Elrexfio 40 mg/ml

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

ELREXFIO 40 mg/ml injekční roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

ELREXFIO 40 mg/ml injekční roztok Jedna injekční lahvička obsahuje 44 mg elranatamabu v 1,1 ml (40 mg/ml). ELREXFIO 40 mg/ml injekční roztok Jedna injekční lahvička obsahuje 76 mg elranatamabu v 1,9 ml (40 mg/ml). Elranatamab je IgG2 kappa bispecifická protilátka derivovaná ze dvou monoklonálních protilátek (mAb). Elranatamab se vyrábí za použití dvou rekombinantních buněčných linií ovariálních buněk křečíka čínského (CHO). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok (injekce). Čirý až mírně opalizující, bezbarvý až světle nahnědlý roztok s pH 5,8 a osmolaritou přibližně 301 mosm/l.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Přípravek ELREXFIO je indikován v monoterapii k léčbě dospělých pacientů s relabujícím a refrakterním mnohočetným myelomem, kteří podstoupili alespoň tři předchozí terapie, včetně imunomodulancia, inhibitoru proteazomu a anti-CD38 protilátky, a při poslední terapii u nich došlo k progresi onemocnění. 4.2

Dávkování a způsob podání

Léčbu má zahájit a vést lékař se zkušenostmi v léčbě mnohočetného myelomu. Přípravek ELREXFIO podává formou subkutánní injekce zdravotnický pracovník s náležitě proškoleným zdravotnickým personálem a vhodným zdravotnickým vybavením ke zvládnutí závažných reakcí, včetně syndromu z uvolnění cytokinů (CRS, cytokine release syndrome) a syndrom neurotoxicity spojený s imunitními efektorovými buňkami (ICANS, immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome) (viz bod 4.4). Před zahájením léčby je třeba vyšetřit kompletní krevní obraz. Je třeba vyloučit jakoukoli možnost aktivních infekcí a/nebo těhotenství u žen ve fertilním věku (viz bod 4.4 a 4.6). 2

Dávkování Doporučené dávkovací schéma Doporučené dávky jsou navyšující se (tzv. step-up) dávky 12 mg 1. den a 32 mg 4. den, následované plnou léčebnou dávkou 76 mg týdně od 2. týdne do 24. týdne (viz tabulka 1). U pacientů, kteří dostali nejméně 24týdenní léčbu a dosáhli odpovědi, se má interval dávkování změnit na režim podávání jednou za dva týdny. U pacientů, kteří dostali nejméně 24týdenní léčbu s režimem podávání jednou za dva týdny a udrželi si odpověď, se má interval dávkování změnit na režim podávání jednou za čtyři týdny. Přípravek ELREXFIO je třeba podávat v souladu se step-up dávkovacím schématem v tabulce 1 z důvodu snížení incidence a závažnosti CRS a ICANS. Vzhledem k riziku CRS a ICANS je třeba u pacientů monitorovat známky a příznaky po dobu 48 hodin po podání každé ze 2 step-up dávek a poučit je, aby se zdržovali v blízkosti zdravotnického zařízení (viz bod 4.4). Tabulka 1. Dávkovací schéma přípravku ELREXFIO Dávkovací schéma Týden/den 1. týden: 1. den 1. step-up dávka Step-up dávkovánía,b 1. týden: 4. den 2. step-up dávka Týdenní dávkovánía,c,d 2.–24. týden: 1. den Plná léčebná dávka Dávkování jednou za 25.–48. týden: 1. den Plná léčebná dávka 2 týdnyd,e Dávkování jednou za Od 49. týdne dále: 1. den Plná léčebná dávka 4 týdnyd,f,g

Dávka 12 mg 32 mg 76 mg jednou týdně 76 mg jednou za dva týdny 76 mg jednou za čtyři týdny

a. Premedikaci je třeba podat před prvními třemi dávkami přípravku ELREXFIO. b. Mezi 1. step-up dávkou (12 mg) a 2. step-up dávkou (32 mg) je třeba zachovat odstup minimálně 2 dny. c. Mezi 2. step-up dávkou (32 mg) a první plnou léčebnou dávkou (76 mg) je třeba zachovat odstup minimálně 3 dny. d. Mezi dávkami je třeba zachovat odstup minimálně 6 dní. e. U pacientů, kteří dosáhli odpovědi. f. U pacientů, kteří dostali nejméně 24týdenní léčbu s režimem podávání jednou za dva týdny. gU pacientů, kteří si udrželi odpověď. Poznámka: Doporučení ohledně obnovení podávání přípravku ELREXFIO po odložení dávek viz tabulka 5.

Doporučená premedikace Následující premedikaci za účelem snížení rizika CRS je třeba podat přibližně 1 hodinu před prvními třemi dávkami přípravku ELREXFIO, které zahrnují 1. step-up dávku, 2. step-up dávku a první plnou léčebnou dávku, jak je popsáno v tabulce 1 (viz bod 4.4):  paracetamol 500 mg perorálně (nebo ekvivalent);  dexamethason 20 mg perorálně nebo intravenózně (nebo ekvivalent);  difenhydramin 25 mg perorálně (nebo ekvivalent). Je třeba zvážit profylaktickou antimikrobiální a antivirotickou léčbu v souladu s místními klinickými doporučenými postupy (viz bod 4.4). Úpravy dávek na základě toxicity Snížení dávek přípravku ELREXFIO se nedoporučuje. Ke zvládnutí toxicity může být nutné odložení dávek (viz bod 4.4). Doporučené postupy pro případ nežádoucích účinků CRS viz tabulka 2 a ICANS viz tabulka 3. Doporučené postupy pro případ jiných nežádoucích účinků viz tabulka 4. Syndrom z uvolnění cytokinů (CRS) CRS je nutné identifikovat na základě klinických projevů (viz bod 4.4). U pacientů je třeba vyšetřit jiné příčiny horečky, hypoxie a hypotenze a poskytnout jim léčbu. Dle potřeby se má podávat podpůrná terapie CRS (mimo jiné zahrnující antipyretika, podpůrné intravenózní podávání 3

tekutin/rehydratace, vazopresorů, inhibitorů IL-6 nebo receptoru IL-6, substituci kyslíku atd.). K monitorování diseminované intravaskulární koagulace (DIC), hematologických parametrů a také funkce plic, srdce, ledvin a jater se má zvážit laboratorní testování. Tabulka 2. Stupeňa 1. stupeň

