Enjaymo 50 mg/ml

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Enjaymo 50 mg/ml infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml infuzního roztoku obsahuje 50 mg sutimlimabu*. Jedna injekční lahvička o objemu 22 ml obsahuje 1 100 mg sutimlimabu. * Sutimlimab je monoklonální protilátka (mAb) třídy imunoglobulinu G4 (IgG4) produkovaná v ovariálních buňkách křečíka čínského (CHO) technologií rekombinantní DNA. Pomocná látka se známým účinkem Jeden ml infuzního roztoku obsahuje 3,5 mg sodíku. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Infuzní roztok Opalescentní, bezbarvý až lehce nažloutlý roztok v podstatě bez viditelných částic, s hodnotou pH přibližně 6,1 a osmolalitou 268-312 mosmol/kg.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Přípravek Enjaymo je indikován k léčbě hemolytické anemie u dospělých pacientů s nemocí chladových aglutininů (CAD). 4.2

Dávkování a způsob podání

Přípravek Enjaymo musí být podáván zdravotnickým pracovníkem a pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s léčbou pacientů s hematologickými poruchami. Dávkování Pacienti mají být očkováni podle aktuálně platných místních doporučení pro pacienty s perzistentním deficitem komplementu (viz bod 4.4). Doporučená dávka je založena na tělesné hmotnosti. Pro pacienty s hmotností 39 kg až méně než 75 kg je doporučená dávka 6 500 mg a pro pacienty s hmotností 75 kg nebo více je doporučená dávka 7 500 mg. Přípravek Enjaymo se podává intravenózně jednou týdně po dobu prvních dvou týdnů a poté každé dva týdny. Přípravek Enjaymo se má podávat v doporučených časových bodech dávkovacího režimu nebo v termínu do dvou dnů od těchto časových bodů (viz bod 4.4). Přípravek 2

Enjaymo je určen pouze ke kontinuálnímu užívání jako dlouhodobá terapie, pokud není klinicky indikováno přerušení léčby přípravkem Enjaymo. Vynechání dávky Pokud dojde k vynechání dávky, má být vynechaná dávka podána co nejdříve. Pokud doba od poslední dávky přesáhne 17 dní, má být léčba zahájena znovu dávkou jednou týdně po dobu prvních dvou týdnů a poté každé dva týdny. Zvláštní skupiny pacientů Starší pacienti U pacientů s CAD ve věku 65 let a starších není zapotřebí žádná úprava dávky (viz body 5.1 a 5.2). Porucha funkce jater U pacientů s poruchou funkce jater není zapotřebí žádná úprava dávky. Porucha funkce ledvin U pacientů s poruchou funkce ledvin není zapotřebí žádná úprava dávky. Pediatrická populace U dětí mladších 18 let neexistuje žádné relevantní použití přípravku Enjaymo v léčbě CAD. Způsob podání Přípravek Enjaymo je určen pouze k intravenózní infuzi. Nepodává se jako intravenózní podání metodou „push“ ani jako intravenózní bolus. Pokyny pro přípravu a podání viz bod 6.6. Připravený infuzní roztok Enjaymo má být podán intravenózně rychlostí infuze uvedenou v tabulce 1. Tabulka 1 ­ Referenční tabulka pro podání infuze Potřebný Tělesná hmotnost, Dávka počet Objem Maximální rozsah (mg) injekčních (ml) rychlost infuze lahviček Od 39 kg do méně než 75 kg

130 ml/h

75 kg nebo více

150 ml/h

Pacienti s kardiopulmonálním onemocněním mohou dostávat infuzi po dobu 120 minut. V případě výskytu nežádoucích účinků během podávání přípravku Enjaymo může být infuze zpomalena nebo zastavena dle uvážení lékaře. Pokud se objeví hypersenzitivní reakce, je třeba podávání přípravku Enjaymo přerušit a zahájit odpovídající léčbu. Po dokončení úvodní infuze je potřeba monitorovat pacienta po dobu alespoň dvou hodin kvůli možnému výskytu známek nebo příznaků reakce spojené s infuzí a/nebo hypersenzitivní reakce. Po dokončení dalších infuzí je třeba monitorovat pacienta po dobu jedné hodiny na výskyt známek nebo příznaků reakce spojené s infuzí. Domácí infuze Domácí infuze má provádět zdravotnický pracovník. Při rozhodování o přechodu na domácí infuzi je třeba zvážit individuální klinické charakteristiky a individuální potřeby pacienta. Převedení infuze z klinického pracoviště na domácí podání vyžaduje zajištění adekvátní infrastruktury a prostředků v souladu s pokyny ošetřujícího lékaře. Domácí infuze přípravku Enjaymo může být zvažována u pacientů, kteří dobře tolerují infuze na klinickém pracovišti a neměli reakci spojenou s infuzí. Při posuzování způsobilosti pacienta k 3

domácí infuzi je třeba vzít v úvahu základní komorbidity pacienta a jeho schopnost dodržovat požadavky na domácí infuzi. Dále je třeba zvážit následující kritéria:

