Enrylaze 10 mg/0,5 ml

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Enrylaze 10 mg / 0,5 ml injekční/infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička obsahuje 0,5 ml roztoku s 10 mg rekombinantní krisantaspázy*. Aminokyselinová sekvence je totožná jako u nativní asparaginázy z Erwinia chrysanthemi (také označované jako krisantaspáza). In vitro test aktivity prokázal, že 1 mg rekombinantní krisantaspázy odpovídá 1 000 U nativní krisantaspázy, což je v souladu s porovnáními in vivo z klinických hodnocení. Bylo prokázáno, že expozice aktivity asparaginázy v séru (SAA) (Cmax, koncentrace po 48 h a 72 h a AUC) pro 25 mg/m2 rekombinantní krisantaspázy je srovnatelná s 25 000 U/m2 nativní krisantaspázy, pokud je přípravek podáván intravenózně či intramuskulárně zdravým subjektům. * rekombinantní asparagináza z Erwinia chrysanthemi produkovaná v Pseudomonas fluorescens technologií rekombinantní DNA Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční/infuzní roztok Čirý až opalizující, bezbarvý až slabě žlutý roztok s pH 7,0 ± 0,5 a osmolalitou 290–350 mosmol/kg

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Přípravek Enrylaze je indikován jako součást režimu chemoterapie s více agens k léčbě akutní lymfoblastické leukemie (ALL) a lymfoblastického lymfomu (LBL) u dospělých a pediatrických pacientů (od 1 měsíce), u kterých došlo k rozvoji hypersenzitivity na asparaginázu odvozenou z E. coli nebo k její tiché deaktivaci. 4.2

Dávkování a způsob podání

Přípravek Enrylaze musí předepisovat a podávat lékaři a zdravotnický personál se zkušenostmi s používáním cytostatik. Během podávání přípravku Enrylaze musí být k dispozici příslušné vybavení k resuscitaci a další prostředky nezbytné k léčbě anafylaxe. Dávkování Doporučená dávka přípravku Enrylaze je: Každých 48 hodin

nebo

25 mg/m2 intramuskulárně nebo intravenózně,

Pondělí/středa/pátek

25 mg/m2 intramuskulárně v pondělí a ve středu a 50 mg/m2 intramuskulárně v pátek, nebo

25 mg/m2 intravenózně v pondělí a ve středu a 50 mg/m2 intramuskulárně v pátek, nebo

25 mg/m2 intravenózně v pondělí a ve středu a 50 mg/m2 intravenózně v pátek.

Doporučená premedikace Při intravenózním podávání přípravku Enrylaze se musí zvážit premedikace pacientů paracetamolem, blokátorem receptoru H1 a blokátorem receptoru H2 30–60 minut před podáním, aby se snížilo riziko a závažnost reakce spojené s infuzí / hypersenzitivní reakce. Doporučený monitoring Aktivita asparaginázy se mezi jednotlivci liší, a proto se musí sledovat minimální SAA. Při podávání každých 48 hodin musí být 48 hodin po podání dávky provedeno měření minimální aktivity asparaginázy. Při schématu dávkování v pondělí/středu/pátek se minimální SAA musí změřit 72 hodin po páteční dávce a před podáním následující pondělní dávky. Dávkovací schéma nebo způsob podání lze potom individuálně upravit (viz bod 4.4). Terapii lze dále upravit podle místních protokolů léčby. Dávka přípravku Enrylaze se podává v mg/m2, nikoli v jednotkách/m2, které se používají u dalších přípravků obsahujících asparaginázu. Přípravek Enrylaze není zaměnitelný s dalšími přípravky obsahujícími krisantaspázu za účelem dokončení cyklu léčby. Zvláštní populace Porucha funkce jater Úprava dávky se nevyžaduje u pacientů, u nichž dojde během léčby k rozvoji celkového bilirubu na ≤ 3násobek horní hranice normy (ULN). Podávání přípravku Enrylaze musí být přerušeno, pokud je během léčby celkový bilirubin > 3násobek až ≤ 10násobek ULN. Po úpravě hodnoty bilirubinu lze s léčbou pokračovat. V případě závažného výskytu (celkový bilirubin > 10násobek ULN), musí být léčba ukončena a u těchto pacientů nesmí být znovu zahájena (viz bod 4.4). Úprava dávky se nevyžaduje u pacientů s preexistující lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater (celkový bilirubin > 1- až 3násobek ULN nebo AST větší než ULN). U pacientů s těžkou poruchou funkce jater nejsou k dispozici dostatečné údaje, které by umožnily navrhnout doporučení k dávce. Porucha funkce ledvin U pacientů s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin nejsou k dispozici dostatečné údaje, které by umožnily navrhnout doporučení k dávce. Pediatrická populace U pediatrických pacientů není zapotřebí žádná úprava dávky. Bezpečnost a účinnost u dětí mladších než 1 měsíc nebyly dosud stanoveny. Starší pacienti U starších pacientů není zapotřebí žádná úprava dávky.

