Elfabrio 2 mg/ml

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Elfabrio 2 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička obsahuje 20 mg pegunigalsidázy alfa v 10 ml roztoku nebo 5 mg pegunigalsidázy alfa ve 2,5 ml roztoku, vždy o koncentraci 2 mg/ml. Síla označuje množství pegunigalsidázy alfa s ohledem na pegylaci. Pegunigalsidáza alfa je produkována v tabákových buňkách (buňky BY2 Nicotiana tabacum) za použití technologie rekombinantní DNA. Léčivá látka, pegunigalsidáza alfa, je kovalentní konjugát prh-alfa-GAL-A s makrogolem (PEG). Účinnost tohoto léčivého přípravku se nemá porovnávat s některým z jiných pegylovaných či nepegylovaných proteinů stejné terapeutické třídy. Další informace viz bod 5.1. Pomocná látka se známým účinkem Jedna 10ml injekční lahvička obsahuje 46 mg sodíku. Jedna 2,5ml injekční lahvička obsahuje 11,5 mg sodíku. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro infuzní roztok Čirý bezbarvý roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Přípravek Elfabrio je indikován k dlouhodobé enzymové substituční terapii u dospělých pacientů s potvrzenou diagnózou Fabryho choroby (deficience alfa-galaktosidázy). 4.2

Dávkování a způsob podání

Léčba pegunigalsidázou alfa musí být řízena lékařem se zkušeností v léčbě pacientů s Fabryho chorobou. Při podávání pegunigalsidázy alfa pacientům, kteří dosud nebyli léčeni nebo u nichž se v minulosti vyskytly závažné hypersenzitivní reakce na pegunigalsidázu alfa, mají být připravena odpovídající podpůrná léčebná opatření.

Premedikace antihistaminiky a/nebo kortikosteroidy může být prospěšná u pacientů, u kterých se dříve vyskytly hypersenzitivní reakce na pegunigalsidázu alfa nebo při jiné enzymové substituční terapii (ERT; enzyme replacement therapy) (viz bod 4.4). Dávkování Doporučená dávka pegunigalsidázy alfa je 1 mg/kg tělesné hmotnosti podávaný jednou za dva týdny. Pacientům, kteří jsou na ERT stabilní, lze přípravek rovněž podávat v dávce 2 mg/kg tělesné hmotnosti jednou za čtyři týdny (viz bod 4.4 Monitorování léčby). Pokyny k rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.6. Pacienti převedení z léčby agalsidázou alfa nebo beta Po dobu počátečních 3 měsíců léčby pegunigalsidázou alfa má být zachován režim s premedikací s postupným vysazováním premedikace podle snášenlivosti u pacienta. Zvláštní populace Porucha funkce jater U pacientů s poruchou funkce jater není nutná úprava dávky. Porucha funkce ledvin U pacientů s poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávky. Během léčby pegunigalsidázou alfa má být pravidelně hodnocena funkce ledvin (viz bod 4.4). Starší pacienti (ve věku ≥ 65 let) Bezpečnost a účinnost pegunigalsidázy alfa u pacientů starších než 65 let nebyly hodnoceny a u těchto pacientů nelze doporučit žádné alternativní dávkovací schéma. Starší pacienti mohou být léčeni stejnou dávkou jako jiní dospělí pacienti, viz bod 5.1. Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost pegunigalsidázy alfa u dětí a dospívajících ve věku od 0 do 17 let nebyly dosud stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje. Způsob podání Pouze podání intravenózní infuzí. Pegunigalsidáza alfa nesmí být podávána stejným intravenózním infuzním setem s jinými přípravky. Návod k naředění tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6. Po přípravě má být naředěný roztok podán intravenózní infuzí za použití in-line filtru s nízkou vazbou proteinů s velikostí pórů 0,2 μm. Pacienti mají být po infuzi pozorováni s ohledem na reakce související s infuzí (IRR) po dobu dvou hodin; viz bod 4.4. Další podrobnosti o zacházení s pegunigalsidázou alfa před podáním viz bod 6.6. Domácí podávání Infuzi pegunigalsidázy alfa doma lze zvážit, pokud pacient infuze dobře snáší a nemá v anamnéze po několik měsíců středně těžké ani těžké IRR. Rozhodnutí o přechodu na podávání infuze doma má být učiněno po zhodnocení a doporučení ošetřujícím lékařem. Zdravotní stav pacienta má být stabilizovaný. Musí být vytvořena infrastruktura, zdroje a postupy pro domácí podávání infuzí včetně proškolení, které musí mít zdravotnický pracovník pověřený domácí infuzí k dispozici.

