Ecalta 100 mg

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

ECALTA 100 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok.

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna lahvička obsahuje anidulafunginum 100 mg. Rekonstituovaný roztok obsahuje anidulafunginum 3,33 mg/ml a naředěný roztok obsahuje anidulafunginum 0,77 mg/ml. Pomocné látky se známým účinkem: Přípravek ECALTA obsahuje 119 mg fruktosy v jedné injekční lahvičce. Přípravek ECALTA obsahuje 250 mg polysorbátu 80 v jedné injekční lahvičce obsahující dávku 100 mg, což odpovídá 8,33 mg/ml polysorbátu 80 v rekonstituovaném roztoku a 1,92 mg/ml polysorbátu 80 v naředěném roztoku. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok Prášek: bílý až skoro bílý prášek pH rekonstituovaného roztoku je 3.5 až 5.5

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Léčba invazivní kandidózy u dospělých a pediatrických pacientů ve věku 1 měsíce až < 18 let (viz body 4.4 a 5.1). 4.2

Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem ECALTA by měla být zahájena lékařem se zkušenostmi s léčbou invazivních mykotických infekcí. Dávkování Vzorky pro mykotickou kultivaci se mají odebrat ještě před zahájením léčby. Léčbu je možné zahájit ještě předtím, než jsou známy výsledky kultivačního vyšetření, a může být podle nich upravena, jakmile jsou výsledky vyšetření k dispozici. Dospělí (dávkování a délka trvání léčby) První den léčby má být podána jedna nasycovací/nárazová dávka 200 mg, následována poté dávkou 100 mg denně. Trvání léčby má být založeno na klinické odpovědi pacienta. Obecně má antimykotická léčba pokračovat alespoň 14 dnů po poslední pozitivní kultivaci. Údaje podporující podávání dávky 100 mg po dobu léčby delší než 35 dnů jsou nedostatečné. Pacienti s poruchou funkce jater a ledvin

U pacientů s lehkou, středně těžkou či těžkou poruchou funkce jater není zapotřebí žádná úprava dávkovacího režimu. U pacientů s jakýmkoliv stupněm renální insuficience, včetně dialyzovaných pacientů není úprava dávkování potřebná. Přípravek ECALTA může být podáván bez ohledu na načasování hemodialýzy (viz bod 5.2). Jiné zvláštní populace U dospělých pacientů nejsou nutné žádné změny dávkování v závislosti na pohlaví, tělesné hmotnosti, etnickém původu, HIV pozitivitě či pokročilejším věku (viz bod 5.2). Pediatrická populace (1 měsíc až <18 let) (dávkování a délka trvání léčby) První den léčby má být podána jedna nasycovací dávka 3,0 mg/kg (maximálně 200 mg), následována poté udržovací dávkou 1,5 mg/kg (maximálně 100 mg) jednou denně. Trvání léčby má být založeno na klinické odpovědi pacienta. Obecně má antimykotická léčba pokračovat po dobu alespoň 14 dní po poslední pozitivní kultivaci. Bezpečnost a účinnost přípravku ECALTA nebyly stanoveny u novorozenců (<1 měsíc) (viz bod 4.4). Způsob podání Pouze intravenózní podání. Přípravek ECALTA má být rekonstituován vodou pro injekci na koncentraci 3,33 mg/ml a následně naředěn na koncentraci 0,77 mg/ml na výsledný infuzní roztok. U pediatrických pacientů se objem infuzního roztoku potřebný k podání dávky liší v závislosti na tělesné hmotnosti dítěte. Návod k rekonstituci tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden níže (viz bod 6.6). Doporučuje se, aby maximální rychlost podání infuze přípravku ECALTA nepřesáhla 1,1 mg/min (odpovídá 1,4 ml/min, pokud je rekonstituován a naředěn podle pokynů). Reakce spojené s podáním infuze se nevyskytují často, pokud rychlost podání infuze anidulafunginu nepřesáhne 1,1 mg/min (viz bod 4.4). Přípravek ECALTA nesmí být podán injekčně jako bolus. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Hypersenzitivita na jiné léčebné přípravky ze třídy echinokandinů. 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Přípravek ECALTA nebyl zkoumán u pacientů s Candida endocarditis, osteomyelitidou nebo meningitidou. Účinnost přípravku ECALTA byla hodnocena pouze u omezeného počtu pacientů s neutropenií (viz bod 5.1). Pediatrická populace Léčba přípravkem ECALTA se nedoporučuje u novorozenců (<1 měsíc). Při léčbě novorozenců je nutno brát v úvahu terapii diseminované kandidózy zahrnující centrální nervovou soustavu (CNS). Neklinické modely infekce naznačují, že k dostatečné penetraci CNS jsou zapotřebí vyšší dávky anidulafunginu (viz bod 5.3), což vede i k vyšší dávce pomocné látky přípravku - polysorbátu 80. Dle literatury jsou vysoké dávky polysorbátů spojeny s potenciální život ohrožující toxicitou u novorozenců.