• U pacienta nesmí být přítomno žádné souběžné onemocnění, které by dle názoru lékaře mohlo pacienta vystavit zvýšenému riziku při podání infuze v domácím prostředí namísto infuze na klinickém pracovišti. Před zahájením domácí infuze musí být provedeno komplexní vyšetření, kterým se ověří, zda je zdravotní stav pacienta stabilní.
• Pacient musí úspěšně zvládnout alespoň tříměsíční podávání infuze přípravku Enjaymo na klinickém pracovišti (v nemocničním nebo ambulantním zařízení) pod dohledem lékaře nebo poskytovatele péče se zkušenostmi s péčí o pacienty s CAD.
• Pacient musí být ochoten a schopen dodržovat postupy domácí infuze a doporučení ošetřujícího lékaře nebo poskytovatele péče.
• Zdravotnický pracovník, který podává infuzi v domácnosti pacienta, musí být k dispozici po celou dobu domácí infuze a nejméně 1 hodinu po jejím dokončení. Pokud se u pacienta během domácí infuze vyskytne nežádoucí reakce, je třeba infuzi ihned přerušit, zahájit odpovídající léčbu (viz bod 4.4) a informovat ošetřujícího lékaře. V takových případech musí ošetřující lékař rozhodnout, zda je vhodné podávat další infuze, a pokud ano, zda mají být infuze podávány v nemocničním zařízení nebo na ambulantním pracovišti pod dohledem lékaře. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sledovatelnost Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže. Infekce Přípravek Enjaymo cílí na klasickou cestu aktivace komplementu (CP) tak, že se specificky váže na protein komplementu C1, konkrétně podsložku s (C1s), a tím nedojde ke štěpení proteinu C4, další ze složek komplementu. Ačkoliv lektinová a alternativní cesta aktivace komplementu nejsou dotčeny, u pacientů se může projevit zvýšená náchylnost k závažným infekcím, zejména k infekcím způsobeným opouzdřenými bakteriemi, jako jsou Neisseria meningitides, Streptococcus pneumoniae a Haemophilus influenzae. Pacienti proto mají být před zahájením léčby přípravkem Enjaymo očkováni proti opouzdřeným bakteriím, viz sekce "Očkování" níže. V klinických studiích s CAD byly u pacientů léčených přípravkem Enjaymo hlášeny závažné infekce, včetně sepse (viz bod 4.8). Podání přípravku Enjaymo nemá být zahájeno u pacientů s aktivními závažnými infekcemi. Pacienti mají být sledováni z hlediska časných známek a příznaků infekcí a mají být informováni, aby v případě výskytu těchto příznaků okamžitě vyhledali lékařskou péči. Pacienti s virovou hepatitidou a HIV byli z klinických studií vyloučeni. Před zahájením léčby a v jejím průběhu musí pacienti oznámit svému lékaři, zda u nich byla diagnostikována hepatitida B, hepatitida C nebo infekce HIV. Je třeba opatrnosti při léčbě pacientů s anamnézou hepatitidy B, hepatitidy C nebo infekce HIV. Očkování Očkování pacientů se provádí podle aktuálně platných místních doporučení pro pacienty s perzistentním deficitem komplementu, včetně meningokokových a streptokokových vakcín. Přeočkování pacientů se provádí v souladu s místními doporučeními. 4

Pacienty, kteří nemají v anamnéze předchozí očkování proti opouzdřeným bakteriím, je třeba imunizovat alespoň 2 týdny před podáním první dávky přípravku Enjaymo. Pokud je u neočkovaného pacienta indikována urgentní léčba přípravkem Enjaymo, je třeba podat vakcínu(y) co nejdříve. Přínosy a rizika antibiotické profylaxe v prevenci infekcí u pacientů užívajících přípravek Enjaymo nebyly stanoveny. Hypersenzitivní reakce Stejně jako u jiných proteinových přípravků může podání přípravku Enjaymo vést k hypersenzitivním reakcím, včetně anafylaxe. V klinických studiích nebyly u přípravku Enjaymo pozorovány žádné závažné hypersenzitivní reakce. V případě hypersenzitivní reakce je třeba přerušit podávání přípravku Enjaymo a zahájit vhodnou léčbu. Reakce spojené s infuzí Podání přípravku Enjaymo může vést ke vzniku reakce spojené s infuzí v průběhu infuze nebo bezprostředně po infuzi (viz bod 4.8). Pacienty je třeba sledovat kvůli reakcím spojeným s infuzí, a pokud se taková reakce objeví, je třeba infuzi přerušit a zahájit vhodnou léčbu. Systémový lupus erythematodes (SLE) Jedinci s dědičným deficitem klasické cesty komplementu jsou vystaveni vyššímu riziku rozvoje SLE. Pacienti se SLE byli z klinických studií s přípravkem Enjaymo vyloučeni. Pacienti léčení přípravkem Enjaymo mají být sledování kvůli známkám a příznakům SLE a v případě potřeby mají podstoupit náležité vyšetření. Přípravek Enjaymo je třeba používat s opatrností u pacientů se SLE nebo u pacientů, u nichž dojde k rozvoji známek a příznaků SLE. Sledování projevů CAD po vysazení přípravku Enjaymo Účinky na hemolýzu se snižují po ukončení léčby. Pacienti proto mají být v případě přerušení léčby sledováni, zda se u nich neprojeví známky a příznaky hemolýzy. Sodík Tento léčivý přípravek obsahuje 3,5 mg sodíku v jednom ml nebo 77 mg sodíku v jedné injekční lahvičce, což odpovídá 3,85 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné studie interakcí. Přípravek Enjaymo je nepravděpodobným kandidátem na lékové interakce zprostředkované cytochromem P450, protože jde o rekombinantní lidský protein. Interakce sutimlimabu se substráty CYP nebyly studovány. Sutimlimab však u pacientů snižuje hladiny prozánětlivých cytokinů, jako je IL-6, o kterém je známo, že potlačuje expresi specifických jaterních enzymů CYP450 (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4). Při zahajování nebo ukončování léčby sutimlimabem u pacientů, kteří také užívají substráty CYP450 3A4, 1A2, 2C9 nebo 2C19, zejména ty s úzkým terapeutickým indexem (jako je warfarin, karbamazepin, fenytoin a theofylin), je proto třeba opatrnosti a v případě potřeby úprava dávky. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