Zdravotnický pracovník má být během podávání infuze doma a po stanovenou dobu po infuzi neustále k dispozici. Před zahájením podávání infuze doma má ošetřující lékař a/nebo zdravotní sestra poskytnout pacientovi a/nebo jeho pečovateli příslušné proškolení. Dávka a rychlost infuze podávané v domácím prostředí mají zůstat stejné, jako byly používány v nemocničním prostředí; změněny mají být pouze pod dohledem ošetřujícího lékaře. Rychlost podávání infuze a trvání infuze Tabulka 1: Doporučená dávka a délka trvání infuze u intravenózního podání pegunigalsidázy alfa v dávce 1 mg/kg tělesné hmotnosti jednou za 2 týdny Počáteční infuze 1 mg/kg tělesné hmotnosti jednou za 2 týdny Tělesná hmotnost Celkový objem Trvání infuze Rychlost infuze* (kg) (ml) < 70 150 ml ≥ 3 hodiny 0,83 ml/min (50 ml/h) 70–100 250 ml ≥ 3 hodiny 1,39 ml/min (83,33 ml/h) > 100 500 ml ≥ 3 hodiny 2,78 ml/min (166,67 ml/h) Udržovací infuze Cílové délky trvání infuze může být dosaženo v závislosti na snášenlivosti pacienta. Zvyšování rychlosti infuze má být prováděno postupně počínaje rychlostí podání první infuze. 1 mg/kg tělesné hmotnosti jednou za 2 týdny Tělesná hmotnost Celkový objem Trvání infuze Rychlost infuze* (kg) (ml) < 70 150 ml ≥ 1,5 hodiny 1,68 ml/min (100 ml/h) 70–100 250 ml ≥ 1,5 hodiny 2,78 ml/min (166,67 ml/h) > 100 500 ml ≥ 1,5 hodiny 5,56 ml/min (333,33 ml/h) *rychlost infuze může být upravena v případě reakce na infuzi (viz bod 4.4) Tabulka 2: Doporučená dávka a délka trvání infuze u intravenózního podání pegunigalsidázy alfa v dávce 2 mg/kg tělesné hmotnosti jednou za 4 týdny Počáteční infuze 2 mg/kg tělesné hmotnosti jednou za 4 týdny Tělesná hmotnost Celkový objem Trvání infuze Rychlost infuze* (kg) (ml) < 70 150 ml ≥ 4,5 hodiny 0,56 ml/min (33,33 ml/h) 70-100 250 ml ≥ 4,5 hodiny 0,93 ml/min (55,56 ml/h) > 100 500 ml ≥ 6 hodin 1,39 ml/min (83,33 ml/h) Udržovací infuze Cílové délky trvání infuze může být dosaženo v závislosti na snášenlivosti pacienta. Zvyšování rychlosti infuze má být prováděno postupně počínaje rychlostí podání první infuze. 2 mg/kg tělesné hmotnosti jednou za 4 týdny Tělesná hmotnost Celkový objem Trvání infuze Rychlost infuze* (kg) (ml) < 70 150 ml ≥ 2 hodiny 1,25 ml/min (75 ml/h) 70-100 250 ml ≥ 2 hodiny 2,08 ml/min (125 ml/h) > 100 500 ml ≥ 3 hodiny 2,78 ml/min (166,67 ml/h) * rychlost infuze může být upravena v případě reakce na infuzi (viz bod 4.4) Pokud u pacientů během infuze dojde k reakcím souvisejícím s infuzí včetně hypersenzitivních nebo anafylaktických reakcí, musí být infuze okamžitě zastavena a zahájena odpovídající léčba (viz bod 4.4).