Neexistují žádné klinické údaje podporující účinnost a bezpečnost vyšších dávek anidulafunginu, než je doporučeno v bodě 4.2. Účinky na játra U zdravých dobrovolníků a pacientů léčených anidulafunginem byly pozorovány zvýšené hladiny jaterních enzymů. Klinicky významné abnormality jaterních testů se objevily u některých pacientů se závažným základním onemocněním, kteří byli souběžně s anidulafunginem léčeni i řadou dalších léků. Případy významné jaterní dysfunkce, hepatitidy a jaterního selhání byly v klinických studiích méně časté. Pacienti, u kterých se během léčby anidulafunginem objeví zvýšené hladiny jaterních enzymů, mají být během léčby pečlivě sledováni pro známky zhoršení jaterních funkcí a má u nich být zhodnocen poměr rizika a přínosu léčby anidulafunginem. Anafylaktické reakce Při podání anidulafunginu byly hlášeny anafylaktické reakce, včetně šoku. Pokud se takové reakce objeví, musí být přerušeno podávání anidulafinginu a poskytnuta příslušná léčba. Reakce spojené s podáním infuze Při léčbě anidulafunginem byly hlášeny reakce spojené s podáním infuze, včetně vyrážky, urtikarie, zrudnutí, svědění, dyspnoe, bronchospasmu a hypotenze. Reakce spojené s podáním infuze se nevyskytují často, pokud rychlost podání infuze anidulafunginu nepřesáhne 1,1 mg/min (viz bod 4.8). Exacerbace reakcí spojených s podáním infuze souběžně s podáním anestetik bylo pozorováno v neklinické studii s potkany (viz bod 5.3). Klinický význam tohoto jevu není znám. Nicméně je třeba opatrnosti, pokud je anidulafungin podáván souběžně s anestetiky. Pomocné látky se známým účinkem Fruktosa Přípravek ECALTA obsahuje fruktosu. Pacientům s hereditární intolerancí fruktosy (HIF) nesmí být tento léčivý přípravek podán, pokud to není nezbytně nutné. U malých dětí (do 2 let) nemusí být hereditární intolerance fruktosy (HIF) ještě diagnostikována. Léčivé přípravky (obsahující fruktosu) podávané intravenózně mohou být život ohrožující a musí být v této populaci kontraindikovány, s výjimkou případů, kdy je podání z klinického hlediska naprosto nezbytné a nejsou dostupné žádné alternativy léčby. U každého pacienta musí být před podáním tohoto léčivého přípravku zjištěna podrobná anamnéza se zaměřením na symptomy HIF. Sodík Přípravek ECALTA obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné injekční lahvičce. Pacienti s dietou s nízkým obsahem sodíku mají být informováni, že tento léčivý přípravek je v podstatě „bez sodíku“. Přípravek ECALTA může být naředěn pomocí roztoků obsahujících sodík (viz bod 6.6), což je třeba zvážit v souvislosti s celkovým množstvím sodíku ze všech zdrojů, které bude pacientovi podáno.

Polysorbát Přípravek ECALTA obsahuje polysorbát 80. Polysorbáty mohou způsobit alergické reakce a mohou mít vliv na srdce a krevní oběh (např. nepravidelný nebo abnormální srdeční tep, nebo nízký krevní tlak). K minimalizaci rizika je třeba zvážit snížení rychlosti infuze. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Anidulafungin nepředstavuje klinicky významný substrát, induktor či inhibitor izoenzymů cytochromu P450 (1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A). Studie in vitro ovšem zcela nevylučují možnost interakcí in vivo. Byly provedeny interakční studie s anidulafunginem a ostatními pravděpodobně souběžně podávanými léčivými přípravky. Žádná úprava dávkování se nedoporučuje u žádného z léčivých přípravků, pokud je souběžně s anidulafunginem podáván cyklosporin, vorikonazol nebo takrolimus, a žádná úprava dávkování se nedoporučuje pro anidulafungin, pokud se podává souběžně s amfotericinem B nebo rifampicinem. Pediatrická populace Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství Údaje o podávání anidulafunginu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Podávání přípravku ECALTA se v těhotenství nedoporučuje, pokud přínos pro matku jasně nepřevažuje nad potenciálním rizikem pro plod. Kojení Není známo, zda se anidulafungin vylučuje do lidského mateřského mléka. Dostupné farmakodynamické/toxikologické údaje u zvířat prokázaly vylučování anidulafunginu do mléka. Riziko pro kojené děti nelze vyloučit. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit podávání přípravku ECALTA. Fertilita Žádné účinky anidulafunginu na fertilitu nebyly pozorovány ve studiích fertility prováděných na samcích a samicích potkanů (viz bod 5.3). 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Není relevantní. 4.8

Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu V klinických studiích byly hlášeny nežádoucí účinky spojené s podáním infuze anidulafunginu, tyto účinky zahrnovaly vyrážku, pruritus, dyspnoe, bronchospasmus, hypotenzi (časté příhody), zarudnutí, návaly horka a kopřivku (méně časté příhody) a jsou shrnuty v tabulce 1 (viz bod 4.4).

5. Seznam nežádoucích účinků v tabulkovém formátu

Následující tabulka zahrnuje nežádoucí účinky vzniklé z jakýchkoli příčin (MedDRA termíny) u 840 subjektů používajících 100 mg anidulafunginu, hlášené s četností odpovídající kategoriím velmi časté (≥1/10), časté (>1/100 až < 1/10), méně časté (>1/1000 až < 1/100), vzácné (≥1/10000 až <1/1000), velmi vzácné (<1/10000) a ze spontánních hlášení s četností není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Tabulka 1. Tabulka nežádoucích účinků Třída Velmi časté Časté orgánového ≥ 1/10 ≥ 1/100 systému až < 1/10 Poruchy krve a lymfatického systému Poruchy imunitního systému Poruchy metabolismu a výživy Poruchy nervového systému Cévní poruchy

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Gastrointestinální poruchy Poruchy jater a žlučových cest

Poruchy kůže a podkožní tkáně Poruchy ledvin a močových cest Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Méně časté ≥ 1/1000 až <1/100 Koagulopat ie

Vzácné ≥ 1/10000 až <1/1000

Velmi vzácné < 1/1000 0

Není známo

Anafylaktick ý šok, anafylaktická reakce* Hypokalemie

Hyperglykemie Konvulze, bolesti hlavy Hypotenze, hypertenze

Zarudnutí, návaly horka

Bronchospasmus, dyspnoe Průjem, nauzea

Zvracení

Zvýšení alaninaminotransferázy, zvýšení alkalické fosfatázy v krvi, zvýšení aspartátaminotransferázy, zvýšení bilirubinu v krvi, cholestáza Vyrážka, pruritus

Bolest břicha v epigastri u Zvýšení gammaglutamyltra nsferázy

Kopřivka

Zvýšený kreatinin v krvi Bolest v místě aplikace infuze

* Viz bod 4.4.