Doporučení pro léčbu CRS Přítomné příznaky Teplota ≥ 38 °Cb

2. stupeň

Teplota ≥ 38 °C buď s:  hypotenzí reagující na tekutiny bez nutnosti podání vazopresorů, a/nebo  nutností podávání kyslíku nízkoprůtokovou nazální kanyloud nebo pomocí masky v blízkosti obličeje (blow-by) Teplota ≥ 38 °C buď s:  hypotenzí s nutností podání jednoho vazopresoru s vazopresinem nebo bez vazopresinu, a/nebo  nutností podávání kyslíku vysokoprůtokovou nazální kanyloud, obličejovou maskou, jednosměrnou výdechovou (non-rebreather) maskou nebo maskou s Venturiho tryskou Teplota ≥ 38 °C buď s:  hypotenzí s nutností podání jednoho vazopresoru s vazopresinem nebo bez vazopresinu, a/nebo  nutností podávání kyslíku vysokoprůtokovou nazální kanyloud, obličejovou maskou, jednosměrnou výdechovou (non-rebreather) maskou nebo maskou s Venturiho tryskou Teplota ≥ 38 °C buď s:  hypotenzí s nutností opakovaného podání vazopresorů (vyjma vazopresinu), a/nebo  nutností podávání kyslíku za použití pozitivního tlaku (např. kontinuálního pozitivního tlaku v dýchacích cestách [CPAP], dvojúrovňového pozitivního tlaku v dýchacích cestách [BiPAP], intubace a mechanické ventilace)

3. stupeň (první výskyt)

3. stupeň (relaps)

4. stupeň

a. b. c. d.

Postupy  Odložte léčbu až do odeznění CRS.c  Poskytněte podpůrnou terapii.  Odložte léčbu až do odeznění CRS.c  Poskytněte podpůrnou terapii.  Monitorujte pacienty denně po dobu 48 hodin po další dávce přípravku ELREXFIO. Poučte pacienty, aby se zdržovali v blízkosti zdravotnického zařízení.  Odložte léčbu až do odeznění CRS.c  Poskytněte podpůrnou terapii, která může zahrnovat intenzivní péči.  Před další dávkou přípravku ELREXFIO podejte premedikaci.  Monitorujte pacienty denně po dobu 48 hodin po další dávce přípravku ELREXFIO. Poučte pacienty, aby se zdržovali v blízkosti zdravotnického zařízení.  Trvale vysaďte terapii.  Poskytněte podpůrnou terapii, která může zahrnovat intenzivní péči.

 Trvale vysaďte terapii.  Poskytněte podpůrnou terapii, která může zahrnovat intenzivní péči.

Na základě stupnice Americké společnosti pro transplantaci a buněčnou terapii (ASTCT) z roku 2019 pro CRS. Připisuje se CRS. Horečka nemusí být vždy přítomna souběžně s hypotenzí nebo hypoxií, protože může být maskována intervenční terapií, například antipyretiky nebo anticytokiny. Doporučení ohledně obnovení podávání přípravku ELREXFIO po odložení dávek viz tabulka 5. Nízkoprůtoková nazální kanyla je ≤ 6 l/min a vysokoprůtoková nazální kanyla je > 6 l/min. 4

Neurotoxicita, včetně ICANS Je třeba vyloučit jiné příčiny neurologických příznaků. Pacienty je třeba okamžitě vyšetřit a poskytnout jim léčbu podle závažnosti. V případě závažné a život ohrožující neurotoxicity se má poskytnout podpůrná terapie, která může zahrnovat intenzivní péči. Pacienty, u kterých po předchozí dávce přípravku ELREXFIO došlo k ICANS 2. nebo vyššího stupně, je třeba poučit, aby se zdržovali v blízkosti zdravotnického zařízení, a každý den po dobu 48 hodin po další dávce u nich monitorovat známky a příznaky. Tabulka 3. Stupeňa 1. stupeň

Doporučení pro léčbu ICANS Přítomné příznakyb Skóre ICE 7–9c nebo snížený stupeň vědomíd: pacient se probudí spontánně

2. stupeň

Skóre ICE 3–6c nebo snížený stupeň vědomíd: pacient se probudí po oslovení

3. stupeň (první výskyt)

Skóre ICE 0–2c nebo snížený stupeň vědomíd: pacient se probudí pouze po taktilním stimulu, nebo epileptické záchvatyd, a to buď:  jakýkoli klinický epileptický záchvat, fokální nebo generalizovaný, který rychle odezní, nebo  non-konvulzivní záchvaty na elektroencefalogramu (EEG), které s intervencí odezní, nebo zvýšený intrakraniální tlak: fokální/lokální edém na snímcích pořízených neurozobrazovací metodoud

5. Postupy

 Odložte léčbu až do odeznění ICANS.e  Monitorujte neurologické příznaky a zvažte konzultaci s neurologem ohledně dalšího vyhodnocení a léčby.  Zvažte profylaxi epileptických záchvatů nesedativními antikonvulzivy (např. levetiracetamem).  Odložte léčbu až do odeznění ICANS.e  Podávejte dexamethasonf v dávce 10 mg intravenózně každých 6 hodin. Pokračujte v podávání dexamethasonu až do zmírnění nejméně na 1. stupeň, poté dávku postupně snižujte.  Monitorujte neurologické příznaky a zvažte konzultaci s neurologem a dalšími specialisty ohledně dalšího vyhodnocení a léčby.  Zvažte profylaxi epileptických záchvatů nesedativními antikonvulzivy (např. levetiracetamem).  Monitorujte pacienty denně po dobu 48 hodin po další dávce přípravku ELREXFIO. Poučte pacienty, aby se zdržovali v blízkosti zdravotnického zařízení.  Odložte léčbu až do odeznění ICANS.e  Podávejte dexamethasonf v dávce 10 mg intravenózně každých 6 hodin. Pokračujte v podávání dexamethasonu až do zmírnění nejméně na 1. stupeň, poté dávku postupně snižujte.  Monitorujte neurologické příznaky a zvažte konzultaci s neurologem a dalšími specialisty ohledně dalšího vyhodnocení a léčby.  Zvažte profylaxi epileptických záchvatů nesedativními antikonvulzivy (např. levetiracetamem).

Stupeňa

Přítomné příznakyb

3. stupeň (relaps)

Skóre ICE 0–2c nebo snížený stupeň vědomíd: pacient se probudí pouze po taktilním stimulu nebo epileptické záchvatyd, a to buď:  jakýkoli klinický epileptický záchvat, fokální nebo generalizovaný, který rychle odezní, nebo  non-konvulzivní záchvaty na elektroencefalogramu (EEG), které s intervencí odezní,

4. stupeň

nebo zvýšený intrakraniální tlak: fokální/lokální edém na snímcích pořízených neurozobrazovací metodoud Skóre ICE 0c nebo snížený stupeň vědomíd, a to buď:  pacienta nelze probudit nebo jeho probuzení vyžaduje silný či opakovaný taktilní stimulus, nebo  stupor či kóma nebo epileptické záchvatyd, a to buď:  život ohrožující prolongovaný epileptický záchvat (> 5 minut), nebo  opakované klinické či elektrické záchvaty, aniž by mezi záchvaty došlo k návratu do stavu na počátku léčby, nebo motorické nálezyd:  hluboká fokální motorická slabost, například hemiparéza nebo paraparéza,