U všech pacientů, u kterých se během domácího podávání infuze vyskytnou nežádoucí příhody, je nutné podávání infuze okamžitě zastavit a vyhledat zdravotnického pracovníka. Je možné, že další infuze bude nutné podávat ve zdravotnickém zařízení. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sledovatelnost Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže. Monitorování léčby U pacientů převedených na pegunigalsidázu alfa v dávce 2 mg/kg tělesné hmotnosti jednou za 4 týdny má být prováděno pravidelné monitorování (např.: za 3, 6, 12, 18 a 24 měsíců). Monitorování má zahrnovat alespoň vyšetření Lyso-Gb3, ledvinových (eGFR, proteinurie), srdečních (LVMi, NTproBNP, troponinu nebo EKG) a biochemických parametrů. Změna kteréhokoli jednotlivého parametru má být interpretována v kontextu celkového klinického stavu pacienta, a klinicky relevantní zhoršení má vést k přehodnocení léčebného režimu. Reakce související s infuzí Byly hlášeny reakce související s infuzí (IRR), definované jako všechny související nežádoucí příhody s nástupem po zahájení infuze a až do 2 hodin po ukončení infuze (viz bod 4.8). Nejčastěji pozorovanými příznaky IRR byly hypersenzitivita, svědění, nauzea, závratě, zimnice a svalová bolest. Léčba IRR musí být založena na závažnosti reakce a u mírných až středně závažných reakcí musí zahrnovat zpomalení rychlosti infuze a léčbu léčivými přípravky, jako jsou antihistaminika, antipyretika a/nebo kortikosteroidy. Premedikace antihistaminiky a/nebo kortikosteroidy může zabránit následným reakcím v případech, ve kterých byla nutná symptomatická léčba, ačkoli se IRR vyskytla u některých pacientů i po podání premedikace (viz bod 4.2). Hypersenzitivita Hypersenzitivní reakce byly hlášeny u pacientů v klinických studiích (viz bod 4.8). Stejně jako u všech intravenózních proteinových přípravků se mohou manifestovat hypersenzitivní reakce alergického typu a mohou zahrnovat lokalizovaný angioedém (včetně otoku obličeje, úst a hrdla), bronchospasmus, hypotenzi, generalizovanou kopřivku, dysfagii, vyrážku, dyspnoe, zrudnutí, diskomfort v oblasti hrudníku, svědění, pocit na zvracení, zimnici a nazální kongesci. Pokud se vyskytnou těžké reakce alergického nebo anafylaktického typu, doporučuje se okamžité ukončení podávání pegunigalsidázy alfa a má být podána urgentní léčba podle současných léčebných standardů. U pacientů, u kterých došlo během infuze pegunigalsidázy alfa k těžkým hypersenzitivním reakcím, se má při opakovaném podání postupovat opatrně a má být okamžitě k dispozici odpovídající lékařská pomoc Kromě toho má být u pacientů, u nichž došlo při infuzi ERT včetně pegunigalsidázy alfa k těžkým hypersenzitivním reakcím, ihned k dispozici odpovídající lékařská podpora. Imunogenita V klinických studiích byla pozorována tvorba protilékových protilátek (ADA) vzniklých při léčbě (viz bod 4.8). Přítomnost ADA proti pegunigalsidáze alfa může být spojena s vyšším rizikem reakcí souvisejících s infuzí a závažné IRR se vyskytují s vyšší pravděpodobností u ADA pozitivních pacientů. Pacienti,

5. u kterých při léčbě pegunigalsidázou alfa dochází k reakcím na infuzi nebo k imunitním reakcím, mají být monitorováni.

Kromě toho mají být monitorováni pacienti, kteří jsou ADA-pozitivní na jiné enzymové substituční terapie, u kterých došlo k hypersenzitivním reakcím na pegunigalsidázu alfa, a pacienti, kteří jsou převáděni na pegunigalsidázu alfa. Membranoproliferativní glomerulonefritida Během ERT může potenciálně docházet k ukládání depozit imunitních komplexů jako projevu imunologické odpovědi na přípravek. Během klinického vývoje pegunigalsidázy alfa byl hlášen jediný případ membranoproliferativní glomerulonefritidy v důsledku imunitních depozit v ledvině (viz bod 4.8). Tato příhoda vedla k dočasnému poklesu renální funkce, která se po vysazení léčivého přípravku zlepšila. Pacienti s poruchou funkce ledvin Přítomnost značného poškození ledvin (eGFR < 60 ml/min) může omezit odpověď ledvin na enzymovou substituční terapii, možná v důsledku základních ireverzibilních patologických změn. V takových případech zůstává ztráta funkce ledvin v rozsahu očekávaném při přirozené progresi onemocnění. Během léčby pegunigalsidázou alfa se doporučuje pravidelné hodnocení změn odhadované míry glomerulární filtrace (eGFR). Pomocné látky se známým účinkem Tento léčivý přípravek obsahuje 46 mg sodíku v jedné 10ml injekční lahvičce, což odpovídá 2 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku. Tento léčivý přípravek obsahuje 11,5 mg sodíku v jedné 2,5ml injekční lahvičce, což odpovídá 1 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné studie interakcí a žádné studie metabolismu in vitro. Na základě jejího metabolismu není pegunigalsidáza alfa pravděpodobným kandidátem na lékové interakce zprostředkované cytochromem P450. Pegunigalsidáza alfa je protein a předpokládá se, že bude metabolicky degradována hydrolýzou peptidů. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství O použití pegunigalsidázy alfa u těhotných žen neexistují žádné nebo pouze omezené údaje. Studie na zvířatech neukazují na přímé ani nepřímé škodlivé účinky týkající se reprodukční toxicity (viz bod 5.3). Jako preventivní opatření je vhodnější vyhnout se použití pegunigalsidázy alfa, pokud to není naprosto nezbytné. Kojení Není známo, zda se pegunigalsidáza alfa/její metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Dostupné farmakodynamické/toxikologické údaje u zvířat ukazují na exkreci pegunigalsidázy alfa do mléka (podrobnosti viz bod 5.3). Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit. Musí být učiněno rozhodnutí, zda ukončit kojení, nebo zda ukončit/nezahajovat léčbu pegunigalsidázou alfa s ohledem na přínos kojení pro dítě a přínos léčby pro ženu.

6. Fertilita

Neexistují studie hodnotící potenciální účinek pegunigalsidázy alfa na fertilitu u lidí. Studie na zvířatech nepřinášejí žádný průkaz poruchy fertility (viz bod 5.3). 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

U některých pacientů byly po podání pegunigalsidázy alfa pozorovány závratě, synkopa nebo vertigo. Tito pacienti nemají řídit či obsluhovat stroje, dokud příznaky neodezní. 4.8

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu Nejčastějším nežádoucím účinkem byly reakce související s infuzí hlášené u 7,8 % pacientů, a dále pocit na zvracení a astenie, hlášené obojí u 5,6 % pacientů, a bolest hlavy, hlášená u 4,2 % pacientů. V klinických studiích došlo u 5 pacientů (3,5 %) k závažné reakci, která byla považována za související s pegunigalsidázou alfa. Čtyři z těchto reakcí byly potvrzenou hypersenzitivitou mediovanou IgE (bronchospasmus, hypersenzitivita), které se vyskytly při první infuzi pegunigalsidázy alfa a odezněly do následujícího dne po výskytu. Tabulkový souhrn nežádoucích účinků Níže uvedené údaje jsou údaje od 141 pacientů s Fabryho chorobou, kterým byla v 8 klinických studiích podána pegunigalsidáza alfa s dávkováním 1 mg/kg jednou za dva týdny, nebo 2 mg/kg jednou za čtyři týdny, podávaná minimálně v 1 infuzi po dobu až 7 let. Nežádoucí účinky jsou uvedeny v tabulce 3. Údaje jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů. Frekvence jsou definovány jako: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000); není známo, z dostupných údajů nelze určit). Tabulka 3: Nežádoucí účinky hlášené během léčby pegunigalsidázou alfa Třída orgánových systémů Poruchy imunitního systému Psychiatrické poruchy Poruchy nervového systému

Poruchy ucha a labyrintu Cévní poruchy

Časté hypersenzitivita* hypersenzitivita typu I* agitovanost* parestezie* závratě* bolest hlavy*

Frekvence

Méně časté

insomnie syndrom neklidných nohou periferní neuropatie neuralgie pocit pálení třes* synkopa*

vertigo zrudnutí hypotenze* hypertenze* lymfedém bronchospasmus* kýchání* nazální kongesce* dyspnoe* podráždění hrdla* sevření hrdla

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

7. Třída orgánových systémů

Gastrointestinální poruchy

Poruchy kůže a podkožní tkáně Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Poruchy ledvin a močových cest Poruchy reprodukčního systému a prsu Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Vyšetření

Poranění, otravy a procedurální komplikace Srdeční poruchy

Frekvence

Časté nauzea* bolest břicha* průjem zvracení* vyrážka* erytém* pruritus* artralgie muskuloskeletální bolest*

Méně časté gastroezofageální refluxní choroba gastritida dyspepsie flatulence hypohidróza

membranoproliferativní glomerulonefritida chronické onemocnění ledvin proteinurie bolest prsních bradavek onemocnění podobné chřipce extravazace v místě aplikace infuze bolest v místě aplikace infuze edém zvýšená tělesná teplota* zvýšený poměr bílkovin/kreatininu v moči pozitivní nález leukocytů v moči zvýšená hladina kyseliny močové v krvi zvýšení tělesné hmotnosti

astenie* zimnice* bolest na hrudi* bolest*

reakce související s infuzí* supraventrikulární extrasystoly

Níže uvedené preferované termíny jsou sdruženy v tabulce 3:

hypersenzitivita zahrnuje: lékovou hypersenzitivitu

agitovanost zahrnuje: nervozitu

bolest břicha zahrnuje: břišní diskomfort

vyrážka zahrnuje: makulopapulární vyrážku a svědivou vyrážku

muskuloskeletální ztuhlost zaznamenaná jako muskuloskeletální bolest zahrnuje: myalgii

astenie zahrnuje: malátnost a únavu

bolest na hrudi zahrnuje: diskomfort v oblasti hrudníku a bolest na hrudi jiného než srdečního původu

bolest zahrnuje: bolest končetin

periferní edém zaznamenaný jako edém * Preferované termíny považované za IRR, jak jsou popsány v bodě níže.

Popis vybraných nežádoucích účinků Reakce související s infuzí (nežádoucí účinky během 2 hodin po infuzi) IRR byly hlášeny celkem u 36 pacientů (25 %): 26 pacientů (23 %) léčených dávkou 1 mg/kg jednou za dva týdny a 10 pacientů (34 %) léčených dávkou 2 mg/kg jednou za čtyři týdny. Nejčastěji hlášené příznaky související s IRR hlášené při dávkování 1 mg/kg byly: hypersenzitivita, zimnice, závratě, vyrážka a svědění. Nejčastěji hlášený příznak při dávkování 2 mg/kg byly bolest, bolest hlavy a pocit na zvracení. IRR byly většinou mírné nebo střední intenzity a odezněly při pokračující léčbě; u 5 pacientů (všichni muži, dávka 1 mg/kg) však došlo k 5 těžkým IRR. Těchto 5 IRR bylo rovněž závažných. Čtyři z těchto příhod byly potvrzené hypersenzitivní reakce typu I a 3 vedly k ukončení účasti ve studii. Další pacient byl později, po výskytu jiné středně těžké IRR, ze studie vyřazen. U všech 5 pacientů došlo po příslušné léčbě během následujícího dne k odeznění příznaků. IRR se

8. vyskytovaly převážně během prvního roku léčby pegunigalsidázou alfa a během druhého a dalších

roků nebyly pozorovány žádné závažné IRR. Imunogenita V klinických studiích se u 17 ze 111 pacientů (16 %) léčených pegunigalsidázou alfa v dávce 1 mg/kg jednou za dva týdny a u 1 ze 30 pacientů (3,4 %) léčených pegunigalsidázou alfa v dávce 2 mg/kg jednou za čtyři týdny vytvořily protilékové protilátky (ADA) vzniklé při léčbě. Membranoproliferativní glomerulonefritida Během klinického vývoje pegunigalsidázy alfa hlásil jeden pacient ze 141 pacientů po aplikaci léčby po dobu více než 2 let příhodu těžké membranoproliferativní glomerulonefritidy. Pacient byl při zahájení aplikace infuzí ADA pozitivní. Příhoda vedla k přechodnému snížení eGFR a ke zvýšení proteinurie, bez dalších známek či příznaků. Při biopsii byla zjištěna imunokomplexová povaha této příhody. Po přerušení léčby se hodnoty eGFR stabilizovaly a glomerulonefritida byla hlášena jako odeznívající. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

Během klinických studií nebyla hlášena žádná předávkování pegunigalsidázou alfa. Maximální hodnocená dávka pegunigalsidázy alfa byla 2 mg/kg tělesné hmotnosti jednou za dva týdny a po vyšších dávkách nebyly zjištěny žádné specifické známky a příznaky. Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky byly reakce související s infuzí a bolest končetin. Existuje-li podezření na předávkování, je nutné okamžitě vyhledat lékařskou pomoc. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Trávicí trakt a metabolismus, jiná léčiva, enzymy, ATC kód: A16AB20. Mechanismus účinku Léčivá látka přípravku Elfabrio je pegunigalsidáza alfa. Pegunigalsidáza alfa je pegylovaná rekombinantní forma lidské α-galaktosidázy-A. Sekvence aminokyselin v rekombinantní formě je podobná jako v přirozeně se vyskytujícím enzymu. Pegunigalsidáza alfa doplňuje nebo nahrazuje α-galaktosidázu-A, enzym, který katalyzuje hydrolýzu terminálních α-galaktosylových částí oligosacharidů a polysacharidů v lysozomu a snižuje tak míru akumulace globotriaosylceramidu (Gb3) a globotriaosylsfingosinu (Lyso-Gb3). Klinická účinnost a bezpečnost Účinnost Účinnost a bezpečnost pegunigalsidázy alfa byly hodnoceny u 141 pacientů. Z těchto pacientů byla účinnost hodnocena u 111 pacientů, kteří dostávali pegunigalsidázu alfa v dávce 1 mg/kg jednou za dva týdny, a u 29 pacientů, kteří dostávali pegunigalsidázu alfa v dávce 2 mg/kg tělesné hmotnosti jednou za čtyři týdny.

9. Substrát onemocnění

Analýzy biopsií ledvin u dříve neléčených pacientů léčených ve studii fáze 1/2 pegunigalsidázou alfa v dávce 1 mg/kg tělesné hmotnosti jednou za 2 týdny vykazovaly v celkové populaci (včetně žen, mužů s klasickou formou choroby a mužů s neklasickou formou choroby s expozicí různým testovacím dávkám; n = 13) po 6 měsících léčby 68 % snížení množství substrátu globotriaosylceramidu (Gb3) v ledvinných peritubulárních kapilárách měřeného metodou BLISS (Barisoni Lipid Inclusion Scoring System). Dále došlo u 11 z 13 pacientů s dostupnými biopsiemi po 6 měsících léčby k významnému snížení (≥ 50 %) skóre BLISS. Plazmatická hladina Lyso-Gb3 se po 12 měsících léčby snížila o 49 % (n = 16) a po 60 měsících léčby o 83 % (n = 10). Ve studii fáze 3, v níž byli pacienti převedeni z agalsidázy beta na pegunigalsidázu alfa v dávce 1 mg/kg tělesné hmotnosti jednou za 2 týdny, zůstala plazmatická hladina Lyso-Gb3 po 24 měsících léčby stabilní (průměrná hodnota +3,3 nM, n = 48). V otevřené studii fáze 3 byly u 29 pacientů se stabilní Fabryho chorobou léčených ERT (agalsidázou alfa nebo agalsidázou beta) vyšetřeny hodnoty Lyso-Gb3 před a po převedení na pegunigalsidázu alfa v dávce 2 mg/kg tělesné hmotnosti jednou za 4 týdny. Zjištěný medián (Q1, Q3) plazmatických hladin Lyso-Gb3 ve výchozím stavu byl 17,2 (12,1; 32,8) nmol/l u mužských účastníků (n = 23) a 4,4 (2,9; 5,9) nmol/l u ženských účastnic (n = 6). U mužů byly změny mediánu (Q1, Q3) hladin Lyso-Gb3 v porovnání s výchozím stavem za 1 rok +5,1 (0,3; 7,8), za 2 roky +4,5 (-0,1; 9,4) a za 4 roky +2,7 (2,0; 7,4) nmol/l. U žen byly změny mediánu (Q1, Q3) hladin Lyso-Gb3 v porovnání s výchozím stavem za 1 rok -0,1 (-0,4; 0,2), za 2 roky +0,2 (-0,2; 0,7) a za 4 roky -0,3 (-1,0; 1,2) nmol/l. Renální funkce Renální funkce byla hodnocena pomocí odhadované glomerulární filtrace (rovnice eGFR – CKD-EPI). Sklon jejího anualizovaného stanovení byl primárním cílovým ukazatelem účinnosti v několika studiích fáze 3. Ve dvou studiích fáze 3 byla hodnocena pegunigalsidáza alfa v dávce 1 mg/kg jednou za 2 týdny u dospělých pacientů s Fabryho chorobou dříve léčených ERT: ve studii BALANCE (hlavní studie), randomizované, dvojitě zaslepené studii určené k přímému porovnání s agalsidázou beta po převedení z agalsidázy beta ve 12. měsíci (primární analýza) a ve 24. měsíci, a v otevřené studii s jedním ramenem po převedení z agalsidázy alfa; po obou těchto studiích následovala dlouhodobá rozšiřující studie. Z hlavní studie nelze stanovením anualizované eGFR dospět k finálnímu závěru o non-inferioritě v porovnání s agalsidázou beta, protože údaje při porovnání primárního cílového ukazatele ve 12. měsíci nebyly vzhledem k uspořádání a velikosti studie samy o sobě dostatečně informativní. Nicméně mediány sklonu eGFR od výchozího stavu do 24. měsíce u pegunigalsidázy a u komparátoru, agalsidázy beta, se zdály být navzájem blízké. Ve 12. měsíci byly průměrné sklony eGFR -2,5 ml/min/1,73 m²/rok v rameni s pegunigalsidázou alfa a -1,7 v rameni s agalsidázou beta (rozdíl -0,8 [-3,0; 1,5]. Ve 24. měsíci byly mediány sklonu eGFR -2,5 [-3,8; -1,2] ml/min/1,73 m²/rok v rameni s pegunigalsidázou alfa a -2,2 [-3,8; -0,5] v rameni s agalsidázou beta (rozdíl -0,36 [-2,4; 1,7]). Renální funkce byly také hodnoceny pomocí anualizovaného sklonu eGFR ve studii fáze 3, ve které se hodnotila pegunigalsidáza alfa v dávce 2 mg/kg jednou za 4 týdny u dospělých pacientů s Fabryho chorobou dříve léčených ERT: tato studie byla otevřená, s jedním ramenem, po převedení z agalsidázy beta nebo z agalsidázy alfa; po ní následovala dlouhodobá prodloužená studie. Průměrný (SD) anualizovaný sklon eGFR v populaci s hodnocením účinnosti byl -1,8 (3,7), resp. −2,0 (2,1) ml/min/1,73 m2/rok ve výchozím stavu před léčbou a během léčby pegunigalsidázou alfa v dávce 2 mg/kg jednou za 4 týdny v trvání ≥ 4 roky. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Elfabrio u jedné nebo více podskupin pediatrické populace při léčbě Fabryho choroby (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).

Farmakokinetické vlastnosti

Plazmatické farmakokinetické (FK) profily pegunigalsidázy alfa byly v průběhu klinického vývoje charakterizovány při podávání 0,2; 1 a 2 mg/kg jednou za dva týdny a 2 mg/kg jednou za čtyři týdny dospělým pacientům s Fabryho chorobou. Farmakokinetické výsledky (non-kompartmentová analýza FK) u všech velikostí dávek prokázaly, že enzym byl dostupný po celou dobu dávkovacího intervalu s plazmatickým poločasem (t1/2) v rozmezí od 53 do 134 hodin napříč skupinami s různým dávkováním a dny návštěvy. U dospělých pacientů dosud neléčených ERT byly 1. den průměrné hodnoty AUC normalizované podle dávky podobné u všech velikostí dávky, což ukazuje na lineární úměrnost dávce v rozmezí testovaných dávek (0,2; 1 a 2 mg/kg jednou za 2 týdny). Ve 3., 6. a 12. měsíci se průměrné hodnoty AUC a Cposl zvyšovaly více než odpovídalo úměrnosti dávce, s relativně vysokou variabilitou mezi pacienty ve skupině s dávkou 0,2 mg/kg a při některých návštěvách ve skupinách s dávkami 1 a 2 mg/kg. U pacientů, kteří dostávali pegunigalsidázu alfa v dávce 1 a 2 mg/kg, došlo ke zvýšení průměrného t1/2 a průměrné hodnoty AUC0–2 týdny s rostoucí délkou léčby a s odpovídajícím poklesem Cl a Vz, což ukazuje na saturovanou clearance. U dospělých pacientů již léčených ERT byla u dávkovacího režimu 1 mg/kg jednou za 2 týdny průměrná Cmax v rozmezí od 21,2 do 23,3 µg/ml a průměrná hodnota AUCposl v rozmezí od 972 do 1156 µg·h/ml. Všechna pozorování FK parametrů ukazují na konzistentní FK profil pegunigalsidázy alfa po celou dobu léčby ve 2leté studii. U dávkovacího režimu 2 mg/kg jednou za 4 týdny byla průměrná Cmax v rozmezí od 36 do 47 µg/ml a průměrná AUCposl v rozmezí od 1648 do 2179 µg·h/ml. Zdá se, že čas nemá žádný vliv na FK. Populační FK modelování ukazuje, že ustáleného stavu je účinně dosaženo během prvního měsíce léčby, se zanedbatelnou kumulací, a to jak u pacientů již léčených ERT, tak u pacientů dosud neléčených ERT, bez ohledu na dávkovací režim. Pegunigalsidáza alfa je protein a předpokládá se, že bude metabolicky degradován hydrolýzou peptidů. Proto se nepředpokládá, že by porucha funkce jater klinicky významně ovlivnila farmakokinetiku pegunigalsidázy alfa. Molekulární hmotnost pegunigalsidázy alfa je ~116 KDa, což je dvojnásobek hraniční hodnoty pro glomerulární filtraci, vylučuje tedy filtraci a/nebo proteolytickou degradaci v ledvinách. Populační FK model ukázal, že po dobu 4týdenního intervalu jsou simulované hodnoty AUC a Cavg podobné jako po dávce 1 mg/kg jednou za 2 týdny nebo po dávce 2 mg/kg jednou za 4 týdny, zatímco simulovaná hodnota Cmax je dvakrát vyšší a simulovaná hodnota Cmin je 0,4násobně nižší v režimu s dávkou 2 mg/kg jednou za 4 týdny. FK/FD analýza ukázala, že nelze kvantifikovat jasný vztah mezi expozicí pegunigalsidáze alfa a změnou Lyso-Gb3 z výchozího stavu do 12 měsíců léčby nebo anualizovaným sklonem eGFR. Přestože údaje nepodporují kvantifikaci vztahu expozice-odpověď, bylo pozorováno překrytí mediánu [Q1, Q3] koncentrací Lyso-Gb3 ve výchozím stavu, za 24 měsíců a za 48 měsíců po převedení z ERT na 2 mg/kg jednou za 4 týdny (viz bod 5.1). 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neexistují žádné studie na zvířatech ke zjištění karcinogenního nebo mutagenního potenciálu pegunigalsidázy alfa. V šestiměsíční studii chronické toxicity u myší byly zvýšená incidence a/nebo průměrná závažnost multifokální nefropatie a intersticiální lymfocytární infiltrace v ledvinách, hepatocytární vakuolizace a nekróza hepatocytů v játrech omezeny na samce a samice, jimž byly podávány injekce ve vysoké dávce 40 mg/kg/injekci (3,2násobek expozice (AUC) u lidí po dávce 1 mg/kg); u opic byla pozorována zvýšená incidence hypertrofie Kupfferových buněk v játrech (7,6násobek AUC dosahované u lidí po dávce 1 mg/kg); všechny nálezy během doby zotavení odezněly.

Ve studiích na zvířatech byla po opakované léčbě samic nebo matek pegunigalsidázou alfa prokázána nízká systémová expozice u plodu (mezi 0,005 a 0,025 % systémové expozice matky) a u kojených mláďat (maximálně 0,014 % v porovnání se systémovou expozicí matky). Studie fertility a embryofetální vývojové toxicity neprokazují narušenou fertilitu, embryotoxicitu ani teratogenitu. Nicméně studie prenatální a postnatální vývojové toxicity nebyly s pegunigalsidázou alfa provedeny a rizika pro plod a mláďata během pozdních fází těhotenství a laktace nejsou známa. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Dihydrát natrium-citrátu Kyselina citronová Chlorid sodný 6.2

Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky. 6.3

Doba použitelnosti

4 roky. Naředěný infuzní roztok Chemická a fyzikální stabilita po otevření byla prokázána po dobu 72 hodin při teplotě 2 °C – 8 °C i při teplotě nižší než 25 °C. Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Pokud není použit okamžitě, doba uchovávání po otevření a podmínky před použitím jsou odpovědností uživatele a normálně nemá doba uchovávání v chladničce (2 °C – 8 °C) být delší než 24 hodin, nebo 8 hodin, jestliže je přípravek uchováván při teplotě nižší než 25 °C, pokud se ředění neprovádí za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho naředění viz bod 6.3. 6.5

Druh obalu a obsah balení

10ml injekční lahvička (čiré sklo 15R) uzavřená potaženou pryžovou zátkou a utěsněná hliníkovým odtrhovacím víčkem. 2,5ml injekční lahvička (čiré sklo 6R) uzavřená potaženou pryžovou zátkou a utěsněná hliníkovým odtrhovacím víčkem. Velikosti balení 1, 5 nebo 10 injekčních lahviček. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Pegunigalsidáza alfa je určena pouze k intravenózní infuzi. Má být použita aseptická technika. Injekční lahvičky jsou určeny pouze k jednorázovému použití. 12

Existuje-li podezření na kontaminaci, nemá být injekční lahvička použita. Je nutno se vyhnout protřepávání a promíchávání léčivého přípravku. Při přípravě infuze nemusí být použity injekční jehly s filtrem. Počet injekčních lahviček, které mají být naředěny, má být stanoven podle tělesné hmotnosti pacienta a potřebné injekční lahvičky mají být vyňaty z chladničky, aby mohly dosáhnout pokojové teploty (přibližně během 30 minut). Ředění 1)

Určete celkový počet injekčních lahviček potřebných k infuzi. Potřebný počet injekčních lahviček vychází z celkové dávky potřebné pro každého jednotlivého pacienta a vyžaduje výpočet dávky založené na tělesné hmotnosti. Příklad výpočtu celkové dávky pro pacienta o tělesné hmotnosti 80 kg s předpisem dávky 1 mg/kg:

• Tělesná hmotnost pacienta (v kg) ÷ 2 = objem dávky (v ml)
• Příklad: 80 kg pacient ÷ 2 = 40 ml (objem, který má být natažen).
• V tomto příkladu je potřeba 4 injekčních lahviček o objemu 10 ml (nebo 16 injekčních lahviček o objemu 2,5 ml). Příklad výpočtu celkové dávky pro pacienta o tělesné hmotnosti 80 kg s předpisem dávky 2 mg/kg:
• Tělesná hmotnost pacienta (v kg) = objem dávky (v ml)
• Příklad: 80 kg pacient = 80 ml (objem, který má být natažen).
• V tomto příkladu je potřeba 8 injekčních lahviček o objemu 10 ml (nebo 32 injekčních lahviček o objemu 2,5 ml).

2)

Nechejte potřebný počet injekčních lahviček před naředěním dosáhnout pokojové teploty (přibližně 30 minut). Injekční lahvičky vizuálně zkontrolujte. Nepoužívejte, pokud víčko chybí nebo je rozlomené. Nepoužívejte, pokud jsou v roztoku částice nebo pokud má změněnou barvu. Injekční lahvičky neprotřepávejte ani nepromíchávejte.

3)

Z infuzního vaku natáhněte a zlikvidujte stejný objem infuzního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %), jaký byl vypočten v 1. kroku.

4)

Natáhněte potřebný objem roztoku pegunigalsidázy alfa z injekčních lahviček a nařeďte jej infuzním roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %) do celkového objemu podle tělesné hmotnosti pacienta uvedeného v tabulce 4 níže. Tabulka 4: Minimální celkový objem infuze u pacientů podle tělesné hmotnosti Tělesná hmotnost pacienta

Minimální celkový objem infuze

< 70 kg

150 ml

70–100 kg

250 ml

> 100 kg

500 ml

Injikujte roztok pegunigalsidázy alfa přímo do infuzního vaku. 13

NEINJIKUJTE jej do prostoru vyplněného vzduchem v infuzním vaku. Opatrně převraťte infuzní vak, aby se roztok promísil, ale nepoužívejte intenzivní protřepávání či promíchávání. Naředěný roztok má být podán za použití in-line filtru s nízkou vazbou proteinů s velikostí pórů 0,2 μm. Likvidace Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Chiesi Farmaceutici S.p.A. Via Palermo 26/A 43122 Parma Itálie

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/23/1724/001 EU/1/23/1724/002 EU/1/23/1724/003 EU/1/23/1724/004 EU/1/23/1724/005 EU/1/23/1724/006

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 04. května 2023

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.