Způsob podání Přípravek Enrylaze je určen k intramuskulárnímu a/nebo intravenóznímu podání. Při intramuskulárním podání je mezní objem přípravku Enrylaze podaný na jedno místo injekce 2 ml pro pacienty s plochou povrchu těla (BSA) > 0,5 m2, pro pacienty s BSA < 0,5 m2 je mezní objem 1 ml. Je-li podávaný objem větší než zmíněné mezní hodnoty, je třeba přípravek aplikovat do více míst. Při intravenózní infuzi se doporučuje podat dávku v průběhu 2 hodin. Návod k naředění tohoto léčivého přípravku před jeho intravenózním podáním je uveden v bodě 6.6. 4.3

Kontraindikace

závažná hypersenzitivní reakce na léčivou látku v anamnéze hypersenzitivita na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1, závažná pankreatitida, závažná pankreatitida během předchozí terapie asparaginázou v anamnéze, závažná trombóza během předchozí terapie asparaginázou, závažná hemoragie během předchozí terapie asparaginázou.

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sledovatelnost Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže. Klinický monitoring Aktivita asparaginázy SAA se mezi pacienty značně liší, pokud je léčba podávána intravenózně. Optimální hladina SAA je ≥ 0,1 U/ml; pokud není této hodnoty dosaženo, je třeba schéma dávkování individuálně upravit. Při podávání přípravku Enrylaze intravenózně podle schématu pondělí/středa/pátek, se musí hladiny minimální SAA změřit 72 hodin po páteční dávce a před následujícím pondělním podáním. Není-li dosaženo hodnot SAA ≥ 0,1 U/ml, je třeba zvážit intramuskulární podávání přípravku Enrylaze nebo přechod na 48hodinový dávkovací interval (intravenózní nebo intramuskulární). Pokud jsou hladiny SAA sledovány v 48hodinových intervalech intravenózního podávání přípravku Enrylaze a není dosaženo hladin SAA ≥ 0,1 U/ml, je třeba zvážit intramuskulární podávání (viz bod 4.2). Hypersenzitivní reakce Během klinických hodnocení se u pacientů po podání přípravku Enrylaze objevily hypersenzitivní reakce stupně 3 a 4 (viz body 4.3 a 4.8). Hypersenzitivní reakce se mohou objevit častěji, pokud je léčba podávána intravenózně, v porovnání s intramuskulárním podáním. Kvůli riziku závažných alergických reakcí se musí přípravek Enrylaze podávat v prostředí s vybavením k resuscitaci a dalšími prostředky nezbytnými k léčbě anafylaxe. U pacientů se závažnými hypersenzitivními reakcemi se musí podávání přípravku Enrylaze ukončit (viz bod 4.3). Pankreatitida V klinických hodnoceních byla u pacientů léčených přípravkem Enrylaze hlášena pankreatitida (viz bod 4.8). U pacientů s příznaky kompatibilními s pankreatitidou se musí provést vyšetření nutná ke stanovení diagnózy.