5. Nejsou k dispozici žádné dostupné údaje o použití sutimlimabu u těhotných žen. Studie

reprodukční toxicity na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky (viz bod 5.3). Je známo, že lidské protilátky třídy IgG procházejí placentární bariérou; proto se může sutimlimab přenášet z matky na vyvíjející se plod. Podávání sutimlimabu v těhotenství se z preventivních důvodů nedoporučuje. Sutimlimab se má během těhotenství podávat pouze v jednoznačně indikovaných případech. Kojení Je známo, že lidské protilátky třídy IgG se v prvních dnech po porodu vylučují do mateřského mléka a jejich koncentrace brzy poté klesá na nízké hodnoty; v důsledku toho nelze vyloučit riziko pro kojené dítě v tomto krátkém období. Není známo, zda se sutimlimab/metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Je třeba rozhodnout, zda přerušit kojení nebo přerušit/odložit léčbu sutimlimabem, s ohledem na přínos kojení pro dítě a přínos léčby pro ženu. Fertilita Účinky sutimlimabu na plodnost mužů a žen nebyly u zvířat studovány. Ve studiích s opakovaným podáváním sutimlimabu a s expozicemi do přibližně 4násobku doporučené dávky pro člověka nebyly pozorovány žádné účinky na reprodukční orgány makaka jávského. 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Enjaymo nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8

Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky přípravku Enjaymo v klinických studiích CADENZA a CARDINAL byly bolest hlavy, hypertenze, infekce močových cest, infekce horních cest dýchacích, nazofaryngitida, nauzea, bolest břicha, reakce spojená s infuzí a cyanóza (hlášená jako akrocyanóza). Tabulkový seznam nežádoucích účinků Hodnocení bezpečnosti přípravku Enjaymo u pacientů s CAD bylo primárně založeno na údajích od 66 pacientů, kteří se zúčastnili randomizované, placebem kontrolované studie fáze 3 (CADENZA) a otevřené jednoramenné studie (CARDINAL). V tabulce 2 jsou uvedeny nežádoucí účinky pozorované ve studiích CADENZA a CARDINAL uvedené podle tříd orgánových systémů a četnosti výskytu s použitím následujících kategorií: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000). V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Tabulka 2 Seznam nežádoucích účinků ve studiích CADENZA a CARDINAL Třídy orgánových systémů podle MedDRA Infekce a infestace

Velmi časté

Časté

Infekce močových cest Cystitida Infekce horních cest dýchacícha

Infekce dolních cest dýchacíchc Urosepse Infekce močových cest vyvolaná bakteriemi Escherichia

6. Nazofaryngitidab

Gastroenteritida Rinitida

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Poruchy nervového systému

Bolest hlavy

Cévní poruchy

Hypertenzed Cyanóza (hlášená jako akrocyanóza) Raynaudův fenomén Bolest břichae Nauzea

Gastrointestinální poruchy

Bakteriální infekce močových cest Bakteriální cystitida Herpes úst Viremie herpes simplex Herpes zoster Herpes simplex Pyrexief Pocit chladuf Reakce spojená s infuzíf Auraf Závraťf Hypotenze f* Stresová kardiomyopatief Průjemf Dyspepsief Aftózní vředf Hrudní diskomfortf

