Drovelis 3 mg/14,2 mg

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Drovelis 3 mg/14,2 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna růžová aktivní potahovaná tableta obsahuje drospirenonum 3 mg a estetrolum 14,2 mg (jako estetrolum monohydricum). Bílé potahované tablety s placebem: tableta neobsahuje léčivé látky. Pomocná látka se známým účinkem Jedna růžová aktivní potahovaná tableta obsahuje 40 mg monohydrátu laktózy. Jedna bílá potahovaná tableta s placebem obsahuje 68 mg monohydrátu laktózy. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta (tableta). Aktivní potahovaná tableta je růžová, kulatá, bikonvexní tableta o průměru 6 mm, na jedné straně má vyražené logo ve tvaru kapky. Potahovaná tableta s placebem je bílá až téměř bílá, kulatá, bikonvexní tableta o průměru 6 mm, na jedné straně má vyražené logo ve tvaru kapky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Perorální antikoncepce. Rozhodnutí předepsat přípravek Drovelis má být provedeno s ohledem na individuální současné rizikové faktory ženy, zvláště rizikové faktory pro žilní tromboembolismus (VTE), a na to, jaké je riziko VTE u přípravku Drovelis v porovnání s jinými přípravky kombinované hormonální antikoncepce (CHC) (viz body 4.3 a 4.4). 4.2

Dávkování a způsob podání

Dávkování Jak zahájit užívání přípravku Drovelis

Nepředcházelo-li užívání hormonální antikoncepce (v předchozím měsíci) Užívání tablet se zahájí 1. den přirozeného menstruačního cyklu ženy (tzn. první den jejího menstruačního krvácení). Přitom nejsou nutná žádná další antikoncepční opatření. Pokud se první tableta užije 2. až 5. den menstruačního cyklu, začne tento léčivý přípravek účinkovat až teprve po prvních 7 dnech nepřerušovaného užívání růžových aktivních tablet. Proto je během prvních 7 dnů prvního cyklu nutné použít navíc ještě další spolehlivou bariérovou antikoncepční metodu (např. kondom). Před zahájením užívání přípravku Drovelis je třeba zvážit možnost těhotenství. 2

Přechod z jiné CHC (kombinovaná perorální antikoncepce (COC), vaginální kroužek nebo transdermální náplast) Žena má zahájit užívání přípravku Drovelis nejlépe hned následující den po užití poslední aktivní tablety (poslední tableta obsahující léčivé látky) předchozího COC, nejpozději však v den následující po obvyklém intervalu bez užívání tablet, nebo po období užívání tablet placeba předchozího COC. V případě předchozího použití vaginálního kroužku nebo transdermální náplasti má žena zahájit užívání přípravku Drovelis pokud možno v den jejich odstranění, nejpozději však v den, kdy měla být provedena další aplikace.

Přechod z antikoncepční metody obsahující pouze gestagen (čistě gestagenní pilulka, injekce, implantát) nebo z intrauterinního systému uvolňujícího gestagen (IUS) Z čistě gestagenní pilulky může žena přejít kterýkoli den (z implantátu nebo IUS v den jeho vyjmutí, z injekčního přípravku v době, kdy by se podávala další injekce), ale ve všech těchto případech má být ženě doporučeno, aby používala navíc bariérovou metodu antikoncepce po dobu prvních 7 dnů nepřerušovaného užívání tablet.

Užívání po potratu v prvním trimestru Žena může zahájit užívání tablet okamžitě. Pokud tak učiní, nepotřebuje další antikoncepční opatření.

Užívání po porodu nebo po potratu ve druhém trimestru Doporučuje se, aby ženy zahájily užívání tablet mezi 21. a 28. dnem po porodu nebo potratu v druhém trimestru. Pokud zahájí užívání později, doporučuje se, aby byla navíc použita bariérová metoda antikoncepce po dobu prvních 7 dnů. Pokud však již předtím došlo k pohlavnímu styku, má být před zahájením užívání CHC vyloučeno těhotenství, nebo má žena počkat do prvního menstruačního krvácení. Kojící ženy viz bod 4.6. Vynechané nebo později užité dávky Bílé tablety s placebem z poslední řady blistru se nemusí brát v úvahu. Je však nutné je vyřadit, aby se zabránilo nechtěnému prodloužení fáze užívání tablet s placebem. Následující doporučení se týká pouze vynechání růžových aktivních tablet: Pokud se užití kterékoliv růžové aktivní tablety opozdí o méně než 24 hodin, není antikoncepční ochrana narušena. Žena má užít tabletu okamžitě, jakmile si to uvědomí, a další tabletu pak užije v obvyklou dobu. Pokud se užití kterékoliv růžové aktivní tablety opozdí o více než 24 hodin, antikoncepční ochrana může být snížena. Postup při vynechání tablet se pak může řídit následujícími dvěma základními pravidly: 1.

Doporučená délka intervalu užívání tablet bez hormonu je 4 dny, užívání tablet nesmí být nikdy přerušeno na dobu delší než 4 dny.

K dosažení odpovídající suprese hypotalamo-hypofyzo-ovariální osy je třeba 7 dní nepřerušovaného užívání růžových aktivních tablet.

V souladu s těmito pravidly lze v běžné praxi poskytnout následující doporučení: 1.-7. den Uživatelka má užít poslední vynechanou tabletu co nejdříve poté, co si na ni vzpomene, i kdyby to znamenalo užití dvou tablet současně. Poté bude pokračovat v užívání tablet v obvyklou dobu. Navíc má být použita bariérová metoda antikoncepce, například kondom, do doby, dokud není dokončeno 7denní nepřerušované užívání růžových aktivních tablet. Pokud během předchozích 7 dní 3

došlo ke styku, je třeba zvážit možnost otěhotnění. Čím více tablet bylo vynecháno a čím blíže byly tyto tablety k placebové fázi, tím vyšší je riziko otěhotnění. 8-–17. den Uživatelka má užít poslední vynechanou tabletu co nejdříve poté, co si na ni vzpomene, i kdyby to znamenalo užití dvou tablet současně. Poté bude pokračovat v užívání tablet v obvyklou dobu. Pokud žena v 7 dnech předcházejících první vynechané tabletě užívala tablety správně, není třeba dělat žádná další antikoncepční opatření. Pokud však vynechala více než 1 tabletu, má dostat pokyn, aby používala ještě další antikoncepční metodu, dokud neuplyne 7 dní nepřerušovaného užívání růžových aktivních tablet. 18.-24. den Vzhledem k tomu, že se blíží fáze tablet s placebem, hrozí riziko snížené spolehlivosti. Úpravou rozvrhu užívání tablet je však stále možné předejít snížení antikoncepční ochrany. Pokud bude uživatelka postupovat podle některé z následujících dvou možností, nebude tedy třeba používat žádnou další antikoncepční metodu, avšak za podmínky, že během 7 dní předcházejících první vynechané tabletě žena užívala všechny tablety správně. Není-li tomu tak, má postupovat podle první z těchto dvou možností a používat současně další antikoncepční metodu, dokud neuplyne 7 dní nepřerušovaného užívání růžových aktivních tablet. 1.

Uživatelka má užít poslední vynechanou tabletu co nejdříve poté, co si na ni vzpomene, i kdyby to znamenalo užití dvou tablet současně. Poté bude pokračovat v užívání tablet v obvyklou dobu, až do využívání růžových aktivních tablet. Čtyři bílé tablety s placebem z poslední řady je třeba vyřadit. Rovnou musí začít s užíváním dalšího blistru. Není pravděpodobné, že by u uživatelky došlo ke krvácení z vysazení, dokud nevyužívá tablety z oddílu růžových aktivních tablet ve druhém balení, může však u ní ve dnech, kdy užívá růžové aktivní tablety, docházet ke špinění nebo krvácení z průniku.

Ženě je také možné poradit, aby přestala užívat růžové aktivní tablety z aktuálního blistru. Má pak užívat bílé placebo tablety z poslední řady maximálně po dobu 4 dní, včetně dnů, kdy byly tablety vynechány, a poté začne užívat další blistr.

Pokud žena vynechala tablety a pak neměla žádné krvácení z vysazení ve fázi užívání tablet s placebem, má být zvážena možnost těhotenství. Doporučení v případě gastrointestinálních potíží V případě závažných gastrointestinálních obtíží (např. zvracení nebo průjmu) nemusí být absorpce úplná a je nutné používat další antikoncepční metody. Dojde-li ke zvracení během 3–4 hodin po užití růžové aktivní tablety, má se co nejdříve užít nová (náhradní) tableta. Novou růžovou aktivní tabletu je třeba užít, pokud možno, během 24 hodin od obvyklé doby užívání tablet. Jestliže uplyne více než 24 hodin od užití poslední tablety, platí doporučení pro vynechání tablet uvedená v bodě 4.2 „Vynechané nebo později užité dávky“. Nechce-li žena narušit obvyklé schéma užívání tablet, musí užít navíc růžovou tabletu(tablety) z jiného blistru. Jak posunout nebo oddálit krvácení Přeje-li si žena menstruaci oddálit, musí pokračovat v užívání tablet z dalšího blistru léčivého přípravku bez užívání bílých tablet s placebem ze současného blistru. Tak lze pokračovat podle potřeby až do využívání růžových aktivních tablet v druhém blistru. Během této doby může žena pozorovat krvácení z průniku nebo špinění. Pravidelné užívání přípravku Drovelis se pak obnoví po fázi užívání tablet s placebem. Přeje-li si žena přesunout menstruaci na jiný den v týdnu, než na který vychází ve stávajícím schématu užívání, může zkrátit nadcházející interval užívání tablet s placebem o tolik dní, kolik je potřeba. Čím kratší bude interval, tím větší je riziko, že nedojde ke krvácení z vysazení a že během užívání následujícího blistru bude docházet ke krvácení z průniku a špinění (podobně jako při oddálení menstruace).

Zvláštní populace Starší ženy Přípravek Drovelis není indikován po menopauze. Porucha funkce ledvin Přípravek je na základě aktuálně dostupných údajů kontraindikován u žen s těžkou renální insuficiencí (viz bod 4.3). Přípravek není doporučený u žen se středně těžkou poruchou funkce ledvin. U pacientek s lehkou poruchou funkce ledvin není potřeba žádná úprava dávky (viz bod 5.2) Porucha funkce jater Studie k vyhodnocení vlivu onemocnění jater na farmakokinetiku estetrolu je uvedena v bodě 5.2. Výsledky studie naznačují, že zvýšení plazmatické expozice estetrolu u subjektů s těžkou poruchou funkce jater (třída C dle Childa a Pugha) ve srovnání se subjekty s normální funkcí jater může mít klinický význam. Na základě aktuálně dostupných údajů je přípravek kontraindikován u žen s těžkou poruchou funkce jater, dokud se hodnoty jaterních funkcí nevrátí k normálu (viz bod 4.3). Na základě aktuálně dostupných údajů není u pacientek s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater nutná úprava dávkování přípravku Drovelis (viz bod 5.2). Pediatrická populace Bezpečnost přípravku Drovelis byla stanovena u dospívajících dívek ve věku do 18 let po nástupu menarché. Očekává se stejná antikoncepční účinnost u dospívajících po nástupu menarché jako u uživatelek ve věku 18 let a více. V současnosti dostupné údaje týkající se bezpečnosti a účinnosti jsou popsané v bodech 4.8, 5.1 a 5.2. Užívání přípravku Drovelis u dospívajících dívek před nástupem menarché není relevantní. Zůsob podání Perorální podání. Užívá se jedna tableta denně po dobu 28 po sobě následujících dní. Tablety se musí užívat každý den přibližně ve stejnou dobu, v případě potřeby s trochou tekutiny, v pořadí uvedeném na blistru. Každé balení začíná 24 růžovými aktivními tabletami, po nichž následují 4 bílé tablety s placebem. Každé následující balení se začíná užívat hned následující den po užití poslední tablety z předchozího balení. K dispozici jsou samolepící štítky označené 7 dny v týdnu. Samolepící štítek s příslušným dnem se má nalepit na blistr s tabletami jako ukazatel dne, kdy byla užita první tableta. Krvácení z vysazení obvykle začíná 2. až 3. den po zahájení užívání bílých tablet s placebem a nemusí být v době zahájení užívání nového balení ještě ukončeno. Viz „Kontrola cyklu“ v bodě 4.4. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Protože nejsou dosud k dispozici žádné epidemiologické údaje o CHC s obsahem estetrolu, kontraindikace CHC s obsahem ethinylestradiolu jsou považovány za platné pro použití přípravku Drovelis. Kombinovaná hormonální antikoncepce (CHC) se nesmí používat u následujících stavů. Pokud se některý z těchto stavů objeví poprvé v průběhu užívání přípravku Drovelis, je třeba užívání okamžitě ukončit.

Přítomnost nebo riziko žilní tromboembolie (VTE) Žilní tromboembolie – současný žilní tromboembolismus (léčený pomocí antikoagulancií) nebo anamnéza VTE (např. hluboká žilní trombóza [DVT] nebo plicní embolie [PE]).

5. Známá dědičná nebo získaná predispozice pro žilní tromboembolismus, jako je rezistence

na aktivovaný protein C (APC-R) (včetně faktoru V Leiden), deficit antitrombinu III, deficit proteinu C, deficit proteinu S. Velký chirurgický výkon s prodlouženou imobilizací (viz bod 4.4). Vysoké riziko žilního tromboembolismu v důsledku přítomnosti více rizikových faktorů (viz bod 4.4). Přítomnost nebo riziko arteriálního tromboembolismu (ATE) Arteriální tromboembolismus – současný arteriální tromboembolismus, anamnéza arteriálního tromboembolismu (např. infarkt myokardu) nebo prodromální stav (např. angina pectoris). Cerebrovaskulární onemocnění – současná cévní mozková příhoda, anamnéza cévní mozkové příhody nebo prodromálního stavu (např. tranzitorní ischemická ataka [TIA]). Známá hereditární nebo získaná predispozice k arteriálnímu tromboembolismu, jako je hyperhomocysteinemie a antifosfolipidové protilátky (antikardiolipinové protilátky, lupus antikoagulans). Anamnéza migrény s fokálními neurologickými příznaky. Vysoké riziko arteriálního tromboembolismu v důsledku vícečetných rizikových faktorů (viz bod 4.4) nebo přítomnost jednoho závažného rizikového faktoru, jako je: diabetes mellitus s cévními příznaky; závažná hypertenze; závažná dyslipoproteinemie. Závažné jaterní onemocnění právě probíhající nebo v anamnéze až do navrácení hodnot jaterních funkcí k normálu. Těžká renální insuficience nebo akutní renální selhání. Existující jaterní tumory nebo jejich výskyt v anamnéze (benigní či maligní). Diagnostikované nebo suspektní maligní nádory ovlivnitelné pohlavními steroidy (např. pohlavních orgánů nebo prsů). Vaginální krvácení s nediagnostikovanou příčinou.

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pokud jsou přítomna jakákoli onemocnění nebo rizikové faktory uvedené níže, má být vhodnost přípravku Drovelis s ženou prodiskutována před zahájením jeho užívání. V případě zhoršení nebo prvního výskytu jakéhokoli z těchto stavů nebo rizikových faktorů má být ženě doporučeno, aby kontaktovala svého lékaře, který stanoví, zda má užívání přípravku Drovelis ukončit. Všechny údaje uvedené níže vychází z epidemiologických údajů získaných u CHC obsahujících ethinylestradiol. Přípravek obsahuje estetrol. Vzhledem k tomu, že nejsou dosud k dispozici žádné epidemiologické údaje o CHC obsahujících estetrol, uvedená upozornění jsou považována za platná pro použití přípravku Drovelis. V případě podezření nebo potvrzení žilního tromboembolismu (VTE) nebo arteriálního tromboembolismu (ATE) musí být užívání kombinované hormonální antikoncepce (CHC) přerušeno. V případě, že je zahájena antikoagulační léčba, má být užívána adekvátní alternativní nehormonální antikoncepce, a to z důvodu teratogenních účinků antikoagulační léčby (kumariny). Oběhové poruchy Riziko VTE Užívání jakékoli kombinované hormonální antikoncepce (CHC) zvyšuje riziko VTE ve srovnání s jejím neužíváním. Přípravky, které obsahují nízkou dávku ethinylestradiolu (< 50 mikrogramů ethinylestradiolu) v kombinaci s levonorgestrelem, norgestimátem nebo norethisteronem, jsou spojovány s nejnižším rizikem VTE. Není zatím známo, jaká jsou rizika přípravku Drovelis v porovnání s těmito přípravky s nižším rizikem. Rozhodnutí používat jakýkoli jiný přípravek než ten, který má nejnižší riziko VTE, má být učiněno pouze po diskusi se ženou, aby se zajistilo, že rozumí riziku VTE u přípravků kombinované hormonální antikoncepce, jak její současné rizikové faktory toto riziko ovlivňují a že riziko VTE je nejvyšší v prvním roce užívání.

6. Existují také některé důkazy, že riziko se zvyšuje, když je užívání CHC opětovně zahájeno po

pauze v užívání trvající 4 týdny nebo déle. U žen, které nepoužívají CHC a nejsou těhotné, se asi u 2 z 10 000 vyvine VTE v průběhu jednoho roku. U každé jednotlivé ženy však může být riziko daleko vyšší v závislosti na jejích základních rizikových faktorech (viz níže). Epidemiologické studie u žen, které používají nízkou dávku (< 50 mikrogramů ethinylestradiolu) kombinované hormonální antikoncepce ukázaly, že z 10 000 žen se u 6 až 12 vyvine VTE během jednoho roku. Odhaduje se 1, že z 10 000 žen, které používají CHC obsahující ethinylestradiol a drospirenon, se u 9 až 12 žen vyvine VTE během jednoho roku; v porovnání s přibližně 62 případy u žen, které používají CHC obsahující levonorgestrel. Není zatím známo, jaké je riziko VTE u CHC obsahující estetrol a drospirenon ve srovnání s rizikem u CHC obsahující levonorgestrel v nízké dávce. Tento počet VTE za rok u nízkodávkové CHC je menší, než počet očekávaný u žen během těhotenství nebo po porodu. VTE může být fatální v 1–2 % případů. Extrémně vzácně byla hlášena trombóza u uživatelek CHC v dalších cévách, např. jaterních, mezenterických, renálních nebo retinálních žilách a tepnách. Rizikové faktory VTE Riziko žilních tromboembolických komplikací u uživatelek CHC se může podstatně zvyšovat u ženy, která má další rizikové faktory, zvláště pokud je přítomno více rizikových faktorů (viz tabulka č. 1). Přípravek Drovelis je kontraindikován, pokud má žena více rizikových faktorů, které pro ni představují vysoké riziko žilní trombózy (viz bod 4.3). Pokud má žena více než jeden rizikový faktor, je možné, že zvýšení rizika je vyšší než součet jednotlivých faktorů – v tomto případě má být zváženo její celkové riziko VTE. Pokud je poměr přínosů a rizik považován za negativní, nesmí být CHC předepisována (viz bod 4.3). Tabulka č. 1: Rizikové faktory VTE Rizikový faktor Obezita (index tělesné hmotnosti [BMI] nad 30 kg/m²).

Poznámka Při zvýšení BMI se významně zvyšuje riziko. Zvláště důležité je zvážit, zda jsou také přítomny další rizikové faktory.

Prodloužená imobilizace, velký chirurgický V těchto situacích je doporučeno ukončit výkon, jakýkoli chirurgický výkon na nohách a užívání pilulky (v případě plánovaného pánvi, neurochirurgický výkon nebo větší chirurgického výkonu minimálně 4 týdny trauma. předem) a nezahajovat užívání do dvou týdnů po kompletní remobilizaci. Má se použít další antikoncepční metoda pro zabránění nechtěnému těhotenství.

Tyto incidence byly odhadnuty ze souhrnu dat z epidemiologických studií s použitím relativních rizik pro různé léčivé přípravky ve srovnání s CHC obsahující levonorgestrel. 2 Střední bod rozmezí 5–7 na 10 000 žen-roků na základě relativního rizika pro CHC obsahující levonorgestrel oproti jejímu nepoužívání přibližně 2,3 až 3,6

7. Antitrombotická léčba má být zvážena, pokud

přípravek Drovelis nebyl předem vysazen. Poznámka: dočasná imobilizace, včetně cestování letadlem > 4 hodiny může být také rizikovým faktorem VTE, zvláště u žen s dalšími rizikovými faktory. Pozitivní rodinná anamnéza (žilní tromboembolismus kdykoli u sourozence nebo rodiče, zvláště v relativně nízkém věku např. do 50 let věku).

Pokud je suspektní hereditární predispozice, má být žena před rozhodnutím o používání jakékoli CHC odeslána k odborníkovi na konzultaci.

Další onemocnění související s VTE.

Zhoubné onemocnění, systémový lupus erythematodes, hemolyticko-uremický syndrom, chronické zánětlivé onemocnění střev (Crohnova choroba nebo ulcerózní kolitida) a srpkovitá anemie.

Vyšší věk.

Zvláště nad 35 let.

Není žádná shoda o možné roli varixů a povrchové tromboflebitidy v nástupu nebo progresi žilní trombózy. Zvýšené riziko tromboembolismu v těhotenství, a zvláště během šestinedělí, musí být zváženo (informace o těhotenství a kojení viz bod 4.6). Příznaky VTE (hluboká žilní trombóza a plicní embolie) V případě příznaků má být ženě doporučeno, aby vyhledala okamžitou lékařskou pomoc a informovala lékaře, že užívá CHC. Příznaky hluboké žilní trombózy (DVT) mohou zahrnovat: jednostranný otok nohy a/nebo chodidla nebo podél žíly v noze; bolest nebo citlivost v noze, která může být pociťována pouze vstoje nebo při chůzi; zvýšenou teplotu postižené nohy; zarudnutí nebo změnu barvy kůže nohy. Příznaky plicní embolie (PE) mohou zahrnovat: náhlý nástup nevysvětlitelné dušnosti nebo rychlého dýchání; náhlý kašel, který může být spojen s hemoptýzou; ostrou bolest na hrudi; těžké točení hlavy nebo závrať; rychlý nebo nepravidelný srdeční tep. Některé z těchto příznaků (např. „dušnost“, „kašel“) nejsou specifické a mohou být nesprávně interpretovány jako častější nebo méně závažné příhody (např. infekce dýchacího traktu). Dalšími známkami cévní okluze mohou být: náhlá bolest, otok a světle modré zbarvení končetin. Pokud nastane okluze v oku, mohou se příznaky pohybovat od nebolestivého rozmazaného vidění, které může přejít do ztráty zraku. Někdy může nastat ztráta zraku téměř okamžitě. Riziko ATE Epidemiologické studie spojovaly používání CHC se zvýšením rizika arteriálního tromboembolismu (infarkt myokardu) nebo cerebrovaskulární příhody (např. tranzitorní ischemická ataka, cévní mozková příhoda). Arteriální tromboembolické příhody mohou být fatální. Rizikové faktory ATE Riziko arteriálních tromboembolických komplikací nebo cerebrovaskulární příhody u uživatelek CHC se zvyšuje u žen s rizikovými faktory (viz tabulka č. 2). Přípravek Drovelis je kontraindikován, pokud