Podávání přípravku Enrylaze se u pacientů, u kterých se vyvinula nekrotizující nebo hemoragická pankreatitida, musí ukončit. V případě zvýšení hodnot lipázy nebo amylázy na > 2násobek ULN nebo symptomatické pankreatitidy se musí podávání přípravku Enrylaze přerušit, dokud pacient nedosáhne ULN a příznaky neodezní. Po vyléčení pankreatitidy lze léčbu přípravkem Enrylaze obnovit. Intolerance glukózy Během klinických hodnocení byly u pacientů, kteří dostávali přípravek Enrylaze, hlášeny případy intolerance glukózy (viz bod 4.8). U pacientů se musí na začátku léčby a pravidelně během léčby sledovat hladiny glukózy. V případě potřeby se musí u pacientů s hyperglykemií podat terapie inzulinem. Koagulopatie Při terapii asparaginázou byly hlášeny trombotické a krvácivé příhody, včetně trombózy sinus sagittalis a plicní embolie. Léčba přípravkem Enrylaze se musí v případě trombotické nebo hemoragické příhody přerušit, dokud příznaky neodezní. Po odeznění lze léčbu přípravkem Enrylaze obnovit. Hepatotoxicita Terapie, která zahrnuje přípravek Enrylaze, může způsobit hepatotoxicitu, jak bylo pozorováno v klinických hodnoceních (viz bod 4.8). U pacientů je třeba sledovat známky a příznaky hepatotoxicity. Před léčbou a během léčby přípravkem Enrylaze se musí sledovat hladiny bilirubinu a aminotransferáz dle klinických požadavků. V případě závažné jaterní toxicity se musí ukončit léčba přípravkem Enrylaze a poskytnout podpůrná péče. Neurotoxicita Během léčby jakoukoli asparaginázou se může objevit toxicita postihující centrální nervový systém (CNS), včetně encefalopatie, epileptických záchvatů a deprese CNS a také syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie (PRES). Během léčby jakoukoli asparaginázou se vzácně může objevit PRES. Tento syndrom je na magnetické rezonanci (MRI) charakterizován reverzibilními (od několika dnů do měsíců) lézemi/edémem, zejména v zadní oblasti mozku. Základní příznaky PRES zahrnují zvýšený krevní tlak, epileptické záchvaty, bolest hlavy, změny duševního stavu a akutní postižení zraku (zejména kortikální slepota nebo homonymní hemianopsie). Není jasné, zda je PRES způsobena asparaginázou, souběžnou léčbou nebo základním onemocněním. PRES se léčí symptomaticky a léčba zahrnuje opatření ke zvládnutí jakýchkoli epileptických záchvatů. Může být nezbytné ukončení podávání nebo snížení dávky souběžně podávaných imunosupresivních léčivých přípravků. Je třeba vyhledat rady specialisty. Antikoncepce Během léčby a 3 měsíce po podání poslední dávky přípravku Enrylaze se musí používat antikoncepce. Před zahájením terapie přípravkem Enrylaze musí žena také podstoupit těhotenský test. Protože nelze vyloučit nepřímou interakci mezi perorální antikoncepcí a přípravkem Enrylaze, musí pacientky ve fertilním věku během léčby používat účinné nehormonální metody antikoncepce (viz bod 4.6). Obsah sodíku Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné studie interakcí. Obecné Při podávání asparaginázy je třeba vzít v úvahu možnost interakcí s léčivými přípravky, jejichž farmakokinetika nebo farmakodynamika jsou ovlivňovány změnami funkce jater nebo hladin bílkovin v plazmě vyvolanými asparaginázou. Asparagináza může zvýšit toxicitu ostatních léčivých přípravků prostřednictvím svého vlivu na funkci jater. Vinkristin Podávání asparaginázy souběžně s vinkristinem nebo bezprostředně před ním může být spojeno se zvýšenou toxicitou vinkristinu. Asparagináza inhibuje jaterní clearance vinkristinu. Methotrexát, cytarabin Neklinické údaje naznačují, že předchozí nebo souběžné podávání asparaginázy zmenšuje účinek methotrexátu a cytarabinu. Podání asparaginázy po methotrexátu nebo cytarabinu vede k synergickému účinku. Klinický účinek podávání asparaginázy na účinnost methotrexátu a cytarabinu závislého na pořadí však není známý. Glukokortikoidy Podávání asparaginázy s glukokortikoidy (např. prednison) nebo bezprostředně před nimi může změnit koagulační parametry, např. snížit hladiny fibrinogenu a antitrombinu III. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku / antikoncepce u mužů a žen Muži a ženy musí během chemoterapie obsahující přípravek Enrylaze používat účinnou antikoncepci. Protože časové období po léčbě asparaginázou, kdy je bezpečné otěhotnět nebo stát se otcem, není známo, muži a ženy musí používat účinnou antikoncepci alespoň 3 měsíce po ukončení této léčby. Protože nelze vyloučit nepřímou interakci mezi perorální antikoncepcí a přípravkem Enrylaze, musí pacientky ve fertilním věku během léčby používat účinné nehormonální metody antikoncepce (viz bod 4.4). Těhotenství Údaje o podávání rekombinantní krisantaspázy těhotným ženám nejsou k dispozici. Podle studií s asparaginázou z Erwinia chrysanthemi u březích zvířat může rekombinantní krisantaspáza způsobit poškození embrya a plodu, je-li podávána těhotným ženám (viz bod 5.3). Ženy ve fertilním věku musí před zahájením podávání přípravku Enrylaze podstoupit těhotenský test. Přípravek Enrylaze lze v těhotenství použít pouze tehdy, když klinický stav ženy vyžaduje léčbu a ospravedlňuje možné riziko pro plod. Pokud se léčivý přípravek během těhotenství používá nebo pokud pacientka během podávání přípravku Enrylaze otěhotní, musí být žena informována o možném nebezpečí pro plod. Kojení Není známo, zda se rekombinantní krisantaspáza vylučuje do lidského mateřského mléka. Kvůli možným závažným nežádoucím účinkům u kojených dětí mají být matky poučeny, aby během terapie přípravkem Enrylaze a po dobu dvou týdnů po poslední dávce nekojily. Fertilita Nejsou k dispozici žádné údaje o účinku rekombinantní krisantaspázy na fertilitu. Ve studiích fertility a časného embryonálního vývoje u potkanů s krisantaspázou z Erwinia chrysanthemi nebyl zjištěn žádný účinek na fertilitu samic ani samců (hranice expozice u člověka < 1) (viz bod 5.3).

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Enrylaze má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Tento vliv vychází z nežádoucích účinků, které se během léčby mohou objevit (viz bod 4.8). 4.8

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu Závažné nežádoucí účinky se objevily u 59 % pacientů, kteří dostali přípravek Enrylaze v klinickém hodnocení. Nejčastějšími závažnými nežádoucími účinky byly febrilní neutropenie (29 %), pyrexie (10 %), zvracení (8 %), sepse (7 %), hypersenzitivita na léčivý přípravek (6 %), nauzea (6 %) a pankreatitida (5 %). Nejčastějšími nežádoucími účinky byla anémie (52 %), zvracení (49 %), trombocytopenie (42 %), neutropenie (41 %), nauzea (38 %), febrilní neutropenie (32 %), únava (32 %), pyrexie (32 %), snížená chuť k jídlu (29 %), zvýšení aminotransferáz (29 %), bolest břicha (27 %), snížení počtu leukocytů (27 %), bolest hlavy (25 %), průjem (22 %) a snížení počtu lymfocytů (20 %). Tabulkový seznam nežádoucích účinků Nežádoucí účinky hlášené v klinickém hodnocení jsou uvedeny v tabulce 1 podle tříd orgánových systémů a frekvence. Uvedené frekvence pochází od pacientů (n = 228), kteří dostali 6 dávek přípravku Enrylaze společně s režimem chemoterapie s více agens. Je známo, že s režimy chemoterapie s více agens jsou spojeny určité nežádoucí účinky uvedené níže, např. nežádoucí účinky vyplývající ze suprese kostní dřeně a infekce, podíl přípravku Enrylaze není jasný. V jednotlivých případech nežádoucích účinků k nim mohly přispět ostatní léčivé přípravky daného režimu. Frekvence jsou definovány následovně: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině frekvencí jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí klesající závažnosti. Tabulka 1: Nežádoucí účinky u pacientů, kteří dostávali přípravek Enrylaze s chemoterapií s více agens (studie JZP458-201) Třídy orgánových systémů Infekce a infestace Poruchy krve a lymfatického systému Poruchy imunitního systému Poruchy metabolismu a výživy Psychiatrické poruchy Poruchy nervového systému Cévní poruchy Respirační, hrudní a mediastinální

Frekvence

Nežádoucí účinky

Časté Velmi časté

Sepse Anémie, trombocytopenie, neutropenie, febrilní neutropenie

Velmi časté Časté Velmi časté Časté

Léková hypersenzitivita Anafylaktická reakce, hypersenzitivita Snížená chuť k jídlu, hyperglykemie, hypoalbuminemie Hypertriglyceridemie, hypoglykemie, hyperamonemie

Velmi časté Časté Velmi časté Časté Méně časté Časté Méně časté Časté

Úzkost Podrážděnost Bolest hlavy Závrať Trombóza sinus sagittalis superior Hypotenze Trombóza vena jugularis, hluboká žilní trombóza Plicní embolie

poruchy Gastrointestinální poruchy Poruchy kůže a podkožní tkáně Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Vyšetření

Velmi časté Časté Časté Velmi časté

Zvracení, nauzea, bolest břicha, průjem Pankreatitida Makulopapulózní vyrážka, pruritus, vyrážka, kopřivka, erytematózní vyrážka Bolest v končetině

Velmi časté Časté

Únava, pyrexie Bolest v místě injekce, reakce v místě injekce

Velmi časté

Zvýšení aminotransferáz, snížení počtu leukocytů, snížení počtu lymfocytů, snížení tělesné hmotnosti, zvýšení bilirubinu v krvi Zvýšení kreatininu v krvi, prodloužení aktivovaného parciálního tromboplastinového času, snížení fibrinogenu v krvi, snížení antitrombinu III Kontuze Reakce spojená s infuzí