Postupy  Poskytněte podpůrnou terapii, která může zahrnovat intenzivní péči.  Monitorujte pacienty denně po dobu 48 hodin po další dávce přípravku ELREXFIO. Poučte pacienty, aby se zdržovali v blízkosti zdravotnického zařízení.  Trvale vysaďte léčbu.  Podávejte dexamethasonf v dávce 10 mg intravenózně každých 6 hodin. Pokračujte v podávání dexamethasonu až do zmírnění nejméně na 1. stupeň, poté dávku postupně snižujte.  Monitorujte neurologické příznaky a zvažte konzultaci s neurologem a dalšími specialisty ohledně dalšího vyhodnocení a léčby.  Zvažte profylaxi epileptických záchvatů nesedativními antikonvulzivy (např. levetiracetamem).  Poskytněte podpůrnou terapii, která může zahrnovat intenzivní péči.  Trvale vysaďte léčbu.  Podávejte dexamethasonf v dávce 10 mg intravenózně každých 6 hodin. Pokračujte v podávání dexamethasonu až do zmírnění nejméně na 1. stupeň, poté dávku postupně snižujte.  Případně zvažte intravenózní podávání methylprednisolonu v dávce 1 000 mg denně po dobu 3 dní.  Monitorujte neurologické příznaky a zvažte konzultaci s neurologem a dalšími specialisty ohledně dalšího vyhodnocení a léčby.  Zvažte profylaxi epileptických záchvatů nesedativními antikonvulzivy (např. levetiracetamem).  Poskytněte podpůrnou terapii, která může zahrnovat intenzivní péči.

nebo zvýšený intrakraniální tlak / mozkový edémd se známkami/příznaky, jako jsou:  difuzní mozkový edém na snímcích pořízených neurozobrazovací metodou,  decerebrační nebo dekortikační rigidita,  paréza VI. hlavového nervu,  edém papily nebo  Cushingova triáda Zkratky: encefalopatie související s imunitními efektorovými buňkami (ICE). a. Na základě stupnice Americké společnosti pro transplantaci a buněčnou terapii (ASTCT) z roku 2019 pro ICANS. b. Léčba se stanovuje podle nejzávažnější příhody, kterou nelze připsat žádné jiné příčině. c. Pokud lze pacienta probudit a je schopen podstoupit hodnocení ICE, vyhodnoťte: orientaci (orientace ohledně roku, měsíce, města, nemocnice = 4 body), pojmenování (pojmenování 3 předmětů, např. ukažte na hodiny, pero, knoflík = 3 body), plnění příkazů (např. „ukažte mi 2 prsty“ nebo „zavřete oči

6. d. e. f.

a vyplázněte jazyk“ = 1 bod), psaní (schopnost napsat standardní větu = 1 bod) a pozornost (počítat pozpátku, po desítkách od stovky dolů = 1 bod). Pokud nelze pacienta probudit a není schopen podstoupit hodnocení ICE (ICANS 4. stupně) = 0 bodů. Nelze připsat žádné jiné příčině. Doporučení ohledně obnovení podávání přípravku ELREXFIO po odložení dávek viz tabulka 5. Všechny zmínky o podávání dexamethasonu se vztahují na dexamethason nebo ekvivalentní léčivé přípravky.

Tabulka 4. Doporučené postupy pro jiné nežádoucí účinky Nežádoucí účinky Závažnost Hematologické nežádoucí Absolutní počet neutrofilů nižší než účinky 0,5 × 109/l (viz bod 4.8) Febrilní neutropenie

Hemoglobin nižší než 8 g/dl

Počet trombocytů nižší než 25 000/µl Počet trombocytů mezi 25 000/µl a 50 000/µl s krvácením Jiné* nehematologické nežádoucí účinkya (viz bod 4.8)

a. b. *

3. nebo 4. stupeň

Postupy  Odložte léčbu až do doby, kdy bude absolutní počet neutrofilů 0,5 × 109/l nebo vyšší.b  Odložte léčbu až do doby, kdy bude absolutní počet neutrofilů 1 × 109/l nebo vyšší a horečka odezní.b  Odložte léčbu až do doby, kdy bude hladina hemoglobinu 8 g/dl nebo vyšší.b  Odložte léčbu až do doby, kdy bude počet trombocytů 25 000/µl nebo vyšší a nebudou přítomny známky krvácení.b  Odložte léčbu až do zmírnění na 1. stupeň nebo nižší nebo do stavu na počátku léčby.b  Trvale vysaďte, pokud nedojde k zotavení.

Dle obecných terminologických kritérií Národního onkologického institutu v USA definujících nežádoucí účinky (NCICTCAE), verze 5.0. Doporučení ohledně obnovení podávání přípravku ELREXFIO po odložení dávek viz tabulka 5 (viz bod 4.2). Jiné než CRS a ICANS.

Obnovení podávání přípravku ELREXFIO po odložení dávky Pokud je dávka odložena, terapie se má obnovit na základě doporučení uvedených v tabulce 5 a v léčbě se má pokračovat v souladu s dávkovacím schématem (viz tabulka 1). Premedikaci je třeba podat, jak je indikováno v tabulce 5.

7. Tabulka 5.

Doporučení pro obnovení terapie přípravkem ELREXFIO po odložení dávky

Poslední podaná dávka

Trvání odkladu od poslední podané dávky

1. step-up dávka 2 týdny nebo méně (≤ 14 dní) (12 mg)

Obnovte podávání 2. step-up dávkou (32 mg).a Pokud je dávka tolerována, zvyšte ji o 4 dny později na 76 mg.

Více než 2 týdny (> 14 dní)

Obnovte step-up dávkovací schéma 1. stepup dávkou (12 mg).a Obnovte podávání dávkou 76 mg.a

2. step-up dávka 2 týdny nebo méně (≤ 14 dní) (32 mg) Více než 2 týdny až do 4 týdnů včetně (15 dní a ≤ 28 dní)

Kterákoli plná léčebná dávka (76 mg)

a.

Postup

Obnovte podávání 2. step-up dávkou (32 mg).a Pokud je dávka tolerována, zvyšte ji o 1 týden později na 76 mg.

Více než 4 týdny (> 28 dní)

Obnovte step-up dávkovací schéma 1. stepup dávkou (12 mg).a

12 týdnů nebo méně (≤ 84 dní)

Obnovte podávání dávkou 76 mg.

Více než 12 týdnů (> 84 dní)

Obnovte step-up dávkovací schéma 1. stepup dávkou (12 mg).a Pokud je dávka tolerována, zvyšte ji o 1 týden později na 76 mg.

Před dávkou přípravku ELREXFIO podejte premedikaci.