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Poruchy kůže a podkožní Pruritusf* tkáně a Infekce horních cest dýchacích: Infekce horních cest dýchacích, bronchitida a virová infekce horních cest dýchacích b Nazofaryngitida: nazofaryngitida, faryngitida c Infekce dolních cest dýchacích: klebsielová pneumonie, pneumonie způsobená COVID-19, infekce dolních cest dýchacích, virová infekce dýchacích cest, infekce dýchacích cest, pneumonie d Hypertenze: hypertenze, zvýšený krevní tlak, esenciální hypertenze, hypertenzní krize, hypertenze bílého pláště e Bolest břicha: bolest břicha, bolest v dolní části břicha, bolest v horní části břicha, citlivost břicha f Reakce související s infuzí: Všechny se vyskytly do 24 hodin od zahájení infuze přípravku Enjaymo. *Případy naznačující hypersenzitivní reakce jsou uvedeny v tabulce Závažné infekce Z 66 pacientů, kteří se zúčastnili studií CADENZA a CARDINAL, byly závažné infekce hlášeny u 10 (15,2 %) pacientů. Závažné infekce uvedené v tabulce nežádoucích účinků zahrnují infekce dýchacích cest [klebsielová pneumonie (n=1), infekce dýchacích cest (n=1), pneumonie způsobená COVID-19 (n=1)], infekce močových cest, [urosepse (n=1), infekce močových cest (n=1), bakteriální infekce močových cest (n=1)], herpes zoster (n=1). Sutimlimab byl vysazen u jednoho pacienta z důvodu závažné klebsielové pneumonie s fatálním koncem. Žádné další fatální infekční příhody nebyly hlášeny. Informace o doporučeních pro očkování proti závažným infekcím a pro sledování časných známek a příznaků infekcí viz bod 4.4 Imunogenita Imunogenita sutimlimabu byla hodnocena u pacientů s CAD ve studiích CARDINAL a CADENZA, a to na počátku léčby, během léčebného období a na konci léčby (26. týden). U dvou z 24 pacientů (8,3 %) zařazených do studie CARDINAL, kterým byla podána alespoň jedna dávka sutimlimabu, se vyvinuly protilékové protilátky (ADA) vzniklé v průběhu léčby. Ve studii CADENZA se u 6 ze 42 pacientů léčených sutimlimabem (14,3 %) vyvinuly ADA vzniklé v průběhu léčby. Výskyt ADA protilátek byl přechodné povahy, byl charakterizován nízkým titrem a nebyl spojen se změnami farmakokinetického profilu, klinické odpovědi nebo výskytu nežádoucích příhod. Hlášení podezření na nežádoucí účinky

7. Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to

pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

U pacientů, u nichž dojde k předávkování, se doporučuje okamžité přerušení infuze a pečlivé sledování. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, inhibitory komplementu, ATC kód: L04AJ04 Mechanismus účinku Sutimlimab je monoklonální IgG protilátka (mAb) podtřídy 4 (IgG4), která inhibuje klasickou cestu aktivace komplementu a specificky se váže na proteinovou složku komplementu C1, konkrétně podsložku s (C1s) – serinovou proteázu, která štěpí složku C4. Aktivita lektinové a alternativní cesty aktivace komplementu není sutimlimabem inhibována. Inhibice klasické cesty aktivace komplementu na úrovni C1s zabraňuje ukládání opsoninů komplementu na povrchu červených krvinek, což má za následek inhibici hemolýzy u pacientů s CAD, zabraňuje tvorbě prozánětlivých anafylatoxinů C3a a C5a a následné tvorbě terminálního komplexu komplementu C5b-9. Klinická účinnost a bezpečnost Po první infuzi přípravku Enjaymo byla pozorována více než 90% inhibice klasické cesty komplementu a k obnově hladiny C4 na normální hodnoty (0,2 g/l) u pacientů s CAD došlo během jednoho týdne po první dávce přípravku Enjaymo. Bezpečnost a účinnost přípravku Enjaymo u pacientů s nemocí chladových aglutininů (CAD) byla hodnocena v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii fáze 3 (CADENZA) u 42 pacientů (n = 22 na přípravku Enjaymo a n = 20 na placebu) a v otevřené, jednoramenné studii fáze 3 (CARDINAL) u 24 pacientů po dobu 26 týdnů. Po dokončení šestiměsíčních období léčby (část A) pacienti v obou studiích nadále dostávali přípravek Enjaymo kvůli sledování dlouhodobé bezpečnosti a přetrvávání odezvy na lék v rozšířené fázi (část B) po dobu dalších 12 měsíců (CADENZA) a 24 měsíců (CARDINAL) po posledním pacientovi z části A. Obě studie zahrnovaly 9týdenní sledování po poslední dávce Enjaymo. Klíčovými kritérii pro zařazení pacientů byly výchozí hodnota hemoglobinu (Hb) ≤ 10 g/dl a aktivní hemolýza s hladinou bilirubinu nad normálním referenčním rozmezím. Pacienti s diagnostikovaným syndromem chladových aglutininů (CAS) byli vyloučeni. Pacienti zařazeni do studie CADENZA neměli v anamnéze žádnou transfuzi během 6 měsíců nebo více než jednu krevní transfuzi během 12 měsíců před zařazením do studie, zatímco pacienti zařazení do studie CARDINAL měli v anamnéze alespoň jednu zdokumentovanou transfuzi krve během 6 měsíců před zařazením do studie. Pacientům byla podávána dávka přípravku Enjaymo 6 500 mg (tělesná hmotnost 39 až < 75 kg) nebo 7 500 mg (tělesná hmotnost ≥ 75 kg) intravenózně po dobu přibližně 60 minut v 0. den, 7. den a poté každých 14 dní. Hlavní vstupní charakteristiky hodnocené populace jsou shrnuty v tabulce 3 níže. Tabulka 3 ­ Vstupní charakteristiky pacientů zařazených do klinických studií