Časté Poranění, otravy a procedurální komplikace

Velmi časté Časté

Popis vybraných nežádoucích účinků Hypersenzitivita V klinickém hodnocení s přípravkem Enrylaze byly hlášenými nežádoucími účinky hypersenzitivní reakce. Incidence hypersenzitivity na léčivý přípravek byla 11 % a u 8 % pacientů byla závažný. Incidence anafylaktické reakce byla 2 % a u všech pacientů byla závažný. Celkově byly hypersenzitivní reakce pozorovány častěji u pacientů, kteří dostávali přípravek Enrylaze intravenózně. Frekvence hypersenzitivních reakcí, které vedly k ukončení léčby, byla 10 % (viz bod 4.4). Pankreatitida V klinickém hodnocení přípravku Enrylaze byly hlášeny případy pankreatitidy včetně život ohrožujících případů. Incidence pankreatitidy byla 7 %, incidence závažných příhod pankreatitidy byla 5 %, incidence život ohrožující pankreatitidy byla 1 %. U jednoho pacienta se rozvinula pseudocysta pankreatu po akutní pankreatitidě, která byla vyléčena bez následků. Frekvence pankreatitidy ve studii JZP458-201, která vedla k ukončení léčby, byla 5 % (viz bod 4.4). Dospělí a další zvláštní populace Ačkoli bezpečnostní profil dospělých ve věku od 25 let nebyl hodnocen, některé nežádoucí účinky, např. hepatotoxicita, trombóza a pankreatitida, byly hlášeny častěji u dospělých s akutní lymfoblastickou leukemií, kteří dostávali jiné asparaginázy, než u pediatrických pacientů. Imunogenita Bylo hlášeno, že mezi krisantaspázou a další asparaginázou odvozenou z E. coli neexistuje žádná či existuje pouze malá zkřížená reaktivita. Jako u všech terapeutických bílkovin i zde existuje možnost imunogenity. Testy imunogenity jsou vysoce závislé na citlivosti a specifičnosti testu a mohou být ovlivněny několika faktory, např. metodou testu, manipulací se vzorkem, dobou odběru vzorku, souběžnou léčbou a základním onemocněním. Z těchto důvodů může být porovnávání výskytu protilátek proti přípravku Enrylaze s výskytem protilátek proti ostatním přípravkům zavádějící.

Analýza pacientů, kteří dostávali přípravek Enrylaze buď intramuskulární injekcí (n = 167), nebo intravenózní infuzí (n = 61), prokázala, že 116 ze 228 (51 %) pacientů mělo potvrzené pozitivní protilátky proti přípravku (ADA) Enrylaze, 8 (7 %) z nich bylo ADA pozitivních před 1. podání dávky. Celkem u 23 (20 %) pacientů, kteří měli ADA, se objevily hypersenzitivní reakce, z nichž 6 (5 %) pacientů mělo neutralizační protilátky. Z pacientů ADA negativních se u 7/112 (6 %) objevila hypersenzitivní reakce. V průběhu léčby se alespoň jednou stalo 73 (63 %) pacientů ADA negativních. Intravenózní infuze

Celkem 34 (56 %) pacientů bylo shledáno ADA pozitivních.

1 pacient byl ADA pozitivní před 1. podáním dávky.

U 33 pacientů se po podání přípravku Enrylaze proti němu rozvinuly ADA. 18 z těchto pacientů se následně stalo ADA negativními alespoň jednou během studie.

U 12 (35 %) z těchto pacientů se během studie objevily hypersenzitivní reakce a 2 z těchto pacientů měli neutralizační protilátky. Z pacientů ADA negativních se u 4/27 (15 %) objevila hypersenzitivní reakce. Intramuskulární injekce

Celkem 82 (49 %) pacientů bylo shledáno ADA pozitivních.

7 pacientů bylo ADA pozitivních před 1. podáním dávky.

U 75 pacientů se po podání přípravku Enrylaze proti němu rozvinuly ADA. 55 z těchto pacientů se následně stalo ADA negativními alespoň jednou během studie.

