Duvyzat 8,86 mg/ml

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Duvyzat 8,86 mg/ml perorální suspenze

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml obsahuje 8,86 mg givinostatu (ve formě monohydrátu hydrochloridu). Pomocné látky se známým účinkem: Jeden ml obsahuje 4,4 mg natrium-benzoátu (E 211). Jeden ml obsahuje 400 mg sorbitolu (E 420). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Perorální suspenze. Po promíchání bílá až téměř bílá nebo slabě růžová, homogenní suspenze.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Duvyzat je indikován k léčbě Duchennovy svalové dystrofie (DMD) u ambulantních (chodících) pacientů ve věku 6 let a starších a při současné léčbě kortikosteroidy. 4.2

Dávkování a způsob podání

Léčbu givinostatem má zahajovat lékař, který má zkušenosti s léčbou Duchennovy svalové dystrofie. Dávkování Před zahájením léčby givinostatem mají být získány a vyhodnoceny počáteční hodnoty trombocytů a triacylglycerolů. U pacientů s počtem krevních destiček nižším než 150 x 109/l se nemá zahajovat léčba givinostatem. Během léčby je třeba sledovat počet krevních destiček a triacylglycerolů podle doporučení, aby bylo možné určit, zda je třeba upravit dávkování (viz bod 4.4 a pokyny pro úpravu dávky níže). U pacientů se základním srdečním onemocněním nebo u pacientů užívajících souběžně léky, které způsobují prodloužení QT intervalu, se má navíc při zahájení léčby givinostatem, během souběžného užívání a podle klinické indikace provést EKG (viz bod 4.4). Doporučená dávka givinostatu je založena na tělesné hmotnosti a má být podávána perorálně dvakrát denně (viz tabulka 1).

Tabulka 1 - Doporučené dávkování

(a)

Tělesná hmotnost(a)

Dávkování

15 kg až méně než 20 kg 20 kg až méně než 40 kg 40 kg až méně než 60 kg 60 kg nebo více

22,2 mg dvakrát denně 31 mg dvakrát denně 44,3 mg dvakrát denně 53,2 mg dvakrát denně

Objem perorální suspenze 2,5 ml dvakrát denně 3,5 ml dvakrát denně 5 ml dvakrát denně 6 ml dvakrát denně

Na základě skutečné tělesné hmotnosti.

O pokračování léčby u pacientů, kteří se stanou nechodícími, má rozhodnout lékař na základě posouzení celkového přínosu a rizika. Úprava dávky při trombocytopenii, průjmu nebo hypertriacylglycerolémii Snížení dávky (viz tabulka 2) se má použít u pacientů s:

• počtem krevních destiček < 150 x 109/l ověřeným dvěma vyšetřeními s odstupem jednoho týdne, nebo
• středně těžkým nebo těžkým průjmem (více než 4 stolice denně), nebo
• triacylglyceroly nalačno > 300 mg/dl ověřenými dvěma vyšetřeními s odstupem jednoho týdne. Na základě závažnosti těchto nežádoucích účinků je třeba zvážit přerušení léčby před úpravou dávkování. Tabulka 2 - Úpravy dávkování v případě nežádoucích účinků První úprava dávkování(b) Tělesná hmotnost(a) 15 kg až méně než 20 kg 20 kg až méně než 40 kg 40 kg až méně než 60 kg 60 kg nebo více

Druhá úprava dávkování(c)

Dávkování

Objem perorální suspenze

Dávkování

Objem perorální suspenze

17,7 mg dvakrát denně

2 ml dvakrát denně

13,3 mg dvakrát denně

1,5 ml dvakrát denně

22,2 mg dvakrát denně

2,5 ml dvakrát denně

17,7 mg dvakrát denně

2 ml dvakrát denně

31 mg dvakrát denně

3,5 ml dvakrát denně

26,6 mg dvakrát denně

3 ml dvakrát denně

39,9 mg dvakrát denně

4,5 ml dvakrát denně

35,4 mg dvakrát denně

4 ml dvakrát denně

Na základě skutečné tělesné hmotnosti. Pokud nežádoucí účinek (účinky) přetrvává i po první úpravě dávkování, přejděte k druhé úpravě dávkování. (c) Pokud nežádoucí účinek (účinky) přetrvává i po druhé úpravě dávkování, podávání přípravku Duvyzat má být ukončeno. (a)

(b)

Při vynechání dávky pacienti nemají užívat dvojnásobnou nebo dodatečnou dávku. Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost přípravku Duvyzat u dětí mladších než 6 let nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje. 3

Způsob podání Perorální podání. Před použitím je třeba suspenzi protřepat otáčením lahvičky o 180° přibližně 40krát po dobu nejméně 30 sekund a vizuálně ověřit homogenitu suspenze. Nesprávné protřepání může vést k podání příliš vysoké nebo příliš nízké dávky. Přípravek Duvyzat se musí užívat v nezměněné formě (tj. nesmí se ředit vodou nebo jinými tekutinami). Suspenze se má podávat pomocí přiložené kalibrované stříkačky pro perorální podání určené k odměření příslušného objemu suspenze, který odpovídá předepsané dávce pro pacienta. Přípravek Duvyzat se má podávat během jídla, aby se zmírnila hořká chuť givinostatu. 4.3

Kontraindikace

Hypersensitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hematologické účinky Givinostat je spojen s trombocytopenií související s dávkou a dalšími známkami myelosuprese, včetně snížení hemoglobinu a neutropenie. Tento účinek je nejvýraznější u počtu trombocytů (viz bod 4.8). Před zahájením léčby givinostatem je třeba vyšetřit kompletní krevní obraz. Během léčby givinostatem je třeba pečlivě sledovat počet trombocytů, tj. každé 2 týdny po dobu prvních 2 měsíců léčby, ve 3. měsíci a poté každé 3 měsíce. V případě přetrvávající trombocytopenie je třeba dávku givinostatu upravit. Pokud abnormality přetrvávají, je třeba léčbu přerušit (viz bod 4.2). U pacientů se zvýšenou dávkou z důvodu zvýšení tělesné hmotnosti má být počet trombocytů pečlivě sledován každé 2 týdny po dobu prvních 2 měsíců po zvýšení dávky. Zvýšené triacylglyceroly Givinostat je spojen se zvýšením sérových triacylglycerolů. Před zahájením léčby givinostatem je třeba změřit hladinu triacylglycerolů. Monitorování triacylglycerolů má být provedeno nejméně ve třetím měsíci, v šestém měsíci, a poté každých 6 měsíců. U pacientů s DMD s přetrvávajícím zvýšením hladiny triacylglycerolů nalačno (> 300 mg/dl) je třeba dávku givinostatu upravit podle bodu 4.2. Léčba givinostatem má být ukončena, pokud triacylglyceroly zůstávají zvýšené i přes adekvátní dietní opatření a úpravu dávkování (viz bod 4.2). Gastrointestinální poruchy Průjem a zvracení byly v klinických studiích givinostatu u DMD velmi častými nežádoucími účinky (viz bod 4.8). Průjem a zvracení se obvykle objevují během několika prvních týdnů po zahájení léčby givinostatem. Během léčby givinostatem lze zvážit podání antiemetik nebo léků proti průjmu. Tekutiny a elektrolyty mají být podle potřeby nahrazovány, aby se zabránilo dehydrataci. V případě středně těžkého nebo těžkého průjmu (více než 4 stolice denně) je třeba dávku givinostatu upravit (viz bod 4.2). Pokud abnormality nadále přetrvávají, je třeba léčbu ukončit (viz bod 4.2). Prodloužení intervalu QTc Givinostat může způsobit prodloužení intervalu QTc při dávkách 5krát vyšších, než je doporučená dávka.

Givinostat má být používán s opatrností u pacientů se zvýšeným rizikem komorových arytmií (včetně torsades de pointes), u pacientů s kongenitálním syndromem dlouhého intervalu QT, ischemickou chorobou srdeční, poruchami elektrolytů nebo při současném užívání jiných léčivých přípravků, o nichž je známo, že způsobují prodloužení intervalu QT. U těchto pacientů je třeba při zahájení léčby přípravkem Duvyzat, při souběžném užívání a podle klinické indikace provést EKG. U pacientů s hypokalémií má být hypokalémie korigována před zahájením léčby givinostatem a monitorována v případě dehydratace v důsledku průjmu. Pokud je interval QTc > 500 ms nebo změna oproti hodnotě při zahájení > 60 ms, je třeba přípravek Duvyzat vysadit. Pomocné látky se známým účinkem: Pacientům s hereditární intolerancí fruktózy nemá být podán tento léčivý přípravek. Tento léčivý přípravek obsahuje 400 mg sorbitolu v jednom ml, což odpovídá 40 mg/kg. Je nutno vzít v úvahu aditivní účinek současně podávaných přípravků s obsahem sorbitolu (nebo fruktózy) a příjem sorbitolu (nebo fruktózy) potravou. Obsah sorbitolu v léčivých přípravcích pro perorální podání může ovlivnit biologickou dostupnost jiných současně podávaných léčivých přípravků užívaných perorálně. Tento léčivý přípravek obsahuje 4,4 mg natrium-benzoátu v jednom ml, což odpovídá 0,44 mg/kg. Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě “bez sodíku”. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Opatrnost se doporučuje při předepisování přípravku Duvyzat s léčivými přípravky, o nichž je známo, že prodlužují interval QT, se známým nebo možným rizikem vzniku torsades de pointes, např. s anestetiky (např. sevofluran, propofol), antiarytmiky III. třídy (např. amiodaron, sotalol), antiemetiky (ondansetron), antibiotiky (azithromycin, klarithromycin, ciprofloxacin), antimykotiky (flukonazol), antipsychotiky (aripiprazol, risperidon) a antihistaminiky (např. famotidin). Tento seznam je pouze orientační a není vyčerpávající. Vliv současného užívání přípravku Duvyzat s antitrombotickými léky na počet krevních destiček není znám. Přípravek Duvyzat má být používán s opatrností u pacientů užívajících současně léky, o kterých je známo, že zvyšují hladiny triacylglycerolů, protože by mohl zvýšit riziko hypertriacylglycerolémie. Účinek givinostatu na farmakokinetiku jiných léčivých přípravků Slabá inhibice CYP3A4, hlavně ve střevě, byla prokázána ve studii lékových interakcí u člověka. Opatrnosti je třeba při současném podávání givinostatu s léčivými přípravky, které jsou substráty CYP3A4 a mají úzké terapeutické rozpětí. Nelze vyloučit možnost inhibice střevního transportního proteinu P-gp. Léčivé přípravky, o nichž je známo, že jsou substrátem transportéru P-gp a mají úzké terapeutické rozpětí, mají být s givinostatem používány s opatrností. Při měření kreatininu byla in vitro a v klinických hodnoceních s givinostatem pozorována slabá inhibice transportéru OCT2 pro renální vychytávání. Léčivé přípravky, o nichž je známo, že jsou substrátem transportéru OCT2 a mají úzké terapeutické rozpětí, mají být s givinostatem používány s opatrností.

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství Údaje o podávání givinostatu těhotným ženám nejsou dostupné. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Jako preventivní opatření je vhodnější vyhnout se užívání givinostatu během těhotenství. Kojení Není známo, zda se givinostat nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Riziko pro kojené dítě nelze vyloučit. Kojící ženy nemají givinostat užívat. Fertilita O vlivu givinostatu na fertilitu u člověka nejsou k dispozici žádné údaje. Givinostat vykazoval nežádoucí účinky na přídatné pohlavní žlázy u samců potkanů, avšak fertilita u zvířat nebyla ovlivněna (viz bod 5.3). Význam pro člověka není znám. 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Givinostat má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Po podání givinostatu se mohou objevit závratě a únava (viz bod 4.8). 4.8

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu Bezpečnostní profil přípravku Duvyzat vychází z 18měsíční, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie fáze 3 u celkem 179 ambulantních pacientů s DMD ve věku 6 let a starších, kteří byli současně léčeni steroidy, z nichž 118 dostávalo givinostat v dávce až 62 mg dvakrát denně a 61 pacientů dostávalo placebo (studie EPIDYS). Nejčastějšími příhodami, které se vyskytly v placebem kontrolované studii (na základě případných souhrnných termínů), byly průjem (38,1 %), bolest břicha (33,9 %), trombocytopenie (32,2 %), zvracení (28,8 %) a hypertriacylglycerolémie (22,9 %). Tabulkový seznam nežádoucích účinků Nežádoucí účinky jsou uvedeny níže podle tříd orgánových systémů dle MedDRA a podle frekvence výskytu (viz tabulka 3). Tabulka obsahuje nežádoucí příhody hlášené u pacientů léčených givinostatem s frekvencí vyšší než 2 % ve srovnání s pacienty léčenými placebem ve studii EPIDYS. Skupiny frekvencí jsou definovány podle následující konvence: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10000 až < 1/1000); velmi vzácné < 1/10000); není známo (frekvenci z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 3 - Nežádoucí účinky hlášené u pacientů léčených givinostatem s frekvencí vyšší než 2 % ve srovnání s pacienty léčenými placebem v placebem kontrolované studii EPIDYS Třída orgánových systémů

Velmi časté

Infekce a infestace

Časté Gastroenteritida

Poruchy krve a lymfatického Trombocytopenie(a) systému Poruchy metabolismu a Hypertriacylglycerolémie(b) Pokles chuti k jídlu výživy Psychiatrické poruchy Úzkost Poruchy nervového systému Závrať Cévní poruchy Hematom Gastrointestinální poruchy Průjem(c), zvracení, bolest Zácpa břicha(d) Poruchy kůže a podkožní Erytém, vyrážka tkáně Poruchy svalové a kosterní Myalgie, artralgie, svalová soustavy a pohybové slabost pojivové tkáně Celkové poruchy a reakce Pyrexie Únava v místě aplikace Vyšetření Zvýšení hladiny tyreotropního hormonu v krvi(e) Trombocytopenie zahrnuje snížený počet krevních destiček a trombocytopenii; Hypertriacylglycerolémie zahrnuje hypertriacylglycerolémii a zvýšení triacylglycerolů v krvi; (c) Průjem zahrnuje průjem a měkkou stolici; (d) Bolest břicha zahrnuje bolest břicha a bolest v epigastriu; (e) Zvýšená hladina tyreotropního hormonu v krvi zahrnuje abnormální výsledek testu funkce štítné žlázy a zvýšenou hladinu tyreotropního hormonu v krvi. (a)

(b)

Popis vybraných nežádoucích účinků Hematologické změny Bylo prokázáno, že givinostat snižuje počet krevních destiček, přičemž největší snížení bylo pozorováno přibližně po 88 dnech a počet krevních destiček zůstával nízký po celou dobu léčby. Nebyly zaznamenány žádné závažné krvácivé příhody související s trombocytopenií. Po snížení dávky givinostatu se krevní destičky vrátily k normálním hodnotám přibližně za 3–4 týdny. Trombocytopenie se vyskytla u 32,2 % pacientů léčených přípravkem Duvyzat a u žádného pacienta na placebu. Z těchto nežádoucích účinků bylo 86,8 % hlášeno jako mírné a 13,2 % jako středně závažné. Nízký počet krevních destiček vedl ke snížení dávky givinostatu u 28 % pacientů. Pacienti s výchozím počtem krevních destiček pod dolní hranicí normálních hodnot byli ze studií vyloučeni. U pacientů léčených givinostatem bylo ve srovnání s placebem pozorováno také snížení hladiny hemoglobinu a neutrofilů. Změny triacylglycerolů Bylo prokázáno, že givinostat zvyšuje hladiny triacylglycerolů, přičemž největší zvýšení bylo pozorováno přibližně po 221 dnech. Po přerušení podávání givinostatu se hladiny triacylglycerolů vrátily na výchozí hodnoty přibližně za 90 dní. U pacientů léčených přípravkem Duvyzat vedly vysoké hladiny triacylglycerolů (tj. hladiny > 300 mg/dl) k přerušení léčby u 2 % pacientů a k úpravě dávkování u 8 % pacientů. Hypertriacylglycerolémie se vyskytla u 22,9 % pacientů léčených přípravkem Duvyzat. Z těchto příhod bylo 70,4 % hlášeno jako mírné, 25,9 % jako středně závažné a jeden případ (3,7 %) jako závažný. 7

Gastrointestinální poruchy U pacientů léčených givinostatem se vyskytly gastrointestinální poruchy, včetně průjmu, zvracení a bolesti břicha. Průjem byl hlášen u 38 % pacientů léčených přípravkem Duvyzat (s hlášeným 1 závažným případem) ve srovnání s 18 % pacientů užívajících placebo. Průjem se obvykle objevil během několika prvních týdnů po zahájení léčby přípravkem Duvyzat. Zvracení se vyskytlo u 29 % pacientů léčených přípravkem Duvyzat (přičemž byly hlášeny 2 závažné případy) ve srovnání s 13 % pacientů užívajících placebo. Zvracení se obvykle objevilo během prvních 2 měsíců léčby. Bolest břicha se vyskytla u 34 % pacientů léčených přípravkem Duvyzat ve srovnání s 23 % pacientů užívajících placebo. Jeden případ bolesti břicha byl závažný. Popis dalších laboratorních abnormalit Nežádoucí účinky hypotyreózy a/nebo zvýšení hladiny tyreotropního hormonu (TSH) se vyskytly u 5 % pacientů léčených přípravkem Duvyzat ve srovnání s 2 % pacientů, kteří dostávali placebo. Kromě toho byly během dlouhodobé léčby pozorovány příhody hypotyreózy (časté). Hladiny tyreotropního hormonu v krvi byly obecně v rozmezí dvojnásobku horní hranice normálních hodnot, přičemž hormony štítné žlázy se neměnily nebo se měnily jen nepatrně. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9 Předávkování V případě podezření na předávkování má být poskytnuta podpůrná lékařská péče včetně monitorování srdečních funkcí.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Jiná léčiva pro poruchy muskuloskeletálního systému, ATC kód: M09AX14. Mechanismus účinku Givinostat je inhibitor histonové deacetylázy (HDAC; histone deacetylase) třídy I a II, který moduluje nekontrolovanou aktivitu HDAC v dystrofických svalech, což přispívá k patologii Duchennovy svalové dystrofie (DMD). Bylo prokázáno, že inhibice HDAC givinostatem snižuje poškození svalových vláken, chronický zánět svalu, fibrózu, ukládání tuku, a podporuje biogenezi mitochondrií. Mechanismus účinku givinostatu je nezávislý na základní mutaci genu pro dystrofin způsobující onemocnění. Frakce svalového tuku podle MR spektroskopie Procento tukové frakce přítomné ve svalech vastus lateralis (VLM) stehna bylo ve studii EPIDYS měřeno pomocí magnetické rezonanční spektroskopie. Po 18 měsících bylo u pacientů s výchozí tukovou frakcí VLM v rozmezí > 5 % až ≤ 30 % průměrné zvýšení LS tukové frakce VLM 7,63 % u pacientů léčených přípravkem Duvyzat ve srovnání s 10,56% zvýšením u pacientů, kteří dostávali placebo.

Klinická účinnost a bezpečnost Bezpečnost a účinnost přípravku Duvyzat u pacientů s DMD byla hodnocena ve studii EPIDYS. EPIDYS byla 18měsíční, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze 3, s randomizací 2:1, u 179 ambulantních pacientů s DMD ve věku 6 let a starších. Givinostat nebo placebo byly po celou dobu studie podávány spolu se stabilní dávkou kortikosteroidů. Pacienti byli rozděleni do 2 skupin:

Skupina A (120 pacientů): osoby s výchozí hodnotou VL MFF v rozmezí >5 % a ≤ 30 %, dle hodnocení pomocí MRS. Skupina B (59 pacientů): osoby s výchozí hodnotou VL MFF mimo výše uvedené rozmezí (ostatní kritéria byla stejná).

Byl použit režim léčby založený na dávce podle tělesné hmotnosti. Počáteční dávka perorálního givinostatu byla původně 17,7–62 mg dvakrát denně, snížená dávka byla 11,8–41,4 mg dvakrát denně. Protokol byl poté změněn tak, že počáteční dávka pro nové účastníky byla snížena na 11,8–41,4 mg dvakrát denně, což umožnilo další snížení dávky na 9,4–33,1 mg dvakrát denně. Primárním cílovým parametrem ve skupině A (předem specifikovaná populace pro primární analýzu) byla změna času potřebného k provedení výstupu do 4 schodů (4 stairs climb, 4SC) po 18 měsících. Primární cílový parametr byl splněn, givinostat významně (p = 0,035) snížil zhoršení 4SC ve srovnání s placebem na základě předem specifikované analýzy na logaritmické škále (tabulka 4). Při analýze výsledků na nelogaritmické škále se průměrný čas potřebný k provedení 4SC zvýšil o 1,25 sekundy ve skupině s givinostatem oproti 3,03 sekundy ve skupině s placebem (viz tabulka 4). Účinek léčby (změna oproti výchozí hodnotě, givinostat minus placebo) byl tedy -1,78 sekundy (p = 0,037). Tabulka 4 - Studie EPIDYS: Čas (sekundy) potřebný k provedení 4SC, změna od výchozího stavu do 18 měsíců (skupina A) Čas potřebný k provedení 4SC Analýza na logaritmické škále* Průměr podle GLS (standardní chyba na logaritmické škále) (95% CI) Poměr pro průměrnou hodnotu podle GLS (givinostat/placebo) (standardní chyba na logaritmické škále) (95% CI) Hodnota p Žádná analýza na logaritmické škále Průměr LS (95% CI) Rozdíl v průměrech LS (givinostat-placebo) (95% CI) Hodnota p

Givinostat§ (n = 81)

Placebo§ (n = 39)

1,27 (0,040)

1,48 (0,058)

(1,172; 1,372) 0,86 (0,071)

(1,317; 1,657)

(0,745; 0,989) 0,0345 1,25 (0,311; 2,181) -1,78 (-3,462; -0,106) 0,0374

3,03 (1,666; 4,394)

*Analýzy byly provedeny na logaritmické škále, protože data nebyla normálně rozdělena. § Givinostat nebo placebo byly podávány spolu se stabilní dávkou kortikosteroidů po celou dobu studie. Poznámka: Průměry LS, intervaly CI a hodnoty p jsou získány z modelu analýzy kovariance (ANCOVA) pro změnu 4SC v 18. měsíci oproti výchozí hodnotě. Změna průměru podle GLS oproti výchozí hodnotě má být interpretována jako změna míry (EOS/výchozí hodnota). Obrázek 1 popisuje pozorovaný průměrný čas potřebný k provedení 4SC během 72 týdnů léčby v obou skupinách.

Obrázek 1 – Studie 48: Pozorovaná průměrná změna v sekundách k provedení 4SC podle léčby v průběhu času (skupina A)

Givinostat nebo placebo byly podávány spolu se stabilní dávkou kortikosteroidů po celou dobu studie.

*

Klíčovými sekundárními cílovými parametry účinnosti ve skupině A byly změna fyzické funkce od výchozího stavu do 18 měsíců hodnocená pomocí škály NSAA (North Star Ambulatory Assessment), čas potřebný ke zvednutí se z podlahy (TTR); vzdálenost, kterou pacient ujde během 6minutového testu chůzí (6MWT); svalová síla hodnocená pomocí extenze kolena a flexe lokte, měřená pomocí ruční myometrie (HHM; hand-held myometry); a tuková frakce ve svalu vastus lateralis hodnocená metodou magnetické rezonanční spektroskopie (MRS). Celkově výsledky klíčových sekundárních cílových parametrů hodnotících funkci, sílu a morfologii svalů nedosáhly formální statistické významnosti na základě předem specifikované Hochbergovy analýzy, nicméně všechny výsledky vyzněly ve prospěch givinostatu (obrázek 2). Obrázek 2 - Studie EPIDYS: Primární a klíčové sekundární cílové parametry účinnosti givinostatu oproti placebu (skupina A)§

Givinostat nebo placebo byly podávány spolu se stabilní dávkou kortikosteroidů po celou dobu studie.

§

Dlouhodobá bezpečnost, snášenlivost a účinnost givinostatu jsou hodnoceny v probíhajícím, prospektivním, otevřeném dlouhodobém prodloužení (OLE) studie s názvem STUDY 51. Do studie STUDY 51 byli zařazeni pacienti, kteří dokončili studii fáze 2 s givinostatem (STUDY 43), a pacienti, kteří dokončili studii fáze 3 s givinostatem (EPIDYS). Kromě toho bylo do kohorty OLE zařazeno také 30 pacientů dosud neléčených givinostatem. Celkem bylo zařazeno 207 pacientů mužského pohlaví, kteří dostávají givinostat v dávkovacím režimu podle tělesné hmotnosti, který je v rozmezí od 9,4 mg dvakrát denně do 62 mg dvakrát denně. Všichni pacienti užívali před zařazením do studie stabilní dávku kortikosteroidů a v léčbě kortikosteroidy pokračují po celou dobu studie. Přínos/riziko givinostatu při absenci souběžné léčby kortikosteroidy u pacientů s DMD nebyl stanoven. Přínos/riziko givinostatu u nechodících pacientů nebyl stanoven. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Duvyzat u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v indikaci DMD. Tento léčivý přípravek byl registrován postupem tzv. podmínečného schválení. Znamená to, že jsou očekávány další důkazy o jeho přínosech. Evropská agentura pro léčivé přípravky nejméně jednou za rok vyhodnotí nové informace o tomto léčivém přípravku a tento souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován. 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce Givinostat se po perorálním podání dobře vstřebává. Průměrné plazmatické koncentrace se zvyšují úměrně dávce a maximálních plazmatických koncentrací je dosaženo přibližně za 2–3 hodiny po podání. Standardní jídlo s vysokým obsahem tuku vedlo k určitému zvýšení expozice (přibližně 30% zvýšení plochy pod křivkou plazmatické koncentrace v čase [AUC] a přibližně 20% zvýšení maximální plazmatické koncentrace [Cmax]) a ke zpoždění doby do dosažení maximální koncentrace (Tmax) ze 2 na 3 hodiny. Ustálených koncentrací je dosaženo během 5 až 7 dnů při dávkování jednou denně i dvakrát denně. Při podávání dvakrát denně byla pozorována mírná kumulace, a to méně než dvojnásobná. Farmakokinetická analýza založená na fyziologických parametrech a zahrnující údaje od zdravých dobrovolníků předpověděla perorální biologickou dostupnost u člověka ≥ 50 % po jednorázovém perorálním podání dávek v rozmezí 44,3 až 177,2 mg. Distribuce Givinostat je přibližně z 96 % vázán na proteiny lidské plazmy a malý podíl se ho nachází i v červených krvinkách (poměr krve a plazmy = 1,3). Biotransformace In vitro studie s lidskými enzymatickými preparáty spolu s metabolismem zvířat in vitro a in vivo prokázaly, že givinostat je rozsáhle metabolizován za vzniku několika metabolitů. CYP450 a UGT se na hlavních metabolických reakcích nepodílejí. Enzymy tvořící primární metabolity byly identifikovány pouze částečně. U lidí a zvířecích druhů byly charakterizovány čtyři hlavní metabolity, které jsou neaktivní, i když se liší v kvantitativním množství. Eliminace V plazmě vykazuje givinostat dvoufázový eliminační profil s průměrnou zdánlivou terminální eliminační fází (poločasem) přibližně 6 hodin. Eliminace givinostatu je pravděpodobně závislá na metabolismu a následném vylučování ledvinami a žlučí. Vylučování givinostatu a hlavních metabolitů 11

močí u lidí bylo hodnoceno u zdravých dobrovolníků po jednorázových a opakovaných dávkách givinostatu. Procento nezměněného givinostatu získaného z moči bylo po jednorázovém i opakovaném podání dvakrát denně velmi nízké (< 3 % dávky). Linearita/nelinearita Farmakokinetika givinostatu je lineární, protože AUC∞ získaná po jednorázovém podání je srovnatelná s AUC při opakovaném podávání jednou denně, s možnou minimální zjevnou kumulací léčivé látky v průběhu času (rozmezí zjištěných kumulačních poměrů 1,0–1,7). Linearita byla testována po jednorázovém podání dávek 44,3 až 354,4 mg a vícenásobném podání dávek 44,3 až 177,2 mg. Tělesná hmotnost Na základě analýz populační FK se ukázalo, že tělesná hmotnost významně ovlivňuje clearance givinostatu. Účinek není lineární, tj. účinek je větší u nižších tělesných hmotností a menší u tělesných hmotností 30 kg a více. Proto se doporučuje dávkování podle tělesné hmotnosti. Charakteristiky ve specifických skupinách Analýzy populační FK ukazují, že věk nebo současné podávání s kortikosteroidy nemá žádný vliv na farmakokinetiku givinostatu. Farmakokinetika givinostatu byla hodnocena u pediatrických pacientů mužského pohlaví s DMD od věku 6 let. Porucha funkce jater Givinostat nebyl studován u pacientů s těžkou poruchou jater. Při podávání a monitorování přípravku u těchto pacientů je třeba dbát zvýšené opatrnosti. Porucha funkce ledvin Givinostat nebyl studován u pacientů s poruchou funkce ledvin. Neočekává se však, že by porucha funkce ledvin ovlivnila expozici givinostatu, protože vylučování ledvinami není významnou cestou eliminace givinostatu. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve studiích perorální toxicity po opakovaném podávání u potkanů a opic byl u givinostatu pozorován na dávce závislý pokles počtu bílých krvinek a s tím související atrofie lymfatických orgánů (brzlík, lymfatické uzliny a slezina), pokles počtu červených krvinek a krevních destiček a pokles buněčnosti kostní dřeně. Bylo také pozorováno zvýšení jaterních enzymů. U opic byla navíc vyvolána hyperplazie žlučových cest. Tyto toxicity byly obecně reverzibilní po vysazení léku, ale objevily se při nižších expozicích givinostatu u zvířat, než jakých bylo dosaženo při maximální doporučené dávce pro člověka (MRHD). Genotoxicita a kancerogenita Givinostat byl při vysokých dávkách in vitro v bakteriích (Amesův test) pozitivní na posunové mutace (změna čtecího rámce), negativní v savčích buňkách (TK+/- v buňkách myšího lymfomu) a negativní in vivo u transgenních potkanů BigBlue a v lokusu Pig-a. Závěrem lze říci, že givinostat nepředstavuje relevantní genotoxický potenciál in vivo. V současné době nejsou k dispozici žádné údaje ze studií kancerogenity s givinostatem. Reprodukční a vývojová toxicita Již od nejnižší dávky givinostat způsobil na dávce závislé zmenšení velikosti a hmotnosti mužských přídatných pohlavních orgánů. U zvířat se střední a vysokou dávkou došlo k prodloužení prekoitálního intervalu a k nižšímu množství kopulačních zátek pravděpodobně v důsledku narušení tvorby ejakulátu. Parametry spermií a počet březích samic však nebyly ovlivněny.

Ve studiích embryofetální a prenatální a postnatální vývojové toxicity byly při vysokých dávkách pozorovány nepříznivé účinky na matku. Účinky na březost, embryofetální vývoj a parametry vrhu byly považovány za sekundární k toxicitě pro matku. Účinky na embryofetální vývoj a parametry vrhu však byly pozorovány již při středních dávkách ve studii embryofetálního vývoje u potkanů a králíků a ve skupině s nízkou dávkou ve studii prenatálního/postnatálního vývoje. Nebyl zjištěn žádný nepříznivý vliv na chování potomků, jejich neurologický růst, pohlavní dospívání a reprodukční funkce. Celkově byly účinky na reprodukční toxicitu pozorovány při nižších expozicích givinostatu u zvířat, než jakých bylo dosaženo při maximálních doporučených dávkách u člověka (MRHD), s výjimkou studie embryofetálního vývoje u králíků s bezpečnostním faktorem přibližně 10 vůči expozici člověka při MRHD. Juvenilní toxicita U potkanů byly při vysokých dávkách pozorovány určité účinky na hematologické parametry a lymfatické orgány, které byly zcela nebo částečně reverzibilní. Tyto účinky byly pozorovány při nižších expozicích givinostatu u zvířat, než jakých bylo dosaženo při MRHD. Nebyly pozorovány žádné účinky léčby na růst zvířat, pohlavní dospívání, reprodukční schopnosti a neurobehaviorální vývoj.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Polysorbát 20 (E 432) Glycerol (E 422) Tragant (E 413) Natrium-benzoát (E 211) Broskvová příchuť: přírodní aromatické látky, aromatické látky, propylenglykol (E 1520) Smetanová příchuť: přírodní aromatické látky, aromatické látky, propylenglykol (E 1520) Sodná sůl sacharinu (E 954) Tekutý sorbitol (E 420) Kyselina vinná (E 334) Hydroxid sodný (E 524) Čištěná voda. 6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se. 6.3

Doba použitelnosti

3 roky. Po prvním otevření: 60 dní. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. 6.5

Druh obalu a velikost balení

Jantarová polyethylentereftalátová lahvička obsahující 140 ml perorální suspenze, uzavřená dětským bezpečnostním uzávěrem z polyethylenu o vysoké hustotě, s adaptérem na stříkačku z polyethylenu o nízké hustotě. Jedno balení obsahuje jednu lahvičku a jednu kalibrovanou stříkačku pro perorální podání o objemu 10 ml s vyznačenou stupnicí. Stříkačka o objemu 10 ml je opatřena stupnicí od 1 do 10 ml, dělicí značky jsou po 0,5 ml. 13

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Italfarmaco S.p.A. Viale F. Testi, 330 20126 Milano Itálie Tel: +39 02 64431 info@italfarmacogroup.com

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/25/1930/001

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 6. června 2025 Datum posledního prodloužení registrace: 21. května 2026

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.