8. Parametr

CADENZA

Statistika

CARDINAL

Placebo

Enjaymo

Enjaymo

n= 20

n=22

n=24

Průměr

68,2

65,3

71,3

Min, Max

51, 83

46, 88

55, 85

n (%)

4(20,0)

5 (22,7)

9 (37,5)

16 (80,0)

17 (77,3)

15 (62,5)

Průměr, kg

64,9

66,8

67,8

Min, Max

48; 95

39; 100

40; 112

Hemoglobin (Hb)

Průměr, g/dl

9,33

9,15

8,59

Bilirubin (celkový)*

µmol/l

35,77

41,17

53,26

(1,75 × ULN)

(2 × ULN)

(2,6 × ULN†)

Průměrný počet transfuzí (rozmezí)

3,2 (1, 19)

0,14 (0,1)

4,8 (1, 23)

Průměr

32,99

31,67

32,5

Věk Pohlaví Muži Ženy Tělesná hmotnost

Transfuze v anamnéze Během předchozích 6 měsíců Během předchozích 12 měsíců Škála FACIT†Fatigue

*n = 21 ve studii CARDINAL; Placebo n = 18 a Enjaymo n = 20 ve studii CADENZA, údaje o bilirubinu jsou uvedeny s vyloučením pacientů s pozitivním výsledkem testu na Gilbertův syndrom nebo bez testu na Gilbertův syndrom. † ULN: Horní hranice normy, FACIT: Functional Assessment of Chronic Illness Therapy – funkční hodnocení léčby chronických onemocnění (FACIT-Fatigue je škála pro hodnocení únavy v rozsahu od 0 (nejhorší možná únava) do 52 (žádná únava) Studie CADENZA Celkem 42 pacientů bylo randomizováno k léčbě přípravkem Enjaymo (n = 22); nebo k podávání placeba (n = 20) do 25. týdne. Účinnost byla hodnocena na základě podílu pacientů, kteří splnili kritéria primárního cílového parametru: zvýšení hladiny Hb o ≥ 1,5 g/dl v časovém bodě hodnocení léčby oproti výchozí hodnotě (průměrná hodnota z 23., 25. a 26. týdne), žádná krevní transfuze od 5. do 26. týdne a žádná léčba CAD nad rámec léčby povolené podle protokolu od 5. do 26. týdne. Pacientům byla podána krevní transfuze, pokud dosáhli následujících prahových hodnot hemoglobinu: Hb < 7 g/dl nebo Hb < 9 g/dl při výskytu symptomů. Zakázaná léčba zahrnovala rituximab samotný nebo v kombinaci s cytotoxickými látkami. Účinnost byla dále hodnocena pomocí následujících dvou klíčových sekundárních cílových parametrů: na základě účinku přípravku Enjaymo na průměrnou změnu koncentrace Hb od výchozí hodnoty a skóre únavy FACIT-Fatigue k posouzení změny kvality života. Další sekundární cílové parametry byly: laboratorní stanovení hemolýzy včetně průměrné změny celkového bilirubinu

9. oproti výchozí hodnotě. Shromážděné podpůrné údaje o účinnosti zahrnovaly použití transfuze po pěti týdnech léčby.

Výsledky účinnosti jsou popsány v tabulkách 4 a 5 níže. Tabulka 4 Výsledky účinnosti u pacientů s CAD ve studii CADENZA – část A Placebo

Enjaymo

n=20

n=22

%

3 (15,0)

16 (72,7)

(95 % CI)

(3,2; 37,9)

(49,8; 89,3)

Parametr

Statistika

Respondér a

Hemoglobin

15,94

Poměr šancí (95 % CI)

(2,88; 88,04)

Hodnota p

< 0,001

Průměrná změna oproti výchozímu stavu (LS† průměr), g/dl 95 % CI LS průměru

0,09

2,66

2,56

(-0,5; 0,68)

(2,09; 3,22)

(1,75; 3,38)

Hodnota p Průměrný počet transfuzí (od 5.týdne do 26. týdne) Skóre pro hodnocení únavy FACIT†-Fatigue

Účinek léčby

< 0,001

n (SD)

0,5 (1,1)

0,05 (0,2)

Průměr

33,66

43,15

Průměrná změna oproti výchozímu stavu (LS† průměr)

1,91

10,83

8,93

95 % CI LS průměru

(-1,65; 5,46)

(7,45; 14,22)

(4; 13,85)

Hodnota p

NC

< 0,001

Celkový bilirubin* Průměr, µmol/l

33,95

12,12

Průměrná změna oproti výchozímu stavu

-1,83

-22,13

Počet pacientů, kteří dosáhli normalizace (%)

4 (22,2 %)

15 (88,2)

10. NC a

Respondér byl definován jako pacient se zvýšením hladiny Hb o ≥ 1,5 g/dl v časovém bodě hodnocení léčby (průměrná hodnota z 23., 25. a 26. týdne) oproti výchozímu stavu, bez krevní transfuze od týdne 5. do 26. týdne a bez léčby CAD nad rámec léčby povolené podle protokolu od týdne 5. do 26. týdne. *n=18 pro placebo a n=17 pro přípravek Enjaymo, údaje o bilirubinu jsou uvedeny s vyloučením pacientů s pozitivním výsledkem testu na Gilbertův syndrom nebo bez testu na Gilbertův syndrom †LS: průměr stanovený metodou nejmenších čtverců, FACIT: Functional Assessment of Chronic Illness Therapy (funkční hodnocení léčby chronických onemocnění), NC = Nestanoveno Průměrná změna hemoglobinu (Hb) od výchozí hodnoty je znázorněna na obrázku 1 níže. Obrázek 1- Studie CADENZA část A: Graf průměrné změny oproti výchozímu stavu pro hemoglobin (g/dl) (+/- SE) podle návštěv

Průměrné hladiny bilirubinu podle návštěv jsou uvedeny na obrázku 2 níže. Obrázek 2 – Studie CADENZA část A: Graf průměrné hodnoty bilirubinu (μmol/l) (+/- SE) podle návštěv (s výjimkou subjektů s pozitivním nebo neznámým výsledkem testu na Gilbertův syndrom)

Kvalita života související se zdravím Zvýšení průměrného skóre únavy FACIT-Fatigue v části A je uvedeno na obrázku 3 níže Obrázek 3 Studie CADENZA část A: Graf průměrné změny skóre FACIT-Fatigue (SE) podle návštěv – pozorování – populace pro celkovou analýzu

V části B byly průměrné hladiny hemoglobinu udržovány >11 g/dl a byla pozorována trvalá normalizace průměrných hladin bilirubinu, což ukazuje na trvalý pokles hemolýzy. Zlepšení ve skóre FACIT-fatigue pozorovaná v části A byla zachována. Po poslední dávce přípravku Enjaymo ve studii byly pozorovány známky a příznaky rekurentní hemolýzy. Průměrný hemoglobin devět týdnů po poslední dávce v části B poklesl o 2,41 g/dl směrodatné odchylky (SD: 2,21) a průměrný bilirubin se zvýšil o 21,80 µmol/l (SD: 18,14) od posledních dostupných hodnot během léčby. Průměrné skóre FACIT-Fatigue se vrátilo téměř k výchozím hodnotám na 31,29 s průměrnou změnou SD od výchozí hodnoty -1,40 (11,48). Studie CARDINAL Celkem 24 pacientům byl podáván přípravek Enjaymo do 25. týdne. Účinnost byla hodnocena na základě podílu pacientů, kteří splnili kritéria primárního cílového parametru: zvýšení hladiny Hb o ≥ 2 g/dl nebo na hodnotu ≥ 12 g/dl v časovém bodě hodnocení léčby oproti výchozí hodnotě (průměrná hodnota z 23., 25. a 26. týdne), žádná krevní transfuze od týdne 5. do 26. týdne a žádná léčba CAD nad rámec léčby povolené podle protokolu od 5. do 26. týdne. Pacientům byla podána krevní transfuze, pokud dosáhli následujících prahových hodnot hemoglobinu: Hb < 7 g/dl nebo Hb < 9 g/dl při výskytu symptomů. Nepovolená léčba zahrnovala rituximab samotný nebo v kombinaci s cytotoxickými látkami. Účinnost byla dále hodnocena pomocí následujících sekundárních cílových parametrů: na základě účinku přípravku Enjaymo na Hb a laboratorní parametry hemolýzy, včetně průměrné změny celkového bilirubinu oproti výchozímu stavu. Změna kvality života byla hodnocena na základě průměrné změny skóre únavy FACIT-Fatigue oproti výchozímu stavu jako sekundárního cílového parametru. Shromážděné podpůrné údaje o účinnosti zahrnovaly použití transfuze po pěti týdnech léčby. Tabulka 5 uvádí výsledky účinnosti u pacientů s CAD ve studii CARDINAL. Tabulka 5 ­ Výsledky účinnosti u pacientů s CAD ve studii CARDINAL část A ENJAYMO Parametr Statistika n=24 Respondéra

n (%)

13 (54)

Hemoglobin

Průměrná změna oproti výchozímu stavu (LS† průměr), g/dl

2,60

95 % CI LS průměru

(0,74; 4,46)

n

0,9

Průměrný počet transfuzí (od 5. do 26. týdne) Celkový bilirubin*

Průměr, µmol/l Průměrná změna oproti výchozímu stavu (LS† průměr) Počet pacientů, kteří dosáhli normalizace (%)

Skóre pro hodnocení únavy FACIT†-Fatigue

Průměr Průměrná změna oproti výchozímu stavu (LS† průměr) 95 % CI LS průměru

15,48 (0,76 × ULN†) -38,18 13 (54,2) 44,26 10,85 (8,0; 13,7)

a

Respondér byl definován jako pacient se zvýšením hladiny Hb o ≥ 2 g/dl nebo na hodnotu ≥ 12 g/dl v časovém bodě hodnocení léčby (průměrná hodnota z 23., 25. a 26. týdne) oproti výchozímu stavu, bez krevní transfuze od týdne 5. do 26. týdne a bez léčby CAD nad rámec léčby povolené podle protokolu od týdne 5. do 26. týdne. *n = 21 údaje pro bilirubin jsou uvedeny s vyloučením pacientů s Gilbertovým syndromem †LS: Průměr stanovený metodou nejmenších čtverců, ULN: Horní hranice normy, FACIT: Functional Assessment of Chronic Illness Therapy (funkční hodnocení léčby chronických onemocnění) V části B byly průměrné hladiny hemoglobinu udržovány >11 g/dl a byla pozorována trvalá normalizace průměrných hladin bilirubinu, což ukazuje na trvalý pokles hemolýzy. Po poslední dávce přípravku Enjaymo ve studii byly pozorovány známky a příznaky rekurentní hemolýzy. Průměrný hemoglobin devět týdnů po poslední dávce v části B klesl o 2,28 g/dl (SD: 1,80) a průměrný bilirubin se zvýšil o 24,27 µmol/l (SD: 13,51) z posledních dostupných hodnot během léčby. Průměrné skóre FACIT-Fatigue se vrátilo směrem k výchozí hodnotě s průměrnou změnou SD od výchozích hodnot před léčbou 1,05 (8,15). Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Enjaymo u všech podskupin pediatrické populace v léčbě primární nemoci chladových aglutininů (informace o použití u dětí viz bod 4.2). Starší pacienti Většina pacientů (43/66, 65 %) zařazených do klinických studií s přípravkem Enjaymo pro CAD byla ve věku 65 let nebo starší. V rámci hlášených klinických zkušeností nebyly zjištěny žádné rozdíly v odpovědích mezi pacienty staršími 65 let a mladšími pacienty. 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika (PK) sutimlimabu byla charakterizována u 24 pacientů ve studii CARDINAL a u 42 pacientů ve studii CADENZA, z toho 51 pacientů bylo léčeno dávkou 6 500 mg a 15 pacientů dávkou 7 500 mg dle doporučovaného dávkování. Celkové expozice v ustáleném stavu navrhovaného dávkovacího režimu jsou uvedeny v tabulce 6. Tabulka 6 ­ Průměrné (SD) parametry expozice v ustáleném stavu CARDINAL a CADENZA

Dávka (mg)

Cmin (µg/ml)*

AUCSS (µg·h/ml)*

6 500 (n=51)

1397 (721)

697499 (256234)

7 500 (n=15)

1107 (661)

576017 (253776)

Průměr (SD)

* Zkratky: AUCss = plocha pod křivkou mezi 2 po sobě jdoucími dávkami po dosažení ustáleného stavu; Cmin = minimální koncentrace v ustáleném stavu definovaná jako koncentrace 1 hodinu před podáním další dávky Ustáleného stavu bylo dosaženo do 7. týdne po zahájení léčby sutimlimabem, s poměrem akumulace nižším než 2. Distribuce 14

Distribuční objem v ustáleném stavu v centrálním a periferním kompartmentu u pacientů s CAD činil přibližně 5,8 l. Biotransformace Sutimlimab je protein. Obecně se má za to, že protilátky jsou metabolizovány degradací na malé peptidy a jednotlivé aminokyseliny. Eliminace Biologický poločas sutimlimabu závisí na plazmatické koncentraci. Terminální poločas eliminace sutimlimabu v ustáleném stavu na základě celkové clearance (lineární a nelineární clearance) je 16 dní. Linearita/nelinearita Po jednorázových dávkách vykazovala clearance sutimlimabu prudký počáteční pokles při dávkách nižších než 30 mg/kg (~ 2 g), který se stal nezávislým na podané dávce při dávkách mezi 60 a 100 mg/kg sutimlimabu. Zvláštní populace Nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice sutimlimabu na základě pohlaví, věku, poruchy funkce jater nebo poruchy funkce ledvin. Hladiny expozice (Cmax, Cmin and AUC) v ustáleném stavu byly odhadnuty na základě dávek 6 500 mg (< 75 kg) a 7 500 mg (≥75 kg) podaných 0., 7. den a poté každých 14 dní. Populační farmakokinetická analýza prokázala podobné parametry expozice mezi pohlavími u 101 účastníků mužského a 95 účastnic ženského pohlaví. Populační farmakokinetická analýza prokázala podobné parametry expozice u rozdílných ras účastníků (94 bělochů, 10 černochů, 42 asiatů). Populační farmakokinetická analýza prokázala, že tělesná hmotnost a etnický původ (Japonci vs. nejaponci) ovlivňují farmakokinetiku sutimlimabu. U účastníků s vyšší tělesnou hmotností byla pozorována nižší expozice. Na základě srovnání napříč studiemi byla AUC0-168 sutimlimabu od 30 do 100 mg/kg až o 38 % vyšší u japonských subjektů než u nejaponských účastníků. Farmakokinetické/farmakodynamické vztahy Koncentrace sutimlimabu nad 100 μg/ml vedla k maximální inhibici klasické cesty komplementu. Navrhovaný dávkovací režim vedl k adekvátní expozici sutimlimabu v ustáleném stavu, která zajistila klinicky relevantní účinky na Hb, bilirubin a celkovou hladinu C4. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Studie se zrychleným prenatálním a postnatálním vývojem (ePPND) u makaka jávského neposkytla žádné důkazy o nepříznivém účinku na ukazatele vývoje při intravenózním podání sutimlimabu během období od organogeneze do vrhu při expozicích odpovídajících přibližně 2-3násobku AUC u lidí při maximální doporučené dávce. Ve studiích s opakovaným podáním sutimlimabu s expozicemi až do přibližně 4násobku doporučené dávky pro člověka nebyly u makaka jávského pozorovány žádné účinky na reprodukční orgány. Nebyly provedeny žádné studie na zvířatech k vyhodnocení karcinogenního potenciálu sutimlimabu. Neklinické údaje z neklinických studií u makaka jávského neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. 15

