Efavirenz teva 600 mg

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Efavirenz Teva 600 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje efavirenzum 600 mg. Pomocná látka se známým účinkem Jedna potahovaná tableta obsahuje 9,98 mg monohydrátu laktózy. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta. Žlutá, potahovaná tableta ve tvaru tobolky, na jedné straně je vyraženo „Teva“ a na druhé straně „7541“.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Efavirenz je indikován ke kombinované antivirové léčbě dospělých, mladistvých a dětí ve věku 3 let a starších, infikovaných virem lidské imunodeficience (HIV-1). Efavirenz dosud nebyl dostatečně hodnocen u pacientů v pokročilém stádiu onemocnění HIV, tedy u pacientů s počtem buněk CD4 < 50 buněk/mm3 nebo po selhání léčebných režimů využívajících inhibitory proteáz (PI). I když nebyla pozorována zkřížená rezistence efavirenzu s PI, není v současnosti k dispozici dostatek údajů o účinnosti následného použití kombinované terapie založené na použití PI po selhání léčebných režimů, při nichž byl použit efavirenz. Přehled klinických a farmakodynamických informací: viz bod 5.1. 4.2

Dávkování a způsob podání

Terapii musí zahájit lékař se zkušenostmi s léčbou infekce HIV. Dávkování Efavirenz je nutno podávat v kombinaci s jinými antiretrovirovými přípravky (viz bod 4.5). Aby pacienti lépe snášeli neurologické nežádoucí účinky, doporučuje se užívat přípravek před spaním (viz bod 4.8). Dospělí a dospívající s hmotností větší než 40 kg Doporučená dávka efavirenzu v kombinaci s inhibitory reverzní transkriptázy na bázi nukleosidových analogů (nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitor, NRTI) s nebo bez PI (viz bod 4.5) je 600 mg per os jednou denně. Efavirenz ve formě potahovaných tablet není vhodný pro děti s hmotností nižší než 40 kg. Pro tyto pacienty jsou k dispozici jiné lékové formy. 2

Úprava dávkování Pokud se efavirenz podává současně s vorikonazolem, musí se udržovací dávka vorikonazolu zvýšit na 400 mg každých 12 hodin a dávka efavirenzu se musí snížit o 50 %, tj. na 300 mg jednou denně. Pokud je léčba vorikonazolem ukončena, musí se efavirenz začít podávat v původním dávkování (viz bod 4.5). Pokud se efavirenz podává současně s rifampicinem pacientům vážícím 50 kg nebo více, je možno zvážit zvýšení dávky efavirenzu na 800 mg/den (viz bod 4.5). Zvláštní skupiny pacientů Porucha funkce ledvin Farmakokinetika efavirenzu nebyla studována u pacientů s renální nedostatečností; nicméně, protože méně než 1 % efavirenzu se vylučuje močí v nezměněné formě, vliv renálního poškození na vylučování efavirenzu by měl být minimální (viz bod 4.4). Porucha funkce jater Pacienti s mírnou chorobou jater mohou být léčeni běžně doporučovanou dávkou efavirenzu. Pacienti musí být pečlivě sledováni ohledně na dávce závislých nežádoucích účinků, zvláště příznaků u nervového systému (viz body 4.3 a 4.4). Způsob podání Doporučuje se užívat efavirenz nalačno. Zvýšené koncentrace efavirenzu pozorované následně po podání efavirenzu spolu s jídlem mohou vést ke zvýšení četnosti nežádoucích účinků (viz body 4.4 a 5.2). 4.3

Kontraindikace

Přecitlivělost na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku uvedenou v bodě 6.1. Pacienti s těžkou poruchou funkce jater (třída C Child-Pughovy klasifikace) (viz bod 5.2). Současné podávání s terfenadinem, astemizolem, cisapridem, midazolamem, triazolamem, pimozidem, bepridilem nebo námelovými alkaloidy (např. ergotamin, dihydroergotamin, ergometrin a methylergometrin), protože kompetice efavirenzu o CYP3A4 by mohla vést k inhibici metabolizmu a případným závažným a/nebo život ohrožujícím nežádoucím účinkům (například poruchy srdečního rytmu, prodloužení sedace nebo deprese dechové funkce) (viz bod 4.5). Současné podávání s elbasvirem a grazoprevirem kvůli potenciálnímu významnému snižování koncentrace elbasviru a grazopreviru v plazmě (viz bod 4.5). Rostlinné přípravky obsahující třezalku (Hypericum perforatum) se v době užívání efavirenzu nesmí užívat kvůli riziku snížených plazmatických koncentrací a snížených klinických účinků efavirenzu (viz bod 4.5). Pacienti s:

• rodinnou anamnézou náhlého úmrtí nebo kongenitálním prodloužením QTc intervalu na elektrokardiogramu nebo s jinými klinickými stavy, u kterých je známo, že prodlužují QTc interval.
• anamnézou symptomatických srdečních arytmií nebo s klinicky relevantní bradykardií nebo s kongestivním srdečním selháním doprovázeným snížením ejekční frakce levé srdeční komory.
• závažnou poruchou rovnováhy elektrolytů, např. hypokalemie nebo hypomagnesemie. Pacienti užívající léčivé přípravky, o kterých je známo, že prodlužují QTc interval (proarytmika). 3

Mezi tyto léčivé přípravky patří:

• antiarytmika tříd IA a III,
• neuroleptika, antidepresiva,
• určitá antibiotika včetně některých látek z následujících tříd: makrolidy, fluorochinoliny, imidazolová a triazolová antimykotika,
• určitá nesedativní antihistaminika (terfenadin, astemizol),
• cisaprid,
• flekainid,
• určitá antimalarika,
• methadon. 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Při léčbě infekce HIV se efavirenz nesmí používat samostatně ani se nesmí přidávat jako jediný další přípravek k selhávajícímu léčebnému režimu. Dochází rychle ke vzniku rezistence viru, pokud se efavirenz podává jako monoterapie. Při volbě nového antiretrovirového přípravku (antiretrovirových přípravků), podávaného v kombinaci s efavirenzem, je nutno vzít v úvahu možnost zkřížené rezistence viru (viz bod 5.1). Současné podávání efavirenzu s tabletovou fixní kombinací obsahující efavirenz, emtricitabin a tenofovir-disoproxil, se nedoporučuje, pokud není potřebné pro úpravu dávky (například s rifampicinem). Současné podávání sofosbuviru/velpatasviru s efavirenzem se nedoporučuje (viz bod 4.5). Současné podávání velpatasviru/sofosbuviru/voxilapreviru s efavirenzem se nedoporučuje (viz bod 4.5). Současné podávání glekapreviru/pibrentasviru s efavirenzem může významně snižovat koncentraci glekapreviru a pibrentasviru v plazmě, čímž se snižuje terapeutický účinek. Současné podávání glekapreviru/pibrentasviru s efavirenzem se nedoporučuje (viz bod 4.5). Součané užívání výtažků Ginkgo biloba se nedoporučuje (viz bod 4.5). Při předepisování léčivých přípravků současně s efavirenzem se lékař musí seznámit s příslušným Souhrnem údajů o přípravku. Jestliže se pro podezření na nesnášenlivost vysadí z kombinovaného léčebného režimu některý antiretrovirový léčivý přípravek, je třeba pečlivě zvážit současné vysazení všech antiretrovirových léčivých přípravků. Opětovnou aplikaci antiretrovirových léčivých přípravků je nutno zahájit současně, po vymizení symptomů nesnášenlivosti. Přerušovaná monoterapie a následné opětovné nasazování antiretrovirových přípravků není vhodné, protože se tak zvyšuje možnost selekce rezistentních virů. Vyrážka V klinických studiích s efavirenzem byl hlášen rozvoj mírné až středně těžké vyrážky, která obvykle při pokračování terapie vymizela. Podávání vhodných antihistaminik a/nebo kortikosteroidů může zlepšit snášenlivost a urychlit vymizení vyrážky. Závažná vyrážka s tvorbou puchýřů, vlhkou deskvamací nebo s tvorbou vředů byla popsána u méně než 1 % nemocných léčených efavirenzem. Incidence erythema multiforme nebo Stevensova-Johnsonova syndromu dosahovala přibližně 0,1 %. U pacientů se závažnou vyrážkou provázenou tvorbou puchýřů, deskvamací, postižením sliznic nebo horečkou se musí podávání efavirenzu přerušit. Pokud se terapie efavirenzem přeruší, je třeba také zvážit přerušení léčby dalšími antiretrovirovými přípravky, aby se zabránilo vývoji rezistentních virů (viz bod 4.8). Zkušenosti s efavirenzem u pacientů, kteří vysadili jiná antiretrovirová léčiva ze třídy NNRTI, jsou omezené (viz bod 4.8). Efavirenz se u pacientů, kteří během užívání jiného léčiva ze skupiny NNRTI měli život ohrožující kožní reakce (např. Stevens-Johnsonův syndrom), nedoporučuje. 4

Psychiatrické symptomy U pacientů léčených efavirenzem byly popsány nežádoucí psychiatrické účinky. Zdá se, že riziko těchto závažných psychiatrických nežádoucích účinků je větší u pacientů s psychiatrickými poruchami v anamnéze. Hlavně těžká deprese se vyskytovala častěji u jedinců s depresí v anamnéze. Po uvedení přípravku na trh se objevila i hlášení o těžké depresi, dokonané sebevraždě, bludech, chování připomínajícím psychózu a katatonii. Pacienty je nutno poučit, aby v případě, že se u nich objeví symptomy jako těžká deprese, psychóza nebo sebevražedné sklony, okamžitě vyhledali svého lékaře, který zjistí, zda mohou uvedené symptomy souviset s užíváním efavirenzu, a v kladném případě rozhodne, zda rizika pokračování léčby převažují nad přínosem (viz bod 4.8). Neurologické symptomy Symptomy včetně - ne však pouze - závratí, nespavosti, ospalosti, poruchy soustředění a „divokých“ snů představují často uváděné nežádoucí účinky u pacientů, kteří v klinických studiích dostávali efavirenz v dávce 600 mg denně (viz bod 4.8). Neurologické symptomy se obvykle začínají objevovat během jednoho nebo dvou dnů terapie a obvykle ustupují po prvních 2-4 týdnech. Pacienty je nutno informovat o tom, že, pokud se tyto časté symptomy vyskytnou, nejspíše se v dalším průběhu terapie zmírní a neznamená to, že následně dojde k rozvoji některého z méně častých psychiatrických symptomů. Záchvaty U dospělých a pediatrických pacientů užívajících přípravek efavirenz byly pozorovány konvulze, obvykle v případě známé anamnézy záchvatů. U pacientů, kterým jsou současně podávány antikonvulzní léčivé přípravky primárně metabolizované játry, jako je fenytoin, karbamazepin a fenobarbital, může být nutné pravidelně monitorovat plazmatické koncentrace. Ve studii na lékové interakce došlo k poklesu plazmatické koncentrace karbamazepinu, když byl karbamazepin podán spolu s efavirenzem (viz bod 4.5). Opatrnosti je třeba u všech pacientů se záchvaty v anamnéze. Jaterní příhody U pacientů bez stávající choroby jater nebo jiných identifikovatelných rizikových faktorů bylo po uvedení na trh hlášeno několik případů selhání jater (viz bod 4.8). U pacientů se stávající dysfunkcí jater nebo s jinými rizikovými faktory je nutno zvážit monitoring jaterních enzymů. Prodloužení intervalu QTc Při použití efavirenzu bylo pozorováno prodloužení intervalu QTc (viz body 4.5 a 5.1). Pokud se efavirenz má podávat s léky se známým rizikem výskytu torsade de pointes nebo pacientům s vyšším rizikem výskytu torsade de pointes, zvažte k němu alternativní léčbu. Vliv jídla Podávání efavirenzu spolu s jídlem může zvyšovat expozici efavirenzu (viz bod 5.2) a může vést ke zvýšení četnosti nežádoucích účinků (viz bod 4.8). Doporučuje se užívat efavirenz nalačno, nejlépe před spaním. Syndrom imunitní reaktivace Při zahájení kombinované antiretrovirové terapie (combination antiretroviral therapy, CART) se u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní patogeny, která může způsobit klinicky závažné stavy nebo zhoršení příznaků onemocnění. Takové reakce byly nejčastěji pozorovány během několika prvních týdnů či měsíců po zahájení CART. Jedná se například o cytomegalovirovou retinitidu, generalizované