6. Pediatrická populace

V rámci prospektivní, otevřené, nesrovnávací pediatrické studie byla hodnocena bezpečnost anidulafunginu u 68 pediatrických pacientů (1 měsíc až < 18 let) s invazivní kandidózou včetně kandidemie (ICC) (viz bod 5.1). Četnost výskytu určitých nežádoucích účinků týkajících se poruch jater a žlučových cest, včetně zvýšení alaninaminotransferázy (ALT) a zvýšení aspartátaminotransferázy (AST), byla u těchto pediatrických pacientů vyšší (7–10 %), než bylo pozorováno u dospělých (2 %). Ačkoli k tomu mohla přispět určitá náhoda nebo rozdíly v závažnosti průvodního onemocnění, nelze vyloučit, že nežádoucí účinky týkající se poruch jater a žlučových cest se vyskytují častěji u pediatrických pacientů ve srovnání s dospělými. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

Stejně jako při jakémkoliv předávkování, mají být použita podpůrná opatření dle potřeby. V případě předávkování se mohou objevit nežádoucí účinky uvedené v bodě 4.8. Během klinických hodnocení byla omylem podána jednotlivá dávka 400 mg anidulafunginu jako dávka nasycovací. Nebyly popsány žádné nežádoucí účinky. Ve studii, kde byla 10 zdravým dobrovolníkům podávána nasycovací dávka 260 mg následovaná dávkou 130 mg denně, byl anidulafungin dobře snášen, bez známek toxicity, které by omezovaly dávkování. U 3 z 10 subjektů se objevila přechodná, asymptomatická elevace transamináz (≤ trojnásobek horní hranice normy). Během klinické studie u pediatrických pacientů byly jednomu pacientovi podány dvě dávky anidulafunginu, které činily 143 % očekávané dávky. Nebyly hlášeny žádné klinické nežádoucí účinky. Přípravek ECALTA není dialyzovatelný. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antimykotika pro systémovou aplikaci, jiná antimykotika pro systémovou aplikaci, ATC kód: J02AX06 Mechanismus účinku Anidulafungin je semisyntetický echinokandin, lipopeptid syntetizovaný fermentací produktů plísně Aspergillus nidulans. Anidulafungin selektivně inhibuje 1,3-β-D glukan syntázu, enzym přítomný v buňkách hub, ale nikoliv v buňkách savčích. To vede k inhibici tvorby 1,3- β-D-glukanu, esenciální složky fungální buněčné stěny. Anidulafungin vykazuje fungicidní aktivitu proti rodu Candida a aktivitu proti oblastem aktivního buněčného růstu hyf rodu Aspergillus fumigatus.

7. Hraniční hodnoty testování citlivosti

European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) stanovil pro testování citlivosti tato kritéria interpretace minimální inhibiční koncentrace (MIC) anidulafunginu: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-micbreakpoints_en.xlsx Účinnost in vitro Anidulafungin in vitro působí proti C. albicans, C. glabrata, C. parapsilosis, C. krusei a C. tropicalis. Klinický význam těchto nálezů je uveden v bodě „Klinická účinnost a bezpečnost“. Izoláty s mutacemi v oblastech „hot spot“ cílového genu byly spojeny s klinickým selháním léčby nebo průlomovými infekcemi. Většina klinických případů zahrnovala léčbu kaspofunginem. V pokusech na zvířatech však tyto mutace způsobují zkříženou rezistenci ke všem třem echinokandinům, a proto jsou tyto izoláty klasifikovány jako rezistentní na echinokandin, dokud se nezískají další klinické zkušenosti s anidulafunginem. Účinnost anidulafunginu in vitro vůči druhům Candida není jednotná. Konkrétně u C. parapsilosis jsou hodnoty MIC anidulafunginu vyšší než u ostatních druhů Candida. Účinnost in vivo Parenterálně podaný anidulafungin byl účinný proti druhům Candida u imunokompetentních a imunokompromitovaných myších a králičích modelů. Léčba anidulafunginem prodlužovala přežití a také zmenšovala ložiska druhů Candida v orgánech, pokud bylo o léčbě anidulafuinginem rozhodnuto během intervalu 24 až 96 hodin po poslední léčbě. Experimentální infekce zahrnovala diseminovanou infekci C. albicans u neutropenických králíků, jícnovou/orofaryngeální infekci neutropenických králíků flukonazol rezistentním kmenem C. albicans a diseminovanou infekci neutropenických myší flukonazol rezistentním kmenem C. glabrata. Klinická účinnost a bezpečnost Kandidemie a jiné formy invazivní kandidózy Bezpečnost a účinnost anidulafunginu byly hodnoceny v pivotní randomizované dvojitě zaslepené multicentrické mezinárodní studii fáze 3 především u non-neutropenických pacientů s kandidemií a u omezeného počtu pacientů s kandidovou infekcí hlubokých tkání nebo s infekcí tvořící abscesy. Pacienti s kandidovou endokarditidou, osteomyelitidou či meningitidou nebo s infekcí způsobenou C. krusei byli ze studie vyřazeni. Randomizovaní pacienti dostávali. anidulafungin i.v. (nasycovací dávka 200 mg následovaná každodenní dávkou 100 mg), nebo. flukonazol i.v (nasycovací dávka 800 mg následovaná každodenní dávkou 400 mg). Pacienti byli stratifikováni dle APACHE II skóre (≤ 20 a >20) a přítomnosti či absence neutropenie. Léčba byla podávána alespoň 14 dní a ne déle než 42 dní. Pacienti v obou studijních ramenech mohli přejít na perorální formu flukonazolu po alespoň 10 dnech intravenózní léčby, za předpokladu, že byli schopni tolerovat perorální léčivé přípravky, byli afebrilní alespoň posledních 24 hodin a poslední hemokultury byly Candida - negativní. Pacienti, kterým byla podána alespoň jedna dávka studijních léčivých přípravků a kteří měli před zařazením do studie pozitivní kulturu pro kandidové druhy z normálně sterilního místa, byli zařazeni do MITT (modified intent-to-treat) populace. V primární analýze účinnosti celkové odpovědi u MITT populace na konci i.v. terapie byl anidulafungin porovnáván s flukonazolem v předem specifikovaném dvoustupňovém statistickém srovnání (non-inferiorita, po které následuje superiorita). Úspěšná celková odpověď vyžadovala klinické zlepšení a mikrobiologickou eradikaci. Pacienti byli sledováni 6 týdnů po ukončení léčby. Dvěstě padesát šest pacientů (ve věku 16-91 let) bylo randomizováno do skupin a dostalo alespoň jednu dávku studijní medikace. Nejčastěji izolovanými kmeny při vstupu do studie byly C. albicans