Trvání léčby V léčbě se má pokračovat až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Vynechané dávky V případě vynechání dávky se má dávka podat co nejdříve a dávkovací schéma podle potřeby upravit tak, aby byl zachován potřebný interval dávkování (viz tabulka 1). Zvláštní populace Starší pacienti Není nutná žádná úprava dávky (viz body 5.1 a 5.2). Porucha funkce ledvin U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin se žádná úprava dávky nedoporučuje (odhadovaná rychlost glomerulární filtrace [eGFR] > 30 ml/min/1,73 m2). U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin jsou dostupné pouze omezené údaje, viz bod 5.2. Porucha funkce jater U lehké poruchy funkce jater není nutná žádná úprava dávky (celkový bilirubin > 1 až 1,5 × ULN (horní hranice normy) a jakákoli AST (aspartátaminotrasferáza), nebo celkový bilirubin ≤ ULN a AST > ULN, viz bod 5.2). Pediatrická populace Použití přípravku ELREXFIO v léčbě mnohočetného myelomu u pediatrické populace není relevantní. Způsob podání Přípravek ELREXFIO je určen pouze k subkutánní injekci a podává ho zdravotnický pracovník.

8. Požadovaná dávka se aplikuje do podkožní tkáně v oblasti břicha (preferované místo injekce).

Případně lze aplikovat do podkožní tkáně v oblasti stehna. Přípravek ELREXFIO se nesmí aplikovat do oblastí, kde je kůže zarudlá, zhmožděná, citlivá či zatvrdlá, ani do oblastí, kde jsou jizvy. Návod k zacházení s tímto léčivým přípravkem před jeho podáním je uveden v bodě 6.6. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sledovatelnost Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného léčivého přípravku a číslo šarže. Syndrom z uvolnění cytokinů (CRS) U pacientů léčených přípravkem ELREXFIO se může vyskytnout CRS, včetně život ohrožujících nebo fatálních reakcí. Klinické známky a příznaky CRS mohou mimo jiné zahrnovat horečku, hypoxii, třesavku, hypotenzi, tachykardii, bolest hlavy a zvýšené jaterní enzymy (viz bod 4.8). Z důvodu snížení rizika CRS se má terapie zahájit v souladu se step-up dávkovacím schématem a pacienty je třeba po podání přípravku ELREXFIO náležitě monitorovat. Premedikaci je třeba za účelem snížení rizika CRS podat před prvními třemi dávkami (viz bod 4.2). Pacienty je třeba poučit, aby v případě výskytu známek a příznaků CRS vyhledali rychlou lékařskou pomoc. Při první známce CRS je třeba podání přípravku ELREXFIO odložit a okamžitě vyhodnotit případnou hospitalizaci pacienta. CRS je třeba léčit v souladu s doporučeními v bodě 4.2 a má se zvážit další léčba dle místních klinických doporučených postupů. Dle potřeby se má podávat podpůrná terapie CRS (mimo jiné zahrnující antipyretika, podpůrné intravenózní podávání tekutin/rehydratace, vazopresorů, inhibitorů IL-6 nebo receptoru IL-6, substituci kyslíku atd.). K monitorování diseminované intravaskulární koagulace (DIC), hematologických parametrů a také funkce plic, srdce, ledvin a jater se má zvážit laboratorní testování. Neurotoxicita, včetně ICANS Po léčbě přípravkem ELREXFIO se může vyskytnout závažná nebo život ohrožující neurotoxicita, včetně ICANS (viz bod 4.8). Během léčby je třeba u pacientů monitorovat známky a příznaky (např. snížený stupeň vědomí, epileptické záchvaty a/nebo motorická slabost) neurotoxicity. Pacienty je třeba poučit, aby v případě výskytu známek a příznaků neurotoxicity vyhledali rychlou lékařskou pomoc. Při první známce neurotoxicity, včetně ICANS, je třeba podání přípravku ELREXFIO odložit a zvážit neurologické vyšetření. Obecná léčba v případě neurotoxicity (např. ICANS) je shrnuta v tabulce 3 (viz bod 4.2). Vzhledem k potenciálnímu výskytu ICANS je třeba pacientům doporučit, aby neřídili ani neobsluhovali těžké nebo potenciálně nebezpečné stroje během step-up dávkovacího schématu a po

9. dobu 48 hodin po podání každé ze 2 step-up dávek a v případě nového nástupu jakýchkoli

neurologických příznaků (viz body 4.2 a 4.7). Infekce U pacientů léčených přípravkem ELREXFIO byly hlášeny závažné, život ohrožující nebo fatální infekce (viz bod 4.8). Během léčby přípravkem ELREXFIO se vyskytly nové nebo reaktivované virové infekce, včetně infekce způsobené cytomegalovirem nebo její reaktivace. Během léčby přípravkem ELREXFIO se vyskytla také progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML), která může být fatální. Léčba se nesmí zahájit u pacientů s aktivními infekcemi. Před léčbou a během léčby přípravkem ELREXFIO je třeba u pacientů monitorovat známky a příznaky infekcí a poskytnout jim odpovídající léčbu. Podání přípravku ELREXFIO je třeba podle závažnosti infekce odložit, jak je pro jiné nehematologické nežádoucí účinky indikováno v tabulce 4 (viz bod 4.2). Profylaktickou antimikrobiální (např. prevence pneumonie způsobené Pneumocystis jirovecii) a antivirotickou léčbu (např. prevence reaktivace herpes zoster) je třeba podávat v souladu s místními klinickými doporučenými postupy. Neutropenie U pacientů léčených přípravkem ELREXFIO byla hlášena neutropenie a febrilní neutropenie (viz bod 4.8). Na počátku léčby a pravidelně během léčby je třeba monitorovat kompletní krevní obraz. Léčbu přípravkem ELREXFIO je třeba odložit, jak je indikováno v tabulce 4 (viz bod 4.2). U pacientů s neutropenií je třeba monitorovat známky infekce. Podpůrná terapie se má poskytovat v souladu s místními klinickými doporučenými postupy. Hypogamaglobulinemie U pacientů léčených přípravkem ELREXFIO byla hlášena hypogamaglobulinemie (viz bod 4.8). Během léčby je třeba monitorovat hladiny imunoglobulinu (IgG). Jestliže hladiny IgG klesnou pod 400 mg/dl, má se zvážit léčba subkutánním nebo intravenózním imunoglobulinem (IVIG) a léčit pacienty v souladu s místními klinickými doporučenými postupy, včetně protiinfekčních opatření a antimikrobiální profylaxe. Souběžné podání živých virových vakcín Bezpečnost imunizace živými virovými vakcínami během léčby nebo po léčbě přípravkem ELREXFIO nebyla hodnocena. V průběhu 4 týdnů před první dávkou, během léčby a nejméně 4 týdny po léčbě se očkování živými virovými vakcínami nedoporučuje. Pomocné látky Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

S přípravkem ELREXFIO nebyly provedeny žádné studie interakcí. Počáteční uvolnění cytokinů spojené se zahájením léčby přípravkem ELREXFIO může potlačit enzymy cytochromu P450 (CYP). Předpokládá se, že k největšímu riziku interakcí dochází během a po dobu až 14 dní po step-up dávkování a rovněž během a po dobu až 14 dní po CRS. Během tohoto

10. časového období je třeba monitorovat toxicitu nebo koncentrace léčivého přípravku u pacientů, kteří

souběžně dostávají senzitivní substráty CYP s úzkým terapeutickým indexem (např. cyklosporin, fenytoin, sirolimus a warfarin). Dávka souběžně podávaného léčivého přípravku se má upravit podle potřeby. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku / antikoncepce Před zahájením léčby přípravkem ELREXFIO je třeba u pacientek ve fertilním věku ověřit, zda nejsou těhotné. Ženy ve fertilním věku mají během léčby přípravkem ELREXFIO a ještě 6 měsíců po poslední dávce používat účinnou antikoncepci. Těhotenství Údaje od člověka nebo zvířat k posouzení rizika podávání elranatamabu během těhotenství nejsou k dispozici. Je známo, že lidský imunoglobulin (IgG) prochází placentou po prvním trimestru těhotenství. Vzhledem k mechanismu účinku může elranatamab při podávání těhotným ženám způsobovat poškození plodu, a proto se podávání přípravku ELREXFIO v těhotenství nedoporučuje. Přípravek ELREXFIO je spojen s hypogamaglobulinemií, a proto se má u novorozenců matek léčených přípravkem ELREXFIO zvážit vyšetření hladin imunoglobulinu. Kojení Není známo, zda se elranatamab vylučuje do mateřského mléka u člověka nebo u zvířat, zda má vliv na kojené děti nebo zda má vliv na produkci mateřského mléka. Je známo, že lidské IgG se vylučují do mateřského mléka. Riziko pro kojené dítě nelze vyloučit, a proto se kojení během léčby přípravkem ELREXFIO a ještě 6 měsíců po poslední dávce nedoporučuje. Fertilita Údaje o účinku elranatamabu na fertilitu u člověka nejsou k dispozici. Účinky elranatamabu na samčí a samičí fertilitu nebyly ve studiích na zvířatech hodnoceny. 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek ELREXFIO má výrazný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Vzhledem k potenciálnímu výskytu ICANS existuje u pacientů léčených přípravkem ELREXFIO riziko sníženého stupně vědomí (viz bod 4.8). Pacienty je třeba poučit, aby se zdrželi řízení nebo obsluhování těžkých nebo potenciálně nebezpečných strojů během a po dobu 48 hodin po podání každé ze 2 step-up dávek a v případě nového nástupu neurotoxicity až do odeznění jakýchkoli neurologických příznaků (viz body 4.2 a 4.4). 4.8

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou CRS (57,9 %), anémie (54,1 %), neutropenie (45,9 %), únava (44,8 %), infekce horních cest dýchacích (43,2 %), reakce v místě injekce (38,3 %), průjem (42,1 %), pneumonie (38,3 %), trombocytopenie (36,6 %), lymfopenie (30,1 %), snížená chuť k jídlu (27,3 %), pyrexie (29,0 %), vyrážka (27,9 %), artralgie (26,8 %), hypokalemie (23,5 %), nauzea (21,9 %), suchá kůže (21,9 %) a dyspnoe (20,8 %).

Závažnými nežádoucími účinky jsou pneumonie (31,7 %), sepse (15,8 %), CRS (12,6 %), anémie (5,5 %), infekce horních cest dýchacích (5,5 %), infekce močových cest (3,8 %), febrilní neutropenie (3,3 %), průjem (2,7 %), dyspnoe (2,7 %) a pyrexie (2,2 %). Tabulkový seznam nežádoucích účinků V tabulce 6 jsou shrnuty nežádoucí účinky hlášené u pacientů, kteří dostávali přípravek ELREXFIO podle doporučeného dávkovacího schématu (n = 183 včetně 64 pacientů s předchozí BCMA řízenou terapií na bázi konjugátu protilátka–lék (ADC) nebo T-buněk s chimérickým antigenním receptorem (CAR) [podpůrná kohorta B]). Medián trvání léčby byl 4,1 (rozmezí: 0,03 až 35,9) měsíce. Údaje o bezpečnosti přípravku ELREXFIO byly také hodnoceny v celé léčené populaci (n = 265), v níž nebyly zjištěny žádné další nežádoucí účinky. Nežádoucí účinky jsou uvedeny v souladu s klasifikací orgánových systémů MedDRA a podle frekvence. Kategorie frekvence jsou definovány jako velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (frekvenci nelze z dostupných údajů určit). V každé skupině frekvence jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti, pokud je to relevantní. Tabulka 6.

Nežádoucí účinky u pacientů s mnohočetným myelomem léčených doporučenou dávkou přípravku ELREXFIO ve studii MagnetisMM-3 Třídy orgánových Nežádoucí účinek Frekvence n = 183 systémů (všechny Jakýkoli 3. nebo stupně) stupeň 4. stupeň (%) (%) Infekce a infestace Pneumoniea Velmi časté 38,3 25,7 Sepseb Velmi časté 18,6 13,1 Infekce horních cest Velmi časté 43,2 6,0 dýchacích Infekce močových cest Velmi časté 13,7 6,0 Infekce způsobená Časté 9,3 2,2 cytomegaloviremc Progresivní multifokální Méně časté 0,5* 0 leukoencefalopatie Poruchy krve Neutropenie Velmi časté 45,9 44,3 a lymfatického systému Anémie Velmi časté 54,1 42,6 Trombocytopenie Velmi časté 36,6 26,2 Lymfopenie Velmi časté 30,1 27,9 Leukopenie Velmi časté 18,6 13,1 Febrilní neutropenie Časté 3,3 3,3 Poruchy imunitního Syndrom z uvolnění Velmi časté 57,9 0,5 systému cytokinů Hypogamaglobulinemie Velmi časté 16,9 2,7 Poruchy metabolismu Snížená chuť k jídlu Velmi časté 27,3 1,1 a výživy Hypokalemie Velmi časté 23,5 9,3 Hypofosfatemie Časté 6,6 0,5 d Poruchy nervového Periferní neuropatie Velmi časté 17,5 1,1 systému Bolest hlavy Velmi časté 19,7 0 Syndrom neurotoxicity Časté 3,3 1,1 spojený s imunitními efektorovými buňkami (ICANS) Respirační, hrudní Dyspnoe Velmi časté 20,8 4,9 a mediastinální poruchy 12

Třídy orgánových systémů

Nežádoucí účinek

Frekvence (všechny stupně)

Gastrointestinální poruchy Poruchy kůže a podkožní tkáně Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Průjem Nauzea Vyrážkae Suchá kůže Artralgie

Velmi časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté

Reakce v místě injekce Pyrexie Únava Zvýšené aminotransferázy

Velmi časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté

Vyšetření *

a.

b.

c. d. e.

n = 183 Jakýkoli 3. nebo stupeň 4. stupeň (%) (%) 42,1 2,7 21,9 0 27,9 0 21,9 0 26,8 1,6 38,3 29,0 44,8 17,5

0 3,3 6,0 5,5

Fatální případ (stupeň 5) byl nahlášen. Pneumonie zahrnuje atypickou pneumonii, bronchopulmonální aspergilózu, pneumonii způsobenou koronaviry, pneumonii způsobenou covidem-19, infekci dolních cest dýchacích, bakteriální infekci dolních cest dýchacích, mykotickou infekci dolních cest dýchacích, pneumonii způsobenou Pneumocystis jirovecii, pneumonii, pneumonii způsobenou adenoviry, aspirační pneumonii, bakteriální pneumonii, pneumonii způsobenou cytomegaloviry, mykotickou pneumonii, hemofilovou pneumonii, chřipkovou pneumonii, pneumokokovou pneumonii, pseudomonádovou pneumonii, pneumonii způsobenou respiračním syncytiálním virem, virovou pneumonii. Sepse zahrnuje bakteriemii, kampylobakterovou bakteriemii, bakteriemii související se zdravotnickým prostředkem, sepsi související se zdravotnickým prostředkem, bakteriemii způsobenou bakteriemi rodu Escherichia, sepsi vyvolanou bakteriemi rodu Escherichia, sepsi způsobenou bakteriemi rodu Klebsiella, pseudomonádovou sepsi, sepsi, septický šok, stafylokokovou bakteriemii, stafylokokovou sepsi, streptokokovou sepsi, urosepsi. Infekce způsobená cytomegalovirem zahrnuje chorioretinitidu způsobenou cytomegalovirem, gastroenteritidu způsobenou cytomegalovirem, infekci způsobenou cytomegalovirem, reaktivaci infekce způsobené cytomegalovirem, virémii způsobenou cytomegalovirem. Periferní neuropatie zahrnuje dysestezii, Guillainův-Barrého syndrom, hypestezii, neuralgii, periferní neuropatii, parestezii, periferní motorickou neuropatii, periferní senzomotorickou neuropatii, periferní senzorickou neuropatii, polyneuropatii. Vyrážka zahrnuje exfoliativní dermatitidu, generalizovanou exfoliativní dermatitidu, epidermolýzu, erytém, syndrom palmoplantární erytrodysestezie, vyrážku, erytematózní vyrážku, makulózní vyrážku, makulopapulózní vyrážku, pustulózní vyrážku, symetrický polékový intertriginózní a flexurální exantém.

Popis vybraných nežádoucích účinků Syndrom z uvolnění cytokinů (CRS) CRS se vyskytl u 57,9 % pacientů, kteří dostávali přípravek ELREXFIO podle doporučeného dávkovacího schématu, s CRS 1. stupně u 43,7 %, 2. stupně u 13,7 % a 3. stupně u 0,5 % pacientů. U většiny pacientů došlo k CRS po první step-up dávce (43,2 %) nebo po druhé step-up dávce (19,1 %), přičemž 7,1 % pacientů mělo CRS po první plné léčebné dávce a 1,6 % pacientů po následné dávce. K relapsu CRS došlo u 13,1 % pacientů. Medián doby do nástupu CRS byl 2 dny (rozmezí: 1 až 9 dní) po poslední předchozí dávce s mediánem trvání 2 dny (rozmezí: 1 až 19 dní) . U pacientů, u kterých se rozvinul CRS, zahrnovaly související příznaky horečku (98,1 %), hypotenzi (20,8 %) a hypoxii (11,3 %) a k léčbě CRS dostávalo 34,0 % těchto pacientů tocilizumab (nebo siltuximab) a 15,1 % kortikosteroidy. Syndrom neurotoxicity spojený s imunitními efektorovými buňkami (ICANS) ICANS se vyskytl u 3,3 % pacientů po léčbě přípravkem ELREXFIO podle doporučeného dávkovacího schématu, s ICANS 1. stupně u 0,5 %, 2. stupně u 1,6 % a 3. stupně u 1,1 % pacientů. Většina pacientů měla ICANS po první step-up dávce (2,7 %), 1 pacient (0,5 %) měl ICANS po druhé step-up dávce a 1 pacient (0,5 %) měl ICANS po následné dávce. K relapsu ICANS došlo u 1,1 % pacientů. Medián doby do nástupu byl 3 dny (rozmezí: 1 až 4 dny) po poslední předchozí dávce s mediánem doby trvání 2 dny (rozmezí: 1 až 18 dní) .

K nástupu ICANS může dojít souběžně s CRS, po odeznění CRS nebo bez přítomnosti CRS. Nejčastější příznaky ICANS zahrnovaly snížený stupeň vědomí a encefalopatii související s imunitními efektorovými buňkami (ICE) 1. stupně nebo 2. stupně (viz tabulka 3). K léčbě ICANS dostávalo 66,7 % pacientů, u kterých se ICANS rozvinul, kortikosteroidy, 33,3 % tocilizumab (nebo siltuximab), 33,3 % levetiracetam a 16,7 % anakinru. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

Příznaky a známky Jsou minimální zkušenosti s předávkováním v klinických studiích. Maximální tolerovaná dávka elranatamabu nebyla stanovena. V klinických studiích se podávaly dávky až 76 mg jednou týdně. Léčba V případě předávkování je třeba u pacienta monitorovat jakékoli známky nebo příznaky nežádoucích účinků a okamžitě zahájit podpůrnou léčbu. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Monoklonální protilátky a konjugáty protilátka–léčivo, ATC kód: L01FX32 Mechanismus účinku Elranatamab je bispecifická protilátka využívající T-buňky, která se váže k CD3-epsilon na T-buňkách a k antigenu maturace B-buněk (BCMA, B-cell maturation antigen) na plazmatických buňkách, plazmoblastech a buňkách mnohočetného myelomu. Vazba elranatamabu k BCMA na nádorových buňkách a CD3 na T-buňkách je nezávislá na specificitě nativních receptorů T-buněk (TCR) nebo závislosti na molekulách hlavní histokompatibility (MHC) 1. třídy. T-buňky aktivované elranatamabem způsobovaly uvolnění prozánětlivých cytokinů a následně lýzu buněk mnohočetného myelomu. Farmakodynamické účinky Imunogenita Během léčby elranatamabem podle doporučeného dávkovacího schématu ve studii MagnetisMM-3 byly u 9,5 % účastníků zjištěny protilátky proti léku (ADA). Nebyl pozorován žádný průkaz dopadu ADA na farmakokinetiku, účinnost nebo bezpečnost, údaje jsou však zatím omezené. Klinická účinnost a bezpečnost Relabující nebo refrakterní mnohočetný myelom Účinnost monoterapie přípravkem ELREXFIO byla hodnocena u pacientů s relabujícím nebo refrakterním mnohočetným myelomem v otevřené, nerandomizované, multicentrické studii fáze 2 (MagnetisMM-3). Studie zahrnovala pacienty, kteří byli refrakterní nejméně na jeden inhibitor proteazomu (PI), jedno imunomodulancium (IMiD) a jednu anti-CD38 monoklonální protilátku. 14

Studie MagnetisMM-3 zahrnovala 123 pacientů bez předchozí BCMA řízené terapie (pivotní kohorta A). Pacienti měli při zařazení měřitelné onemocnění podle kritérií mezinárodní myelomové pracovní skupiny (IMWG). Studie zahrnovala pacienty se skóre ECOG ≤ 2, adekvátní funkcí kostní dřeně (absolutní počet neutrofilů ≥ 1,0 × 109/l, počet trombocytů ≥ 25 × 109/l, hladina hemoglobinu ≥ 8 g/dl), ledvin (Clcr ≥ 30 ml/min) a jater [aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5 × horní hranice normy (ULN), celkový bilirubin ≤ 2 × ULN] na počátku studie a ejekční frakcí levé komory ≥ 40 %. Pacienti s doutnajícím mnohočetným myelomem, aktivní plazmocelulární leukemií, amyloidózou, POEMS (syndromem s polyneuropatií, organomegalií, endokrinopatií, poruchou monoklonálních plazmatických buněk a kožními změnami), transplantací kmenových buněk v průběhu 12 týdnů před zařazením, aktivními infekcemi a klinicky významnými neuropatiemi a kardiovaskulárním onemocněním byli ze studie vyřazeni. Pacientům byl subkutánně podáván přípravek ELREXFIO ve step-up dávkách 12 mg 1. den a 32 mg 4. den léčby, po kterých 8. den léčby následovala první plná léčebná dávka přípravku ELREXFIO (76 mg). Poté pacienti dostávali 76 mg jednou týdně. U pacientů, kteří dosáhli částečné nebo lepší odpovědi v kategorii odpovědi podle IMWG s přetrváním odpovědi nejméně po dobu 2 měsíců, byl interval dávkování jednou týdně po 24 týdnech změněn na jednou za 2 týdny a interval dávkování jednou za 2 týdny po nejméně 24 týdnech dávkování 76 mg jednou za 2 týdny změněn na jednou za 4 týdny (viz bod 4.2). U 123 pacientů léčených v pivotní kohortě A byl medián věku 68 let (rozmezí: 36 až 89 let) s 19,5 % pacientů ve věku ≥ 75 let. Žen bylo 44,7 %; bělochů bylo 58,5 %, Asijců 13,0 %, Hispánců/Latinoameričanů 8,9 % a černochů 7,3 %. Při vstupu do studie bylo ve stadiu onemocnění (R-ISS): 22,8 % ve stadiu I, 55,3 % ve stadiu II a 15,4 % ve stadiu III. Medián doby od prvotní diagnózy mnohočetného myelomu do zařazení byl 72,9 měsíce (rozmezí: 16 až 228 měsíců) . Pacienti dostali v mediánu 5 předchozích linií terapie (rozmezí: 2 až 22), přičemž 96,0 % dostalo ≥ 3 předchozí linie terapie. Refrakterních na tři třídy léků bylo 96,7 % a refrakterních na poslední linii terapie 95,9 %. Předchozí autologní transplantaci kmenových buněk podstoupilo 68,3 % a předchozí alogenní transplantaci kmenových buněk podstoupilo 5,7 %. Vysoce rizikové cytogenetické parametry [t(4;14), t(14;16) nebo del(17p)] byly přítomny u 25,2 % pacientů. Na počátku studie mělo 31,7 % pacientů extramedulární onemocnění (přítomnost jakéhokoli plazmocytomu [extramedulárního a/nebo paramedulárního] se zasažením měkké tkáně) podle zaslepeného nezávislého centrálního posouzení (BICR). Výsledky účinnosti byly založeny na četnosti odpovědi a době trvání odpovědi (DOR) dle hodnocení BICR na základě kritérií IMWG. Výsledky účinnosti z pivotní kohorty A jsou uvedeny v tabulce 7. Medián (rozmezí) následného sledování od úvodní dávky u pacientů s odpovědí byl 27,9 měsíce (3,6; 36,8 měsíce) .

Tabulka 7.

Výsledky účinnosti ve studii MagnetisMM-3 v pivotní kohortě A Pacienti bez předchozí BCMA řízené terapie (pivotní kohorta A) Všichni léčení (n = 123) Četnost objektivní odpovědi (ORR: sCR + CR + VGPR + PR), n (%) 75 (61,0 %) (95% CI) (51,8; 69,6) Striktní úplná odpověď (sCR) 20 (16,3 %) Úplná odpověď (CR) 26 (21,1 %) Velmi dobrá částečná odpověď (VGPR) 23 (18,7 %) Částečná odpověď (PR) 6 (4,9 %) Četnost úplné odpovědi (sCR + CR), n (%) 46 (37,4 %) (95% CI) (28,8; 46,6) Doba do první odpovědi (měsíce) Počet pacientů s odpovědí 75 Medián 1,22 Rozmezí (0,9; 7,4) Doba trvání odpovědi (DOR) (měsíce) Počet pacientů s odpovědí 75 Medián (95% CI) NE (NE; NE) Četnost v 12 měsících (95% CI) 73,4 (61,4; 82,1) Četnost ve 24 měsících (95% CI) 66,9 (54,4; 76,7) Četnost negativního výsledku MRDa u pacientů, kteří dosáhli CR nebo sCR a byli hodnotitelní z hlediska MRD (31 ze 46 pacientů, kteří dosáhli CR/sCR, bylo hodnotitelných z hlediska MRD) n (%) 28 (90,3 %) 95% CI (%) (74,2; 98,0) Zkratky: CI = interval spolehlivosti; NE = nehodnotitelné; MRD = minimální reziduální onemocnění. a. Za použití prahové hodnoty 10-5, test sekvenování nové generace clonoSEQ (Adaptive Biotechnologies).

Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem ELREXFIO u všech podskupin pediatrické populace v indikaci mnohočetného myelomu (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2). Tento léčivý přípravek byl registrován postupem tzv. podmínečného schválení. Znamená to, že jsou očekávány další důkazy o jeho přínosech. Evropská agentura pro léčivé přípravky nejméně jednou za rok vyhodnotí nové informace o tomto léčivém přípravku a tento souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován. 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické parametry jsou uvedeny jako geometrické průměry (variační koeficient [CV] %) pro nevázaný elranatamab, pokud není stanoveno jinak. Cmax a AUCtau elranatamabu se po první subkutánní dávce zvýšily úměrně dávce v rámci hodnoceného rozmezí dávek při subkutánním podání (~6 až 76 mg). Medián poměru akumulace po 24 týdnech týdenního dávkování vzhledem k první subkutánní dávce elranatamabu 76 mg pro Cmax byl 6,6násobek a pro AUCtau 11,2násobek. Predikované Cavg, Cmax a Ctrough a pozorované Ctrough elranatamabu jsou uvedeny v tabulce 8.

Tabulka 8.

Farmakokinetické parametry elranatamabu po doporučené dávce Časový bod Parametry Predikované Cavg Cmax Ctrough (µg/ml) (µg/ml) (µg/ml) Konec týdenního 32,0 (46 %) 33,0 (46 %) 30,5 (48 %) dávkování (24. týden) a Ustálený stav (dávkování 17,7 (53 %) 19,5 (51 %) 15,1 (60 %) jednou za dva týdny)a,b Ustálený stav (dávkování 8,8 (58 %) 11,5 (54 %) 5,9 (78 %) jednou za 4 týdny)a,c a. b. c. d.

Pozorované Ctrough d (µg/ml) 32,2 (71 %) 16,5 (59 %) 6,7 (76 %)

Predikované farmakokinetické parametry jsou hlášeny pro pacienty, kteří dosáhli odpovědi. Predikovaná ustálená expozice při dávkování elranatamabu jednou za 2 týdny je přibližně ve 48. týdnu. Predikovaná ustálená expozice při dávkování elranatamabu jednou za 4 týdny je přibližně v 72. týdnu. Pozorovaná hodnota Ctrough elranatamabu je uvedena jako geometrický průměr (CV%). Koncentrace před dávkou 1. den 7. cyklu (n = 40), 1. den 13. cyklu (n = 23) a 1. den 25. cyklu (n = 10) představují Ctrough v ustáleném stavu pro dávkování jednou za týden, jednou za 2 týdny a jednou za 4 týdny.

Absorpce Predikovaná průměrná biologická dostupnost elranatamabu při subkutánním podání byla 56,2 %. Medián Tmax po s.c. podání elranatamabu napříč všemi úrovněmi dávek se pohyboval v rozmezí 3 až 7 dní. Distribuce Podle populačního farmakokinetického modelu byl predikovaný průměrný distribuční objem nevázaného elranatamabu 4,78 l, 69 % (CV) pro centrální kompartment a 2,83 l pro periferní kompartment. Eliminace Predikovaný geometrický průměr poločasu elranatamabu je 22, 64 % (CV) dní ve 24. týdnu po dávce 76 mg týdně. Podle populačního farmakokinetického modelu byla predikovaná průměrná clearance elranatamabu 0,324 l/den, 100 % (CV). Zvláštní populace Ve farmakokinetice elranatamabu nebyly pozorovány žádné klinicky relevantní rozdíly na základě věku (36 až 89 let), pohlaví (167 mužů, 154 žen), rasy (193 bělochů, 49 Asijců, 29 černochů) a tělesné hmotnosti (37 až 160 kg). Porucha funkce ledvin U pacientů s poruchou funkce ledvin nebyly provedeny žádné studie s elranatamabem. Výsledky populačních farmakokinetických analýz naznačují, že lehká porucha funkce ledvin (60 ml/min/1,73 m2 ≤ eGFR < 90 ml/min/1,73 m2) ani středně těžká porucha funkce ledvin (30 ml/min/1,73 m2 ≤ eGFR < 60 ml/min/1,73 m2) neměly významný vliv na farmakokinetiku elranatamabu. Dostupné údaje od pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (eGFR méně než 30 ml/min/1,73 m2) jsou omezené. Porucha funkce jater U pacientů s poruchou funkce jater nebyly provedeny žádné studie s elranatamabem. Výsledky populačních farmakokinetických analýz naznačují, že lehká porucha funkce jater (celkový bilirubin > 1 až 1,5 × ULN a jakákoli hodnota AST nebo celkový bilirubin ≤ ULN a AST > ULN) neměla významný vliv na farmakokinetiku elranatamabu. Nejsou dostupné žádné údaje od pacientů se středně 17

těžkou (celkový bilirubin > 1,5 až 3,0 × ULN a jakákoli hodnota AST) nebo těžkou (celkový bilirubin > 3,0 × ULN a jakákoli hodnota AST) poruchou funkce jater. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Kancerogenita a mutagenita Nebyly provedeny žádné studie na zvířatech k posouzení kancerogenního nebo genotoxického potenciálu elranatamabu. Reprodukční toxikologie a fertilita Nebyly provedeny žádné studie na zvířatech k vyhodnocení účinků elranatamabu na fertilitu nebo reprodukci a vývoj plodu. Ve 13týdenní studii toxicity po opakovaném podávání pohlavně zralým makakům jávským nebyly zjištěny žádné znatelné účinky na samčí a samičí reprodukční orgány po subkutánních dávkách až 6 mg/kg/týden (přibližně 6,5násobku maximální doporučené dávky pro člověka, na základě expozice AUC). 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Dihydrát dinatrium-edetátu Histidin Monohydrát histidin-hydrochloridu Polysorbát 80 Sacharóza Voda pro injekci 6.2

Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky. 6.3

Doba použitelnosti

Neotevřená injekční lahvička 3 roky. Po otevření Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím injekční lahvičky, včetně uchovávání připravených injekčních stříkaček, byla prokázána na dobu 7 dní při teplotě 2 °C až 8 °C a 24 hodin při teplotě až do 30 °C. Z mikrobiologického hlediska, má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při teplotě 2 °C až 8 °C, pokud příprava neproběhla za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C až 8 °C). 18

Chraňte před mrazem. Uchovávejte v původní krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Podmínky uchovávání léčivého přípravku po prvním otevření jsou uvedeny v bodě 6.3. 6.5

Druh obalu a obsah balení

ELREXFIO 40 mg/ml injekční roztok 1,1 ml roztoku v injekční lahvičce (sklo třídy I) se zátkou (butylová pryž) a hliníkovým uzávěrem s odtrhovacím víčkem, obsahující 44 mg elranatamabu. Velikost balení 1 injekční lahvička. ELREXFIO 40 mg/ml injekční roztok 1,9 ml roztoku v injekční lahvičce (sklo třídy I) se zátkou (butylová pryž) a hliníkovým uzávěrem s odtrhovacím víčkem, obsahující 76 mg elranatamabu. Velikost balení 1 injekční lahvička. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Přípravek ELREXFIO 40 mg/ml injekční roztok se dodává jako roztok připravený k použití, který se před podáním nemusí ředit. Netřepejte. Přípravek ELREXFIO je čirý až mírně opalizující, bezbarvý až světle hnědý roztok. Roztok se nesmí podat, pokud má změněnou barvu nebo obsahuje pevné částice. Při přípravě a podání přípravku ELREXFIO používejte aseptické postupy. Pokyny k přípravě Injekční lahvičky přípravku ELREXFIO 40 mg/ml injekční roztok jsou určeny pouze k jednorázovému použití. Přípravek je třeba připravit podle pokynů níže (viz tabulka 9) v závislosti na požadované dávce. Pro každou ze step-up dávek se doporučuje použít jednodávkovou injekční lahvičku obsahující 44 mg/1,1 ml (40 mg/ml). Tabulka 9. Pokyny k přípravě přípravku ELREXFIO Požadovaná dávka Objem dávky 12 mg (1. step-up dávka) 0,3 ml 32 mg (2. step-up dávka) 0,8 ml 76 mg (plná léčebná dávka) 1,9 ml Likvidace Injekční lahvičku a veškerý zbývající obsah je třeba po jednorázovém použití zlikvidovat. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgie

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/23/1770/001 EU/1/23/1770/002 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 7. prosince 2023 Datum posledního prodloužení registrace: 8. září 2025 10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.