U 11 (13 %) pacientů se během studie objevily hypersenzitivní reakce a 4 z těchto pacientů měli neutralizační protilátky. Z pacientů ADA negativních se u 7/85 (8 %) objevila hypersenzitivní reakce. Nezdá se, že by přítomnost ADA byla spojena s výskytem hypersenzitivních reakcí. Hladiny SAA nebyly u ADA pozitivních pacientů ovlivněny, protože ve všech dostupných 48- a 72hodinových časových bodech v průběhu cyklu 1 byly zachovány hladiny SAA ≥ 0,1 U/ml. V populační farmakokinetické analýze nebyl pozorován žádný vliv na farmakokinetiku přípravku Enrylaze a stav ADA nebyl shledán významným faktorem. Pediatrická populace Většina pacientů ve studii JZP458-201 byly děti < 18 let: 197/228 (86 %), a proto není možné porovnat frekvenci závažnosti nežádoucích účinků přípravku oproti ostatním věkovým skupinám. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

U přípravku Enrylaze nebyl hlášen žádný případ předávkování s klinickými příznaky a neexistuje žádné specifické antidotum. Léčba je symptomatická a podpůrná.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Jiná cytostatika, ATC kód: L01XX02. Mechanismus účinku Asparagináza je enzym, který katalyzuje přeměnu aminokyseliny asparaginu na kyselinu asparagovou a amoniak. Farmakologický účinek přípravku Enrylaze je založen na zabíjení leukemických buněk v důsledku deplece plazmatického asparaginu. Leukemické buňky s nízkou expresí asparaginsyntetázy mají sníženou schopnost syntetizovat asparagin, a proto je jejich přežití závislé na exogenním zdroji asparaginu. Klinická účinnost a bezpečnost Účinnost a bezpečnost přípravku Enrylaze byly stanoveny v klinických hodnoceních, otevřeném multikohortovém multicentrickém hodnocení chemoterapie s více agens se dvěma částmi, kde bylo léčeno 228 dospělých a pediatrických pacientů s ALL nebo LBL, u kterých došlo k rozvoji hypersenzitivity na dlouhodobě působící asparaginázy odvozené z E. coli. Průměrný věk pacientů byl 10 let (rozsah 1 až 25 let). Předchozí léčby dlouhodobě působící asparaginázou odvozenou z E. coli zahrnovaly pegaspargázu u všech pacientů kromě jednoho, který dostal jiný typ asparaginázy odvozené z E. coli. Ve studii JZP458-201 se u 190 (83 %) pacientů objevila hypersenzitivita (stupně ≥ 3) na dlouhodobě působící asparaginázu odvozenou z E. coli, u 15 (7 %) pacientů se objevila tichá deaktivace a u 23 (10 %) pacientů se objevila alergická reakce s deaktivací. Počet podaných cyklů léčby přípravku Enrylaze se pohyboval v rozsahu od 1 do 15. Pacienti dostali 6 dávek přípravku Enrylaze buď intramuskulárně v dávce 25 mg/m2 nebo 37,5 mg/m2 třikrát týdně (pondělí/středa/pátek), nebo 25 mg/m2 v pondělí a ve středu a poté 50 mg/m2 v pátek intravenózní infuzí nebo intramuskulární injekcí jako náhradu za každou dávku asparaginázy odvozené z E. coli, která zbyla v plánu léčby pacienta. Stanovení účinnosti bylo založeno na důkazu dosažení a zachování minimálních hladin aktivity asparaginázy v séru (NSAA) ≥ 0,1 U/ml. Prokázalo se, že minimální aktivita asparaginázy v séru ≥ 0,1 U/ml je spojena s deplecí asparaginu, která predikuje klinickou účinnost (viz bod 5.2). Pozorované hladiny NSAA během klinických hodnocení pro daná dávkovací schémata jsou uvedeny v tabulce 2. Tabulka 2: Pozorované hladiny NSAA ≥ 0,1 U/ml během klinických hodnocení Časový bod

Posledních 48 hodin Posledních 72 hodin PS = pondělí, středa PSP = pondělí, středa, pátek

Intramuskulárně 25 (PS) / 50 (P) mg/m2

Intravenózně 25 (PS) / 50 (P) mg/m2

95,9 % [90,4 %, 100,0 %] 89,8 % [81,3 %, 98,3 %]

89,8 % [82,1 %, 97,5 %] 40,0 % [26,4 %, 53,6 %]

Další doporučená dávkovací schémata jsou založena na interpolaci z farmakokinetiky (PK) a výskytu odpovědi pozorovaných při velmi podobných zkoumaných režimech.

Pediatrická populace Neočekává se žádný klinicky významný rozdíl v pravděpodobnosti dosažení terapeutických hladin NSAA ≥ 0,1 U/ml na základě věku (1 měsíc až 39 let) po navrhovaných dávkovacích režimech založených na ploše povrchu těla (BSA). 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

PK přípravku Enrylaze byla stanovena na základě SAA. Pacienti dostali 6 dávek přípravku Enrylaze v různých dávkách intramuskulárně v pondělí, ve středu a v pátek nebo 25 mg/m2 podaných intramuskulárně nebo intravenózně v pondělí a ve středu a 50 mg/m2 v pátek jako náhradu za každou dávku dlouhodobě působící asparaginázy odvozené z E. coli, která zbyla v původním plánu léčby. Maximální SAA rekombinantní krisantaspázy (Cmax) a plocha pod SAA časovou křivkou (AUC) se zvyšuje přibližně úměrně v rozsahu dávkování od 12,5 do 50 mg/m2. Hladiny minimální SAA v době 48 hodin (Cthrough,48) nebo 72 hodin (Cthrough,72) po poslední dávce pro rekombinantní krisantaspázu jsou uvedeny v tabulce 3. Tabulka 3: Farmakokinetické parametry přípravku Enrylaze na základě SAA Průměr (95% CI) po poslední dávce

Parametr PKa

25/25/50 mg/m2 pondělí, středa, pátek

25/25/50 mg/m2 pondělí, středa, pátek

Intramuskulárně

Intravenózně

0,66 0,25 n = 59 (0,54–0,77) (0,20–0,29) 0,47 0,10 Cthrough,72 (U/ml) n = 49 n = 50 (0,35–0,59) (0,07–0,13) a : Cthrough,48: Hladiny minimální SAA v době 48 hodin po poslední dávce 25 mg/m2 v rámci cyklu 1; Cthrough,72: Hladiny minimální SAA v době 72 hodin po poslední dávce 50 mg/m2 v rámci cyklu 1. Cthrough,48 (U/ml)

n = 49

Absorpce Střední hodnota Tmax rekombinantní krisantaspázy je 16 hodin po intramuskulárním podání. Střední absolutní biologická dostupnost pro intramuskulární podání je 38 %. Distribuce Po intravenózním podání je geometrický průměr (%CV) distribučního objemu rekombinantní krisantaspázy 1,75 l/m2 (14 %). Biotransformace Očekává se, že rekombinantní krisantaspáza bude metabolizována na malé peptidy katabolickými cestami. Eliminace Po intravenózním podání je geometrický průměr (%CV) clearance rekombinantní krisantaspázy 0,14 l/hodinu/m2 (20 %). Geometrický průměr (%CV) poločasu je 8,6 hodiny (13 %) po intravenózním podání a 18,8 hodiny (11 %) po intramuskulárním podání. Zvláštní populace Porucha funkce ledvin a jater Nebyla provedena žádná specializovaná studie hodnotící poruchu funkce ledvin a jater při podávání přípravku Enrylaze.

Úprava dávky se během léčby nevyžaduje u pacientů s celkovými bilirubinem ≤ 3násobek horní hranice normy. U pacientů s celkovým bilirubinem > 3násobek až ≤ 10násobek ULN existují omezené údaje týkající se přípravku Enrylaze. Úprava dávky se nevyžaduje u pacientů s preexistující lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater (celkový bilirubin > 1- až 3násobek ULN nebo AST > ULN). U pacientů s těžkou poruchou funkce jater nejsou k dispozici dostatečné údaje, které by umožnily navrhnout doporučení k dávce. U pacientů s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin nejsou k dispozici dostatečné údaje, které by umožnily navrhnout doporučení k dávce. Věk, tělesná hmotnost, plocha povrchu těla a pohlaví Ve farmakokinetice přípravku Enrylaze nebyly žádné klinicky významné rozdíly s ohledem na tělesnou hmotnost (9 až 131 kg) nebo pohlaví (n = 138 muži; n = 88 ženy) po úpravě dávky podle plochy povrchu těla (BSA). Distribuční objem a clearance rekombinantní krisantaspázy se zvyšuje se zvyšující se BSA (0,44 až 2,53 m2). Věk ovlivňuje konstantu rychlosti absorpce, přičemž mladší subjekty mají vyšší hodnotu konstanty rychlosti absorpce, která vede k časnější Tmax. Rasa Černoši nebo Afroameričané (n = 24) měli o 25 % nižší clearance, což může zvyšovat expozici SAA v porovnání s populačním průměrem (n = 226). U afroamerické populace není zapotřebí žádná úprava dávky. Mezi pacienty hispánského (n = 73) a nehispánského (n = 139) původu neexistovaly žádné klinicky významné rozdíly v clearance. Neutralizační protilátky Stejně jako u ostatních přípravků obsahujících asparaginázu byl při opakovaném podávání identifikován rozvoj specifických neutralizačních protilátek. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve studii byla rekombinantní krisantaspáza podávána intravenózně skupinám potkanů po dobu až 14 po sobě následujících dnů. Nežádoucí účinky u zvířat, kterým zatím nebyla rekombinantní krisantaspáza podávána, a které byly typické pro asparaginázy, byly zaznamenány při expozicích přesahujících 3,6násobek maximální expozice u člověka. Studie kancerogenity, mutagenity a reprodukční toxicity nebyly s přípravkem Enrylaze provedeny. Ve studiích embryofetálního vývoje u potkanů a králíků způsobovala asparagináza z Erwinia chrysanthemi mateřskou toxicitu, zvýšené resorpce, postimplantační ztrátu, embryofetální toxicitu a/nebo celkové abnormality při expozicích nižších než klinicky pozorovaných (hranice expozice < 1). Ve studiích fertility a pre- a postnatálního vývoje u potkanů s asparaginázou z Erwinia chrysanthemi se neobjevily žádné nežádoucí účinky na fertilitu nebo vývoj, ale expozice byly nižší než klinicky pozorované expozice (hranice expozice < 1).

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Dihydrát trehalózy Chlorid sodný

Hydroxid sodný (k úpravě pH) Hydrogenfosforečnan sodný Monohydrát dihydrogenfosforečnanu sodného Polysorbát 80 Voda pro injekci 6.2

Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6. To zahrnuje i infuze jiných léčivých přípravků pomocí stejné infuzní linky, kterou je podáván přípravek Enrylaze. 6.3

Doba použitelnosti

Neotevřená injekční lahvička 4 roky Údaje o stabilitě po otevření před použitím Z mikrobiologického hlediska, pokud způsob otevření/ředění nevyloučí riziko mikrobiální kontaminace, má být přípravek použit okamžitě. Pokud není použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou odpovědností uživatele. Intramuskulární přípravek Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím pro intramuskulární přípravky v polypropylenové stříkačce byla prokázána na dobu 8 hodin při pokojové teplotě (15 °C – 25 °C) nebo 24 hodin při uchovávání v chladničce (2 °C – 8 °C). Intravenózní přípravek Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím pro intravenózní přípravky byla prokázána na dobu 12 hodin při pokojové teplotě (15 °C – 25 °C) nebo 24 hodin při uchovávání v chladničce (2 °C – 8 °C). Doba uchovávání se počítá od natažení požadovaného objemu z neotevřených injekčních lahviček. Doba uchovávání v intravenózním vaku s polyethylenovou vnitřní vrstvou zahrnuje 2hodinovou dobu podání (viz bod 6.6). 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C) ve svislé poloze. Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Chraňte před mrazem. Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho naředění jsou uvedeny v bodě 6.3. 6.5

Druh obalu a obsah balení

2ml injekční lahvička z čirého borosilikátového skla třídy I uzavřená halobutylovou pryžovou zátkou a hliníkovým uzávěrem a fialovým plastovým víčkem. Velikost balení: 3 injekční lahvičky 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Opatření Kompatibilita byla prokázána u následujících materiálů. Žádné další materiály nebyly hodnoceny.

Stříkačky vyrobené z polypropylenu Intravenózní infuzní soupravy vyrobené z PVC, polyolefinu, polyamidu a ethylenvinylacetátu

Pokyny k přípravě

Určete dávkování a počet injekčních lahviček přípravku Enrylaze na základě BSA konkrétního pacienta, jak je uvedeno v bodě 4.2. K dosažení plné dávky může být zapotřebí více než jedna injekční lahvička.

Vyjměte příslušný počet injekčních lahviček přípravku Enrylaze z chladničky. o Injekčními lahvičkami netřepejte. o Každou injekční lahvičku je třeba zkontrolovat, zda neobsahuje částice. Jsou-li vidět částice a/nebo tekutina v injekční lahvičce není čirá, nesmí se injekční lahvička použít.

Odeberte požadovaný objem přípravku Enrylaze do stříkačky. Následné kroky k přípravě intravenózní infuze

Připravená dávka přípravku Enrylaze ve stříkačce musí být dále naředěna v infuzním vaku, který obsahuje 100 ml injekčního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%).

Připravená dávka intravenózní infuze musí být čirá kapalina bez viditelných částic. o Jsou-li v připravené dávce intravenózní infuze vidět částice, nesmí se roztok použít. o Uvedený počátek uchovávání se počítá od natažení požadovaného objemu z injekční lahvičky (viz bod 6.3). o 12 nebo 24hodinová doba uchovávání zahrnuje doporučenou 2hodinovou dobu infuze. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Jazz Pharmaceuticals Ireland Ltd 5th Floor Waterloo Exchange Waterloo Road Dublin 4 D04 E5W7 Irsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/23/1747/001

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 15. září 2023

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu