má být zahájeno odpovídající monitorování, dokud nedojde k úplnému odeznění příznaků. Pacienti se stenózou renální arterie Kombinace sakubitril/valsartan může zvyšovat hladinu urey v krvi a kreatininu v séru u pacientů s bilaterální nebo unilaterální stenózou renální arterie. U pacientů se stenózou renální arterie je třeba dbát opatrnosti a doporučuje se sledovat renální funkce. Pacienti s funkční klasifikací New York Heart Association (NYHA) IV Při zahajování léčby kombinací sakubitril/valsartan u pacientů s funkční klasifikací NYHA IV je třeba dbát opatrnosti z důvodu omezené klinické zkušenosti u této populace. Natriuretický peptid typu B (BNP) BNP není vhodný biomarker srdečního selhání u pacientů léčených kombinací sakubitril/valsartan, protože je substrátem neprilysinu (viz bod 5.1).

Pacienti s poruchou funkce jater U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh klasifikace B) nebo s hodnotami AST/ALT více než dvojnásobek horní hranice normálního rozmezí je k dispozici omezená klinická zkušenost. U těchto pacientů může být expozice zvýšena a bezpečnost není stanovena. Pokud se přípravek používá u těchto pacientů, doporučuje se dbát opatrnosti (viz body 4.2 a 5.2). Kombinace sakubitril/valsartan je kontraindikována u pacientů s těžkou poruchou funkce jater, biliární cirhózou nebo cholestázou (Child-Pugh klasifikace C) (viz bod 4.3). Psychiatrické poruchy Psychiatrické příhody jako jsou halucinace, paranoia a poruchy spánku byly v kontextu psychotických příhod spojeny s užíváním kombinace sakubitril/valsartan. Pokud se u pacienta vyskytnou takové příhody, má se zvážit přerušení léčby kombinací sakubitril/valsartan. Sodík Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v dávce 97 mg/103 mg, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Interakce mající za následek kontraindikaci ACE inhibitory Současné užívání kombinace sakubitril/valsartan s ACE inhibitory je kontraindikováno, protože současná inhibice neprilysinu (NEP) a ACE může zvyšovat riziko angioedému. Léčba kombinací sakubitril/valsartan nesmí být zahájena do 36 hodin po užití poslední dávky ACE inhibitoru. Léčba ACE inhibitorem nesmí být zahájena do 36 hodin po podání poslední dávky kombinace sakubitril/valsartan (viz body 4.2 a 4.3). Aliskiren Současné užívání kombinace sakubitril/valsartan s léčivými přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikováno u pacientů s diabetes mellitus nebo u pacientů s poruchou funkce ledvin (eGFR <60 ml/min/1,73 m2) (viz bod 4.3). Kombinace sakubitril/valsartan s přímými inhibitory reninu jako je aliskiren se nedoporučuje (viz bod 4.4). Kombinace sakubitril/valsartan s aliskirenem je potenciálně spojena s vyšším výskytem nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížení renálních funkcí (včetně akutního renálního selhání) (viz body 4.3 a 4.4). Interakce mající za následek nedoporučení současného užívání Kombinace sakubitril/valsartan obsahuje valsartan, a proto se nemá podávat současně s jiným léčivým přípravkem obsahujícím ARB (viz bod 4.4). Interakce vyžadující opatrnost OATP1B1 a OATP1B3 substráty, např. statiny Údaje in vitro ukazují, že sakubitril inhibuje transportéry OATP1B1 a OATP1B3. Přípravek Entresto může proto zvyšovat systémovou expozici substrátů OATP1B1 a OATP1B3 jako jsou statiny. Současné podávání kombinace sakubitril/valsartan zvyšovalo Cmax atorvastatinu a jeho metabolitů na dvojnásobek a AUC na 1,3-násobek. Při současném podávání kombinace sakubitril/valsartan se statiny je třeba dbát opatrnosti. Při současném podávání přípravku Entresto a simvastatinu nebyly relevantní interakce pozorovány.

Inhibitory PDE5 včetně sildenafilu Přidání jedné dávky sildenafilu ke kombinaci sakubitril/valsartan v rovnovážném stavu u pacientů s hypertenzí bylo spojeno s významně vyšším snížením krevního tlaku v porovnání s podáním samotné kombinace sakubitril/valsartan. Proto je třeba dbát opatrnosti, pokud je zahajována léčba sildenafilem nebo jiným PDE5 inhibitorem u pacientů léčených kombinací sakubitril/valsartan. Draslík Současné užívání draslík šetřících diuretik (triamteren, amilorid), mineralokortikoidních antagonistů (např. spironolakton, eplerenon), přípravků k suplementaci draslíku, náhrad solí obsahujících draslík nebo jiných přípravků (jako je heparin) může vést ke zvýšení draslíku v séru a ke zvýšení kreatininu v séru. Pokud je kombinace sakubitril/valsartan podávána současně s těmito přípravky, doporučuje se sledovat hladiny draslíku v séru (viz bod 4.4). Nesteroidní protizánětlivé léky (NSAIDs), včetně selektivních inhibitorů cyklooxygenázy-2 (COX-2 inhibitorů) U starších pacientů, pacientů v objemové depleci (včetně pacientů na diuretické léčbě) nebo pacientů s oslabenou funkcí ledvin může současné užívání kombinace sakubitril/valsartan a NSAIDs vést ke zvýšení rizika zhoršení funkce ledvin. Pokud je zahajována nebo měněna léčba u pacientů užívajících kombinaci sakubitril/valsartan, kteří současně užívají NSAIDs, doporučuje se sledovat funkce ledvin (viz bod 4.4). Lithium Při současném podávání lithia s ACE inhibitory nebo blokátory receptorů pro angiotenzin II, včetně kombinace sakubitril/valsartan, bylo popsáno reverzibilní zvýšení koncentrací lithia v séru a jeho toxicity. Proto se tato kombinace nedoporučuje. Pokud se tato kombinace ukáže jako nezbytná, doporučuje se pečlivě monitorovat hladiny lithia v séru. Riziko toxicity lithia se může dále zvětšovat, jestliže je současně užíváno diuretikum. Furosemid Současné podávání kombinace sakubitril/valsartan a furosemidu nemělo žádný vliv na farmakokinetiku kombinace sakubitril/valsartan, ale snižovalo Cmax furosemidu o 50 % a AUC furosemidu o 28 %. Zatímco nebyla žádná relevantní změna v objemu moči, vylučování sodíku močí bylo sníženo za 4 hodiny a 24 hodin po současném podání. U pacientů léčených kombinací sakubitril/valsartan byla průměrná denní dávka furosemidu nezměněna od výchozí hodnoty až do konce studie PARADIGM-HF. Nitráty, např. nitroglycerin Nevyskytla se žádná interakce mezi kombinací sakubitril/valsartan a intravenózně podaným nitroglycerinem, s ohledem na snížení krevního tlaku. Současné podání nitroglycerinu a kombinace sakubitril/valsartan bylo spojeno s léčebným rozdílem 5 tepů za minutu v srdeční frekvenci v porovnání s podáním samotného nitroglycerinu. Podobný účinek na srdeční frekvenci se může objevit, pokud se kombinace sakubitril/valsartan podává společně se sublingválními, perorálními nebo transdermálními nitráty. Úprava dávky se obvykle nevyžaduje. OATP a MRP2 transportéry Aktivní metabolit sakubitrilu (LBQ657) a valsartanu jsou substráty OATP1B1, OATP1B3, OAT1 a OAT3; valsartan je také substrátem MRP2. Proto současné podávání kombinace sakubitril/valsartan s inhibitory OATP1B1, OATP1B3, OAT3 (např. rifampicinem, cyklosporinem), OAT1 (např. tenofovirem, cidofovirem) nebo MRP2 (např. ritonavirem) může navzájem zvyšovat systémovou expozici LBQ657 nebo valsartanu. Pokud zahajujete nebo ukončujete současnou léčbu s těmito léčivými přípravky, měla by tomu být věnována patřičná péče. Metformin Současné podávání kombinace sakubitril/valsartan s metforminem snižovalo Cmax a AUC metforminu o 23 %. Klinický význam těchto nálezů není znám. Proto když se zahajuje léčba kombinací sakubitril/valsartan u pacientů užívajících metformin, měl by být zhodnocen klinický stav pacienta.

Nevýznamné interakce Při současném podávání kombinace sakubitril/valsartan s digoxinem, warfarinem, hydrochlorothiazidem, amlodipinem, omeprazolem, karvedilolem nebo kombinací levonorgestrelu/ethinylestradiolu nebyla pozorována žádná klinicky významná interakce. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství Užívání kombinace sakubitril/valsartan se nedoporučuje během prvního trimestru těhotenství a je kontraindikováno během druhého a třetího trimestru těhotenství (viz bod 4.3). Valsartan Epidemiologická fakta s ohledem na riziko teratogenity následně po expozici ACE inhibitorům během prvního trimestru těhotenství nebyla průkazná; nicméně malé zvýšení rizika nelze vyloučit. Zatímco nejsou k dispozici kontrolovaná epidemiologická data ohledně rizika s ARB, může existovat podobné riziko pro tuto třídu léčivých přípravků. Pokud je pokračující léčba ARB považována za nezbytnou, je třeba u pacientek plánujících těhotenství změnit léčbu na alternativní antihypertenzní léčbu, která má stanovený bezpečnostní profil pro užívání v těhotenství. Pokud je diagnostikováno těhotenství, léčba ARB má být ihned ukončena a případně zahájena alternativní léčba. Je známo, že expozice léčbě ARB během druhého a třetího trimestru indukuje u lidí fetotoxicitu (zhoršení renálních funkcí, oligohydramnion, retardace osifikace lebky) a neonatální toxicitu (renální selhání, hypotenze, hyperkalemie). Pokud dojde k expozici ARB od druhého trimestru těhotenství, doporučuje se kontrola renálních funkcí a lebky ultrazvukem. Kojenci, jejichž matky užívaly ARB, by měli být podrobně sledováni pro hypotenzi (viz bod 4.3). Sakubitril Údaje o podávání sakubitrilu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Kombinace sakubitril/valsartan Údaje o užívání kombinace sakubitril/valsartan u těhotných žen nejsou k dispozici. Studie na zvířatech s kombinací sakubitril/valsartan prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Kojení Omezená data ukazují, že sakubitril a jeho aktivní metabolit LBQ657 jsou vylučovány do lidského mateřského mléka ve velmi malých množstvích s odhadovanou relativní kojeneckou dávkou 0,01 % pro sakubitril a 0,46 % pro jeho aktivní metabolit LBQ657, pokud jsou podávány kojícím ženám v dávce 24 mg/26 mg sakubitril/valsartan dvakrát denně. Ve stejných datech byl valsartan pod hranicí detekce. Informace o účincích sakubitrilu/valsartanu na kojené novorozence/děti nejsou dostatečné. Kvůli možnému riziku nežádoucích reakcí u kojených novorozenců/dětí se přípravek Entresto nedoporučuje u žen, které kojí. Fertilita Nejsou k dispozici žádné údaje o účinku kombinace sakubitril/valsartan na lidskou fertilitu. Ve studiích s tímto přípravkem se neprokázalo žádné zhoršení fertility u potkaních samců a samic (viz bod 5.3). 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Kombinace sakubitril/valsartan má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pokud řídíte vozidla nebo obsluhujete stroje, je třeba vzít v úvahu, že se občas může objevit závrať nebo únava. 30

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu Nejčastější hlášené nežádoucí účinky během léčby kombinací sakubitril/valsartan u dospělých byly hypotenze (17,6 %), hyperkalemie (11,6 %) a porucha funkce ledvin (10,1 %) (viz bod 4.4). U pacientů léčených kombinací sakubitril/valsartan (0,5 %) byl hlášen angioedém (viz popis vybraných nežádoucích účinků). Tabulkový seznam nežádoucích účinků Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle systému orgánových tříd a dále podle četnosti, nejčastější je uveden na prvním místě, s použitím následující konvence: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V rámci každé skupiny četností jsou nežádoucí účinky řazeny v pořadí se snižující se závažností. Tabulka 2 Seznam nežádoucích účinků Systém orgánových tříd Poruchy krve a lymfatického systému Poruchy imunitního systému Poruchy metabolismu a výživy

Preferovaný termín Anemie Hypersenzitivita Hyperkalemie* Hypokalemie Hypoglykemie Hyponatremie Halucinace** Poruchy spánku Paranoia Závrať Bolest hlavy Synkopa Posturální závrať Myoklonus Závrať Hypotenze* Ortostatická hypotenze Kašel Průjem Nauzea Gastritida Intestinální angioedém Svědění Vyrážka Angioedém* Porucha funkce ledvin* Selhání ledvin (selhání ledvin, akutní selhání ledvin) Únava Astenie

Psychiatrické poruchy

Poruchy nervového systému

Poruchy ucha a labyrintu Cévní poruchy Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Gastrointestinální poruchy

Poruchy kůže a podkožní tkáně Poruchy ledvin a močových cest

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace *Viz popis vybraných nežádoucích účinků. **Včetně sluchových a zrakových halucinací

Kategorie četností Časté Méně časté Velmi časté Časté Časté Méně časté Vzácné Vzácné Velmi vzácné Časté Časté Časté Méně časté Není známo Časté Velmi časté Časté Časté Časté Časté Časté Velmi vzácné Méně časté Méně časté Méně časté Velmi časté Časté Časté Časté

Popis vybraných nežádoucích účinků Angioedém U pacientů léčených kombinací sakubitril/valsartan byl hlášen angioedém. Ve studii PARADIGM-HF byl angioedém hlášen u 0,5 % pacientů léčených kombinací sakubitril/valsartan, v porovnání s 0,2 % pacientů léčených enalaprilem. Vyšší incidence angioedému byla pozorována u pacientů černé rasy léčených kombinací sakubitril/valsartan (2,4 %) a enalaprilem (0,5 %) (viz bod 4.4). Hyperkalemie a sérový draslík Ve studii PARADIGM-HF byly hlášeny hyperkalemie a koncentrace sérového draslíku >5,4 mmol/l v 11,6 % a 19,7 % u pacientů léčených kombinací sakubitril/valsartan, a ve 14,0 % a 21,1 % u pacientů léčených enalaprilem, v uvedeném pořadí. Krevní tlak Ve studii PARADIGM-HF byly hypotenze a klinicky významný nízký systolický krevní tlak (<90 mmHg a snížení z výchozí hodnoty o >20 mmHg) hlášeny v 17,6 % a 4,76 % u pacientů léčených kombinací sakubitril/valsartan v porovnání s 11,9 % a 2,67 % u pacientů léčených enalaprilem, v uvedeném pořadí. Porucha funkce ledvin Ve studii PARADIGM-HF byla porucha funkce ledvin hlášena v 10,1 % u pacientů léčených kombinací sakubitril/valsartan a u 11,5 % pacientů léčených enalaprilem. Pediatrická populace Ve studii PANORAMA-HF byla bezpečnost kombinace sakubitril/valsartan hodnocena v randomizované, aktivně kontrolované, 52-týdenní studii u 375 pediatrických pacientů se srdečním selháním (HF) ve věku od 1 měsíce do <18 let ve srovnání s enalaprilem. 215 pacientů, kteří byli zařazeni do dlouhodobé otevřené prodloužené studie (PANORAMA-HF OLE), bylo léčeno po dobu mediánu 2,5 roku, až 4,5 roku. Bezpečnostní profil pozorovaný v obou studiích byl podobný jako u dospělých pacientů. Údaje o bezpečnosti u pacientů ve věku od 1 měsíce do <1 roku byly omezené. U pediatrických pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater nebo středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin jsou k dispozici omezené údaje o bezpečnosti. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

S ohledem na předávkování u lidí jsou k dispozici omezená data. Jednotlivá dávka 583 mg sakubitrilu/617 mg valsartanu a mnohočetné dávky 437 mg sakubitrilu/463 mg valsartanu (po 14 dní) byly studovány u zdravých dospělých dobrovolníků a byly dobře tolerovány. Nejpravděpodobnější příznak předávkování je hypotenze z důvodu účinků kombinace sakubitril/valsartan, které snižují krevní tlak. Je třeba poskytnout symptomatickou léčbu. Z důvodu vysoké vazby na proteiny je nepravděpodobné, že by byl tento léčivý přípravek odstraněn hemodialýzou (viz bod 5.2).

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva ovlivňující renin-angiotenzinový systém, blokátory receptoru angiotenzinu II, ostatní kombinace, ATC kód: C09DX04 Mechanismus účinku Kombinace sakubitril/valsartan představuje mechanismus účinku angiotenzin receptor neprilysinu inhibitoru prostřednictvím simultánní inhibice neprilysinu (neutrální endopeptidázy, NEP) přes LBQ657, aktivní metabolit proléčiva sakubitrilu a blokádou receptorů typu 1 (AT1) pro angiotenzin II přes valsartan. Komplementární kardiovaskulární benefity kombinace sakubitril/valsartan u pacientů se srdečním selháním jsou přisuzovány vzestupu peptidů, které jsou degradovány neprilysinem, jako jsou natriuretické peptidy (NP), prostřednictvím LBQ657 a simultánní inhibicí účinků angiotenzinu II valsartanem. Natriuretické peptidy uplatňují své účinky aktivací membránově vázaných guanylyl cyklázových spojených receptorů, což vede ke zvýšeným koncentracím druhého posla cyklického guanosinmonofosfátu (cGMP), které mohou vést k vazodilataci, natriuréze a diuréze, zvyšuje se rychlost glomerulární filtrace a průtok krve ledvinami, k inhibici uvolnění reninu a aldosteronu, snížení aktivace sympatiku a anti-hypertrofickým a anti-fibrotickým účinkům. Valsartan inhibuje škodlivé kardiovaskulární a renální účinky angiotenzinu II selektivní blokádou AT1 receptoru a také inhibuje uvolnění aldosteronu závislé na angiotenzinu II. To předchází trvalé aktivaci renin-angiotenzin-aldosteronového systému, která by mohla vést k vazokonstrikci, renální retenci sodíku a tekutin, aktivaci buněčného růstu a proliferace a následně k maladaptivní kardiovaskulární přestavbě. Farmakodynamické účinky Farmakodynamické účinky kombinace sakubitril/valsartan byly hodnoceny po podání jednotlivé a mnohočetných dávek zdravým subjektům a pacientům se srdečním selháním a jsou konzistentní se simultánní inhibicí neprilysinu a blokádou RAAS. V 7-denní studii kontrolované valsartanem u pacientů se sníženou ejekční frakcí (HFrEF) vedlo podávání kombinace sakubitril/valsartan k počátečnímu zvýšení natriurézy, ke zvýšenému cGMP v moči a ke sníženým plazmatickým hladinám mid-regionálního pro-atriálního natriuretického peptidu (MR-proANP) a N-terminálního pro-hormonu mozkového natriuretického peptidu (NT-proBNP) v porovnání s valsartanem. V 21-denní studii u pacientů s HFrEF kombinace sakubitril/valsartan významně zvyšovala ANP a cGMP v moči a cGMP v plazmě a snižoval plazmatický NT-proBNP, aldosteron a endotelin-1 v porovnání s výchozím stavem. Receptor AT1 byl také blokován, což bylo prokázáno zvýšenou plazmatickou aktivitou reninu a plazmatickými koncentracemi reninu. Ve studii PARADIGM-HF snižovala kombinace sakubitril/valsartan plazmatický NT-proBNP a zvyšoval plazmatický BNP a cGMP v moči v porovnání s enalaprilem. Ve studii PANORAMA-HF bylo pozorováno snížení NT-proBNP ve 4. a 12. týdnu u kombinace sakubitril/valsartan (40,2 % a 49,8 %) a u enalaprilu (18,0 % a 44,9 %) ve srovnání s výchozí hodnotou. Hladiny NT-proBNP po dobu trvání studie dále klesaly se snížením o 65,1 % u kombinace sakubitril/valsartan a 61,6 % u enalaprilu v 52. týdnu ve srovnání s výchozí hodnotou. BNP není vhodný biomarker srdečního selhání u pacientů léčených kombinací sakubitril/valsartan, protože BNP je substrátem neprilysinu (viz bod 4.4). NT-proBNP není substrátem neprilysinu, a proto je vhodnějším biomarkerem. V podrobné QTc klinické studii u zdravých subjektů mužského pohlaví neměly jednotlivé dávky 194 mg sakubitrilu/206 mg valsartanu a 583 mg sakubitrilu/617 mg valsartanu žádný účinek na srdeční repolarizaci. Neprilysin je jeden z mnoha enzymů zapojený do odstranění amyloidu-β (Aβ) z mozku a cerebrospinálního moku (CSF). Podání 194 mg sakubitrilu/206 mg valsartanu jednou denně po dobu dvou týdnů zdravým subjektům bylo spojeno se zvýšením Aβ1-38 v cerebrospinálním moku

v porovnání s placebem, nevyskytly se žádné změny v koncentracích Aβ1-40 a 1-42 v cerebrospinálním moku. Klinický význam tohoto nálezu není jasný (viz bod 5.3). Klinická účinnost a bezpečnost Síly 24 mg/26 mg, 49 mg/51 mg a 97 mg/103 mg jsou uváděny v některých publikacích jako 50, 100 nebo 200 mg. PARADIGM-HF PARADIGM-HF, pivotní studie fáze 3, byla mezinárodní, randomizovaná, dvojitě-zaslepená studie s 8 442 pacienty, která srovnávala kombinaci sakubitril/valsartan s enalaprilem, oba přípravky byly podávány dospělým pacientům s chronickým srdečním selháním třídy NYHA II-IV a sníženou ejekční frakcí (ejekční frakce levé komory [LVEF] ≤40 %, upravená později na ≤35 %) k další léčbě srdečního selhání. Primární cíl byl složený z kardiovaskulárního (CV) úmrtí nebo hospitalizace pro srdeční selhání (HF). Pacienti s STK <100 mmHg, závažnou poruchou funkce ledvin (eGFR <30 ml/min/1,73 m2) a těžkou poruchou funkce jater byli vyloučeni při screeningu, a proto nebyli prospektivně studováni. Před účastí ve studii byli pacienti dobře léčeni standardní léčbou, která zahrnovala ACE inhibitory/ARBs (>99 %), beta-blokátory (94 %), antagonisty mineralokortikoidních receptorů (58 %) a diuretika (82 %). Medián délky následného sledování byl 27 měsíců a pacienti byli léčeni až 4,3 roku. U pacientů bylo požadováno ukončení jejich současné léčby ACE inhibitorem nebo ARB a vstup do následné jednoduše-zaslepené run-in periody, během které dostávali léčbu enalaprilem 10 mg dvakrát denně, následovaný jednoduše-zaslepenou léčbou kombinací sakubitril/valsartan 100 mg dvakrát denně, která se zvyšovala na 200 mg dvakrát denně (viz bod 4.8 pro ukončení podávání během této periody). Poté byli randomizováni do dvojitě-zaslepené periody studie, během které dostávali buď kombinaci sakubitril/valsartan 200 mg nebo enalapril 10 mg dvakrát denně [kombinace sakubitril/valsartan (n = 4 209), enalapril (n = 4 233)]. Průměrný věk studované populace byl 64 let a 19 % bylo ve věku 75 let nebo více. Při randomizaci bylo 70 % pacientů třídy NYHA II, 24 % bylo třídy III a 0,7 % bylo třídy IV. Průměrná LVEF byla 29 % a bylo zde 963 (11,4 %) pacientů s výchozí LVEF >35 % a ≤40 %. Ve skupině s podáváním kombinace sakubitril/valsartan zůstalo 76 % pacientů na cílové dávce 200 mg dvakrát denně na konci studie (průměrná denní dávka 375 mg). Ve skupině s enalaprilem zůstalo 75 % pacientů na cílové dávce 10 mg dvakrát denně na konci studie (střední denní dávka 18,9 mg). Kombinace sakubitril/valsartan byla superiorní vůči enalaprilu, přičemž redukovala riziko kardiovaskulárních úmrtí nebo hospitalizací pro srdeční selhání na 21,8 % v porovnání s 26,5 % pro pacienty léčené enalaprilem. Snížení absolutního rizika bylo 4,7 % pro kombinovaný cíl kardiovaskulárního úmrtí nebo hospitalizace pro srdeční selhání, 3,1 % pro kardiovaskulární úmrtí samotné a 2,8 % pro první samotnou hospitalizaci pro srdeční selhání. Snížení relativního rizika bylo 20 % proti enalaprilu (viz Tabulka 3). Tento účinek byl pozorován časně a přetrvával během trvání studie (viz Obrázek 1). Obě komponenty přispěly k redukci rizika. Náhlá úmrtí zahrnovala přes 45 % kardiovaskulárních úmrtí a byla redukována o 20 % u pacientů léčených kombinací sakubitril/valsartan v porovnání s pacienty léčenými enalaprilem (poměr rizik [HR] 0,80; p = 0,0082). Selhání srdce jako pumpy zahrnovalo přes 26 % kardiovaskulárních úmrtí a bylo redukováno o 21 % u pacientů léčených kombinací sakubitril/valsartan v porovnání s pacienty léčenými enalaprilem (HR 0,79; p = 0,0338). Toto snížení rizika bylo konzistentně pozorováno napříč podskupinami včetně: pohlaví, věku, rasy, geografické polohy, třídy NYHA (II/III), ejekční frakce, funkce ledvin, diabetu nebo hypertenze v anamnéze, předchozí léčby srdečního selhání a fibrilace síní.Kombinace sakubitril/valsartan zlepšila přežití s významným snížením celkové mortality o 2,8 % (kombinace sakubitril/valsartan 17 %, enalapril 19,8 %). Relativní snížení rizika bylo 16 % v porovnání s enalaprilem (viz Tabulka 3). 34

Tabulka 3 Účinky léčby na primární cílový složený endpoint, jeho složky a celkovou mortalitu přes medián sledování (follow-up) 27 měsíců Kombinace sakubitril/va lsartan N = 4 187♯ n (%) 914 (21,83)

Poměr rizik (95 % CI)

Enalapril N = 4 212♯ n (%)

Redukce relativního rizika

p-hodnota ***

Primární složený 0,0000002 1 117 (26,52) 0,80 (0,73; 0,87) 20 % cílový parametr úmrtí z kardiovaskulárních příčin a hospitalizace pro srdeční selhání* Jednotlivé složky primárního složeného cílového endpointu Úmrtí 558 (13,33) 693 (16,45) 0,80 (0,71; 0,89) 20 % 0,00004 z kardiovaskulárních příčin** První hospitalizace 537 (12,83) 658 (15,62) 0,79 (0,71; 0,89) 21 % 0,00004 pro srdeční selhání Sekundární cílový parametr Celková mortalita 711 (16,98) 835 (19,82) 0,84 (0,76; 0,93) 16 % 0,0005 *Primární cílový parametr byl definován jako doba do první příhody úmrtí z kardiovaskulárních příčin nebo hospitalizace pro srdeční selhání. **Úmrtí z kardiovaskulárních příčin zahrnuje všechny pacienty, kteří zemřeli k určitému datu bez ohledu na předchozí hospitalizaci. ***Jednostranná p-hodnota ♯ Úplný analytický soubor Obrázek 1 Kaplan-Meierova křivka pro primární složený cílový endpoint a složku úmrtí z kardiovaskulárních příčin

40 Enalapril (N=4212)

Entresto (N=4187)

20 P<0,0001 HR (95%CI): 0,798 (0,731; 0,871)

Doba do výskytu úmrtí z kardiovaskulárních příčin v PARADIGM-HF KM Odhad kumulativního podílu selhání (%)

KM Odhad kumulativního podílu selhání (%)

Doba do prvního výskytu úmrtí z kardiovaskulárních příčin nebo hospitalizací pro srdeční selhání ve studii PARADIGM-HF

Doba od randomizace (dny)

40 P<0,0001 HR (95%CI): 0,799 (0,715; 0,893)

Enalapril (N=4212)

Entresto (N=4187) 20 10 0 0

Počet v riziku Entresto 4187

Počet v riziku Entresto 4187

Enalapril 4212

Enalapril 4212

Doba od randomizace (dny)

TITRATION TITRATION byla 12-týdenní studie bezpečnosti a snášenlivosti u 538 pacientů s chronickým srdečním selháním (třída NYHA II–IV) a systolickou dysfunkcí (ejekční frakce levé komory ≤35 %), kteří před vstupem do studie neužívali ACE inhibitory nebo léčbu ARB, nebo užívali různé dávky ACE inhibitorů nebo ARB. Pacienti dostali zahajovací dávku kombinace sakubitril/valsartan 50 mg dvakrát denně a byli titrováni na 100 mg dvakrát denně, poté na cílovou dávku 200 mg dvakrát denně, buď ve 3-týdenním nebo 6-týdenním režimu. Větší počet pacientů, kteří dříve nedostávali ACE inhibitor nebo léčbu ARB nebo byli léčeni nízkými dávkami (ekvivalentní k <10 mg enalaprilu/den) byl schopen dosáhnout a udržet si dávku kombinace sakubitril/valsartan 200 mg, když byla titrována směrem nahoru po dobu 6 týdnů (84,8 %) nebo 3 týdnů (73,6 %). Celkově dosáhlo a udrželo si cílovou dávku kombinace sakubitril/valsartan 200 mg 35

dvakrát denně 76 % pacientů bez jakéhokoli přerušení dávkování nebo titrace směrem dolů po dobu 12 týdnů. Pediatrická populace PANORAMA-HF PANORAMA-HF, studie fáze 3, byla mezinárodní, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie srovnávající kombinaci sakubitril/valsartan s enalaprilem u 375 pediatrických pacientů ve věku od 1 měsíce do <18 let se srdečním selháním v důsledku systémové systolické dysfunkce levé komory (LVEF ≤ 45 % nebo frakční zkrácení ≤22,5 %). Primárním cílem bylo určit, zda je kombinace sakubitril/valsartan superiorní vůči enalaprilu u pediatrických pacientů se srdečním selháním po dobu trvání léčby 52 týdnů na základě globální klasifikace cílového ukazatele. Globální klasifikace primárního cílového ukazatele byla odvozena seřazením pacientů (od nejhoršího k nejlepšímu výstupu) na základě klinických událostí jako je smrt, zahájení mechanické podpory životních funkcí, zařazení do seznamu pro urgentní transplantaci srdce, zhoršení srdečního selhání, měření funkční kapacity (NYHA/ROSS skóre), a pacientem hlášené příznaky srdečního selhání (Patient Global Impression Scale [PGIS]). Ze studie byli vyloučeni pacienti s pravou komorou v systémové pozici nebo s jednokomorovým srdcem a pacienti s restriktivní nebo hypertrofickou kardiomyopatií. Cílová udržovací dávka kombinace sakubitril/valsartan byla 2,3 mg/kg dvakrát denně u pediatrických pacientů ve věku od 1 měsíce do <1 roku a 3,1 mg/kg dvakrát denně u pacientů ve věku od 1 roku do <18 let s maximální dávkou 200 mg dvakrát denně. Cílová udržovací dávka enalaprilu byla 0,15 mg/kg dvakrát denně u pediatrických pacientů ve věku od 1 měsíce do <1 roku a 0,2 mg/kg dvakrát denně u pacientů ve věku od 1 roku do <18 let s maximální dávkou 10 mg dvakrát denně. Ve studii bylo 9 pacientů ve věku 1 měsíc až <1 rok, 61 pacientů bylo ve věku 1 rok až <2 roky, 85 pacientů bylo ve věku 2 roky až <6 let a 220 pacientů bylo ve věku 6 let až <18 let. Při vstupu do studie bylo 15,7 % pacientů s třídou NYHA/ROSS I, 69,3 % bylo s třídou II, 14,4 % bylo s třídou III a 0,5 % bylo s třídou IV. Průměrná LVEF byla 32 %. Nejčastějšími základními příčinami srdečního selhání byly kardiomyopatie (63,5 %). Před účastí ve studii byli pacienti nejčastěji léčeni ACE inhibitory/ARB (93 %), beta-blokátory (70 %), antagonisty aldosteronu (70 %) a diuretiky (84 %). Šance na úspěch dle Mann-Whitneyova testování globální klasifikace primárního cílového parametru byl 0,907 (95 % CI 0,72; 1,14), numericky ve prospěch kombinace sakubitril/valsartan (viz Tabulka 4). Kombinace sakubitril/valsartan a enalapril prokázaly srovnatelná klinicky relevantní zlepšení v sekundárních cílových parametrech třídy NYHA/ROSS a změně skóre PGIS ve srovnání s výchozí hodnotou. V 52. týdnu byly změny funkční třídy NYHA/ROSS oproti výchozí hodnotě: zlepšení 37,7 % a 34,0 %; beze změny 50,6 % a 56,6 %; zhoršení 11,7 % a 9,4 % u pacientů léčených kombinací sakubitril/valsartan a u pacientů léčených enalaprilem, v uvedeném pořadí. Podobně změny skóre PGIS oproti výchozímu stavu byly: zlepšení 35,5 % a 34,8 %; beze změny 48,0 % a 47,5 %; zhoršení 16,5 % a 17,7 % u pacientů léčených kombinací sakubitril/valsartan a u pacientů léčených enalaprilem, v uvedeném pořadí. Hodnota NT-proBNP byla podstatně snížena oproti výchozí hodnotě v obou léčebných skupinách. Velikost snížení hodnoty NT-proBNP u nemocných léčených přípravkem Entresto byla podobná jako u dospělých pacientů se srdečním selháním ve studii PARADIGM-HF. Protože kombinace sakubitril/valsartan zlepšila výsledky a snížila hodnotu NTproBNP ve studii PARADIGM-HF, bylo snížení hodnoty NT-proBNP spojené se symptomatickými a funkčními zlepšeními oproti výchozí hodnotě pozorované u studie PANORAMA-HF považováno za rozumný základ pro vyvození klinických přínosů u pediatrických pacientů se srdečním selháním. Na hodnocení účinnosti kombinace sakubitril/valsartan ve věkové skupině do 1 roku bylo příliš málo pacientů v této věkové skupině.

Tabulka 4 Účinek léčby dle globální klasifikace primárního cílového parametru u studie PANORAMA-HF Sakubitril/valsartan Enalapril n=187 n=188 Účinek léčby Pravděpodobnost Pravděpodobnost Globální klasifikace příznivého výsledku příznivého Šance (odds)** primárního cílového (%)* výsledku (%)* (95% CI) parametru 52,4 47,6 0,907 (0,72; 1,14) *Pravděpodobnost příznivého výsledku nebo pravděpodobnost dle Mann-Whitneyova testu (MWP) pro danou léčbu byla odhadnuta na základě procenta úspěchu v párovém srovnání skóre globálního pořadí mezi pacienty léčenými kombinací sakubitril/valsartan a pacienty léčenými enalaprilem (každé vyšší skóre se počítá jako jeden úspěch a každé stejné skóre se počítá jako poloviční úspěch). **Šance (odds) dle Mann Whitneyova testu byly vypočteny jako odhadovaná MWP pro enalapril dělená odhadovanou MWP pro kombinaci sakubitril/valsartan s pravděpodobností <1 ve prospěch kombinace sakubitril/valsartan a >1 ve prospěch enalaprilu. 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Valsartan obsažený v kombinaci sakubitril/valsartan je více biologicky dostupný než valsartan v jiných lékových formách tablet na trhu; 26 mg, 51 mg a 103 mg valsartanu v kombinaci sakubitril/valsartan je ekvivalentní k 40 mg, 80 mg a 160 mg valsartanu v jiných lékových formách tablet na trhu, v tomto pořadí. Pediatrická populace Farmakokinetika kombinace sakubitril/valsartan byla hodnocena u pediatrických pacientů se srdečním selháním ve věku 1 měsíc až <1 rok a 1 rok až <18 let a ukázala, že farmakokinetický profil kombinace sakubitril/valsartan u pediatrických a dospělých pacientů je podobný. Dospělá populace Absorpce Po perorálním podání se kombinace sakubitril/valsartan disociuje na valsartan a proléčivo sakubitril. Sakubitril je dále metabolizován na aktivní metabolit LBQ657. Tyto dosahují vrcholových plazmatických koncentrací za 2 hodiny, 1 hodinu a 2 hodiny, v tomto pořadí. Perorální absolutní biologická dostupnost sakubitrilu a valsartanu se odhaduje na více než 60 % (sakubitril) a 23 % (valsartan). Po dvoudenním podávání kombinace sakubitril/valsartan je dosaženo ustáleného stavu hladin sakubitrilu, LBQ657 a valsartanu do tří dnů. V ustáleném stavu se sakubitril a valsartan významně nekumulují, zatímco LBQ657 se kumuluje 1,6-násobně. Podání s jídlem nemělo klinicky významný vliv na systémové expozice sakubitrilu, LBQ657 a valsartanu. Kombinace sakubitril/valsartan může být podávána s jídlem nebo bez jídla. Distribuce Sakubitril, LBQ657 a valsartan jsou vysoce vázány na plazmatické proteiny (94-97 %). Na základě srovnání expozic v plazmě a cerebrospinálním moku prochází LBQ657 hematoencefalickou bariérou v omezeném množství (0,28 %). Průměrný zdánlivý objem distribuce valsartanu a sakubitrilu byl 75 litrů až 103 litrů, v uvedeném pořadí. Biotransformace Sakubitril je rychle konvertován karboxylesterázami 1b a 1c na LBQ657, LBQ657 není dále ve významném rozsahu metabolizován. Valsartan je metabolizován minimálně, protože pouze asi 20 % dávky je přeměňováno na metabolity. V plazmě byl identifikován metabolit hydroxylu valsartanu v nízkých koncentracích (<10 %).

Protože metabolizmus sakubitrilu a valsartanu, zprostředkovaný enzymem cytochromu CYP450 je minimální, neočekává se, že by současné podávání s léčivými přípravky, které ovlivňují enzymy cytochromu CYP450 ovlivňovalo farmakokinetiku. Studie látkové výměny in vitro ukazují, že potenciál lékových interakcí zprostředkovaných CYP450 je malý, protože metabolizmus kombinace sakubitril/valsartan pomocí enzymů CYP450 je omezený. Kombinace sakubitril/valsartan neindukuje ani neinhibuje enzymy CYP450. Eliminace Po perorálním podání je 52-68 % sakubitrilu (primárně jako LBQ657) a přibližně 13 % valsartanu a jeho metabolitů vylučováno v moči, 37-48 % sakubitrilu (primárně jako LBQ657) a 86 % valsartanu a jeho metabolitů je vylučováno ve stolici. Sakubitril, LBQ657 a valsartan jsou vylučovány z plazmy s průměrným poločasem eliminace (T½) přibližně 1,43 hodin (sakubitril), 11,48 hodin (LBQ657) a 9,90 hodin (valsartan). Linearita/nelinearita Farmakokinetiky sakubitrilu, LBQ657 a valsartanu byly přibližně lineární při testovaném rozmezí dávek kombinace sakubitril/valsartan 24 mg sakubitrilu/26 mg valsartanu až 97 mg sakubitrilu/103 mg valsartanu. Zvláštní populace Porucha funkce ledvin Byl pozorován vzájemný vztah mezi funkcí ledvin a systémovou expozicí k LBQ657 u pacientů s lehkou až těžkou poruchou funkce ledvin. Expozice LBQ657 u pacientů se středně těžkou (30 ml/min/1,73 m2 ≤ eGFR <60 ml/min/1,73 m2) a těžkou poruchou funkce ledvin (15 ml/min/1,73 m2 ≤ eGFR <30 ml/min/1,73 m2) byla 1,4-krát a 2,2-krát vyšší v porovnání s pacienty s lehkou poruchou funkce ledvin (60 ml/min/1,73 m2 ≤ eGFR <90 ml/min/1,73 m2), největší skupinou pacientů zařazených v PARADIGM-HF). Expozice valsartanu byla podobná u pacientů se středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin v porovnání s pacienty s lehkou poruchou funkce ledvin. Nebyly provedeny žádné studie u pacientů podstupujících dialýzu. LBQ657 a valsartan jsou ale vysoce vázané na plazmatické proteiny, a proto je nepravděpodobné, že by byly účinně odstraněny dialýzou. Porucha funkce jater U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater se expozice sakubitrilu zvýšila 1,5- a 3,4- násobně, expozice LBQ657 se zvýšila 1,5- a 1,9-násobně a expozice valsartanu se zvýšila 1,2-násobně a 2,1-násobně, v uvedeném pořadí v porovnání s odpovídajícími zdravými subjekty. Avšak u pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater se expozice volných koncentrací LBQ657 zvýšily o 1,47- a 3,08-násobek, v uvedeném pořadí, a expozice volných koncentrací valsartanu se zvýšily o 1,09-násobek a 2,20-násobek, v uvedeném pořadí, v porovnání se zdravými subjekty. Kombinace sakubitril/valsartan nebyla studována u pacientů s těžkou poruchou funkce jater, biliární cirhózou nebo cholestázou (viz body 4.3 a 4.4). Vliv pohlaví Farmakokinetiky kombinace sakubitril/valsartan (sakubitril, LBQ657 a valsartan) jsou podobné mezi subjekty mužského a ženského pohlaví. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje (včetně studií s komponentami sakubitril a valsartan a/nebo kombinací sakubitril/valsartan) získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu a fertility neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Fertilita, reprodukce a vývoj Léčba kombinací sakubitril/valsartan během organogeneze měla za následek zvýšenou embryofetální letalitu u potkanů v dávkách ≥49 mg sakubitrilu/51 mg valsartanu/kg/den (≤0,72-násobek maximální doporučené dávky pro člověka [MRHD] na základě AUC) a u králíků v dávkách ≥4,9 mg sakubitrilu/5,1 mg valsartanu/kg/den (2-násobek MRHD na základě AUC valsartanu a 0,03-násobek MRHD na základě AUC LBQ657). Přípravek je teratogenní na základě nízkého výskytu fetálního hydrocefalu (spojeného s dávkami toxickými pro matku), který byl pozorován u králíků při dávce kombinace sakubitril/valsartan ≥4,9 mg sakubitrilu/5,1 mg valsartanu/kg/den. Kardiovaskulární abnormality (hlavně kardiomegalie) byly pozorovány u plodů králíků při dávce netoxické pro matku (1,46 mg sakubitrilu/1,54 mg valsartanu/kg/den). Mírné zvýšení u dvou fetálních skeletálních změn (deformace části kosti hrudní před srůstem, oboustranná osifikace části kosti hrudní před srůstem) bylo pozorováno u králíků při dávce kombinace sakubitril/valsartan 4,9 mg sakubitrilu/5,1 mg valsartanu/kg/den. Nežádoucí embryofetální účinky kombinace sakubitril/valsartan jsou připisovány antagonistické aktivitě na receptory pro angiotenzin (viz bod 4.6). Léčba sakubitrilem během organogeneze vedla k embryo-fetální letalitě a embryo-fetální toxicitě (snížená fetální tělesná hmotnost a malformace skeletu) u králíků v dávkách spojených s mateřskou toxicitou (500 mg/kg/den; 5,7-násobek MRHD na základě AUC LBQ657). Při dávkách >50 mg/kg/den bylo pozorováno mírné celkové zpoždění v osifikaci. Tento nález se nepovažuje za nepříznivý. Nebyl pozorován žádný důkaz embryo-fetální toxicity ani teratogenity u potkanů léčených sakubitrilem. Embryo-fetální nepozorovaná úroveň nežádoucích účinků (NOAEL) pro sakubitril byla alespoň 750 mg/kg/den u potkanů a 200 mg/kg/den u králíků (2,2-násobek MRHD na základě AUC LBQ657). Prenatální a postnatální vývojové studie u potkanů prováděné se sakubitrilem ve vysokých dávkách až do 750 mg/kg/den (2,2-násobek MRHD na základě AUC) a s valsartanem v dávkách až do 600 mg/kg/den (0,86-násobek MRHD na základě AUC) ukazují, že léčba kombinací sakubitril/valsartan během organogeneze, gestace a laktace může ovlivnit vývoj a přežití plodu. Ostatní preklinické nálezy Kombinace sakubitril/valsartan Účinky kombinace sakubitril/valsartan na koncentrace amyloidu-β v mozkomíšním moku a mozkové tkáni byly hodnoceny u mladých makaků (2-4 roky), léčených kombinací sakubitril/valsartan (24 mg sakubitrilu/26 mg valsartanu/kg/den) po dobu dvou týdnů. V této studii byla clearance amyloidu-β v mozkomíšním moku u makaků redukována, byly zvýšené hladiny Aβ1-40, 1-42 a 1-38 v mozkomíšním moku, nevyskytlo se odpovídající zvýšení hladin amyloidu-β v mozku. Zvýšení Aβ1-40 a 1-42 v mozkomíšním moku nebyla pozorována ve dvoutýdenní studii u lidí – zdravých dobrovolníků (viz bod 5.1). Dodatečně v toxikologické studii u makaků léčených kombinací sakubitril/valsartan v dávkách 146 mg sakubitrilu/154 mg valsartanu/kg/den po dobu 39 týdnů nebyl důkaz přítomnosti amyloidových plaků v mozku. V této studii však nebyl obsah amyloidu měřen kvantitativně. Sakubitril U nedospělých potkanů léčených sakubitrilem (postnatální dny 7 až 70) se objevilo snížení vývoje kostní masy a prodloužení kostí odpovídající věku při přibližně 2-násobné AUC a expozici aktivnímu metabolitu sakubitrilu, LBQ657, a to na základě pediatrické klinické dávky kombinace sakubitril/valsartan 3,1 mg/kg dvakrát denně. Mechanismus těchto nálezů u nedospělých potkanů a následně jejich význam pro dětskou populaci není znám. Studie u dospělých potkanů ukázala pouze minimální přechodný inhibiční vliv na kostní minerální densitu, ale ne na žádné jiné parametry týkající se kostního růstu, naznačující žádný relevantní vliv sakubitrilu na kosti u dospělé pacientské populace za normálních podmínek. Ačkoli mírný přechodný zásah sakubitrilu do časné fáze hojení fraktury u dospělých nemůže být vyloučen. Klinické údaje u pediatrických pacientů (studie PANORAMA-HF) neprokázaly, že by kombinace sakubitril/valsartan měla vliv na tělesnou hmotnost, výšku, obvod hlavy a četnost zlomenin. Ve studii nebyla měřena hustota kostí. Dlouhodobé údaje