8. (63,8 % anidulafungin; 59,3 % flukonazol), následně C. glabrata (15,7 %; 25,4 %), C. parapsilosis

(10,2 %; 13,6 %) a C. tropicalis (11,8 %; 9,3 %) respektive s 20, 13 a 15 izoláty posledních 3 kmenů ve skupině s anidulafunginem. Většina pacientů měla APACHE II skóre 20 nebo méně a velmi málo jich bylo neutropenických. Údaje o účinnosti, celkové a pro podskupiny jsou uvedeny v tabulce 2. Tabulka 2. Celkový úspěch u MITT populace: primární a sekundární cílové parametry Anidulafungin Flukonazol Rozdíl mezi skupinami a (95% CI) Konec i.v. léčby (1º cíl) 96/127 (75,6%) 71/118 (60,2%) 15,42 (3,9, 27,0) Kandidemie pouze 88/116 (75,9%) 63/103 (61,2%) 14,7 (2,5, 26,9) Ostatní sterilní místab 8/11 (72,7%) 8/15 (53,3%) Peritonealní tekutina/IAc absces 6/8 5/8 Ostatní 2/3 3/7 C. albicansd Non-albicans kmenyd

60/74 (81,1%) 32/45 (71,1%)

38/61 (62,3%) 27/45 (60,0%)

Apache II skóre ≤ 20 Apache II skóre  20

82/101 (81,2%) 14/26 (53,8%)

60/98 (61,2%) 11/20 (55,0%)

Bez neutropenie (ANC, cells/mm3  500) Neutropenie (ANC, počet buněk/mm3 ≤ 500) Ostatní ové parametry Konec celé léčby 2 týdny sledování 6 týdnů sledování

94/124 (75,8%)

69/114 (60,5%)

2/3

2/4

94/127 (74,0%) 82/127 (64,6%) 71/127 (55,9%)

67/118 (56,8%) 58/118 (49,2%) 52/118 (44,1%)

17,24 (2,9, 31,6)e 15,41 (0,4, 30,4)e 11,84 (-3,4, 27,0)e

a

Počítáno jako anidulafungin minus flukonazol S nebo bez současné kandidemie c Intraabdominální d Údaje uvedené pro pacienty s jedním výchozím patogenem. e 98,3% intervaly spolehlivosti upravené post hoc pro několikanásobné porovnání sekundárních cílových parametrů. b

Míry mortality v obou ramenech jak s anidulafunginem tak flukonazolem jsou uvedeny v tabulce 3: Tabulka 3. Mortalita Celková mortalita ve studii Mortalita během léčby ve studii Mortality přisuzovaná kandidové infekci

Anidulafungin

Flukonazol

29/127 (22,8%) 10/127 (7,9%) 2/127 (1,6%)

37/118 (31,4%) 17/118 (14,4%) 5/118 (4,2%)

Další údaje u pacientů s neutropenií Účinnost anidulafunginu (intravenózní nasycovací dávka 200 mg následovaná každodenní intravenózní dávkou 100 mg) u dospělých pacientů s neutropenií (definovaná jako absolutní počet neutrofilů ≤ 500 buněk/mm3, počet leukocytů ≤ 500 buněk/mm3 nebo u pacientů klasifikovaných zkoušejícím jako trpící neutropenií při vstupu do studie) s mikrobiologicky potvrzenou invazivní kandidózou byla hodnocena v analýze souhrnných údajů z 5 prospektivních studií (1 srovnávací oproti kaspofunginu a 4 otevřené, nesrovnávací). Pacienti byli léčeni po dobu minimálně 14 dnů. U klinicky

9. stabilních pacientů bylo povoleno převedení na terapii azolem podávaným perorálně po nejméně 5 až

10 dnech léčby anidulafunginem. Do analýzy bylo zahrnuto celkem 46 pacientů. Většina pacientů trpěla pouze kandidemií (84,8 %; 39/46). Nejčastějšími patogeny izolovanými na začátku studie byly C. tropicalis (34,8 %; 16/46), C. krusei (19,6 %; 9/46), C. parapsilosis (17,4 %; 8/46), C. albicans (15,2 %; 7/46) a C. glabrata (15,2 %; 7/46). Míra úspěšné celkové odpovědi na konci intravenózní léčby (primární cílový parametr) byla 26/46 (56,5 %) a na konci veškeré léčby byla 24/46 (52,2 %). Mortalita z jakékoli příčiny až do konce studie (kontrolní návštěva v 6. týdnu) byla 21/46 (45,7 %). Účinnost anidulafunginu u dospělých pacientů s neutropenií (definovaná jako absolutní počet neutrofilů ≤ 500 buněk/mm3 při vstupu do studie) s invazivní kandidózou byla hodnocena v prospektivním, dvojitě zaslepeném, randomizovaném klinickém hodnocení. Způsobilí pacienti dostávali buď anidulafungin (intravenózní nasycovací dávka 200 mg následovaná každodenní intravenózní dávkou 100 mg) nebo kaspofungin (intravenózní nasycovací dávka 70 mg následovaná každodenní intravenózní dávkou 50 mg) (randomizace 2:1). Pacienti byli léčeni po dobu minimálně 14 dnů. U klinicky stabilních pacientů bylo povoleno převedení na terapii azolem podávaným perorálně po nejméně 10 dnech hodnocené léčby. Do studie bylo zařazeno celkem 14 pacientů s neutropenií a mikrobiologicky potvrzenou invazivní kandidózou (populace MITT) (11 používalo anidulafungin, 3 kaspofungin). Většina pacientů trpěla pouze kandidemií. Nejčastějšími patogeny izolovanými na začátku studie byly C. tropicalis (4 anidulafungin, 0 kaspofungin), C. parapsilosis (2 anidulafungin, 1 kaspofungin), C. krusei (2 anidulafungin, 1 kaspofungin) a C. ciferrii (2 anidulafungin, 0 kaspofungin). Míra úspěšné celkové odpovědi na konci intravenózní léčby (primární cílový parametr) činila 8/11 (72,7 %) u anidulafunginu a 3/3 (100,0 %) u kaspofunginu (rozdíl 27,3;95% CI -80,9; 40,3). Míra úspěšné celkové odpovědi na konci veškeré léčby činila 8/11 (72,7 %) u anidulafunginu a 3/3 (100,0 %) u kaspofunginu (rozdíl -27,3; 95% CI -80,9;40,3). Mortalita z jakékoli příčiny až do kontrolní návštěvy v 6. týdnu činila u anidulafunginu (populace MITT) 4/11 (36,4 %) a u kaspofunginu 2/3 (66,7 %). Pacienti s mikrobiologicky potvrzenou invazivní kandidózou (populace MITT) a s neutropenií byly identifikováni v analýze souhrnných údajů ze 4 studií s podobným designem v prospektivním, otevřeném klinickém hodnocení bez komparátoru. Účinnost anidulafunginu (intravenózní nasycovací dávka 200 mg následovaná každodenní intravenózní dávkou 100 mg) byla hodnocena u 35 dospělých pacientů s neutropenií, definovanou jako absolutní počet neutrofilů ≤ 500 buněk/mm3, nebo u 22 pacientů počtem leukocytů ≤ 500 buněk/mm3 nebo u 13 pacientů klasifikovaných zkoušejícím jako trpící neutropenií při vstupu do studie. Pacienti byli léčeni po dobu minimálně 14 dnů. U klinicky stabilních pacientů bylo povoleno převedení na terapii perorálním azolem po nejméně 5 až 10 dnech léčby anidulafunginem. Většina pacientů trpěla pouze kandidemií (85,7 %). Nejčastějšími patogeny izolovanými při vstupu do studie byly C. tropicalis (12 pacientů), C. albicans (7 pacientů), C. glabrata (7 pacientů), C. krusei (7 pacientů) a C. parapsilosis (6 pacientů). Míra úspěšné celkové odpovědi na konci intravenózní léčby (primární cílový parametr) byla 18/35 (51,4 %) a na konci veškeré léčby 16/35 (45,7 %). Mortalita z jakékoli příčiny ke dni 28 činila 10/35 (28,6 %). Míra úspěšné celkové odpovědi byla na konci intravenózní léčby i na konci veškeré léčby 7/13 (53.8%) u 13 pacientů s neutropenií hodnocenou zkoušejícím při vstupu do studie. Další údaje u pacientů s infekcemi hlubokých tkání Účinnost anidulafunginu (intravenózní nasycovací dávka 200 mg následovaná každodenní intravenózní dávkou 100 mg) u dospělých pacientů s mikrobiologicky potvrzenou kandidózou hlubokých tkání byla hodnocena v analýze souhrnných údajů z 5 prospektivních studií (1 srovnávací a 4 otevřené). Pacienti byli léčeni po dobu minimálně 14 dnů. Ve 4 otevřených studiích bylo povoleno převedení na terapii azolem perorálně po nejméně 5 až 10 dnech léčby anidulafunginem. Do analýzy bylo zahrnuto celkem 129 pacientů. Dvacet jeden (16,3 %) trpěl současně kandidemií. Průměrná hodnota skóre APACHE II byla 14,9 (rozmezí 2-44). Mezi nejčastější místa infekce patřila peritoneální dutina (54,3 %; 70 ze 129), žlučové cesty (7,0 %; 9 ze 129), pleurální dutina (5,4 %; 7 ze 129) a ledviny (3,1 %; 4 ze 129). Mezi nejčastější patogeny izolované z hlubokých tkání při vstupu do studie patřily C. albicans (64,3 %; 83 ze 129), C. glabrata (31,0 %; 40 ze 129), C. tropicalis (11,6 %; 15 ze 129) a C. krusei (5,4 %; 7 ze 129). V tabulce 4 je uvedena míra úspěšné celkové odpovědi na

10. konci intravenózní léčby (primární cílový parametr) a na konci veškeré léčby a mortalita z jakékoli

příčiny až do kontrolní návštěvy v 6. týdnu. Tabulka 4. Míra úspěšné celkové odpovědia a mortalita z jakékoli příčiny u pacientů s kandidózou hlubokých tkání – souhrnná analýza Populace MITT n/N (%) b Úspěšná celková odpověď při EOIVT Celkem 102/129 (79,1) Peritoneální dutina 51/70 (72,9) Žlučové cesty 7/9 (77,8) Pleurální dutina 6/7 (85,7) Ledviny 3/4 (75,0) Úspěšná celková odpověď při EOTb 94/129 (72,9) Mortalita z jakékoli příčiny 40/129 (31,0) a

Úspěšná celková odpověď byla definována jako klinický i mikrobiologický úspěch léčby EOIVT, End of Intravenous Treatment (konec intravenózní léčby); EOT, End of All Treatment (konec veškeré léčby) b