5. a/nebo fokální mykobakteriální infekce a pneumonii způsobenou Pneumocystis jiroveci (dříve známá

jako Pneumocystis carini). Jakékoli příznaky zánětu by měly být vyhodnoceny a v případě potřeby by měla být zahájena příslušná léčba. Při imuntiní reaktivaci byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocněnní (jako je Gravesova choroba a autoimunitní hepatitida), avšak hlášená doba do jejich nástupu byla velmi různá. Tyto stavy se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby. Tělesná hmotnost a metabolické parametry Během antiretrovirové léčby mohou stoupat tělesná hmotnost a hladiny lipidů a glukózy v krvi. Tyto změny mohou být částečně spojeny s kontrolou onemocnění a životním stylem. U lipidů existuje v některých případech důkaz účinku léčby, zatímco u přírůstku tělesné hmotnosti není významný průkaz spojení s touto léčbou. Při monitorování lipidů a glukózy v krvi je třeba sledovat zavedené pokyny pro léčbu HIV. Poruchy lipidů je třeba léčit podle klinické potřeby. Osteonekróza Ačkoli je etiologie považována za multifaktoriální (zahrnující používání kortikosteroidů, konzumaci alkoholu, těžkou imunosupresi a vyšší index tělesné hmotnosti), byly případy osteonekrózy hlášeny především u pacientů s pokročilým onemocněním HIV a/nebo při dlouhodobé expozici CART. Pacienti mají být poučeni, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud zaznamenají bolesti kloubů, ztuhlost kloubů nebo pokud mají pohybové potíže. Zvláštní skupiny pacientů Jaterní onemocnění Efavirenz je u pacientů s těžkou poruchou funkce jater kontraindikován (viz body 4.3 a 5.2) a u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater se nedoporučuje, protože není k dispozici dostatek údajů, na základě kterých by bylo možno určit, zda není nutná úprava dávky. Vzhledem k extenzivnímu metabolizmu efavirenzu zprostředkovanému cytochromem P450 a k omezeným klinickým zkušenostem u pacientů s chronickým onemocněním jater si podávání efavirenzu nemocným s mírnou poruchou funkce jater vyžaduje opatrnost. Pacienty je třeba pozorně sledovat, zda u nich nedochází k rozvoji nežádoucích účinků závislých na dávce, zvláště neurologických symptomů. Za účelem hodnocení stavu onemocnění jater je nutno pravidelně provádět laboratorní testy (viz bod 4.2). U pacientů s existujícími významnými poruchami funkce jater nebyla bezpečnost a účinnost efavirenzu stanovena. U pacientů s chronickou hepatitidou typu B nebo C léčených kombinovanou antiretrovirovou terapií existuje zvýšené riziko závažných a potenciálně fatálních hepatálních nežádoucích účinků. Pacienti s již přítomnou dysfunkcí jater včetně chronické aktivní hepatitidy mají během kombinované antiretrovirové terapie zvýšený výskyt poruch jaterní funkce, a měli by být sledováni způsobem odpovídajícím běžné praxi. Pokud se objeví důkazy o zhoršení jaterního onemocnění nebo o trvalém zvýšení sérových aminotransferáz na více než pětinásobek horní hranice normálního rozmezí, je nutno posoudit přínos pokračování léčby efavirenzem oproti potenciálním rizikům významné hepatální toxicity. U těchto nemocných je nutno zvážit přerušení nebo ukončení léčby (viz bod 4.8). Sledování jaterních enzymů se doporučuje i u pacientů užívajících jiné léčivé přípravky spojované s jaterní toxicitou. V případě současné antivirové terapie hepatitidy typu B nebo C je třeba seznámit se s odpovídajícími informacemi o těchto přípravcích. Porucha funkce ledvin Farmakokinetika efavirenzu nebyla zjišťována u pacientů s renální nedostatečností; v nezměněné podobě se však močí vylučuje méně než 1 % dávky efavirenzu, takže by důsledky poruchy renální funkce na vylučování efavirenzu měly být minimální (viz bod 4.2). K dispozici nejsou žádné zkušenosti u pacientů se závažným renálním selháním, proto se doporučuje tuto populaci pozorně sledovat z hlediska bezpečnosti.

6. Starší pacienti

V klinických studiích nebyl hodnocen dostatečný počet starších jedinců, aby bylo možné stanovit, zda starší nemocní reagují jinak než mladší pacienti. Pediatrická populace Přípravek Efavirenz Teva potahované tablety není vhodný pro děti ve věku do 3 let nebo vážící méně než 40 kg. Vyrážka byla hlášená u 59 ze 182 dětí (32 %) léčených efavirenzem, přičemž u šesti pacientů byla závažná. Před zahájením terapie efavirenzem u dětí lze zvážit možnost profylaxe vhodnými antihistaminiky. Pomocné látky Laktóza Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat. Sodík Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Efavirenz je in vivo induktorem CYP3A4, CYP2B6 a UGT1A1. Sloučeniny, které jsou substráty těchto enzymů, mohou mít snížené plazmatické koncentrace, pokud se podávají spolu s efavirenzem. In vitro je efavirenz rovněž inhibitorem CYP3A4. Efavirenz proto teoreticky může zpočátku zvyšovat expozici substrátům CYP3A4, přičemž u substrátů CYP3A4 s úzkým terapeutickým indexem je nutná opatrnost (viz bod 4.3). Efavirenz může být induktorem CYP2C19 a CYP2C9; nicméně in vitro lze rovněž pozorovat inhibici, přičemž čistý výsledek současného podávání se substráty těchto enzymů není jasný (viz bod 5.2). Expozice efavirenzu se může zvýšit, pokud se podává s léčivými přípravky (např. ritonavirem) nebo potravinami (např. s grapefruitovou šťávou), které inhibují aktivitu CYP3A4 nebo CYP2B6. Sloučeniny nebo rostlinné přípravky (například výtažky z Ginkgo biloba a třezalky tečkované), které indukují tyto enzymy, mohou vést ke snížení plazmatických koncentrací efavirenzu. Současné užívání třezalky tečkované je kontraindikováno (viz bod 4.3). Současné užívání výtažků z Ginkgo biloba se nedoporučuje (viz bod 4.4). Léky prodlužující QTc interval Efavirenz je kontraindikován při současném užívání léčivých přípravků (které mohou způsobit prodloužení QTc intervalu a torsade de pointes) jako jsou: antiarytmika tříd IA a III, neuroleptika a antidepresiva, určitá antibiotika včetně látek z následujících tříd: makrolidy, fluorochinolony, imidazolová a triazolová antimykotika, určitá nesedativní antihistaminika (terfenadin, astemizol), cisaprid, flekainid, určitá antimalarika a methadon (viz bod 4.3). Pediatrická populace Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých. Kontraindikace současného podávání Efavirenz se nesmí podávat současně s terfenadinem, astemizolem, cisapridem, midazolamem, triazolamem, pimozidem, bepridilem nebo námelovými alkaloidy (např. ergotamin, dihydroergotamin, ergometrin a methylergometrin), protože inhibice jejich metabolizmu může vést k závažným, život ohrožujícím příhodám (viz bod 4.3).

7. Elbasvir/grazoprevir

Současné podávání efavirenzu s elbasvirem/grazoprevirem je kontraindikováno, protože může vést ke ztrátě virologické odpovědi na elbasvir/grazoprevir. Tato ztráta je důsledkem významného snižování koncentrace elbasviru a grazopreviru v plazmě způsobovaného indukcí CYP3A4 (viz bod 4.3). Třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum) Současné podávání efavirenzu a třezalky tečkované nebo bylinných přípravků s obsahem třezalky tečkované je kontraindikováno. Plazmatické hladiny efavirenzu mohou být současným podáváním třezalky tečkované sníženy v důsledku indukce enzymů metabolizujících léčivo a/nebo transportních proteinů třezalkou tečkovanou. Pokud pacient již třezalku tečkovanou užívá, vysaďte ji, zkontrolujte virové hladiny, a pokud je to možné, hladiny efavirenzu. Hladiny efavirenzu se mohou při vysazení třezalky tečkované zvýšit a dávku efavirenzu může být nutné upravit. Indukční účinky třezalky tečkované mohou přetrvávat po dobu nejméně 2 týdnů po ukončení léčby (viz bod 4.3). Další interakce Interakce mezi efavirenzem a inhibitory proteázy, jinými antiretrovirovými látkami než jsou inhibitory proteázy a dalšími neantiretrovirovými léčivy jsou uvedeny v Tabulce 2 dále (zvýšení je označeno symbolem “↑”, pokles symbolem “↓”, beze změny symbolem “↔” a jednou za 8 nebo 12 hodin jako “ à 8h” respektive “ à 12h”). Pokud jsou k dispozici, jsou 90% nebo 95% intervaly spolehlivosti uvedeny v kulatých závorkách. Studie byly provedeny na zdravých dobrovolnících, pokud není uvedeno jinak. Tabulka 1: Interakce mezi efavirenzem a dalšími léčivy u dospělých Léčivý přípravek podle Vliv na hladiny léčiva Doporučení týkající se terapeutické oblasti Střední hodnota procenta současného podávání s (dávka) změny AUC, Cmax, Cmin s efavirenzem intervaly spolehlivosti, pokud jsou k dispozicia (mechanismus) ANTIINFEKTIVA HIV antivirotika Inhibitory proteázy (PI) Atazanavir/ritonavir/efavirenz Atazanavir (pm): Současné podávání efavirenzu (400 mg jednou denně/100 mg AUC: ↔* (↓ 9 až ↑ 10) s atazanavirem/ritonavirem se jednou denně/600 mg jednou Cmax: ↑ 17 %* (↑ 8 až ↑ 27) nedoporučuje. Jestliže je denně, všechny podávané s současné podávání atazanaviru Cmin: ↓ 42 %* (↓ 31 až ↓ 51) jídlem) s NNRTI nutné, může být zváženo zvýšení dávky atazanaviru na 400 mg a Atazanavir/ritonavir/efavirenz Atazanavir (pm): ritonaviru na 200 mg v (400 mg jednou denně/200 mg AUC: ↔*/** (↓ 10 až ↑ 26) kombinaci s efavirenzem za jednou denně/600 mg jednou Cmax: ↔*/** (↓ 5 až ↑ 26) důkladného klinického denně, všechny podávané s Cmin: ↑ 12 %*/** (↓ 16 až ↑ 49) sledování. jídlem) (indukce CYP3A4). * Pokud se srovnává s atazanavirem 300 mg/ritonavirem 100 mg jednou denně večer bez efavirenzu. Toto snížení Cmin atazanaviru může mít negativní vliv na účinnost atazanaviru. ** na základě historického srovnání

8. Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti

(dávka)

Darunavir/ritonavir/efavirenz (300 mg dvakrát denně*/100 mg dvakrát denně/600 mg jednou denně) *nižší než doporučené dávky, podobná zjištění se očekávají při doporučených dávkách

Vliv na hladiny léčiva Střední hodnota procenta změny AUC, Cmax, Cmin s intervaly spolehlivosti, pokud jsou k dispozicia (mechanismus) Darunavir: AUC : ↓ 13 % Cmin : ↓ 31 % Cmax : ↓ 15 % (indukce CYP3A4) Efavirenz: AUC : ↑ 21 % Cmin: ↑ 17 % Cmax : ↑ 15 % (indukce CYP3A4)

Fosamprenavir/ritonavir/efavir enz (700 mg dvakrát denně/100 mg dvakrát denně/600 mg jednou denně) Fosamprenavir/nelfinavir/ efavirenz

Žádná klinicky významná farmakokinetická interakce.

Fosamprenavir/saquinavir/ efavirenz

Interakce nebyly studovány

Indinavir/efavirenz (800 mg à 8h/200 mg jednou denně)

Indinavir: AUC : ↓ 31 % (↓ 8 až ↓ 47) Cmin : ↓ 40 % Podobné snížení expozic indinaviru bylo pozorováno, pokud se podávalo 1 000 mg indinaviru à 8h s 600 mg efavirenzu denně. (CYP3A4 indukce)

Interakce nebyly studovány

Efavirenz: Žádná klinicky významná farmakokinetická interakce.

9. Doporučení týkající se současného podávání s efavirenzem

Efavirenz v kombinaci s darunavirem/ritonavirem 800/100 mg jednou denně může vést k suboptimální Cmin danuraviru. Pokud se efavirenz má použít v kombinaci s darunavirem/ritonavirem, musí se použít dávkovací režim darunaviru/ritonaviru 600/100 mg dvakrát denně. Tato kombinace by se měla podávat s opatrností. Viz také ritonavir níže. U žádného z těchto léčivých přípravků není úprava dávky nezbytná. Viz také řádek pro ritonavir níže. U žádného z těchto léčivých přípravků není úprava dávky nezbytná. Nedoporučuje se, protože se očekává, že expozice oběma inhibitorům proteázy bude významně snížena. Zatímco klinický význam snížených koncentrací indinaviru nebyl dosud stanoven, je nutno při volbě režimu zahrnujícího jak efavirenz, tak indinavir brát v potaz rozsah pozorovaných farmakokinetických interakcí. Při podávání s indinavirem nebo kombinací indinavir/ritonavir není žádná úprava dávky efavirenzu nezbytná.

Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti (dávka)

Indinavir/ritonavir/efavirenz (800 mg dvakrát denně/100 mg dvakrát denně/600 mg jednou denně)

Lopinavir/ritonavir měkké tobolky nebo perorální roztok/efavirenz Lopinavir/ritonavir tablety/efavirenz (400/100 mg dvakrát denně/600 mg jednou denně) (500/125 mg dvakrát denně/600 mg jednou denně)

Nelfinavir/efavirenz (750 mg à 8h/600 mg jednou denně)

Ritonavir/efavirenz (500 mg dvakrát denně/600 mg jednou denně)

Vliv na hladiny léčiva Střední hodnota procenta změny AUC, Cmax, Cmin s intervaly spolehlivosti, pokud jsou k dispozicia (mechanismus) Indinavir: AUC: ↓ 25 % (↓ 16 až ↓ 32)b Cmax: ↓ 17 % (↓ 6 až ↓ 26)b Cmin: ↓ 50 % (↓ 40 až ↓ 59)b Efavirenz: Žádná klinicky významná farmakokinetická interakce. Střední geometrická hodnota Cmin indinaviru (0,33 mg/l) při podávání s ritonavirem a efavirenzem byla vyšší než střední historická Cmin (0,15 mg/l) při podávání indinaviru samotného v dávce 800 mg à 8h. U pacientů infikovaných HIV-1 (n = 6) byly farmakokinetiky indinaviru a efavirenzu obecně porovnatelné s farmakokinetikami zjištěnými u neinfikovaných dobrovolníků. Podstatný pokles expozice lopinaviru.

Koncentrace lopinaviru: ↓ 30-40 % Koncentrace lopinaviru: podobné jako u lopinaviru/ritonaviru 400/100 mg dvakrát denně bez efavirenzu.

Nelfinavir: AUC: ↑ 20 % (↑ 8 až ↑ 34) Cmax: ↑ 21 % (↑ 10 až ↑ 33) Tato kombinace byla obecně dobře snášena. Ritonavir: Ranní AUC: ↑ 18 % (↑ 6 až ↑ 33) Večerní AUC: ↔ Ranní Cmax: ↑ 24 % (↑ 12 až ↑ 38) Večerní Cmax: ↔ Ranní Cmin: ↑ 42 % (↑ 9 až ↑ 86) b Večerní Cmin: ↑ 24 % (↑ 3 až ↑ 50) b

10. Doporučení týkající se současného podávání s efavirenzem

Viz také ritonavir o řádek níže.

V případě podávání spolu s efavirenzem je nutno zvážit zvýšení dávek kombinace lopinavir/ritonavir v měkkých tobolkách nebo v perorálním roztoku o 33 % (4 tobolky/~6,5 ml dvakrát denně místo 3 tobolek/5 ml dvakrát denně). Je třeba opatrnosti, protože tato úprava dávky nemusí být u některých pacientů dostačující. Dávka tablet lopinaviru/ritonaviru by měla být zvýšena na 500/125 mg dvakrát denně, pokud se podává s efavirenzem 600 mg jednou denně. Viz také řádek pro ritonavir uvedený dále. U žádného z léčivých přípravků není úprava dávky potřebná. Při používání efavirenzu s ritonavirem v nízkých dávkách je nutno zvážit možnost zvýšení incidence nežádoucích účinků souvisejících s efavirenzem, a to v důsledku možných

Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti (dávka)

Saquinavir/ritonavir/efavirenz

Vliv na hladiny léčiva Střední hodnota procenta změny AUC, Cmax, Cmin s intervaly spolehlivosti, pokud jsou k dispozicia (mechanismus) Efavirenz: AUC: ↑ 21 % (↑ 10 až ↑ 34) Cmax: ↑ 14 % (↑ 4 až ↑ 26) Cmin: ↑ 25 % (↑ 7 až ↑ 46) b (inhibice oxidačního metabolismu zprostředkovaného CYP) Pokud byl efavirenz podáván s ritonavirem v dávce 500 nebo 600 mg dvakrát denně, nebyla tato kombinace dobře snášena (vyskytlo se například točení hlavy, nauzea, parestézie a zvýšení jaterních enzymů). O snášenlivosti efavirenzu v kombinaci s ritonavirem v nízkých dávkách (100 mg, jednou nebo dvakrát denně) není k dispozici dostatek údajů. Interakce nebyly studovány

Antagonisté CCR5 Maravirok/efavirenz (100 mg dvakrát denně/600 mg jednou denně)

Maravirok: AUC12: ↓ 45 % (↓ 38 až ↓ 51) Cmax: ↓ 51 % (↓ 37 až ↓ 62) Koncentrace efavirenzu nebyly měřeny, není očekáván žádný vliv. Inhibitor přenosu řetězce integrázou Raltegravir/efavirenz Raltegravir: (400 mg jednotlivá dávka/ -) AUC: ↓ 36 % C12: ↓ 21 % Cmax: ↓ 36 % (indukce UGT1A1) NRTI a NNRTI NRTI/efavirenz Specifické interakční studie s efavirenzem a NRTI s výjimkou lamivudinu, zidovudinu a tenofovir-disoproxilu nebyly provedeny. Klinicky významné interakce se nepředpokládají, protože NRTI se metabolizují jinou cestou než efavirenz a není pravděpodobné, že by soutěžily o stejné metabolické enzymy a eliminační cesty. 11

Doporučení týkající se současného podávání s efavirenzem

farmakodynamických interakcí.

Údaje pro doporučení dávky nejsou k dispozici. Viz také řádek pro ritonavir výše. Podávání efavirenzu v kombinaci se sachinavirem jako jediným inhibitorem proteázy se nedoporučuje. Viz Souhrn údajů o přípravku pro léčivý přípravek obsahující maravirok.

U raltegraviru není úprava dávky potřebná.

U žádného z těchto léčivých přípravků není nutné dávku upravovat.

Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti (dávka)

NNRTI/efavirenz

Antivirotika proti hepatitidě C Boceprevir/efavirenz (800 mg 3krát denně/600 mg jednou denně)

Telaprevir/efavirenz (1,125 mg každých 8h/600mg jednou denně)

Simeprevir/efavirenz (150 mg jednou denně /600 mg jednou denně)

Sofosbuvir/velpatasvir

Vliv na hladiny léčiva Střední hodnota procenta změny AUC, Cmax, Cmin s intervaly spolehlivosti, pokud jsou k dispozicia (mechanismus) Interakce nebyly studovány.

Doporučení týkající se současného podávání s efavirenzem

Boceprevir: AUC: ↔ 19 %* Cmax: ↔ 8 % Cmin: ↓ 44 % Efavirenz: AUC: ↔ 20 % Cmax: ↔11 % (indukce CYP3A – účinek na boceprevir) *0-8 hodin Žádný účinek (↔) se rovná pokledu střední hodnoty odhadu o ≤20 % nebo zvýšení střední hodnoty odhadu o ≤25 % Telaprevir (ve vztahu k 750 mg každých 8h ): AUC : ↓ 18 % (↓8 až ↓27) Cmax : ↓ 14 % (↓ 3 až ↓ 24) Cmin : ↓25 % (↓ 14 až ↓34)% Efavirenz : AUC :↓ 18 % (↓ 10 až ↓ 26) Cmax : ↓ 24 % (↓ 15 až ↓ 32) Cmin : ↓ 10 % (↑ 1 až ↓ 19)% (indukce CYP3A efavirenzem)

Minimální plazmatická koncentrace bocepreviru byly při současném podávání s efavirenzem sníženy. Klinické důsledky tohoto pozorovaného snížení minimálních koncentrací bocepreviru nebyly přímo hodnoceny.

Simeprevir: AUC: ↓ 71 % (↓ 67 až ↓ 74) Cmax: ↓ 51 % (↓ 46 až ↓ 56) Cmin: ↓ 91 % (↓ 88 až ↓ 92) Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Žádný účinek (↔) se rovná poklesu střední hodnoty odhadu o ≤ 20 % nebo zvýšení střední hodnoty odhadu o ≤ 25 % (indukce enzymu CYP3A4) ↔ sofosbuvir ↓ velpatasvir ↔ efavirenz

Současné podávání simepreviru s efavirenzem vedlo, vzhledem k indukci CYP3A4 efavirenzem, k významnému poklesu plazmatických koncentrací simepreviru, který může mít za následek ztrátu terapeutické účinnosti simepreviru. Současné podávání simepreviru s efavirenzem se nedoporučuje.

Jelikož se použití dvou NNRTI z hlediska účinnosti a bezpečnosti neprokázalo jako přínosné, současné podávání efavirenzu a dalšího NNRTI se nedoporučuje.

Pokud se efavirenz a telapravir podávají současně, musí se telapravir podávat v dávce 1,125 mg každých 8 hodin.

Současné podávání sofosbuviru/velpatasviru s efavirenzem vedlo ke snížení systémové expozice velpatasviru (přibližně o 50 %). Mechanismem účinku na velpatasvir je indukce CYP3A a CYP2B6 efavirenzem.

Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti (dávka)

Vliv na hladiny léčiva Střední hodnota procenta změny AUC, Cmax, Cmin s intervaly spolehlivosti, pokud jsou k dispozicia (mechanismus)

Velpatasvir/sofosbuvir/voxilaprev ir

↓ velpatasvir ↓ voxilaprevir

Inhibitor proteázy: elbasvir/grazoprevir

↓ elbasvir ↓ grazoprevir ↔ efavirenz

Glekaprevir/pibrentasvir

↓ glekaprevir ↓ pibrentasvir

Antibiotika Azithromycin/efavirenz (600 mg jediná dávka /400 mg jednou denně) Klarithromycin/efavirenz (500 mg à 12h/400 mg jednou denně)

Žádná klinicky významná farmakokinetická interakce. Klarithromycin: AUC: ↓ 39 % (↓ 30 až ↓ 46) Cmax: ↓ 26 % (↓ 15 až ↓ 35) 14-hydroxymetabolit klarithromycinu: AUC: ↑ 34 % (↑ 18 až ↑ 53) Cmax: ↑ 49 % (↑ 32 až ↑ 69) 13

Doporučení týkající se současného podávání s efavirenzem

Současné podávání sofosbuviru/velpatasviru s efavirenzem se nedoporučuje. Další informace naleznete v pokynech pro preskripci sofosbuviru/velpatasviru. Současné podávání velpatasviru/sofosbuviru/voxilapr eviru s efavirenzem se nedoporučuje, protože může snižovat koncentraci velpatasviru a voxilapreviru. Další informace naleznete v pokynech pro preskripci velpatasviru/sofosbuviru/voxilapr eviru. Současné podávání efavirenzu s elbasvirem/grazoprevirem je kontraindikováno, protože může vést ke ztrátě virologické odpovědi na elbasvir/grazoprevir. Tato ztráta je důsledkem významného snižování koncentraceí elbasviru a grazopreviru v plazmě způsobovaného indukcí CYP3A4. Další informace naleznete v pokynech pro preskripci elbasviru/grazopreviru. Současné podávání glekapreviru/pibrentasviru s efavirenzem může významně snižovat koncentraci glekaprevaru a pibrentasviru v plazmě, čímž se snižuje terapeutický účinek. Současné podávání glekapreviru/pibrentasviru s efavirenzem se nedoporučuje. Další informace naleznete v pokynech pro preskripci preskripci glecapreviru/pibrentasviru.

U žádného z léčivých přípravků není úprava dávky potřebná. Klinický význam těchto změn plazmatických hladin klarithromycinu není znám. Je možno zvážit alternativy klarithromycinu (např. azithromycin). Pro efavirenz není žádná úprava dávky potřebná.

Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti (dávka)

Další makrolidová antibiotika (např. erythromycin)/efavirenz Antimykobakteriální látky Rifabutin/efavirenz (300 mg jednou denně/600 mg jednou denně)

Vliv na hladiny léčiva Střední hodnota procenta změny AUC, Cmax, Cmin s intervaly spolehlivosti, pokud jsou k dispozicia (mechanismus) Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↑ 11 % (↑ 3 až ↑ 19) (Indukce CYP3A4) U 46% neinfikovaných dobrovolníků, kterým byl podán efavirenz a klarithromycin vznikla vyrážka. Interakce nebyly studovány

Doporučení týkající se současného podávání s efavirenzem

Rifabutin: AUC: ↓ 38 % (↓ 28 až ↓ 47) Cmax: ↓ 32 % (↓ 15 až ↓ 46) Cmin: ↓ 45 % (↓ 31 až ↓ 56)

Denní dávku rifabutinu je nutno při podávání s efavirenzem zvýšit o50%. Zvažte zdvojnásobení dávky rifabutinu v režimech, kde je rifabutin podáván 2- nebo 3krát týdně v kombinaci s efavirenzem. Klinické účinky této úpravy dávky nebyly odpovídajícím způsobem hodnoceny. Při úpravě dávky je nutno zvážit individuální snášenlivost a virologickou odpověď (viz bod 5.2) Pokud se užívá s rifampicinem u pacientů vážících 50 kg nebo více, může zvýšení denní dávky efavirenzu na 800 mg poskytnout expozici podobnou denní dávce 600 mg při použití bez rifampicinu. Klinický efekt této úpravy dávky nebyl odpovídajícím způsoben vyhodnocen. Při úpravě dávky je nutno zvážit individuální snášenlivost a virologickou odpověď (viz bod 5.2). U rifampicinu není žádná úprava dávky potřebná, (týká se i dávky

Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↓ 12 % (↓ 24 až ↑ 1) (Indukce CYP3A4)

Rifampicin/efavirenz (600 mg jednou denně/600 mg jednou denně)

Efavirenz: AUC: ↓ 26 % (↓ 15 až ↓ 36) Cmax: ↓ 20 % (↓ 11 až ↓ 28) Cmin: ↓ 32 % (↓ 15 až ↓ 46) (indukce CYP3A4 a CYP2B6)

Údaje pro doporučení dávky nejsou k dispozici.

600 mg).

Antimykotika Itrakonazol/efavirenz (200 mg à 12h/600 mg jednou denně)

Itrakonazol: AUC: ↓ 39 % (↓ 21 až ↓ 53) Cmax: ↓ 37 % (↓ 20 až ↓ 51) Cmin: ↓ 44 % (↓ 27 až ↓ 58) (pokles koncentrací itrakonazolu: indukce CYP3A4) Hydroxyitrakonazol: AUC: ↓ 37 % (↓ 14 až ↓ 55) 14

Jelikož u itrakonazolu nelze dát žádné doporučení ohledně dávky, je nutno zvážit alternativní antimykotickou léčbu.

Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti (dávka)

Posakonazol/efavirenz --/400 mg jednou denně

Vliv na hladiny léčiva Střední hodnota procenta změny AUC, Cmax, Cmin s intervaly spolehlivosti, pokud jsou k dispozicia (mechanismus) Cmax: ↓ 35 % (↓ 12 až ↓ 52) Cmin: ↓ 43 % (↓ 18 až ↓ 60) Efavirenz: Žádná klinicky významná farmakokinetická změna. Posakonazol: AUC: ↓ 50 % Cmax: ↓ 45 % (indukce UDP-G)

Vorikonazol/efavirenz (200 mg dvakrát denně/400 mg jednou denně)

Vorikonazol: AUC: ↓ 77 % Cmax: ↓ 61 %

Vorikonazol/efavirenz (400 mg dvakrát denně/300 mg jednou denně)

Efavirenz: AUC: ↑ 44 % Cmax: ↑ 38 % Vorikonazol: AUC: ↓ 7 % (↓ 23 až ↑ 13) * Cmax: ↑ 23 % (↓ 1 až ↑ 53) *

Flukonazol/efavirenz (200 mg jednou denně/400 mg jednou denně) Ketokonazol a další imidazolová antimykotika Antimalarika Artemether/lumefantrin/efavirenz (20/120 mg tableta, 6 dávek po 4 tabletách více než 3 dny/600 mg jednou denně)

Efavirenz: AUC: ↑ 17 % (↑ 6 až ↑ 29)** Cmax: ↔** *v porovnání s 200 mg dvakrát denně samotným ** v porovnání se 600 mg jednou denně samotným (kompetitivní inhibice oxidativního metabolismu) Žádná klinicky významná farmakokinetická interakce. Interakce nebyly studovány

Artemether: AUC: ↓ 51 % Cmax: ↓ 21 % Dihydroartemisinin: AUC: ↓ 46 % Cmax: ↓ 38 % Lumefantrin: AUC: ↓ 21 % Cmax: ↔ Efavirenz: AUC: ↓ 17 % Cmax: ↔ (indukceCYP3A4)

Doporučení týkající se současného podávání s efavirenzem

Současného podávání posakonazolu a efavirenzu je třeba se vyvarovat, pokud prospěch pro pacienta nepřeváží riziko. Při současném podávání efavirenzu s vorikonazolem musí být udržovací dávka vorikonazolu zvýšena na 400 mg dvakrát denně a dávka efavirenzu musí být snížena o 50%, tj. na 300 mg jednou denně. Při ukončení léčby vorikonazolem musí být obnovena původní dávka efavirenzu.

Úprava dávky není nezbytná pro žádný z těchto dvou léčivých přípravků. Údaje pro doporučení dávky nejsou k dispozici.

Jelikož snížené koncentrace artemetheru, dihydroartemisininu nebo lumefantrinu mohou vést ke snížení účinnosti antimalarik, je při současném podávání tablet efavirenzu a artemetheru/lumefantrinu doporučována opatrnost.

Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti (dávka)

Atovachon a proguanil hydrochlorid/efavirenz (250/100 mg jednorázová dávka/600 mg jednou denně)

Vliv na hladiny léčiva Střední hodnota procenta změny AUC, Cmax, Cmin s intervaly spolehlivosti, pokud jsou k dispozicia (mechanismus) Atovachon : AUC : ↓ 75 % (↓ 62 až ↓ 84) Cmax : ↓ 44 % (↓ 20 až ↓ 61) Proguanil : AUC : ↓ 43 % (↓ 7 až ↓ 65) Cmax : ↔

Doporučení týkající se současného podávání s efavirenzem

Významné snížení plazmatické koncentrace prazikvantelu s rizikem selhání léčby v důsledku zvýšeného jaterního metabolismu způsobeného efavirenzem.

Souběžné použití s prazikvantelem se nedoporučuje. Je-li souběžné podávání nezbytné, je možné zvážit zvýšení dávky prazikvantelu.

Ani antacida na bázi hydroxidu hlinitého/hořečnatého, ani famotidin absorpci efavirenzu nenarušovaly.

Nepředpokládá se, že by současné podávání efavirenzu s léčivými přípravky, které upravují žaludeční pH, ovlivňovalo absorpci efavirenzu.

Lorazepam: AUC: ↑ 7 % (↑ 1 až ↑ 14) Cmax: ↑ 16 % (↑ 2 až ↑ 32) Tyto změny se nepovažují za klinicky významné.

U žádného z léčiv není úprava dávky potřebná.

Interakce nebyly studovány. Plazmatické koncentrace a účinky warfarinu nebo acenokumarolu mohou být efavirenzem zvýšeny nebo sníženy.

Může být nutné upravit dávku warfarinu nebo acenokumarolu.

Karbamazepin: AUC: ↓ 27 % (↓ 20 až ↓ 33) Cmax: ↓ 20 % (↓ 15 až ↓ 24) Cmin: ↓ 35 % (↓ 24 až ↓ 44)

Nelze dát žádné doporučení ohledně dávek. Je nutno zvážit alternativní antikonvulzivum. Plazmatické hladiny karbamazepinu musí být pravidelně sledovány.

Současnému podávání kombinace atovachon/proguenil s efavirenzem je nutno se vyhnout.

Antiparazitika Prazikvantel

ANTACIDA Antacidum hydroxid hlinitýhydroxid hořečnatý – simetikon /efavirenz (30 ml jednotlivá dávka/400 mg jednotlivá dávka) Famotidin/efavirenz (40 mg jednotlivá dávka/400 mg jednotlivá dávka) ANXIOLYTIKA Lorazepam/efavirenz (2 mg jednotlivá dávka/600 mg jednou denně)

ANTIKOAGULANCIA Warfarin/efavirenz Acenokumarol/efavirenz

ANTIKONVULZIVA Karbamazepin/efavirenz (400 mg jednou denně/600 mg jednou denně)

Efavirenz: AUC: ↓ 36 % (↓ 32 až ↓ 40) Cmax: ↓ 21 % (↓ 15 až ↓ 26) Cmin: ↓ 47 % (↓ 41 až ↓ 53) (pokles koncentrací karbamazepinu: indukce CYP3A4; pokles koncentrací efavirenzu: indukce CYP3A4 a CYP2B6) 16

Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti (dávka)

Fenytoin, fenobarbital a další antikonvulziva, která jsou substráty isoenzymů CYP450

Kyselina valproová/efavirenz (250 mg dvakrát denně/600 mg jednou denně)

Vigabatrin/efavirenz Gabapentin/efavirenz

Vliv na hladiny léčiva Střední hodnota procenta změny AUC, Cmax, Cmin s intervaly spolehlivosti, pokud jsou k dispozicia (mechanismus) AUC, Cmax a Cmin účinného epoxidového metabolitu karbamazepinu v rovnovážném stavu zůstaly nezměněny. Současné podávání vyšších dávek buď efavirenzu nebo karbamazepinu nebylo studováno. Interakce nebyly studovány. Při současném podávání s efavirenzem je zde potenciál pro snížení nebo zvýšení plazmatických koncentrací fenytoinu, fenobarbitalu a dalších antikonvulziv, která jsou substráty isoenzymů CYP450. Žádný klinicky významný vliv na farmakokinetiku efavirenzu. Omezená data naznačují, že neexistuje žádný klinicky významný vliv na farmakokinetiku kyseliny valproové. Interakce nebyly studovány. Klinicky významné interakce se neočekávají, protože vigabatrin a gabapentin se eliminují výlučně nezměněny močí a není pravděpodobné, že by soutěžily o stejné metabolické enzymy a eliminační cesty s efavirenzem.

ANTIDEPRESIVA Selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) Sertralin/efavirenz Sertralin: (50 mg jednou denně/600 mg AUC: ↓ 39 % (↓ 27 až ↓ 50) jednou denně) Cmax: ↓ 29 % (↓ 15 až ↓ 40) Cmin: ↓ 46 % (↓ 31 až ↓ 58)

Paroxetin/efavirenz (20 mg jednou denně/600 mg jednou denně) Fluoxetin/efavirenz

Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↑ 11 % (↑ 6 až ↑ 16) Cmin: ↔ (Indukce CYP3A4) Žádná klinicky významná farmakokinetická interakce. Interakce nebyly studovány. Jelikož fluoxetin sdílí s paroxetinem podobný metabolický profil, tj. silný inhibiční účinek na CYP2D6, 17

Doporučení týkající se současného podávání s efavirenzem

Pokud se efavirenz podává současně s antikonvulzivem, které je substrátem isoenzymů CYP450, je nutno hladiny antikonvulziva pravidelně sledovat.

Úprava dávky efavirenzu není nutná. Pacienti by měly být sledováni, zda se u nich neobjeví záchvaty.

U žádného z těchto léčivých přípravků není úprava dávky nezbytná.

Zvyšování dávky sertralinu se musí řídit klinickou odpovědí. U efavirenzu není žádná úprava dávky potřebná.

U žádného z léčiv není úprava dávky potřebná. U žádného z léčiv není úprava dávky potřebná.

Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti (dávka)

Vliv na hladiny léčiva Střední hodnota procenta změny AUC, Cmax, Cmin s intervaly spolehlivosti, pokud jsou k dispozicia (mechanismus) předpokládá se u fluoxetinu podobná nepřítomnost interakcí. Inhibitory zpětného příjmu noradrenalinu a dopaminu Bupropion/efavirenz [150 mg Bupropion: jednorázová dávka AUC: ↓ 55 % (↓ 48 až ↓ 62) (prodloužené Cmax: ↓ 34 % (↓ 21 až ↓ 47) uvolňování)/600 mg jednou Hydroxybupropion : denně] AUC : ↔ Cmax : ↑ 50 % (↑ 20 až ↑ 80) (Indukce CYP2B6) ANTIHISTAMINIKA Cetirizin/efavirenz (10 mg jednotlivá dávka/600 mg jednou denně)

Cetirizin: AUC: ↔ Cmax: ↓ 24 % (↓ 18 až ↓ 30) Tyto změny se nepovažují za klinicky významné.

Efavirenz: Žádná klinicky významná farmakokinetická interakce. KARDIOVASKULÁRNÍ PŘÍPRAVKY Blokátory vápníkového kanálu Diltiazem/efavirenz Diltiazem: (240 mg jednou denně/600 mg AUC: ↓ 69 % (↓ 55 až ↓ 79) jednou denně) Cmax: ↓ 60 % (↓ 50 až ↓ 68) Cmin: ↓ 63 % (↓ 44 až ↓ 75) Desacetyldiltiazem: AUC: ↓ 75 % (↓ 59 až ↓ 84) Cmax: ↓ 64 % (↓ 57 až ↓ 69) Cmin: ↓ 62 % (↓ 44 až ↓ 75)

Doporučení týkající se současného podávání s efavirenzem

Zvýšení dávky bupropionu se musí řídit klinickou odpovědí, nicméně maximální doporučená dávka bupropionu se nesmí překročit. U efavirenzu není úprava dávky nutná. U žádného z léčiv není úprava dávky potřebná.

Úprava dávky diltiazemu se musí řídit klinickou odpovědí (viz souhrn údajů o přípravku pro diltiazem). U efavirenzu není žádná úprava dávky potřebná.

N-monodesmethyldiltiazem: AUC: ↓ 37 % (↓ 17 až ↓ 52) Cmax: ↓ 28 % (↓ 7 až ↓ 44) Cmin: ↓ 37 % (↓ 17 až ↓ 52)

Verapamil, felodipin, nifedipin a nikardipin

Efavirenz: AUC: ↑ 11 % (↑ 5 až ↑ 18) Cmax: ↑ 16 % (↑ 6 až ↑ 26) Cmin: ↑ 13 % (↑ 1 až ↑ 26) (Indukce CYP3A4) Zvýšení farmakokinetických parametrů efavirenzu se nepovažuje za klinicky významné. Interakce nebyly studovány. Pokud se efavirenz podává současně s blokátorem vápníkového kanálu, který je substrátem enzymu CYP3A4, je 18

Úprava dávky blokátoru vápníkového kanálu se musí řídit klinickou odpovědí (viz souhrn údajů o přípravku pro blokátor vápníkového kanálu).

Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti (dávka)

Vliv na hladiny léčiva Střední hodnota procenta změny AUC, Cmax, Cmin s intervaly spolehlivosti, pokud jsou k dispozicia (mechanismus) zde potenciál pro snížení plazmatických koncentrací blokátoru vápníkového kanálu.

HYPOLIPIDEMIKA Inhibitory HMG Co-A reduktázy Atorvastatin/efavirenz Atorvastatin: (10 mg jednou denně/600 mg AUC: ↓ 43 % (↓ 34 až ↓ 50) jednou denně) Cmax: ↓ 12 % (↓ 1 až ↓ 26) 2-hydroxyatorvastatin: AUC: ↓ 35 % (↓ 13 až ↓ 40) Cmax: ↓ 13 % (↓ 0 až ↓ 23)

Doporučení týkající se současného podávání s efavirenzem

Hladiny cholesterolu je nutno pravidelně sledovat. Může být nutné upravit dávku atorvastatinu (viz souhrn údajů o přípravku pro atorvastatin). Dávku efavirenzu není nutné upravovat.

4-hydroxyatorvastatin: AUC: ↓ 4 % (↓ 0 až ↓ 31) Cmax: ↓ 47 % (↓ 9 až ↓ 51)

Pravastatin/efavirenz (40 mg jednou denně/600 mg jednou denně)

Celkové účinné inhibitory HMG Co-A reduktázy: AUC: ↓ 34 % (↓ 21 až ↓ 41) Cmax: ↓ 20 % (↓ 2 až ↓ 26) Pravastatin: AUC: ↓ 40 % (↓ 26 až ↓ 57) Cmax: ↓ 18 % (↓ 59 až ↑ 12)

Simvastatin/efavirenz (40 mg jednou denně/600 mg jednou denně)

Simvastatin: AUC: ↓ 69 % (↓ 62 až ↓ 73) Cmax: ↓ 76 % (↓ 63 až ↓ 79) Simvastatinová kyselina: AUC: ↓ 58 % (↓ 39 až ↓ 68) Cmax: ↓ 51 % (↓ 32 až ↓ 58)

Rosuvastatin/efavirenz

Celkové účinné inhibitory HMG Co-A reduktázy: AUC: ↓ 60 % (↓ 52 až ↓ 68) Cmax: ↓ 62 % (↓ 55 až ↓ 78) (Indukce CYP3A4) Současné podávání efavirenzu s atorvastatinem, pravastatinem nebo simvastatinem nemělo vliv na hodnoty AUC nebo Cmax efavirenzu. Interakce nebyla studována. Rosuvastatin je převážně vylučován v nezměněné formě stolicí, proto se interakce s efavirenzem neočekává. 19

Hladiny cholesterolu by měly být pravidelně sledovány. Může být nutné upravit dávku pravastatinu (viz Souhrn údajů o přípravku pro pravastatin). Dávku efavirenzu není nutné upravovat. Hladiny cholesterolu by měly být pravidelně sledovány. Může být nutné upravit dávku simvastatinu (viz Souhrn údajů o přípravku pro simvastatin). Dávku efavirenzu není nutné upravovat.

Pro tyto léčivé přípravky není nezbytná úprava dávky.

Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti (dávka)

Vliv na hladiny léčiva Střední hodnota procenta změny AUC, Cmax, Cmin s intervaly spolehlivosti, pokud jsou k dispozicia (mechanismus) HORMONÁLNÍ KONTRACEPTIVA Perorální: Ethinylestradiol: Ethinylestradiol+Norgestimát/ AUC: ↔ efavirenz Cmax: ↔ (0,035 mg+0,25 mg jednou Cmin: ↓ 8 % (↑ 14 až ↓ 25) denně/600 mg jednou denně) Norelgestromin (aktivní metabolit): AUC: ↓ 64 % (↓ 62 až ↓ 67) Cmax: ↓ 46 % (↓ 39 až ↓ 52) Cmin: ↓ 82 % (↓ 79 až ↓ 85)

Doporučení týkající se současného podávání s efavirenzem

Vedle hormonálních kontraceptiv musí být používána spolehlivá bariérová antikoncepční metoda (viz bod 4.6).

Levonorgestrel (aktivní metabolit): AUC: ↓ 83 % (↓ 79 až ↓ 87) Cmax: ↓ 80 % (↓ 77 až ↓ 83) Cmin: ↓ 86 % (↓ 80 až ↓ 90) (indukce metabolismu)

Injekce: Depomedroxyprogesteronacetát (DMPA)/efavirenz (150 mg i.m. jednorázová dávka DMPA)

Implantát: Etonogestrel/efavirenz

IMUNOSUPRESIVA Imunosupresiva metabolizovaná CYP3A4 (např. cyklosporin, takrolimus, sirolimus)/efavirenz

Efavirenz: žádná klinicky významná interakce. Klinický význam těchto účinků není znám. V 3měsíční studii lékových interakcí nebyly významné rozdíly ve farmakokinetických parametrech MPA mezi jedinci, kteří dostali antiretrovirální terapii obsahující efavirenz, a jedinci, kterým nebyla antivirotika podávána. Podobné výsledky byly zjištěny dalšími investigátory, avšak plazmatické hladiny MPA byly ve druhé studii více proměnlivé. V obou studiích zůstaly plazmatické hladiny progesteronu u jedinců užívajících efavirenz a DMPA nízké v souladu se supresí ovulace. Může se očekávat snížená expozice etonogestrelu (indukce CYP3A4). Vyskytla se ojedinělá postmarketingová hlášení selhání kontraceptiv s etonogestrelem u pacientek, kterým byl podáván efavirenz. Interakce nebyly studovány. Je možno očekávat snížení expozice imunopresivu (indukce CYP3A4). Neočekává se, že tato 20

Protože jsou k dispozici pouze omezené údaje, musí být kromě hormonálních kontraceptiv používána spolehlivá bariérová antikoncepční metoda (viz bod 4.6).

Vedle hormonálních kontraceptiv musí být používána spolehlivá bariérová antikoncepční metoda (viz bod 4.6).

Mohou být nutné úpravy dávek imunosupresiv. Při zahájení nebo ukončení léčby efavirenzem se doporučuje

Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti (dávka)

Vliv na hladiny léčiva Střední hodnota procenta změny AUC, Cmax, Cmin s intervaly spolehlivosti, pokud jsou k dispozicia (mechanismus) imunosupresiva ovlivňují expozici efavirenzu.

NEOPIOIDNÍ ANALGETIKA Metamizol/efavirenz Současné podávání efavirenzu s metamizolem, což je induktor metabolizujících enzymů včetně CYP2B6 a CYP3A4, může způsobit pokles plazmatické koncentrace efavirenzu s možným snížením klinické účinnosti. OPIOIDY Methadon/efavirenz Methadon: (stabilní udržovací, 35-100 mg AUC: ↓ 52 % (↓ 33 až ↓ 66) jednou denně/600 mg jednou Cmax: ↓ 45 % (↓ 25 až ↓ 59) denně) (Indukce CYP3A4)

Buprenorfin/naloxon/efavirenz

Ve studii na uživatelích intravenózních drog infikovaných HIV vedlo současné podávání efavirenzu s methadonem k poklesu plazmatických hladin methadonu a k projevům opiátových abstinenčních příznaků. K úlevě od abstinenčních příznaků byla dávka methadonu zvýšena o střední hodnotu 22 %. Buprenorfin: AUC: ↓ 50 % Norbuprenorfin: AUC: ↓ 71 %

a b

Efavirenz: Žádné klinicky významné farmakokinetické interakce. 90% interval spolehlivosti, pokud není uvedeno jinak. 95% interval spolehlivosti.

Doporučení týkající se současného podávání s efavirenzem

pečlivé sledování koncentrací imunosupresiva po dobu nejméně 2 týdnů (dokud se nedosáhne stalé koncentrace). Doporučuje se proto při současném podávání metamizolu a efavirenzu dbát opatrnosti. Příslušným způsobem má být sledována klinická odpověď a/nebo hladiny léčiva. Současnému podávání s efavirenzem je třeba se vyhnout z důvodu rizika prodloužení QTc intervalu (viz bod 4.3).

Navzdory snížení expozice buprenorfinu neměl žádný zúčastněný pacient abstinenční příznaky. Úprava dávky buprenorfinu ani efavirenzu není nezbytná, pokud se podávají současně.

Ostatní interakce: Efavirenz se neváže na receptory pro kanabinoidy. Falešně pozitivní výsledky na přítomnost kanabinoidů v moči byly hlášeny s některými screeningovými testy u neinfikovaných a HIV-infikovaných subjektů, kterým byl podáván efavirenz. V takových případech se doporučují potvrzující testy za využití specifičtějších metod, jako je plynová chromatografie/hmotnostní spektrometrie.

Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy v reprodukčním věku Viz níže a bod 5.3. Efavirenz se během těhotenství nemá užívat, ledaže klinický stav pacientky takovou léčbu vyžaduje. Ženy v plodném věku musí před zahájením léčby efavirenzem podstoupit těhotenský test. Mužská a ženská antikoncepce Zásadně je nutno používat bariérovou antikoncepci spolu s jinými metodami antikoncepce (například perorální nebo jinou hormonální antikoncepcí, viz bod 4.5). V důsledku dlouhého biologického poločasu efavirenzu se doporučuje používání odpovídajících antikoncepčních opatření 12 týdnů po ukončení léčby efavirenzem. Těhotenství Bylo sedm retrospektivních hlášení, která odpovídala zjištění vad neurální trubice, včetně meningomyelokély, všechna u matek vystavených v prvním trimestru režimům zahrnujícím efavirenz (s výjimkou jakýchkoli tablet s fixní kombinací dávek obsahujících efavirenz). U tablety s fixní kombinací dávek obsahující efavirenz, emtricitabin a tenofovir−disoproxil−fumarát byly hlášeny dva další případy (1 - prospektivní a 1 - retrospektivní) včetně příhod, které odpovídaly nálezu vad neurální trubice. Příčinná souvislost těchto příhod s podáním efavirenzu nebyla stanovena, přičemž společný jmenovatel není znám. Jelikož k vadám neurální trubice dochází během prvních 4 týdnů vývoje plodu (kdy se nervová trubice uzavírá), toto potenciální riziko by se týkalo žen vystavených efavirenzu v prvním trimestru těhotenství. Registr těhotenství, vystavených antiretrovirovým látkám (Antiretroviral Pregnancy Registry - APR) obdržel do července 2013 prospektivní hlášení o 904 těhotenstvích, která byla v prvním trimestru vystavena režimům zahrnujícím efavirenz, jenž vedla k 766 porodům živých dětí. U jednoho dítěte byla hlášena vada neurální trubice, přičemž četnost a charakter jiných vrozených vad byly podobné jako u dětí, které byly vystaveny režimům neobsahujícím efavirenz, i u dětí s HIV negativními nálezy. Incidence vad neurální trubice v celkové populaci se pohybuje v rozmezí od 0,5 do 1 případu na 1 000 živě narozených dětí. U plodů opic ošetřovaných efavirenzem byly pozorovány malformace (viz bod 5.3). Kojení Bylo prokázáno, že je efavirenz vylučonván do lidského mateřského mléka. Informace o účincích efavirenzu na novorozence/děti jsou nedostatečné Riziko pro dítě nelze vyloučit. Během léčby efavirenzem se musí kojení přerušit. Aby se zamezilo přenosu viru HIV, doporučuje se ženám infikovaným virem HIV, aby své děti nekojily. Fertilita Učinky efavirenzu na samčí a samičí fertilitu u potkanů byly hodnoceny pouze v dávkách, při kterých bylo dosaženo stejných nebo nižších hladin léčiva, než jsou hladiny (expozice), kterých je dosaženo při podávání doporučených dávek efavirenzu u člověka. V těchto studiích efavirenz nenarušoval páření ani fertilitu samců ani samic potkanů (dávky do 100 mg/kg/dvakrát denně) a neovlivňoval spermie ani potomstvo samců potkanů vystavených působení efavirenzu (dávky do 200 mg/dvakrát denně). Reprodukční schopnosti potomstva narozeného samicím potkanů, kterým byl podáván efavirenz, nebyly ovlivněny.

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Efavirenz může vyvolávat závratě, poruchy schopnosti soustředění, a/nebo ospalost. Pacienty je nutno poučit o tom, že pokud u sebe zjistí uvedené příznaky, nesmí vykonávat potenciálně nebezpečné činnosti, jako je řízení vozidel nebo obsluha strojů. 4.8

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu Efavirenz byl hodnocen u více než 9 000 pacientů. V podskupině 1 008 dospělých pacientů, kteří v kontrolovaných klinických studiích dostávali 600 mg efavirenzu denně v kombinaci s PI a/nebo NRTI, patřily mezi nejčastěji hlášené nežádoucí účinky alespoň středně závažné intenzity a uváděné minimálně u 5 % pacientů vyrážka (11,6 %), závratě (8,5 %), nauzea (8,0 %), bolesti hlavy (5,7 %) a únava (5,5 %). Nejvýznamnějšími nežádoucími účinky v souvislosti s podáváním efavirenzu jsou vyrážka a neurologické symptomy. Neurologické symptomy obvykle nastupují brzy po zahájení léčby a obvykle vymizí po prvních 2 až 4 týdnech. U pacientů léčených efavirenzem byly hlášeny těžké kožní reakce, jako je Stevens-Johnsonův syndrom a erythema multiforme; psychiatrické nežádoucí účinky, včetně těžkých depresí, úmrtí v důsledku sebevraždy a psychóze podobného chování; a záchvaty křečí. Podávání efavirenzu spolu s jídlem může zvyšovat expozici efavirenzu a může vést ke zvýšení četnosti nežádoucích účinků (viz bod 4.4). Profil dlouhodobé bezpečnosti léčebných protokolů obsahujících efavirenz byl hodnocen v kontrolované studii (006), v níž pacienti dostávali efavirenz + zidovudin + lamivudin (n = 412, medián trvání 180 týdnů), efavirenz + indinavir (n = 415, medián trvání102 týdnů) nebo indinavir + zidovudin + lamivudin (n = 401, medián trvání76 týdnů). Dlouhodobé užívání efavirenzu v této studii nevyvolalo žádné nové obavy o jeho bezpečnost. Tabulka se seznamem nežádoucích účinků Nežádoucí účinky střední nebo větší závažnosti s alespoň možným vztahem k léčebnému režimu (dle úsudku zkoušejícího) hlášené v klinických studiích s efavirenzem v doporučeném dávkování v kombinované terapii (n = 1 008) jsou uvedeny níže. Kurzívou jsou rovněž uvedeny nežádoucí účinky v souvislosti s antiretrovirovými léčebnými režimy obsahujícími efavirenz pozorované po uvedení přípravku na trh. Frekvence je definována s použitím těchto konvencí: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100, < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000, < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000, < 1/1000) nebo velmi vzácné (< 1/10 000). Poruchy imunitního systému méně časté hypersenzitivita Poruchy metabolismu a výživy časté hypertriglyceridemie* méně časté hypercholesterolemie* Psychiatrické poruchy časté abnormální sny, úzkost, deprese, nespavost* méně časté náladovost, agresivita, stavy zmatenosti, euforie, halucinace, mánie, paranoia, psychóza†, pokusy o sebevraždu, suicidální představy, katatonie* četnost není bludy ‡, neuróza ‡, dokonaná sebevražda‡,* známa Poruchy nervového systému časté poruchy mozečkové koordinace a rovnováhy†, poruchy udržení pozornosti (3,6%), závratě (8,5%), bolesti hlavy (5,7%), somnolence (2,0%)* méně časté agitovanost, amnézie, ataxie, poruchy koordinace, konvulze, abnormální myšlení*, třes† Poruchy oka méně časté rozmazané vidění 23

Poruchy ucha a labyrintu méně časté tinitus†, vertigo Cévní poruchy méně časté návaly horka - zarudnutí† Gastrointestinální poruchy časté bolest břicha, průjem, nauzea, zvracení méně časté pankreatitida Poruchy jater a žlučových cest časté zvýšení aspartátaminotransferázy (AST)*, zvýšení alaninaminotransferázy (ALT)*, zvýšení gamaglutamyltransferázy (GGT)* méně časté akutní hepatitida vzácné selhání jater‡,* Poruchy kůže a podkožní tkáně velmi časté vyrážka (11,6%)* časté pruritus méně časté erythema multiforme, Stevens-Johnsonův syndrom* vzácné fotoalergická dermatitida† Poruchy reprodukčního systému a prsu méně časté gynekomastie Celkové poruchy a reakce v místě aplikace časté únava *,†,‡ Viz část c. Popis vybraných nežádoucích účinků Popis vybraných nežádoucích účinků Informace týkající se studií po uvedení přípravku na trh †

‡

Tyto nežádoucí účinky byly zjištěny ve studiích po uvedení přípravku na trh; jejich četnosti však byly stanoveny za využití údajů ze 16 klinických hodnocení (n= 3 969). Tyto nežádoucí účinky byly zjištěny ve sledování po uvedení přípravku na trh, ale v 16 klinických hodnoceních nebyly u pacientů léčených efavirenzem hlášeny jako nežádoucí příhody v souvislosti s podáváním léčiva. Kategorie četností “vzácné" byla definována podle Pokynu (SPC Guidline) k Souhrnu údajů o přípravku (rev. 2, září 2009) na základě odhadované horní hranice 95% intervalu spolehlivosti pro 0 příhod u daného počtu subjektů léčených efavirenzem v těchto klinických hodnoceních (n= 3 969).

Vyrážka V klinických studiích došlo u 26 % pacientů léčených efavirenzem v dávce 600 mg k rozvoji kožní vyrážky ve srovnání se 17 % pacientů v kontrolních skupinách. Kožní vyrážka byla považována za související s léčbou u 18 % nemocných léčených efavirenzem. Těžká vyrážka se vyskytla u méně než 1 % pacientů léčených efavirenzem a v 1,7 % případů byla léčba kvůli vyrážce ukončena. Incidence erythema multiforme nebo Stevensova-Johnsonova syndromu byla přibližně 0,1 %. V případě vyrážek se obvykle jedná o mírné až středně těžké makulopapulární kožní výsevy, které se objeví během prvních dvou týdnů od zahájení terapie efavirenzem. U většiny pacientů vyrážky vymizí při pokračující léčbě během jednoho měsíce. U pacientů, u nichž byl efavirenz vysazen kvůli vyrážce, lze léčbu znovu zahájit. Při opětovném zahájení léčby efavirenzem se doporučuje použití vhodných antihistaminik a/nebo kortikosteroidů. Zkušenosti s podáváním efavirenzu pacientům, u nichž byly vysazeny jiné antiretrovirové přípravky ze skupiny NNRTI, jsou omezené. Hlášené počty recidiv vyrážky po převedení z léčby nevirapinem na léčbu efavirenzem, primárně založené na údajích z retrospektivní kohorty, publikovaných v odborné literatuře, se pohybují v rozmezí od 13 do 18 %, což je srovnatelné s frekvencí pozorovanou u pacientů léčených efavirenzem v klinických studiích (viz bod 4.4.). 24

Psychiatrické symptomy U pacientů léčených efavirenzem byly hlášeny závažné psychiatrické nežádoucí účinky. V kontrolovaných studiích byla zjištěna následující četnost specifických závažných psychiatrických příhod:

Léčebný režim zahrnující efavirenz (n=1008) těžká deprese 1,6 % suicidální myšlenky 0,6 % nefatální pokusy o sebevraždu 0,4 % agresivní chování 0,4 % paranoidní reakce 0,4 % manické reakce 0,1 %

Kontrolní režim (n=635) 0,6 % 0,3 % 0% 0,3 % 0,3 % 0%

Zdá se, že riziko těchto závažných psychiatrických nežádoucích účinků je větší u pacientů s anamnézou psychiatrických poruch, přičemž četnosti výše uvedených příhod se pohybují od 0,3 % u manických reakcí, do 2,0 % u těžkých depresí a sebevražedných myšlenek. Po uvedení přípravku na trh se objevila i hlášení o dokonané sebevraždě, bludech, chování připomínajícím psychózu a katatonii. Neurologické příznaky V kontrolovaných klinických studiích byly často hlášeny tyto (ne však pouze) nežádoucí účinky: závratě, nespavost, ospalost, poruchy soustředění a abnormální snové stavy. Středně těžké až těžké neurologické příznaky byly zjištěny u 19 % (těžké u 2 %) subjektů ve srovnání s 9,0 % (těžké u 1 %) pacientů v kontrolních skupinách. V klinických studiích byla pro takové příznaky terapie ukončena u 2 % pacientů léčených efavirenzem. Neurologické příznaky se obvykle objevují během prvního nebo druhého dne léčby a obvykle vymizí po prvních 2-4 týdnech. Ve studii s neinfikovanými dobrovolníky měl reprezentativní neurologický příznak medián času do nástupu 1 hodinu po podání dávky a medián trvání 3 hodiny. Neurologické příznaky se mohou objevit častěji, pokud se efavirenz užívá s jídlem, nejspíše kvůli zvýšeným plazmatickým hladinám efavirenzu (viz bod 5.2). Zdá se, že podání přípravku před spaním zlepšuje snášenlivost těchto příznaků, a proto lze tento způsob podávání doporučit v prvních týdnech terapie a u pacientů, u nichž tyto příznaky přetrvávají (viz bod 4.2). Snížení dávky ani rozdělení denní dávky neprokázaly žádný příznivý vliv. Analýza dlouhodobých údajů ukázala, že po 24. týdnu terapie dále byla incidence nově vzniklých neurologických příznaků u pacientů léčených efavirenzem celkově podobná jako u subjektů v kontrolním rameni. Selhání jater Po uvedení přípravku na trh bylo hlášeno několik případů jaterního selhání, včetně několika případů selhání u pacientů bez onemocnění jater v anamnéze nebo bez jiných identifikovatelných rizikových faktorů. Tyto hlášené případy jaterních selhání měly fulminantní průběh, a v několika případech vedly k transplantaci nebo úmrtí. Syndrom imunitní reaktivace Při zahájení kombinované antiretrovirové terapie (CART) se u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní infekce Byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako je Gravesova choroba a autoimunitní hepatitida), avšak hlášená doba do jejich nástupu byla velmi různá. Tyto stavy se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby (viz bod 4.4).

Osteonekróza Byly hlášeny případy osteonekrózy, a to především u pacientů s obecně známými rizikovými faktory, s pokročilým onemocněním HIV nebo při dlouhodobé expozici CART. Jejich frekvence není známa (viz bod 4.4). Abnormální hodnoty laboratorních testů Jaterní enzymy: zvýšení hladin AST a ALT na více než pětinásobek horní hranice normálního rozmezí (ULN) bylo zjištěno u 3 % z 1008 pacientů léčených efavirenzem v dávce 600 mg (5-8 % po dlouhodobé léčbě ve studii 006). Podobná zvýšení byla pozorována u pacientů léčených kontrolními režimy (5 % po dlouhodobé léčbě). Zvýšení hladin GMT na více než pětinásobek ULN bylo zjištěno u 4 % všech pacientů léčených efavirenzem v dávce 600 mg a u 1,5 – 2 % nemocných léčených kontrolními režimy (7 % pacientů léčených efavirenzem a 3 % pacientů s kontrolní terapií po dlouhodobé léčbě). Izolované zvýšení hladin GMT u pacientů užívajících efavirenz může být odrazem indukce enzymu. V dlouhodobé studii (006) ukončilo účast kvůli poruchám funkce jater nebo biliárního systému 1 % pacientů v každé léčebné větvi. Amyláza: v podskupině klinického hodnocení, která zahrnovala 1008 pacientů, byl u 10 % pacientů léčených efavirenzem a u 6 % pacientů, kteří sloužili jako kontrolní skupiny, pozorován asymptomatický vzestup hladin sérové amylázy nad 1,5 násobek horní hranice normálu. Klinický význam asymptomatického zvýšení sérové amylázy není znám. Metabolické parametry Během antiretrovirové léčby mohou stoupat tělesná hmotnost a hladiny lipidů a glukózy v krvi (viz bod 4.4). Pediatrická populace Nežádoucí účinky u dětí byly obecně podobné jako u dospělých. U dětí byla častěji hlášena vyrážka (59 ze 182 pacientů [32 %] léčených přípravkem efavirenz) a byla častěji závažnější než u dospělých (závažná vyrážka byla hlášena u 6 ze 182 dětí [3,3 %]). Před zahájením léčby efavirenzem u dětí lze zvážit profylaxi vhodnými antihistaminiky. Další zvláštní skupiny pacientů Jaterní enzymy u pacientů současně infikovaných hepatitidou B nebo C V souboru dlouhodobých údajů ze studie 006 bylo séropozitivních při vyšetření na přítomnost hepatitidy typu B (pozitivní na povrchový antigen) a/nebo hepatitidu typu C (pozitivní na protilátky proti hepatitidě typu C) 137 pacientů léčených režimy s efavirenzem (medián trvání terapie 68 týdnů) a 84 pacientů léčených kontrolním režimem (medián trvání terapie 56 týdnů). U pacientů s přidruženou infekcí ve studii 006 se hodnoty AST zvýšily na více než pětinásobek ULN u 13 % pacientů léčených efavirenzem a u 7 % pacientů v kontrolní skupině, přičemž ke zvýšení hodnot ALT na více než pětinásobek ULN došlo u 20, respektive 7 % pacientů. Z pacientů s přidruženou infekcí ze studie vystoupila pro poruchy funkce jater 3 % pacientů léčených efavirenzem a 2 % subjektů v kontrolním rameni (viz bod 4.4). Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

Někteří pacienti, kteří náhodně požili 600 mg dvakrát denně, uvedli zvýšenou intenzitu neurologických příznaků. Jeden pacient popsal mimovolné kontrakce svalů.

Při léčbě předávkování efavirenzem je nutno aplikovat obecná podpůrná opatření, včetně monitorování vitálních funkcí a sledování klinického stavu pacienta. K usnadnění vyloučení nevstřebaného efavirenzu lze podat živočišné uhlí. Pro předávkování efavirenzem neexistuje žádné specifické antidotum. Protože se vysoké procento efavirenzu váže na proteiny, nelze předpokládat, že by se dialýzou vyloučilo z krve významnější množství efavirenzu. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémové podání, nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy. ATC kód: J05AG03 Mechanizmus účinku Efavirenz je NNRTI HIV-1. Efavirenz je nekompetitivní inhibitor reverzní transkriptázy (RT) HIV-1 a neinhibuje významným způsobem RT HIV-2 ani buněčné DNA polymerázy (α, β, γ ani δ). Elektrofyziologie srdce Vliv efavirenzu na interval QTc byl hodnocen v otevřené, léčivou látkou a placebem kontrolované zkřížené studii QT intervalu, hodnotící 3 způsoby léčby ve fixním, jednosekvenčním podání ve třech obdobích u 58 zdravých subjektů obohacených o polymorfismus CYP2B6. Průměrná hodnota Cmax efavirenzu u subjektů s genotypem CYP2B6 *6/*6 po podávání dávky 600 mg denně po dobu 14 dní byla 2,25násobkem průměrné hodnoty Cmax pozorované u subjektů s genotypem CYP2B6 *1/*1. Byl pozorován pozitivní vztah mezi koncentrací efavirenzu a prodloužením QTc intervalu. Na základě vztahu koncentrace - QTc byla u subjektů s genotypem CYP2B6 *6/*6 po podávání denní dávky 600 mg po dobu 14 dní průměrná hodnota prodloužení QTc 8,7 ms a její horní hranice 90% intervalu spolehlivosti byla 11,3 ms (viz bod 4.5). Antivirová aktivita Koncentrace nevázaného efavirenzu, nutné k 90 – 95% inhibici izolovaných patogenů divokého typu nebo zidovudin-rezistentních laboratorních a klinických izolátů, se in vitro pohybovaly v rozmezí od 0,46 do 6,8 nM u linií lymfoblastoidních buněk, mononukleárních buněk periferní krve (PBMC) a kultur makrofágů/monocytů. Rezistence Účinnost efavirenzu v buněčných kulturách proti variantám virů s náhradou aminokyselin v pozicích 48, 108, 179, 181 nebo 236 v RT nebo variantách s náhradou aminokyselin v proteáze byla podobná jako účinnost proti virovým kmenům divokého typu. Náhrady jedné aminokyseliny, které vedly k nejvyšší rezistenci na efavirenz v buněčných kulturách, spočívaly ve výměně leucinu za isoleucin v pozici 100 (L100I, 17-22násobná rezistence) a lysinu za asparagin v pozici 103 (K103N, 18-33násobná rezistence). Vyšší než 100-násobná ztráta vnímavosti byla pozorována vůči variantám HIV s expresí K103N navíc k náhradě dalších aminokyselin v RT. K103N byla nejčastěji pozorovanou náhradou v RT u virů izolovaných od pacientů, u nichž došlo k významnému opětovnému zvýšení (”rebound”) virové zátěže v klinických studiích s efavirenzem v kombinaci s indinavirem nebo zidovudinem + lamivudinem. Tato mutace byla pozorována u 90 % pacientů, kteří dostávali efavirenz, a u nichž byla léčba z virologického hlediska neúspěšná. Byly pozorovány i náhrady v pozicích RT 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 nebo 225, avšak méně často, a často pouze ve spojení s K103N. Náhrada aminokyselin v RT v souvislosti s rezistencí vůči efavirenzu nezávisela na ostatních antivirových přípravcích použitých v kombinaci s efavirenzem.

Zkřížená rezistence Profily zkřížené rezistence efavirenzu, nevirapinu a delavirdinu v buněčných kulturách ukázaly, že náhrada K103N vede ke ztrátě vnímavosti vůči všem třem NNRTI. Dva ze tří klinicky izolovaných virů s rezistencí vůči delavirdinu vykazovaly zkříženou rezistenci vůči efavirenzu a byla u nich zjištěna náhrada K103N. Třetí izolovaný virus s náhradou v pozici 236 RT zkříženou rezistenci vůči efavirenzu nevykazoval. Izolované viry, získané z PBMC pacientů, zařazených do klinických studií s efavirenzem, u nichž byly zjištěny známky selhání léčby (”rebound” virové zátěže), byly vyhodnoceny na vnímavost vůči NNRTI. Třináct izolovaných virů, které byly dříve označeny jako rezistentní vůči efavirenzu, vykazovaly rezistenci i vůči nevirapinu a delavirdinu. Ukázalo se, že pět z těchto izolovaných virů s rezistencí vůči NNRTI, má K103N nebo došlo k náhradě valinu za isoleucin v pozici 108 (V108I) v RT. Tři z testovaných virů, izolovaných v případě selhání léčby efavirenzem, zůstaly citlivé na efavirenz v buněčných kulturách a byly senzitivní i vůči nevirapinu a delavirdinu. Možnost zkřížené rezistence mezi efavirenzem a PI je vzhledem k odlišným cílovým enzymům nízká. Možnost zkřížené rezistence mezi efavirenzem a NRTI je nízká vzhledem k odlišným cílovým vazebným místům a mechanizmu účinku. Klinická účinnost Efavirenz nebyl zkoušen v kontrolovaných studiích u pacientů s pokročilou formou onemocnění HIV, tedy u pacientů s počty CD4 < 50 buněk/mm3, ani u pacientů, kteří byli již dříve léčeni PI nebo NNRTI. Klinické zkušenosti z kontrolovaných studií s kombinacemi s didanosinem nebo zalcitabinem jsou omezené. Dvě kontrolované studie (006 a ACTG 364) s efavirenzem v kombinaci s NRTI a/nebo PI v délce přibližně jednoho roku prokázaly snížení virové zátěže pod hranici kvantifikace analýzou a zvýšené počty lymfocytů CD4 u HIV infikovaných pacientů dosud neléčených antiretrovirovou terapií a již dříve léčených NRTI. Studie 020 prokázala za dobu 24 týdnů podobný účinek u pacientů již dříve léčených NRTI. V těchto studiích byla dávka efavirenzu 600 mg jednou denně; dávka indinaviru byla 1000 mg každých 8 hodin při kombinaci s efavirenzem a 800 mg každých 8 hodin při podávání bez efavirenzu. Dávka nelfinaviru byla 750 mg, podávaná třikrát denně. V každé z těchto studií byly použity standardní dávky NRTI, podávané každých 12 hodin. Studie 006, randomizovaná, otevřená studie, srovnávala efavirenz + zidovudin + lamivudin nebo efavirenz + indinavir s kombinací indinavir + zidovudin + lamivudin u 1266 pacientů, u nichž se požadovalo, aby nikdy v době před vstupem do studie neužívali efavirenz, lamivudin, NNRTI ani PI. Průměrný výchozí počet buněk CD4 byl 341 buněk/mm3 a průměrná výchozí hodnota HIV-RNA činila 60250 kopií/ml. Výsledky účinnosti ve studii 006 na podskupině 614 pacientů zařazených po dobu minimálně 48 týdnů, jsou uvedeny v Tabulce 2. V analýze počtů respondérů (jedinec, který léčbu neukončil, se rovná selhání léčby [analýza non-completer = failure, NC = F]), se předpokládalo, že u pacientů, kteří z jakéhokoli důvodu ukončili účast ve studii předčasně, nebo u nichž chybí naměřená hodnota HIV-RNA, jejíž hodnotě buď předcházela, nebo po níž následovala hodnota nad hranicí kvantifikace vyšetření, byly v časových bodech s chybějícími údaji hodnoty HIV-RNA vyšší než 50 nebo vyšší než 400 kopií/ml. Tabulka 2: Výsledky účinnosti ve studii 006 Léčebný n Procenta pacientů reagujících na léčbu protokol d (NC = F a) HIV-RNA v plazmě < 400 kopií/ml < 50 kopií/ml (95% C.I.b) (95% C.I.b) 48 týdnů 48 týdnů EFV + 202 67 % 62 % ZDV + 3TC (60 %, 73 %) (55 %, 69 %) EFV + IDV 206 54 % 48 % 28

Průměrná změna vůči výchozí hodnotě počtu buněk CD4/mm3 (S.E.M. c) 48 týdnů 187 (11,8) 177

Léčebný protokol d

Procenta pacientů reagujících na léčbu Průměrná změna vůči výchozí a (NC = F ) hodnotě počtu buněk CD4/mm3 HIV-RNA v plazmě (S.E.M. c) < 400 kopií/ml < 50 kopií/ml (95% C.I.b) (95% C.I.b) 48 týdnů 48 týdnů 48 týdnů (47 %, 61 %) (41 %, 55 %) (11,3) IDV + 206 45 % 40 % 153 ZDV + 3TC (38 %, 52 %) (34 %, 47 %) (12,3) a NC = F (non-completer = failure) osoba, která nedokončila studii = selhání léčby. b C.I. (confidence interval), interval spolehlivosti. c S.E.M. (standard error of the mean), standardní chyba průměru. d EFV, efavirenz; ZDV, zidovudin; 3TC, lamivudin; IDV, indinavir. n

Dlouhodobé výsledky po 168 týdnech studie 006 (160 pacientů dokončilo studii s léčbou EFV + IDV, 196 pacientů s EFV + ZDV+ 3TC a 127 pacientů s IDV + ZDV + 3TC) naznačují trvanlivost odpovědi ve smyslu podílu pacientů s HIV RNA < 400 kopií/ml, HIV RNA < 50 kopií/ml a v průměrné změně počtu CD4 buněk vůči výchozí hodnotě. Výsledky účinnosti ve studiích ACTG 364 a 020 jsou uvedeny v Tabulce 3. Do studie ACTG 364 bylo zařazeno 196 pacientů, kteří se již dříve léčili NRTI, ne však PI ani NNRTI. Do studie 020 bylo zařazeno 327 nemocných, kteří se již dříve léčili NRTI, ne však PI ani NNRTI. Lékaři směli pacientům po vstupu do studie změnit jejich léčebný protokol obsahující NRTI. Procenta jedinců s odpovědí na léčbu byly nejvyšší u pacientů, u nichž došlo ke změně NRTI. Tabulka 3: Výsledky účinnosti ve studiích ACTG 364 a 020 Podíl pacientů (NC = Fa) Průměrná změna výchozí HIV RNA v plazmě hodnoty počtu buněk CD4 Číslo studie/ n % (95% % (95% buněk/mm3 (S.E.M.d) b c c Léčebné režimy C.I. ) C.I. ) Studie ACTG 364 < 500 kopií/ml < 50 kopií/ml 48 týdnů EFV + NFV + 65 70 (59, 82) ----107 (17,9) NRTI EFV + NRTI 65 58 (46, 70) ----114 (21,0) NFV + NRTI 66 30 (19, 42) ----94 (13,6) Studie 020 < 400 kopií/ml < 50 kopií/ml 24 týdnů EFV + IDV + 157 60 (52, 68) 49 (41, 58) 104 (9,1) NRTI IDV + NRTI 170 51 (43, 59) 38 (30, 45) 77 (9,9) a NC = F (non-completer = failure) osoba, která nedokončila studii = selhání léčby. b EFV, efavirenz; ZDV, zidovudin; 3TC, lamivudin; IDV, indinavir; NRTI, nukleosidový inhibitor reverzní transkriptázy; NFV, nelfinavir. c C.I. (confidence interval), interval spolehlivosti pro poměr pacientů s odpovědí. d S.E.M. (standard error of the mean), standardní chyba průměru. ---, neprovedeno. Pediatrická populace Studie AI266922 byla otevřenou studií hodnotící farmakokinetické parametry, bezpečnost, snášenlivost a protivirovou aktivitu přípravku efavirenz podávaného v kombinaci s didanosinem a emtricitabinem pediatrickým pacientům, kterým dříve byly nebo nebyly podávány antiretrovirové přípravky. Přípravkem efavirenz bylo léčeno 37 pacientů ve věku 3 měsíce až 6 let (medián 0,7 let). Ve výchozím stavu byl medián HIV-1 RNA v plazmě 5,88 log10 kopií/ml, medián počtu buněk CD4+ byl 1144 buněk/mm3 a medián podílu CD4+ činil 25 %. Medián doby léčby v rámci studie činil 132 týdnů; 27% pacientů ukončilo léčbu před 48. týdnem. Podle analýzy populace podle léčebného 29

záměru (intent to treat, ITT) bylo ve 48. týdnu celkem 57 % (21/37) pacientů s HIV RNA < 400 kopií/ml a 46 % (17/37) pacientů s < 50 kopií/ml. Medián nárůstu počtu CD4+ od výchozího stavu do 48. týdne činil 215 buněk/mm3 a medián nárůstu podílu CD4+ činil 6 %. Studie PACTG 1021 byla otevřenou studií hodnotící farmakokinetické parametry, bezpečnost, snášenlivost a protivirovou aktivitu přípravku efavirenz podávaného v kombinaci s didanosinem a emtricitabinem pediatrickým pacientům, kterým nebyly dříve podávány antiretrovirové přípravky. Přípravek efavirenz byl podáván 43 pacientům ve věku 3 měsíce až 21 let (medián 9,6 let). Ve výchozím stavu byl medián hodnoty HIV-1 RNA v plazmě 4,8 log10 kopií/ml, medián počtu buněk CD4+ byl 367 buněk/mm3 a medián podílu CD4+ činil 18 %. Medián doby léčby v rámci studie činil 181 týdnů; 16 % pacientů ukončilo léčbu před 48. týdnem. Podle analýzy populace ITT bylo ve 48. týdnu celkem 77 % (33/43) pacientů s HIV RNA < 400 kopií/ml a 70 % (30/43) pacientů s < 50 kopií/ml. Medián nárůstu počtu CD4+ od výchozího stavu do 48. týdne léčby činil 238 buněk/mm3 a medián nárůstu podílu CD4+ činil 13 %. Studie PACTG 382 byla otevřenou studií hodnotící farmakokinetické parametry, bezpečnost, snášenlivost a protivirovou aktivitu přípravku efavirenz podávaného v kombinaci s nelfinavirem a NRTI pediatrickým pacientům, kterým nebyly nikdy podávány antiretrovirové přípravky, ale byli léčeni NRTI. Přípravkem efavirenz byli léčeni 102 pacienti ve věku 3 měsíce až 16 let (medián 5,7 let). Osmdesáti sedmi procentům pacientů byla dříve podána antiretrovirová léčba. Ve výchozím stavu byl medián hodnoty HIV-1 RNA v plazmě 4,57 log10 kopií/ml, medián počtu buněk CD4+ byl 755 buněk/mm3 a medián podílu CD4+ činil 30 %. Medián doby léčby v rámci studie činil 118 týdnů; 25 % pacientů ukončilo léčbu před 48. týdnem. Podle analýzy populace ITT bylo ve 48. týdnu celkem 57 % (58/102) pacientů s HIV RNA < 400 kopií/ml a 43 % (44/102) pacientů s < 50 kopií/ml. Medián nárůstu počtu CD4+ od výchozího stavu do 48. týdne činil 128 buněk/mm3 a medián nárůstu podílu CD4+ činil 5 %. 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce Maximální koncentrace efavirenzu v plazmě 1,6-9,1 μM byly dosaženy za 5 hodin po podání jednorázové perorální dávky 100 mg až 1600 mg neinfikovaným dobrovolníkům. U dávek až do výše 1600 mg bylo v závislosti na dávce pozorováno zvyšování hodnot Cmax a AUC; toto zvyšování bylo méně než úměrné, což naznačuje snížené vstřebávání při vyšších dávkách. Doba do dosažení maximálních plazmatických koncentrací (3-5 hodin) se nezměnila ani po opakovaných dávkách, a ustálené plazmatické koncentrace byly dosaženy během 6-7 dnů. U HIV-infikovaných pacientů v ustáleném stavu byla závislost průměrných hodnot Cmax, Cmin a AUC na dávkách 200 mg, 400 mg a 600 mg denně lineární. U 35 pacientů, kteří dostávali efavirenz v dávce 600 mg jednou denně, byly v ustáleném stavu hodnoty Cmax 12,9 ± 3,7 μM (29 %) [průměr ± S.D. (% C.V.)], hodnoty Cmin v ustáleném stavu byly 5,6 ± 3,2 μM (57 %), a hodnoty AUC byly 184 ± 73 μM.h (40 %). Vliv jídla AUC a Cmax jednorázové dávky 600 mg efavirenzu v potahované tabletě podaného neinfikovaným dobrovolníkům se zvýšila o 28 % (90% CI: 22 – 33 %), resp. 79 % (90% CI: 58 - 102 %) při současném požití jídla s vysokým obsahem tuku ve srovnání s dávkou podanou nalačno (viz bod 4.4). Distribuce v organismu Efavirenz se ve velké míře (přibližně 99,5-99,75 %) váže na plazmatické proteiny (převážně na albumin). U pacientů, infikovaných HIV-1 (n = 9), jimž byl efavirenz podáván v dávce 200 až 600 mg jednou denně po dobu minimálně jednoho měsíce, se koncentrace v mozkomíšním moku pohybovaly v rozmezí od 0,26 do 1,19 % (průměr 0,69 %) odpovídajících plazmatických koncentrací. Tato hodnota je přibližně trojnásobkem hodnoty volné (na protein nevázané) frakce efavirenzu v plazmě. 30

Biotransformace Studie provedené u lidí, a in vitro studie s použitím humánních jaterních mikrozomů prokázaly, že efavirenz je metabolizován převážně systémem cytochromu P450 na hydroxylované metabolity, které dále podléhají glukuronidaci. Tyto metabolity nejsou v podstatě účinné proti HIV-1. Studie provedené in vitro naznačují, že CYP3A4 a CYP2B6 jsou hlavními izoenzymy odpovědnými za metabolizmus efavirenzu, a že efavirenz inhibuje izoenzymy 2C9, 2C19 a 3A4 systému cytochromu P450. V in vitro studiích efavirenz neinhiboval CYP2E1 a inhiboval CYP2D6 a CYP1A2 pouze při koncentracích značně vyšších, než jsou hodnoty dosahované v klinické praxi. Plazmatická hladina efavirenzu může být zvýšena u pacientů s homozygotní G516T genetickou variantou izoenzymu CYP2B6. Klinické důsledky tohoto spojení nejsou známy, nicméně možnost zvýšeného výskytu a závažnosti nežádoucích účinků souvisejících s podáváním efavirenzu se nemůže vyloučit. Ukázalo se, že efavirenz indukuje enzymy CYP3A4 a CYP2B6, výsledkem je indukce vlastního metabolizmu, která může být u některých pacientů klinicky významná. U neinfikovaných dobrovolníků vedlo podávání dávek 200-400 mg denně po dobu 10 dní k nižší než předpokládané akumulaci (nižší o 22-42 %) a ke kratšímu terminálnímu poločasu v porovnání s jednorázově podanou dávkou (viz dále). Rovněž bylo prokázáno, že efavirenz indukuje UGT1A1. Expozice raltegraviru (což je substrát UGT1A1) jsou za přítomnosti efavirenzu sníženy (viz bod 4.5, Tabulka 1). I když in vitro údaje naznačují, že efavirenz inhibuje CYP2C9 a CYP2C19, existují protichůdná hlášení jak o zvýšení, tak o snížení expozic substrátům těchto enzymů, pokud se in vivo podávají spolu s efavirenzem. Čistý výsledek současného podávání není jasný. Eliminace z organismu Efavirenz má poměrně dlouhý terminální poločas vylučování nejméně 52 hodin po jednorázové dávce a 40-55 hodin po opakovaných dávkách. Přibližně 14-34 % radioaktivně značené dávky efavirenzu bylo zachyceno v moči a méně než 1 % dávky se vyloučilo močí ve formě nezměněného efavirenzu. Porucha funkce jater Ve studii s jedinou dávkou byl u jediného pacienta s těžkou poruchou funkce jater (třída C ChildPughovy stupnice) zdvojnásoben biologický poločas, což ukazuje na potenciál pro mnohem větší stupeň akumulace. Studie s opakovanými dávkami žádný účinek na farmakokinetiku efavirenzu u pacientů s mírnou poruchou funkce jater (třída A Child-Pughovy stupnice) v porovnání s kontrolami neprokázala. K určení, zda středně těžká nebo těžká porucha funkce jater (třída B nebo C ChildPughovy stupnice) ovlivňuje farmakokinetiku efavirenzu není k dispozici dostatek údajů. Pohlaví, rasa, starší jedinci I když omezené množství dat naznačuje možnost zvýšené expozice efavirenzu u žen, stejně jako u pacientů z Asie a Tichomoří, nezdá se, že by efavirenz snášeli hůře. Farmakokinetické studie u starších osob nebyly provedeny. Pediatrická populace Farmakokinetické parametry pro efavirenz v ustáleném stavu u pediatrických pacientů byly predikovány na základě farmakokinetického modelu populace a jsou shrnuty v tabulce 5 podle rozsahů tělesných hmotností odpovídajících doporučeným dávkám. Tabulka 4: Předpokládaná farmakokinetika efavirenzu v ustáleném stavu (tobolky/vysypané tobolky) u pediatrických pacientů infikovaných HIV

Tělesná hmotnost

Dávka

3,5-5 kg 5-7,5 kg 7,5-10 kg 10-15 kg 15-20 kg 20-25 kg 25-32,5 kg 32,5-40 kg >40 kg

100 mg 150 mg 200 mg 200 mg 250 mg 300 mg 350 mg 400 mg 600 mg

Průměrná hodnota AUC(0-24) µM·h 220,52 262,62 284,28 238,14 233,98 257,56 262,37 259,79 254,78

Průměrná hodnota Cmax µg/ml 5,81 7,07 7,75 6,54 6,47 7,04 7,12 6,96 6,57

Průměrná hodnota Cmin µg/ml 2,43 2,71 2,87 2,32 2,3 2,55 2,68 2,69 2,82

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

V konvenčních studiích genotoxicity nebyl efavirenz mutagenní ani klastogenní. U potkanů indukoval efavirenz resorpci plodů. U 3 ze 20 plodů/novorozených mláďat samic makaků Cynomolgus, jimž byly podávány dávky zajišťující plazmatické koncentrace efavirenzu podobné hodnotám pozorovaným u lidí, byly zjištěny malformace. U jednoho plodu byla zjištěna anencefalie a unilaterální anoftalmie se sekundárním zvětšením jazyka, u druhého plodu se vyskytla mikrooftalmie a u třetího plodu došlo k rozštěpu patra. U potkanů ani králíků, jimž byl aplikován efavirenz, žádné malformace pozorovány nebyly. Biliární hyperplazie byla zjištěna u makaků, jimž byl efavirenz aplikován po dobu jednoho roku a déle v dávce vedoucí k průměrným hodnotám AUC přibližně dvojnásobněě vyšším než u osob užívajících doporučenou dávku. Po vysazení dávek došlo k regresi této biliární hyperplázie. U potkanů byla pozorována biliární fibróza. U některých opic, které dostávaly efavirenz po dobu jednoho roku a déle v dávkách, po nichž byly hodnoty AUC v plazmě 4 až 13krát vyšší než u osob, jimž se podávala doporučená dávka, byly pozorovány nesetrvalé křeče (viz body 4.4 a 4.8). Studie karcinogenity prokázaly zvýšenou incidenci jaterních a plicních nádorů u myších samiček, ne však u samečků. Mechanizmus vzniku nádorů a případný význam u člověka nejsou známy. Studie karcinogenity u myších samečků a samečků a samiček potkanů byly negativní. I když není karcinogenní potenciál u člověka znám, tyto údaje naznačují, že klinický přínos efavirenzu převažuje nad potenciálním rizikem karcinogenity pro člověka. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Jádro tablety mikrokrystalická celulosa hyprolosa natrium-lauryl-sulfát sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A) poloxamer 407 magnesium-stearát Potah tablety hypromelosa 6cP (HPMC 2910) monohydrát laktózy oxid titaničitý 32

makrogol/PEG 3350 triacetin 3 žlutý oxid železitý 6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se. 6.3

Doba použitelnosti

2 roky 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Bílý opaktní PVC/PVdC-Al nebo Al-Al blistr v kartonové krabičce obsahující 30 nebo 90 potahovaných tablet. 30 x 1 potahovaná tableta v bílém opaktním PVC/PVdC-Al nebo Al-Al perforovaném jednodávkovém blistru. 90 x 1 potahovaná tableta v bílém opaktním PVC/PVdC-Al nebo Al-Al perforovaném jednodávkovém blistru. Vícenásobné balení (multipack) (balíček) obsahující 90 potahovaných tablet (3 balení 30 x 1 potahovaná tableta) v bílém opaktním PVC/PVDC-Al nebo Al-Al perforovaném jednodávkovém blistru. Vícenásobné balení (multipack) (kartonová krabička) obsahující 90 potahovaných tablet (3 balení 30 x 1 potahovaná tableta) v bílém opaktním PVC/PVDC-Al nebo Al-Al perforovaném jednodávkovém blistru. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky pro likvidaci.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Teva B.V., Swensweg 5, 2031GA Haarlem, Nizozemsko

REGISTRAČNÍ ČÍSLO / REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/11/742/001-011

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 9. ledna 2012 Datum posledního prodloužení registrace: 9. září 2016 33

DATUM REVIZE TEXTU

{MM/RRRR} Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky na adrese http://www.ema.europa.eu.