týkající se pediatrických pacientů (PANORAMA-HF OLE) neprokázaly žádné nežádoucí účinky sakubitrilu/valsartanu u (kostního) růstu nebo četnosti zlomenin. Valsartan U nedospělých potkanů léčených valsartanem (postnatální dny 7 až 70) vedly dávky tak nízké jako 1 mg/kg/den k trvalým nevratným změnám ledvin sestávajícím z tubulární nefropatie (občas doprovázené tubulární epiteliální nekrózou) a dilatace pánvičky. Tyto změny ledvin reprezentují očekávaný nadsazený farmakologický účinek inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu a blokátorů typu 1pro angiotenzin II; tyto účinky jsou pozorovány, pokud jsou potkani léčeni během prvních 13 dní života. Tato perioda se shoduje s 36 týdny gestace u člověka, což by mohlo být příležitostně prodlouženo na 44 týdnů po početí u člověka. Funkční renální zrání je u člověka probíhající proces během prvního roku života. V důsledku toho nelze vyloučit klinický význam u pediatrických pacientů mladších 1 roku, zatímco preklinické údaje nenaznačují bezpečnostní riziko u pediatrických pacientů starších než 1 rok.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Jádro granule Mikrokrystalická celulosa Hydroxypropylcelulóza Magnesium-stearát Koloidní bezvodý oxid křemičitý Mastek Potah granule Kopolymer bazického butylovaného methakrylátu Mastek Kyselina stearová Laurylsulfát sodný Komponent obalu tobolky Entresto 6 mg/6 mg granule v tobolkách k otevření Hypromelosa Oxid titaničitý (E171) Entresto 15 mg/16 mg granule v tobolkách k otevření Hypromelosa Oxid titaničitý (E171) Oxid železitý, žlutý (E172) Tiskařská barva Šelak Propylenglykol Oxid železitý, červený (E172) Roztok amoniaku (koncentrovaný) Hydroxid draselný 6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se. 40

Doba použitelnosti

3 roky 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. 6.5

Druh obalu a obsah balení

PA/Al/PVC blistry Entresto 6 mg/6 mg granule v tobolkách k otevření Velikost balení: 60 tobolek Entresto 15 mg/16 mg granule v tobolkách k otevření Velikost balení: 60 tobolek 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. Použití u pediatrické populace Pacienti a ošetřovatelé musí být poučeni, aby tobolku(y) otevírali opatrně, aby nedošlo k vysypání nebo rozptýlení obsahu tobolky do vzduchu. Doporučuje se držet tobolku svisle s barevným uzávěrem nahoře a vytáhnout uzávěr z těla tobolky. Obsah tobolky se musí nasypat na 1 až 2 čajové lžičky měkkého jídla v malé nádobě. Jídlo obsahující granule je nutné okamžitě zkonzumovat. Prázdné obaly tobolek musí být okamžitě zlikvidovány.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irsko

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Entresto 6 mg/6 mg granule v tobolkách k otevření EU/1/15/1058/023 Entresto 15 mg/16 mg granule v tobolkách k otevření EU/1/15/1058/024

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 19. listopadu 2015 Datum posledního prodloužení registrace: 25. června 2020

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.