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Polysorbát 80 (E 433) Chlorid sodný Hydrogenfosforečnan sodný (E 339) Dihydrogenfosforečnan sodný (E 339) Voda pro injekci 6.2

Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky. 6.3

Doba použitelnosti

Neotevřená injekční lahvička 4 roky Uchovávání léčivého přípravku po otevření Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím byla prokázána po dobu 16 hodin při teplotě 18 °C až 25 °C nebo po dobu 72 hodin při teplotě 2 °C až 8 °C. Z mikrobiologického hlediska se má přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně doba nemá být delší než 24 hodin při teplotě 2 °C až 8 °C nebo 8 hodin při pokojové teplotě, pokud otevření injekční lahvičky a doplnění do infuzního vaku neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C - 8 °C). Uchovávejte v původní krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Chraňte před mrazem. Podmínky uchovávání po prvním otevření injekční lahvičky s léčivým přípravkem viz bod 6.3. 6.5

Druh obalu a obsah balení

22 ml roztoku v injekční lahvičce (sklo třídy I) se zátkou (butylová pryž), uzávěrem (hliník) a odtrhovacím víčkem. Jedno balení obsahuje 1 nebo 6 injekčních lahviček. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. Přípravek Enjaymo se dodává jako roztok v jednodávkové injekční lahvičce a má být připraven zdravotnickým pracovníkem za použití aseptické techniky. 16

Příprava: 1. 2.

Vyjměte přípravek Enjaymo z chladničky. Přípravkem netřepejte, aby se minimalizovala tvorba pěny. Před podáním vizuálně zkontrolujte injekční lahvičky, zda neobsahují částice a zda nedošlo ke změně barvy. Infuzní roztok je opalescentní, bezbarvá až lehce nažloutlá tekutina. Přípravek nepodávejte, pokud došlo ke změně barvy nebo pokud jsou v roztoku přítomny cizorodé částice. Odeberte vypočítaný objem přípravku z příslušného počtu injekčních lahviček podle doporučené dávky (viz tabulka 1) a odebraný objem přidejte do prázdného infuzního vaku. Nepoužitou část zbývající v injekční lahvičce zlikvidujte. Připravený roztok se má podat okamžitě. Podmínky skladování viz bod 6.3.

Podání: 1.

Před podáním nechte infuzní roztok vytemperovat na pokojovou teplotu (18 °C - 25 °C). Rychlost infuze je uvedena v tabulce 1, viz bod 4.2. Infuze se má podávat po dobu 1-2 hodin v závislosti na tělesné hmotnosti pacienta. Infuzi podávejte pouze přes 0,22mikronový filtr s polyethersulfonovou (PES) membránou. Lze použít ohřívač infuzí, nepřekračujte však teplotu 40 °C. Infuzní katétr a hadičky je třeba naplnit dávkovacím roztokem bezprostředně před infuzí a ihned po dokončení infuze propláchnout dostatečným množstvím (přibližně 20 ml) injekčního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %). Nebyly pozorovány žádné inkompatibility mezi přípravkem Enjaymo infuzní roztok a infuzními vaky vyrobenými z di-(2-ethylhexyl)ftalátu (DEHP), měkčeného polyvinylchloridu (PVC), ethylvinylacetátu (EVA) a polyolefinu (PO); aplikačními sety vyrobenými z PVC měkčeného DEHP, polypropylenu (PP) neobsahujícího DEHP a polyethylenu (PE) neobsahujícího DEHP; a adaptéry injekčních lahviček vyrobenými z polykarbonátu (PC) a akrylonitril-butadien-styrenu (ABS). DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Recordati Rare Diseases Tour Hekla 52 avenue du Général de Gaulle 92800 Puteaux Francie 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/22/1687/001 EU/1/22/1687/002 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 15. listopadu 2022 10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu