Elonva 100 mcg

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Elonva 100 mikrogramů injekční roztok Elonva 150 mikrogramů injekční roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Elonva 100 mikrogramů injekční roztok Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje corifollitropinum alfa* 100 mikrogramů v 0,5 ml injekčního roztoku. Elonva 150 mikrogramů injekční roztok Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje corifollitropinum alfa* 150 mikrogramů v 0,5 ml injekčního roztoku. *korifolitropin alfa je glykoprotein produkovaný ovariálními buňkami čínských křečíků technologií rekombinantní DNA. Pomocná látka/Pomocné látky se známým účinkem Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku na injekci, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok (injekce). Čirý bezbarvý vodný roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Přípravek Elonva je indikován pro kontrolovanou stimulaci ovarií (Controlled Ovarian Stimulation, COS) v kombinaci s antagonistou hormonu uvolňujícího gonadotropiny (GnRH), s cílem navodit vývoj mnohočetných folikulů u žen zapojených do programu asistované reprodukce (Assisted Reproductive Technology, ART). Přípravek Elonva je indikován k léčbě dospívajících chlapců (14 let a starších) s hypogonadotropním hypogonadismem v kombinaci s lidským choriovým gonadotropinem (hCG). 4.2

Dávkování a způsob podání

Léčba COS přípravkem Elonva se musí zahájit pod dohledem lékaře se zkušenostmi v léčbě problémů s plodností. Léčba hypogonadotropního hypogonadismu přípravkem Elonva musí být zahájena a vedena pod dohledem lékařem se zkušenostmi s léčbou hypogonadotropního hypogonadismu. Dávkování Při léčbě žen ve fertilním věku je dávka přípravku Elonva založena na hmotnosti a věku.

Pro ženy, které váží 60 kg nebo méně a kterým je 36 let nebo méně, se doporučuje jedna 100mikrogramová dávka.

Jedna 150mikrogramová dávka se doporučuje pro ženy: vážící více než 60 kilogramů bez ohledu na věk. vážící 50 kilogramů nebo více ve věku nad 36 let.

Ženy, kterým je více než 36 let a které váží méně než 50 kg, nebyly hodnoceny.

36 let nebo méně

Méně než 50 kg 100 mikrogramů

Tělesná hmotnost 50 - 60 kg 100 mikrogramů

Více než 60 kg 150 mikrogramů

Více než 36 let

Nebylo hodnoceno

150 mikrogramů

150 mikrogramů

Věk Doporučené dávky přípravku Elonva byly stanoveny pouze v léčebném cyklu s antagonistou GnRH, který se podával od 5. nebo 6. dne stimulace (viz body 4.1, 4.4 a 5.1). 1. den stimulace: Přípravek Elonva se podává jako jednorázová subkutánní injekce, nejlépe do břišní stěny, v průběhu časné folikulární fáze menstruačního cyklu.

5. nebo 6. den stimulace:

Léčbu antagonistou GnRH je nutno zahájit 5. nebo 6. den stimulace v závislosti na ovariální odpovědi, tj. podle počtu a velikosti zrajících folikulů. Může být také užitečné současně stanovit sérové hladiny estradiolu. Antagonista GnRH je používán pro prevenci předčasného vzestupu luteinizačního hormonu (LH). 8. den stimulace: Za sedm dní po injekci přípravku Elonva, v první den stimulace, lze pokračovat v COS léčbě denně podávanými injekcemi (rekombinantního) folikuly stimulujícího hormonu [(rec)FSH] až do dosažení kritéria pro spuštění finální maturace oocytu (3 folikuly ≥ 17 mm). Denní dávka (rec)FSH může záviset na ovariální odpovědi. U těch žen, které odpovídají normálně, se doporučuje denní dávka 150 IU (rec)FSH. Podání (rec)FSH v den aplikace lidského choriogonadotropinu (human Chorionic Gonadotropin, hCG) lze v závislosti na ovariální odpovědi vynechat. Zpravidla se adekvátního vývoje folikulů dosahuje průměrně do devátého dne léčby (rozpětí 6 až 18 dní). Jakmile jsou pozorovány tři folikuly o velikosti ≥ 17 mm, podává se ve stejný nebo následující den k navození finální maturace oocytů jednorázová injekce 5 000 až 10 000 IU hCG. V případě nadměrné ovariální odpovědi postupujte podle doporučení v bodě 4.4, aby se snížilo riziko rozvoje ovariálního hyperstimulačního syndromu (OHSS). Zvláštní populace Porucha funkce ledvin U pacientek s renální insuficiencí nebyla provedena žádná klinická hodnocení. Protože u pacientek s renální insuficiencí může být rychlost eliminace korifolitropinu alfa snížena, užívání přípravku Elonva se u těchto pacientek nedoporučuje (viz body 4.4 a 5.2). Porucha funkce jater Ačkoliv údaje od pacientek s poškozenými játry nejsou k dispozici, není pravděpodobné, že by poškození jater ovlivňovalo vylučování korifolitropinu alfa (viz bod 5.2). Pediatrická populace Při léčbě dospívajících chlapců (14 let a starších) s hypogonadotropním hypogonadismem je dávka přípravku Elonva stanovena podle hmotnosti. 3

Dospívající chlapci vážící 60 kg nebo méně 100 mikrogramů přípravku Elonva jednou za dva týdny po dobu 12 týdnů, následuje souběžné podávání přípravku Elonva (jednou za 2 týdny) s hCG. U pacientů, kteří léčbu zahajují dávkou 100 mikrogramů, zvažte zvýšení dávky, pokud během léčby jejich tělesná hmotnost překročí 60 kg. Dospívající chlapci vážící více než 60 kg 150 mikrogramů přípravku Elonva jednou za dva týdny po dobu 12 týdnů, následuje souběžné podávání přípravku Elonva (jednou za 2 týdny) s hCG. K dosažení dospělého vývoje pohlavních žláz může být potřeba, aby kombinovaná léčba s hCG dvakrát týdně (500 – 5 000 IU) trvala 52 týdnů nebo déle. Data podporující bezpečnost a účinnost léčby trvající déle než 52 týdnů a/nebo zahájené po 17. roku věku nejsou k dispozici. Způsob podání Ženy Subkutánní injekci přípravku Elonva může aplikovat žena sama nebo její partner za předpokladu, že od lékaře obdrží náležité pokyny. Přípravek Elonva mohou aplikovat samostatně pouze ženy, které jsou dobře motivovány, dostatečně vyškoleny a které mají možnost konzultace s odborníkem. Pediatrická populace U dospívajících chlapců (14 let a starší) Subkutánní injekci do břišní stěny si může podávat pacient sám nebo mu ji může dávat pečovatel, a to za předpokladu, že byli příslušně vyškoleni. Přípravek Elonva je nutno podávat jednou za dva týdny ráno ve stejný den týdne v kombinaci s hCG dvakrát týdně (500 – 5 000 IU). 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku uvedenou v bodě 6.1. Nádory ovaria, prsu, dělohy, hypofýzy nebo hypotalamu. Abnormální (nemenstruační) vaginální krvácení bez známé/diagnostikované příčiny. Primární selhání ovarií. Ovariální cysty nebo zvětšená ovaria. Fibroidní nádory dělohy neslučitelné s těhotenstvím. Malformace reprodukčních orgánů neslučitelné s těhotenstvím. Rizikové faktory pro OHSS: o Ovariální hyperstimulační syndrom (OHSS) v anamnéze. o Předchozí cyklus COS (kontrolované ovariální stimulace), který vedl podle ultrazvukového vyšetření k více než 30 folikulům o velikosti  11 mm. o Vstupní počet antrálních folikulů > 20. o Syndrom polycystických ovarií (PCOS).

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sledovatelnost Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže. Vyšetření neplodnosti před zahájením léčby Před zahájením léčby je nutno neplodnost páru náležitě vyšetřit. Ženy musí být vyšetřeny zejména s ohledem na hypotyreózu, adrenokortikální nedostatečnost, hyperprolaktinemii a nádory hypofýzy 4

nebo hypotalamu a musí být podána příslušná specifická léčba. Před zahájením léčby je třeba také zhodnotit stavy, které jsou kontraindikací pro těhotenství. Dávkování během stimulačního cyklu Přípravek Elonva je určen pouze pro jednorázovou subkutánní injekci. Další injekce přípravku Elonva se ve stejném léčebném cyklu nesmějí podávat. (Viz také bod 4.2.) Po podání přípravku Elonva se nesmí aplikovat žádný další přípravek obsahující FSH před 8. stimulačním dnem (viz také bod 4.2). Renální insuficience U pacientek s renální insuficiencí mírného, středně závažného nebo závažného stupně může být rychlost eliminace korifolitropinu alfa snížena (viz body 4.2 a 5.2). Užívání přípravku Elonva se proto u těchto pacientek nedoporučuje. Nedoporučeno užívání s protokolem s použitím agonistů GnHR u žen podstupujících ART Údaje o užívání přípravku Elonva v kombinaci s agonistou GnRH jsou omezené. Výsledky malého nekontrolovaného klinického hodnocení svědčí pro vyšší ovariální odpověď, než jaká bývá při kombinaci s antagonistou GnRH. Užívání přípravku Elonva se proto v kombinaci s agonistou GnRH nedoporučuje (viz také bod 4.2). Nedoporučuje se u dospívajících chlapců, kteří byli předtím léčeni GnRH, gonadotropiny nebo testosteronem. U pacientů předtím léčených GnRH, gonadotropiny (např. hCG, FSH) a androgeny (např. testosteron atd.), kromě podání k diagnostickým testovacím účelům, nejsou k dispozici žádné údaje. Ovariální hyperstimulační syndrom (OHSS) OHSS je stav odlišný od nekomplikovaného zvětšení ovarií. Klinické známky a příznaky OHSS mírného a středního stupně jsou bolest břicha, nevolnost, průjem, mírné až střední zvětšení ovarií a ovariálních cyst. OHSS těžkého stupně může ohrožovat život. Klinické známky a příznaky těžkého OHSS jsou velké ovariální cysty, akutní bolest břicha, ascites, pleurální výpotek, hydrothorax, dušnost, oligurie, hematologické abnormality a nárůst tělesné hmotnosti. Ve vzácných případech se může ve spojitosti s OHSS objevit žilní nebo arteriální tromboembolismus. Ve spojitosti s OHSS byly také hlášeny přechodné abnormality testů jaterních funkcí naznačující dysfunkci jater s morfologickými změnami v jaterní biopsii nebo bez nich. OHSS může být způsoben podáním hCG a těhotenstvím (endogenní hCG). Časný OHSS se obvykle objevuje během 10 dní po podání hCG a může souviset s nadměrnou ovariální odpovědí na stimulaci gonadotropinem. Pozdní OHSS vzniká po více než 10 dnech od aplikace hCG, jako důsledek hormonálních změn v těhotenství. Z důvodu rizika rozvoje OHSS musí být pacientky monitorovány po alespoň 2 týdny po podání hCG. Ženy se známými rizikovými faktory pro vysokou ovariální odpověď mohou být zvlášť náchylné ke vzniku OHSS po léčbě přípravkem Elonva. Pro ženy, které podstupují svůj první cyklus ovariální stimulace a jejichž rizikové faktory jsou známy pouze částečně, je doporučený pečlivý dohled kvůli zachycení časných známek a příznaků OHSS. Dodržujte současné léčebné postupy ke snížení rizika OHSS během programu asistované reprodukce (ART). Dodržování doporučené dávky přípravku Elonva a léčebného režimu a pečlivé monitorování ovariální odpovědi jsou důležité ke snížení rizika OHSS. K monitorování rizika OHSS je nutno vývoj folikulů hodnotit ultrazvukem před léčbou a v pravidelných intervalech v průběhu léčby. Může být

také užitečné současně stanovit sérové hladiny estradiolu. Při ART je riziko OHSS zvýšeno, pokud se vyvine 18 nebo více folikulů o průměru 11 mm nebo více. Pokud se vyvine OHSS, je třeba přijmout a následně dodržovat standardní a vhodná opatření pro zaléčení OHSS. Torze ovaria Po léčbě s gonadotropiny, včetně přípravku Elonva, byla hlášena torze ovaria. Torze ovaria může souviset s dalšími stavy, jako je OHSS, těhotenství, operace v abdominální oblasti v anamnéze, torze ovaria v anamnéze, ovariální cysty současné anebo v anamnéze. Poškození ovarií v důsledku sníženého přívodu krve lze předejít včasnou diagnózou a okamžitou detorzí. Mnohočetná těhotenství U všech terapií gonadotropiny, včetně přípravku Elonva, byla hlášena mnohočetná těhotenství a porody. Ženu i jejího partnera je nutno informovat o potenciálních rizicích pro matku (komplikace těhotenství a porodu) a novorozence (nízká porodní hmotnost), ještě než bude léčba zahájena. U žen podstupujících procedury v rámci ART je riziko mnohočetných těhotenství spojeno hlavně s počtem přenášených embryí. Ektopické těhotenství U neplodných žen podstupujících ART je zvýšená incidence ektopických těhotenství. Je důležité provést časné ultrazvukové potvrzení toho, že se jedná o nitroděložní těhotenství, a nikoliv o mimoděložní těhotenství. Vrozené malformace Incidence vrozených malformací po ART může být lehce vyšší než po spontánních otěhotněních. Za příčinu tohoto jevu se považují rozdíly v rodičovských charakteristikách (např. věk matky, charakteristika spermií) a vyšší incidence mnohočetných těhotenství. Nádory ovarií a jiných částí reprodukčního systému U žen, které při léčbě neplodnosti podstoupily léčebný režim vícekrát, byly hlášeny nádory ovarií a jiných částí reprodukčního systému, a to jak nezhoubné, tak zhoubné. Není však stanoveno, zda léčba gonadotropiny zvyšuje riziko těchto nádorů u neplodných žen. Cévní komplikace Po léčbě gonadotropiny, včetně přípravku Elonva, byly hlášeny tromboembolické příhody související nebo nesouvisející s OHSS. Intravaskulární trombóza, která může vzniknout v žilách nebo tepnách, může vést ke sníženému průtoku krve do životně důležitých orgánů nebo končetin. U žen s obecně uznávanými rizikovými faktory tromboembolických příhod, například s osobní nebo rodinnou anamnézou, těžkou obezitou nebo trombofilií, může léčba gonadotropiny dále zvyšovat toto riziko. U těchto žen je třeba zvážit prospěch z podávání gonadotropinu proti jeho rizikům. Je však třeba poznamenat, že těhotenství samo o sobě také přináší zvýšení rizika trombózy.

6. Pediatrická populace

Zvýšené hladiny endogenního FSH ukazují na primární selhání varlat. Takoví pacienti na léčbu přípravkem Elonva/hCG neodpovídají. Po dokončení pubertálního přechodu pomocí kombinované léčby přípravkem Elonva a hCG je u pacientů s hypogonadotropním hypogonadismem k uchování sekundárních pohlavních znaků potřebná dlouhodobá léčba testosteronem. Protokoly následné léčby pomocí hormonální podpory však nebyly hodnoceny. Sodík Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku na injekci, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Žádné studie interakcí nebyly s přípravkem Elonva a jinými léčivými přípravky provedeny. Protože korifolitropin alfa není substrátem enzymů cytochromu P450, nepředpokládají se žádné metabolické interakce s jinými léčivými přípravky. Přípravek Elonva může způsobit falešně pozitivní hCG těhotenský test, pokud je test prováděn v průběhu ovariální stimulace ART části cyklu. To může být důsledkem zkřížené reaktivity některých hCG těhotenských testů s peptidem terminální karboxyskupiny β-podjednotky přípravku Elonva. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství V případě náhodné expozice přípravku Elonva v průběhu těhotenství není dostatek klinických údajů, aby bylo možné vyloučit nežádoucí ovlivnění těhotenství. Ve studiích na zvířatech byla pozorována reprodukční toxicita (viz bod 5.3). Užívání přípravku Elonva v průběhu těhotenství není indikováno. Kojení Užívání přípravku Elonva v průběhu kojení není indikováno. Fertilita Přípravek Elonva je indikován k léčbě infertility u žen: U žen se přípravek Elonva terapeuticky používá v kombinaci s GnRH v rámci programů asistované reprodukce ke kontrolované stimulaci ovarií (viz bod 4.1). Přípravek Elonva je indikován k léčbě hypogonadotropního hypogonadismu u dospívajících chlapců: U dospívajících chlapců (14 let a starších) se přípravek Elonva používá v kombinaci s hCG k léčbě hypogonadrotropního hypogonadismu (viz bod 4.1). Zda má tato léčba vliv na fertilitu však není známo. 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Elonva může způsobovat závratě. Pacienti mají být informováni o tom, že pokud pociťují závratě, nemají by řídit nebo obsluhovat stroje.

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky léčby přípravkem Elonva v průběhu klinických hodnocení u žen (N=2397) jsou pánevní diskomfort (6,0 %), OHSS (4,3 %, viz také bod 4.4), bolest hlavy (4,0 %), pánevní bolest (2,9 %), nauzea (2,3 %), únava (1,5 %) a citlivost prsů (1,3 %). Tabulkový seznam nežádoucích účinků Níže uvedená tabulka ukazuje hlavní nežádoucí účinky u dospělých léčených přípravkem Elonva v klinických hodnoceních a postmarketingovém sledování, uspořádané podle tříd orgánového systému a frekvence výskytu; velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (frekvenci nelze z dostupných údajů určit). V každé skupině frekvencí jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Třída orgánového systému Poruchy imunitního systému

Frekvence Není známo

Psychiatrické poruchy Poruchy nervového systému

Méně časté Časté Méně časté Méně časté Časté Méně časté

Cévní poruchy Gastrointestinální poruchy

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Stavy spojené s těhotenstvím, šestinedělím a perinatálním obdobím Poruchy reprodukčního systému a prsu

Méně časté

Nežádoucí účinek Hypersenzitivní reakce, lokální a generalizované, včetně vyrážky* Kolísání nálady Bolest hlavy Závrať Návaly horka Nauzea Distenze břicha, zvracení, průjem, zácpa Bolest v zádech

Méně časté

Spontánní potrat

Časté

OHSS (ovariální hyperstimulační syndrom), bolest v pánevní oblasti, dyskomfort v pánevní oblasti, citlivost prsů Torze ovaria, bolest v děložních adnexech, předčasná ovulace, bolest prsů Únava

Méně časté

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Časté Méně časté

Vyšetření

Hematom v místě injekce, bolest v místě injekce, zvýšená dráždivost Zvýšení alaninaminotransferázy, zvýšení aspartát-aminotransferázy Bolest při zákroku

Méně časté

Poranění, otravy a Méně časté procedurální komplikace *Nežádoucí účinky byly zjištěny v průběhu post-marketingového sledování.

Popis vybraných nežádoucích účinků Navíc bylo hlášeno ektopické těhotenství a mnohočetná těhotenství. Tyto jevy pravděpodobně souvisejí s ART nebo následným těhotenstvím. Ve vzácných případech byla léčba přípravkem Elonva, stejně jako léčba dalšími gonadotropiny, spojena s rozvojem tromboembolismu. Pediatrická populace (14 let a starší) Níže uvedená tabulka uvádí seznam nežádoucích účinků přípravku Elonva hlášených v klinickém hodnocení u dospívajících chlapců (podáváno 17 pacientům) podle třídy orgánových systémů a frekvence: časté (≥ 1/100 až < 1/10). Třída orgánových systémů Gastrointestinální poruchy Cévní poruchy Celkové poruchy a reakce v místě aplikace 1

Frekvence1 Časté Časté Časté

Nežádoucí účinek Zvracení Návaly horka Bolest v místě injekce

Nežádoucí účinky, které jsou hlášeny pouze jednou, jsou uvedeny jako časté, protože jediné hlášení zvyšuje frekvenci nad 1 %.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

Ženy Více než jedna injekce přípravku Elonva v rámci jednoho léčebného cyklu nebo příliš vysoká dávka přípravku Elonva a/nebo (rec)FSH mohou zvýšit riziko OHSS (viz OHSS v bodě 4.4). Pediatrická populace Účinky předávkování přípravkem Elonva v populaci dospívajících chlapců nejsou známy. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: pohlavní hormony a modulátory pohlavního systému, gonadotropiny ATC kód: G03GA09 Mechanismus účinku Korifolitropin alfa je navržen jako látka stimulující folikuly s prodlouženými účinky se stejným farmakodynamickým profilem jako (rec)FSH, ale s výrazně prodlouženým trváním aktivity FSH. Dlouhého trvání aktivity FSH bylo dosaženo přidáním peptidu s terminální karboxyskupinou z β-podjednotky lidského choriogonadotropinu (hCG) k β-řetězci lidského FSH. Korifolitropin alfa nevykazuje žádnou vnitřní LH/hCG aktivitu.

Ženy Vzhledem ke schopnosti korifolitropinu alfa spustit a udržet růst mnohočetných folikulů po celý týden, může jednorázová subkutánní injekce doporučené dávky přípravku Elonva v léčebném cyklu COS nahradit prvních sedm injekcí jakéhokoli denně podávaného přípravku (rec)FSH. Pediatrická populace dospívajících chlapců (14 let a starší) Dlouhodobá FSH aktivita korifolitropinu alfa stimuluje nezralé Sertoliho buňky ve varlatech k zahájení rozvoje gonád, čímž podporuje budoucí spermatogenezi. Kombinace FSH s hCG má zahájit pubertu stimulací funkce Leydigových buněk a zvýšením produkce testosteronu, dokud objem varlat nedosáhne dospělé velikosti. Klinická účinnost a bezpečnost Ve třech randomizovaných, dvojitě zaslepených klinických studiích byla porovnávána léčba jednorázově podávanou subkutánní injekcí přípravku Elonva, 100 mikrogramů (studie ENSURE) nebo 150 mikrogramů (studie ENGAGE a PURSUE), během prvních sedmi dnů COS s léčbou denní dávkou 150, 200, respektive 300 IU recFSH. V každém ze tří klinických hodnocení byla tlumena hypofýza antagonistou GnRH (injekce ganirelix-acetátu v denní dávce 0,25 mg). Ve studii ENSURE bylo v rámci programu ART 396 zdravých, normálně ovulujících žen ve věku 18 až 36 let s tělesnou hmotností 60 kg nebo nižší léčeno v jednom cyklu 100 mikrogramy přípravku Elonva a supresí hypofýzy antagonistou GnRH. Primárním kritériem hodnocení účinnosti byl počet získaných oocytů. Medián celkového trvání stimulace byl v obou skupinách 9 dní, což ukazuje, že k dokončení stimulace ovarií byly od 8. dne stimulace potřebné dva dny podávání recFSH (recFSH se v této studii podával i v den podání hCG). Ve studii ENGAGE bylo v rámci programu ART 1506 zdravých, normálně ovulujících žen ve věku 18 až 36 let s tělesnou hmotností vyšší než 60 kg a nižší než nebo rovnou 90 kg léčeno v jednom cyklu 150 mikrogramy přípravku Elonva a supresí hypofýzy antagonistou GnRH. Souběžnými primárními kritérii hodnocení účinnosti byla míra trvajících těhotenství a počet získaných oocytů. Medián celkového trvání stimulace byl v obou skupinách 9 dní, což ukazuje, že k dokončení stimulace ovarií byly od 8. dne stimulace potřebné dva dny podávání recFSH (recFSH se v této studii podával i v den podání hCG). Ve studii PURSUE bylo v rámci programu ART 1390 zdravých, normálně ovulujících žen ve věku 35 až 42 let s tělesnou hmotností 50 kg nebo vyšší léčeno v jednom cyklu 150 mikrogramy přípravku Elonva a supresí hypofýzy antagonistou GnRH. Primárním kritériem hodnocení účinnosti byla míra vitálních těhotenství. Počet získaných oocytů byl klíčovým sekundárním kritériem hodnocení účinnosti. Medián celkového trvání stimulace byl v obou skupinách 9 dní, což ukazuje, že k dokončení stimulace ovarií byl od 8. dne stimulace potřebný jeden den podávání recFSH (recFSH se v této studii v den podání hCG nepodával). Počet získaných oocytů Ve všech třech studiích vedla léčba jednou injekcí přípravku Elonva 100 nebo 150 mikrogramů po prvních sedm dnů COS k vyššímu počtu získaných oocytů v porovnání s každodenní dávkou recFSH. Rozdíly byly nicméně v mezích předem definované ekvivalence (ENGAGE a ENSURE) nebo noninferiority (PURSUE). Viz Tabulka 1 dále.

Tabulka 1: Průměrná hodnota počtu oocytů získaných v populaci všech zařazených subjektů (ITT) studií ENSURE, ENGAGE a PURSUE

Parametr

Průměrná hodnota počtu oocytů Rozdíl [95% interval spolehlivosti]

ENSURE (18 - 36 let věku) (tělesná hmotnost 60 kg nebo nižší)

ENGAGE (18 - 36 let věku) (tělesná hmotnost vyšší než 60 kg a nižší než nebo rovna 90 kg)

PURSUE (35 - 42 let věku) (tělesná hmotnost 50 kg nebo vyšší)

Elonva 100 µg N = 268

recFSH 150 IU N = 128

Elonva 150 µg N = 756

recFSH 200 IU N = 750

Elonva 150 µg N = 694

recFSH 300 IU N = 696

13,3

10,6

13,8

12,6

10,7

10,3

2,5 [1,2, 3,9]

1,2 [0,5, 1,9]

0,5 [-0,2, 1,2]

Těhotenství z fresh cyklů ve studiích ENGAGE a PURSUE Ve studii ENGAGE byla non-inferiorita prokázána četností trvajících těhotenství při porovnání přípravku Elonva a recFSH, přičemž četnost trvajících těhotenství byla definována jako přítomnost nejméně jednoho plodu se srdeční aktivitou zjišťovanou nejméně 10 týdnů po přenosu embrya. Ve studii PURSUE byla non-inferiorita prokázána četností vitálních těhotenství při porovnání přípravku Elonva a recFSH, přičemž četnost vitálních těhotenství byla definována jako procento subjektů s nejméně jedním plodem se srdeční aktivitou zjišťovanou 5 až 6 týdnů po přenosu embrya. Výsledky studií ENGAGE a PURSUE týkající se těhotenství z fresh cyklů jsou shrnuty v Tabulce 2 níže. Tabulka 2: Výsledky studií ENGAGE a PURSUE týkající se těhotenství z fresh cyklů u populace všech zařazených subjektů (ITT) Parametr

Míra vitálních těhotenství Míra trvajících těhotenství Míra živých porodů*

Fresh cykly ve studii ENGAGE (18 až 36 let věku) (tělesná hmotnost vyšší než 60 kg a nižší než nebo rovna 90 kg)

†

Fresh cykly ve studii PURSUE‡ (35 až 42 let věku) (tělesná hmotnost 50 kg nebo vyšší)

Elonva 150 µg

recFSH 200 IU

Elonva 150 µg

recFSH 300 IU

N = 756 39,9 %

N = 750 39,1 %

1,1 [-3,8, 5,9]

N = 694 23,9 %

N = 696 26,9 %

-3,0 [-7,3, 1,4]

39,0 %

38,1 %

1,1 [-3,8, 5,9]

22,2 %

24,0 %

-1,9 [-6,1, 2,3]

35,6 %

34,4 %

1,3 [-3,5, 6,1]

21,3 %

23,4 %

-2,3 [-6,5, 1,9]

Rozdíl [95% interval spolehlivosti]

†

Rozdíl [95% interval spolehlivosti]

Primárním kritériem hodnocení účinnosti ve studii ENGAGE byla trvající těhotenství (zjišťováno nejméně 10 týdnů po přenosu embrya). ‡ Primárním kritériem hodnocení účinnosti ve studii PURSUE byla četnost vitálních těhotenství definovaná jako procento subjektů s nejméně jedním plodem se srdeční aktivitou zjišťovanou 5 až 6 týdnů po přenosu embrya. *Četnost živých porodů byla ve studiích ENGAGE a PURSUE sekundárním kritériem hodnocení účinnosti.

V těchto klinických studiích byl bezpečnostní profil jednorázové injekce přípravku Elonva srovnatelný s denně podávanými injekcemi recFSH. Těhotenství z cyklů kryoembryotransferu (FTET [frozen-thawed embryo transfer]) ve studiích ENGAGE and PURSUE Studie následného sledování FTET v ENGAGE zahrnovala ženy, které měly alespoň jedno embryo rozmražené pro použití minimálně 1 rok od kryokonzervace. Průměrný počet embryí transferovaných v průběhu cyklů FTET ve studii ENGAGE byl 1,7 v obou léčených skupinách. Studie následného sledování FTET v PURSUE zahrnovala ženy, které měly alespoň jedno embryo rozmražené pro použití během 2 let od data poslední kryokonzervace pro tuto studii. Průměrný počet embryí transferovaných v průběhu cyklů FTET ve studii ENGAGE byl 2,4 v obou léčených skupinách. Tato studie také poskytla bezpečnostní údaje týkající se novorozenců narozených z kryokonzervovaných embryí. Maximální počet FTET cyklů byl 5 ve studii následného sledování FTET v ENGAGE a 4 ve studii následného sledování FTET v PURSUE. Výsledky studií ENGAGE a PURSUE týkající se těhotenství z prvních dvou FTET cyklů jsou shrnuty v Tabulce 3 níže. Tabulka 3: Výsledky studií ENGAGE a PURSUE týkající se těhotenství z FTET cyklů u populace všech zařazených subjektů (ITT)

FTET cyklus 1a Trvající těhotenství Živý porod FTET cyklus 2a Trvající těhotenství Živý porod

FTET cykly ve studii ENGAGE (18-36 let) (tělesná váha vyšší než 60 kg a nižší nebo rovna 90 kg) Elonva recFSH 150 µg 200 IU n N % n N %

FTET cykly ve studii PURSUE (35-42 let) (tělesná váha vyšší než nebo rovna 50 kg) Elonva recFSH 150 µg 300 IU n N % n N %

148 37,2

30,6

28,3

29,0

28,3

28,3

23,7

29,0

34,8

42,9

34,8

42,9

n = počet subjektů dané události; N = celkový počet subjektů a na embryotransfer.

Kongenitální malformace hlášené u novorozenců narozených po cyklu kryoembryotransferu (FTET [frozen-thawed embryo transfer]) Po používání přípravku Elonva se narodilo po cyklu FTET 61 novorozenců ve follow up studii PURSUE a po fresh ART cyklech se narodilo 607 novorozenců v kombinovaných studiích ENSURE, ENGAGE a PURSUE. Míry výskytu kongenitálních malformací (kombinace závažných a minoritních) hlášených u novorozenců narozených po cyklu FTET ve follow up studii PURSUE (16,4 %) byly podobné hlášeným u novorozenců narozených po fresh ART cyklech v kombinovaných studiiích ENSURE, ENGAGE a PURSUE (16,8 %). Imunogenita Z 2511 žen léčených přípravkem Elonva, které byly po léčbě vyšetřovány na tvorbu protilátek, byla u čtyř (0,16 %) prokázána tvorba protilátek, včetně tří, které byly působení přípravku Elonva vystaveny jednou, a jedna žena byla jeho působení vystavena dvakrát. Ve všech případech tyto protilátky nebyly neutralizující a neinterferovaly s odpovědí na stimulaci nebo s normálními fyziologickými odpověďmi osy hypothalamus-hypofýza-ovaria. Dvě z těchto čtyř žen otěhotněly během téhož léčebného cyklu, ve 12

kterém došlo k detekci protilátek, což naznačuje, že přítomnost neneutralizujících protilátek po stimulaci přípravkem Elonva není klinicky relevantní. Pediatrická populace Byla provedena otevřená studie účinnosti a bezpečnosti s jednou skupinou s cílem vyhodnotit léčbu přípravkem Elonva v kombinaci s hCG k indukci a/nebo obnovení puberty a k indukci a/nebo obnovení spermatogeneze u 17 dospívajících chlapců ve věku 14 let a starších při léčbě hypogonadotropního hypogonadismu. Aktivační období s přípravkem Elonva místo hCG bylo u dospívajících s hypogonadotropním hypogonadismem zahrnuto s cílem napodobit gonadotropní vzor normální puberty, kdy se stimulují receptory FSH na Sertoliho buňkách pomocí korifolitropinu alfa před stimulací LH receptorů na Leydigových buňkách pomocí hCG. Tato studie nezařazovala chlapce, kteří již byli léčeni GnRH, gonadotropiny nebo testosteronem. Přípravek Elonva se podával jednou za 2 týdny po dobu 64 týdnů, samotný prvních 12 týdnů (aktivační období), následovalo 52 týdnů podávání v kombinaci s hCG podávaným dvakrát týdně (500 až 5 000 IU) (období kombinované léčby). Primární kritérium účinnosti se prokazovalo zvětšením objemu varlat, což se měřilo jako součet objemu levého a pravého varlete stanovený pomocí ultrazvuku. V průběhu celkové doby léčby došlo k 64. týdnu ke zvýšení objemu varlat z geometrické střední hodnoty 1,4 ml na 12,9 ml, střední složená hodnota zvýšení byla 9,43 (95% interval spolehlivosti: 7,44, 11,97). Primární kritérium hodnocení bezpečnosti ukázalo, že korifolitropin alfa byl obecně dobře snášen bez případů potvrzených protilátek proti korifolitropinu alfa, bez neočekávaných hodnot změn klinických laboratorních dat nebo hodnocení životních projevů (viz také bod 4.8). Další zjištění v 64. týdnu zahrnovala zvýšené hladiny testosteronu, zvýšenou rychlost růstu a progresi puberty (Tannerovo stádium III, IV a V), což ukazuje na odpovídající odpovědi na hCG. Pokles hladin antimüllerického hormonu a zvýšení hladin inhibinu B naznačovaly zahájení spermatogeneze. 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické parametry korifolitropinu alfa byly hodnoceny po subkutánním podání u žen podstupujících léčebný cyklus kontrolované stimulace ovarií. V důsledku dlouhého eliminačního poločasu jsou po podání doporučené dávky sérové koncentrace korifolitropinu alfa dostatečné pro udržení růstu mnohočetných folikulů po celý týden. To odůvodňuje nahrazení prvních sedmi injekcí denně podávaného (rec)FSH jednorázovou subkutánní injekcí přípravku Elonva v COS pro vývoj mnohočetných folikulů a navození těhotenství v rámci programu ART (viz bod 4.2). Tělesná hmotnost je určujícím faktorem expozice korifolitropinu alfa. Expozice korifolitropinu alfa po jedné subkutánní injekci je 665 hodin*ng/ml (AUC, 426 - 1037 hodin*ng/ml1) a je po podání 100 mikrogramů korifolitropinu alfa ženám s tělesnou hmotností 60 kilogramů nebo nižší podobná jako po podání 150 mikrogramů korifolitropinu alfa ženám s tělesnou hmotností vyšší než 60 kilogramů. Absorpce Po jednorázové subkutánní injekci přípravku Elonva je maximální sérová koncentrace korifolitropinu alfa 4,24 ng/ml (2,49 - 7,21 ng/ml1) a dosahuje se po 44 hodinách (35 – 57 hodin1) po podání dávky. Absolutní biologická dostupnost je 58 % (48 – 70 %1).

Předpokládané rozmezí pro 90 % subjektů.

Distribuce Distribuce, metabolismus a eliminace korifolitropinu alfa jsou velmi podobné jako u jiných gonadotropinů, jako jsou FSH, hCG a LH. Po absorpci do krve je korifolitropin alfa distribuován hlavně do ovarií a do ledvin. Distribuční objem v ustáleném stavu je 9,2 l (6,5 - 13,1 l1). Expozice korifolitropinu alfa se v rozmezí 60 mikrogramů až 240 mikrogramů zvyšuje proporcionálně s dávkou. Eliminace Korifolitropin alfa má eliminační poločas 70 hodin (59 – 82 hodin1) a clearence 0,13 l/hod (0,10 – 0,18 l/hod1). Korifolitropin alfa se vylučuje převážně ledvinami a jeho rychlost eliminace může být snížena u pacientek s renální insuficiencí (viz body 4.2 a 4.4). Jaterní metabolismus přispívá k vylučování korifolitropinu alfa jen v menší míře. Další zvláštní populace Porucha funkce jater Ačkoliv nejsou k dispozici údaje od pacientek se sníženou funkcí jater, není pravděpodobné, že by poškození jater narušovalo farmakokinetický profil korifolitropinu alfa. Pediatrická populace Ve studii u dospívajících chlapců ve věku 14 až méně než 18 let s hypogonadotropním hypogonadismem (n=17), kterým se podávalo 100 mikrogramů (tělesná hmotnost 60 kg nebo nižší) nebo 150 mikrogramů (tělesná hmotnost vyšší než 60 kg) přípravku Elonva jednou za dva týdny, byly střední hodnoty minimálních sérových koncentrací přípravku Elonva (dva týdny po podání dávky) 591 ng/ml při podávání přípravku samotného a 600 ng/ml při podávání přípravku Elonva souběžně s hCG (podávaným dvakrát týdně). Sérové koncentrace přípravku Elonva u účastníků, kterým se podávalo 100 mikrogramů přípravku a u účastníků, kterým se podávalo 150 mikrogramů přípravku, byly srovnatelné. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinické údaje z konvenčních studií toxicity a bezpečnostní farmakologie po jednorázové dávce a opakovaných dávkách neodhalily žádná zvláštní rizika pro lidi. Studie reprodukční toxicity u potkanů a králíků indikují, že korifolitropin alfa nepříznivě neovlivňuje fertilitu. Podání korifolitropinu alfa potkanům a králíkům před pářením a hned po páření a v průběhu časné březosti vedlo k embryotoxicitě. U králíků byla pozorována teratogenita, pokud byl přípravek podán před pářením. Embryotoxicita i teratogenita jsou připisovány superovulačnímu stavu zvířete, které není schopno unést více embryí, než je fyziologické. Relevance těchto nálezů pro klinické užívání přípravku Elonva je omezená.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Natrium-citrát Sacharóza Polysorbát 20 Methionin Hydroxid sodný (pro úpravu pH) Kyselina chlorovodíková (pro úpravu pH) Voda pro injekci

Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto tento léčivý přípravek nesmí být mísen s žádnými dalšími léčivými přípravky. 6.3

Doba použitelnosti

3 roky 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem. Pro usnadnění je možné, aby pacientka přípravek skladovala při teplotě 25 °C nebo nižší po dobu nepřesahující 1 měsíc. Uchovávejte injekční stříkačku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Elonva se dodává v předplněných 1ml injekčních stříkačkách typu luer-lock (hydrolytické sklo typu I), uzavřených pístem z brombutylového elastomeru a koncovou krytkou. Injekční stříkačka je vybavena automatickým bezpečnostním systémem, který předchází poranění při píchnutí jehlou po použití, a je zabalena společně se sterilní injekční jehlou. Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje 0,5 ml injekčního roztoku. Přípravek Elonva je dostupný v balení po 1 předplněné injekční stříkačce. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Přípravek Elonva nepoužívejte, pokud není roztok čirý. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

N.V. Organon Kloosterstraat 6 5349 AB Oss Nizozemsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/09/609/001 EU/1/09/609/002

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 25. ledna 2010 Datum posledního prodloužení registrace: 22. srpna 2014

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.