Pediatrická populace V rámci prospektivní, otevřené, nesrovnávací, nadnárodní studie byla hodnocena bezpečnost a účinnost anidulafunginu u 68 pediatrických pacientů ve věku 1 měsíc až < 18 let s ICC. Pacienti byli rozděleni podle věku (1 měsíc až < 2 roky, 2 roky až < 5 let a 5 let až < 18 let) a po dobu až 35 dnů dostávali jednou denně intravenózně anidulafungin (první den nasycovací dávka 3,0 mg/kg a následně každý den udržovací dávka 1,5 mg/kg), poté mohli být pacienti převedeni na perorální formu flukonazolu (6–12 mg/kg/den, maximálně 800 mg/den). Po 2 a 6 týdnech od EOT proběhla kontrola pacientů. Z 68 pacientů, kterým byl podán anidulafungin byla u 64 pacientů mikrobiologicky potvrzena infekce patogenem rodu Candida a zhodnocena účinnost u MITT (modified intent-to-treat) populace. Celkem u 61 pacientů (92,2 %) byl patogen rodu Candida izolován pouze z krve. Nejčastěji izolovanými patogeny byla Candida albicans (25 [39,1 %] pacientů), Candida parapsilosis (17 [26,6 %] pacientů) a Candida tropicalis (9 [14,1 %] pacientů). Úspěšná celková odpověď byla definována jako úspěšná klinická odpověď (vyléčení nebo zlepšení) a úspěšná mikrobiologická odpověď (eradikace nebo předpokládaná eradikace). Míry úspěšné celkové odpovědi u MITT populace jsou uvedeny v tabulce 5. Tabulka 5. Souhrn úspěšné celkové odpovědi dle věku, MITT populace Úspěšná celková odpověď, n (%) Cílový Celková 1 měsíc až < 2 roky 2 roky až 5 let až < 18 let Celkem parametr odpověď (N = 16) < 5 let (N = 30) (N = 64) n (n/N, %) (N = 18) n (n/N, %) n (n/N, %) n (n/N, %) EOIVT Úspěšná 11 (68,8) 14 (77,8) 20 (66,7) 45 (70,3) 95% CI (41,3; 89,0) (52.4; 93,6) (47,2; 82,7) (57,6; 81,1) EOT Úspěšná 11 (68,8) 14 (77,8) 21 (70,0) 46 (71,9) 95% CI (41,3; 89,0) (52,4; 93,6) (50,6; 85,3) (59,2; 82,4) Kontrola Úspěšná 11 (68,8) 13 (72,2) 22 (73,3) 46 (71,9) ve 2. týdnu 95% CI (41,3; 89,0) (46,5; 90,3) (54,1; 87,7) (59,2; 82,4) Kontrola Úspěšná 11 (68,8) 12 (66,7) 20 (66,7) 43 (67,2) v 6. týdnu 95% CI (41,3; 89,0) (41,0; 86,7) (47,2; 82,7) (54,3; 78,4) 95% CI = interval spolehlivosti pro parametr binomického rozdělení pomocí Clopperovy-Pearsonovy metody; EOIVT = End of Intravenous Treatment (konec intravenózní léčby); EOT = End of All

Treatment (konec veškeré léčby); FU = follow-up (kontrola); MITT = modified intent-to-treat; N = počet subjektů v populaci; n = počet subjektů odpovídajících na léčbu 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Obecné farmakokinetické vlastnosti Farmakokinetika anidulafunginu byla stanovena u zdravých dobrovolníků, zvláštních populací a pacientůh. Byla pozorována nízká interindividuální variabilita při systémové expozici (koeficient variace ~ 25 %). Rovnovážný stav byl dosažen první den po podání nasycovací dávky (dvojnásobek udržovací dávky). Distribuce Farmakokinetika anidulafunginu je charakterizována rychlým biologickým poločasem (0,5-1 hodina) a distribučním objemem 30-50 litrů, který je podobný objemu celkové tělesné tekutiny. Anidulafungin se značně váže na lidské plazmatické proteiny (>99 %). Nebyly prováděny žádné specifické studie týkající se distribuce anidulafunginu ve tkáních u lidí. Nejsou proto k dispozici žádné informace ohledně penetrace/průniku anidulafunginu do mozkomíšního moku a/nebo přes hematoencefalickou bariéru. Biotransformace Jaterní metabolismus anidulafunginu nebyl pozorován. Anidulafungin není klinicky významným substrátem, induktorem či inhibitorem izoenzymů cytochromu P450. Je nepravděpodobné, že anidulafungin bude mít klinicky významné účinky na metabolismus léků metabolizovaných izoenzymy cytochromu P450. Anidulafungin je při fyziologických teplotách a fyziologickém pH pomalu chemicky degradován na peptid s otevřeným řetězcem, který postrádá antimykotickou účinnost. Degradační poločas anidulafunginu in vitro při fyziologických podmínkách je přibližně 24 hodin. In vivo je produkt s otevřeným řetězcem postupně konvertován na peptidické štěpné produkty a eliminován převážně biliární exkrecí. Eliminace Clearance anidulafunginu je přibližně 1 l/h. Anidulafungin má predominantní eliminační poločas přibližně 24 hodin, který charakterizuje většinu časového profilu plazmatických koncentrací. Terminální poločas anidulafunginu, který charakterizuje terminální eliminační fázi profilu, je 40-50 hodin. V klinické studii při podání jednorázové dávky byl zdravým dobrovolníkům podáván radioaktivně značený (14C) anidulafungin (~88 mg). Přibližně 30 % podané radioaktivní dávky bylo eliminováno stolicí během 9 dnů, z toho méně než 10 % jako nezměněná látka. Méně než 1 % z podané radioaktivní dávky bylo vyloučeno močí. Koncentrace anidulafunginu klesly pod hranici měřitelnosti 6 dní po podání jedné dávky. Zanedbatelné množství radioaktivity dodané značenou látkou bylo eliminováno z krve, moči a stolice za 8 týdnů po podání dávky. Linearita Anidulafungin vykazuje lineární farmakokinetiku v širokém rozmezí dávek podávaných jedenkrát denně (15-130 mg).

Zvláštní populace Pacienti s mykotickými infekcemi Farmakokinetika anidulafunginu u pacientů s mykotickou infekcí je podobná farmakokinetice pozorované u zdravých dobrovolníků při populační farmakokinetické analýze. Při dávkovacím režimu 200/100 mg denně a rychlosti infuze 1,1 mg/min v rovnovážném stavu by mohly maximální a minimální plazmatické hladiny přibližně dosahovat 7 respektive 3 mg/l, s průměrnou plochou pod křivkou (AUC) v rovnovážném stavu přibližně 110 mgh/l. Tělesná hmotnost Přestože tělesná hmotnost byla v populační farmakokinetické analýze identifikována jako zdroj variability clearance, má jen malý klinický význam pro farmakokinetiku anidulafunginu. Pohlaví Plazmatické koncentrace anidulafunginu byly u zdravých mužů a žen podobné. Ve studiích opakovaného podání byla clearance mírně rychlejší (přibližně o 22 %) u mužů. Starší populace Analýza populační farmakokinetiky ukázala, že medián clearance se mírně lišil mezi starší populací (pacienti ≥ 65, medián CL = 1,07 l/h) a populací mladší (pacienti < 65, medián CL = 1,22 l/h), rozsah hodnot clearance však byl podobný. Rasa Farmakokinetika anidulafunginu byla podobná u bělochů, černochů, Asiatů a Hispánců. HIV pozitivita Úpravy dávkování v závislosti na HIV pozitivitě nejsou zapotřebí, bez ohledu na souběžnou antiretrovirovou léčbu. Porucha funkce jater Anidulafungin není metabolizován v játrech. Farmakokinetika anidulafunginu byla hodnocena u pacientů s poruchou funkce jater dle klasifikací Child-Pugh A, B či C. Koncentrace anidulafunginu nebyly zvýšeny u subjektů s jakýmkoliv stupněm jaterní nedostatečnosti. Ačkoliv u pacientů se stupněm Child-Pugh C bylo pozorováno mírné snížení AUC, bylo stále v rozmezí populačních odhadů pro zdravé dobrovolníky. Porucha funkce ledvin Anidulafungin má zanedbatelnou renální clearance (< 1 %). V klinické studii subjektů s lehkou, středně těžkou, těžkou či terminální (na dialýze závislou) renální insuficiencí byly farmakokinetické parametry anidulafunginu podobné těm, které byly pozorovány u subjektů s normální renální funkcí. Anidulafungin není dialyzovatelný a může být podáván bez ohledu na časování hemodialýz. Pediatrická populace Farmakokinetika anidulafunginu po alespoň 5denním dávkování byla sledována u 24 imunokompromitovaných pediatrických (2 až 11 let) a dospívajících (12 až 17 let) pacientů s neutropenií. Rovnovážný stav byl dosažen první den po podání nasycovací dávky (dvojnásobek udržovací dávky) a rovnovážné Cmax a AUCss rostou v závislosti na dávce. Systémová expozice po denní udržovací dávce 0,75 a 1,5 mg/kg/den u pacientů ve věku 2 až 17 let byla srovnatelná s expozicí pozorovanou u dospělých po dávce 50, respektive 100 mg/den. Oba režimy byly pacienty dobře tolerovány. V rámci prospektivní, otevřené, nesrovnávací pediatrické studie byla sledována farmakokinetika anidulafunginu po podání nasycovací dávky 3,0 mg/kg a udržovací dávky 1,5 mg/kg/den u 66 pediatrických pacientů (1 měsíc až < 18 let) s ICC (viz bod 5.1). Na základě populační farmakokinetické analýzy dat od dospělých i pediatrických pacientů s ICC byly průměrné expoziční parametry (AUC0–24,ss a Cmin,ss) v ustáleném stavu u všech pediatrických pacientů ve všech věkových skupinách (1 měsíc až < 2 roky, 2 roky až < 5 let a 5 let až < 18 let) srovnatelné s parametry 13

u dospělých, kteří dostávali nasycovací dávku 200 mg a udržovací dávku 100 mg/den. CL (l/h/kg) upravená dle tělesné hmotnosti a distribuční objem v ustáleném stavu (l/kg) byly ve všech věkových skupinách podobné. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

V 3měsíčních studiích byla pozorována známka jaterní toxicity včetně zvýšených enzymů a morfologických změn jak u myší tak u opic při dávkách 4 až 6krát vyšších než je očekávaná klinická terapeutická expozice. In vitro a in vivo studie genotoxicity anidulafunginu neposkytly žádné důkazy pro genotoxický potenciál. Dlouhodobé studie na zvířatech ke zhodnocení karcinogenního potenciálu anidulafunginu nebyly provedeny. Podávání anidulafunginu potkanům nemělo žádný vliv na reprodukci, včetně samčí a samičí fertility. Anidulafungin přecházel u potkanů přes placentární bariéru a byl detekován ve fetální plazmě. Byly prováděny studie toxicity embryoetálního vývoje s dávkami v rozmezí 0,2- a 2násobku (u potkanů) a v rozmezí 1- a 4násobku (u králíků) navrhované terapeutické udržovací dávky 100 mg/den. Při podávání potkanům nevedl anidulafungin k žádné vývojové toxicitě ani při nejvyšší zkoušené dávce. Účinky na vývoj pozorované u králíků (mírně snížená hmotnost plodu) se objevovaly jen ve skupině s nejvyšší dávkou, která vedla i k projevům toxicity u matek. Koncentrace anidulafunginu v mozku po jednorázovém podání dávky byla u neinfikovaných dospělých a neonatálních potkanů nízká (poměr koncentrace v mozku a plazmě byl přibližně 0,2). Nicméně koncentrace v mozku se u neinfikovaných neonatálních potkanů po pěti denních dávkách zvýšily (poměr koncentrace v mozku a plazmě byl přibližně 0,7). Ve studiích po opakovaném podání dávky u králíků s diseminovanou kandidózou a u myší s kandidovou infekcí centrální nervové soustavy (CNS), se ukázalo, že anidulafungin redukuje mykotické ložisko v mozku. Výsledky farmakokineticko-farmakodynamických studií diseminované kandidózy a hematogenní meningoencefalitidy způsobené rodem Candida na králičích modelech naznačily, že pro optimální léčbu infekcí tkání CNS ve srovnání s ostatními tkáněmi (mimo CNS), jsou nutné vyšší dávky anidulafunginu (viz bod 4.4). Potkani dostávali dávky anidulafunginu ve třech dávkových hladinách a byli anestetizovaní během jedné hodiny použitím kombinace ketaminu a xylazinu. U potkanů ve skupině s nejvyšší dávkou se objevily reakce spojené s podáním infuze, které se anestezií zhoršily. U některých potkanů ze skupiny se středně vysokou dávkou se objevily podobné reakce, ale pouze po podání anestezie. U zvířat s nízkou dávkou se neobjevily žádné nežádoucí reakce bez ohledu na přítomnost anestezie, a žádné reakce spojené s podáním infuze se neobjevily ve skupině se středně vysokou dávkou při absenci anestezie. Studie provedené na juvenilních potkanech neprokázaly větší náchylnost k hepatotoxicitě anidulafunginu ve srovnání s dospělými zvířaty. 6

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Fruktosa Mannitol (E421) Polysorbát 80 (433) Kyselina vinná (E334) Hydroxid sodný (pro úpravu pH) Kyselina chlorovodíková (pro úpravu pH)

Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky nebo elektrolyty s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6. 6.3

Doba použitelnosti

3 roky Připouští se odchylky při teplotách až do 25 ºC po dobu až 96 hodin a prášek lze zpětně vrátit do chladničky. Rekonstituovaný roztok Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím rekonstituovaného roztoku byla prokázána po dobu 24 hodin do 25 ºC. Z mikrobiologického hlediska, při dodržování správných aseptických postupů, rekonstituovaný roztok může být použit po dobu až 24 hodin, pokud je uchováván do 25 ºC. Infuzní roztok Chraňte před mrazem. Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím infuzního roztoku byla prokázána na dobu 48 hodin při 25 ºC. Z mikrobiologického hlediska, při dodržování správných aseptických postupů, infuzní roztok lze použít po dobu až 48 hodin od přípravy, pokud je uchováván do 25 ºC. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 ºC – 8 ºC). Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci a naředění jsou uvedeny v bodě 6.3. 6.5

Druh obalu a velikost balení

Třicetimililitrová injekční lahvička ze skla (třída I) s elastomerovou zátkou (butylová pryž potažená inertním polymerem na té části, která je v kontaktu s přípravkem, povrch horní části je pro snazší zacházení opatřen lubrikantem nebo alternativně bromobutylová pryž s lubrikantem) a hliníkovým víčkem s odtrhovacím krytem (flip-off). Velikost balení 1 lahvička. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky pro likvidaci. Přípravek ECALTA musí být rekonstituován vodou pro injekci a poté naředěn POUZE 0,9% injekčním roztokem (9 mg/ml) chloridu sodného nebo 5% infuzním roztokem (50 mg/ml) glukosy. Kompatibilita rekonstituovaného přípravku ECALTA s intravenózními substancemi, aditivy nebo léky jinými než 0,9% infuzní roztok (9 mg/ml) chloridu sodného nebo 5% infuzní roztok (50 mg/ml) glukosy nebyla stanovena. Infuzní roztok nesmí být zmrazen. Rekonstituce 15

Jedna lahvička s práškem rekonstituovaným 30 ml vody pro injekci za aseptických podmínek má koncentraci 3,33 mg/ml. Doba rekonstituce může trvat až 5 minut. Pokud se identifikují částice nebo zabarvení po následném ředění, roztok musí být zlikvidován. Naředění a infuze Parenterální léčivé přípravky je třeba před podáním vizuálně zkontrolovat, zda nejsou přítomny částice a zda nedošlo k zabarvení, a to vždy, když to roztok a balení umožňuje. Pokud identifikujete částice či zabarvení, roztok zlikvidujte. Dospělí pacienti Transferem rekonstituovaných obsahů lahvičky/lahviček za aseptických podmínek do i.v. vaku (nebo lahve) obsahující buď 0,9% infuzní roztok (9 mg/ml) chloridu sodného nebo 5% infuzní roztok (50 mg/ml) glukosy dosáhněte příslušné koncentrace přípravku ECALTA. V níže uvedené tabulce je popsáno ředění na koncentraci 0,77 mg/ml pro výsledný infuzní roztok a pokyny k infuzi pro jednotlivé dávky. Požadavky na ředění pro podání přípravku ECALTA Dávka

Celkový rekonstituovaný objem 30 ml

Objem infuze A

100 mg

Počet lahviček s práškem 1

Celkový objem infuze

100 ml

130 ml

200 mg

60 ml

200 ml

260 ml

Rychlost infuze

B

1,4 ml/min nebo 84 ml/hod 1,4 ml/min nebo 84 ml/hod

Minimální doba trvání infuze 90 min 180 min

A Buď 0,9% infuzní roztok (9 mg/ml) chloridu sodného nebo 5% infuzní roztok (50 mg/ml) glukosy. B Koncentrace infuzního roztoku je 0,77 mg/ml.

Rychlost podání infuze přípravku ECALTA nemá přesáhnout 1,1 mg/min (odpovídá 1,4 ml/min nebo 84 ml/hod, pokud je přípravek rekonstituován a naředěn podle pokynů), (viz body 4.2, 4.4 a 4.8). Pediatričtí pacienti U pediatrických pacientů ve věku od 1 měsíce do <18 let se objem infuzního roztoku potřebný k podání dávky bude lišit v závislosti na hmotnosti pacienta. Rekonstituovaný roztok musí být dále naředěn na koncentraci 0,77 mg/ml pro výsledný infuzní roztok. Doporučuje se použít programovatelnou injekční stříkačku nebo infuzní pumpu. Rychlost infuze nemá překročit 1,1 mg/min (což odpovídá 1,4 ml/min nebo 84 ml/hod, je-li rekonstituce a ředění provedeno dle pokynů) (viz body 4.2 a 4.4). 1. Vypočítejte dávku pro daného pacienta a proveďte rekonstituci požadované injekční lahvičky (injekčních lahviček) podle pokynů k rekonstituci, aby bylo dosaženo koncentrace 3,33 mg/ml (viz body 2 a 4.2). 2. Vypočítejte objem (ml) potřebného rekonstituovaného anidulafunginu:  Objem anidulafunginu (ml) = dávka anidulafunginu (mg)  3,33 mg/ml 3. Vypočítejte celkový objem dávkovaného roztoku (ml) potřebného pro dosažení výsledné koncentrace 0,77 mg/ml:  Celkový objem dávkovaného roztoku (ml) = dávka anidulafunginu (mg)  0,77 mg/ml

4. Vypočítejte objem ředicího roztoku [injekce 5% glukosy nebo injekce 0,9% chloridu sodného (běžný fyziologický roztok)] požadovaného k přípravě dávkovaného roztoku:  Objem ředicího roztoku (ml) = celkový objem dávkovaného roztoku (ml) – objem anidulafunginu (ml) 5. Požadované objemy (ml) anidulafunginu a injekce 5% glukosy nebo injekce 0,9% chloridu sodného (běžný fyziologický roztok) přeneste za aseptických podmínek do infuzní injekční stříkačky nebo i.v. infuzního vaku potřebných k podání. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgie 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/07/416/002 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 20. září 2007 Datum posledního prodloužení registrace: 28. srpna 2017 10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky na adrese https://www.ema.europa.eu