8. má žena jeden závažný rizikový faktor nebo více rizikových faktorů ATE, které pro ni představují

vysoké riziko arteriální trombózy (viz bod 4.3). Pokud má žena více než jeden rizikový faktor, je možné, že zvýšení rizika je vyšší než součet jednotlivých faktorů – v tomto případě má být zváženo její celkové riziko. Pokud je poměr přínosů a rizik považován za negativní, nesmí být CHC předepisována (viz bod 4.3). Tabulka č. 2: Rizikové faktory ATE Rizikový faktor

Poznámka

Vyšší věk.

Zvláště nad 35 let.

Kouření.

Ženě má být doporučeno, aby nekouřila, pokud chce používat CHC. Ženám ve věku nad 35 let, které dále kouří, má být důrazně doporučeno, aby používaly jinou metodu antikoncepce.

Hypertenze. Obezita (index tělesné hmotnosti nad 30 kg/m2).

Při zvýšení BMI se významně zvyšuje riziko.

Pozitivní rodinná anamnéza (arteriální tromboembolismus kdykoli u sourozence nebo rodiče, zvláště v relativně nízkém věku např. do 50 let věku).

Pokud je suspektní hereditární predispozice, má být žena odeslána k odborníkovi na konzultaci před rozhodnutím o používání jakékoli CHC.

Migréna.

Zvýšení frekvence nebo závažnosti migrény během používání CHC (což může být prodromální známka cévní mozkové příhody) může být důvodem okamžitého ukončení léčby.

Další onemocnění související s nežádoucími cévními příhodami.

Diabetes mellitus, hyperhomocysteinemie, chlopenní srdeční vada a fibrilace síní, dyslipoproteinemie a systémový lupus erythematodes.

Zvláště důležité u žen s dalšími rizikovými faktory.

Příznaky ATE Pokud se objeví příznaky, má být ženě doporučeno, aby vyhledala okamžitou lékařskou pomoc a informovala lékaře, že užívá CHC. Příznaky cévní mozkové příhody mohou zahrnovat: náhlou necitlivost nebo slabost obličeje, paže nebo nohy, zvláště na jedné straně těla; náhlé potíže s chůzí, závrať, ztrátu rovnováhy nebo koordinace; náhlou zmatenost, problémy s řečí nebo porozuměním; náhlé potíže se zrakem na jednom nebo obou očích; náhlou, závažnou nebo prodlouženou bolest hlavy neznámé příčiny; ztrátu vědomí nebo mdloby s nebo bez záchvatu. Dočasné příznaky naznačují, že se jedná o tranzitorní ischemickou ataku (TIA). Příznaky infarktu myokardu (IM) mohou zahrnovat: bolest, diskomfort, tlak, těžkost, pocit stlačení nebo plnosti na hrudi, v paži nebo pod hrudní kostí; diskomfort v oblasti zad, čelisti, hrdla, paže, žaludku; pocit plnosti, poruchu trávení nebo dušení; pocení, nauzeu, zvracení nebo závrať; extrémní slabost, úzkost nebo dušnost;

9. rychlý nebo nepravidelný srdeční tep.

Nádory Některé epidemiologické studie zaznamenaly zvýšené riziko rakoviny děložního hrdla u dlouhodobých uživatelek CHC obsahující ethinylestradiol (> 5 let), ale stále pokračují spory o tom, do jaké míry lze tento výsledek vztahovat k dalším zjištěným faktorům týkajícím se sexuálního chování a dalším faktorům jako například lidskému papilloma viru (HPV). Při užívání vyšších dávek CHC (50 mikrogramů ethinylestradiolu) se riziko karcinomu endometria a vaječníků snižuje. Zda se to týká také CHC s obsahem estetrolu, je třeba ještě potvrdit. Meta-analýza 54 epidemiologických studií hovoří o lehce zvýšeném relativním riziku (RR=1,24) diagnózy karcinomu prsu u žen, které právě užívají CHC s obsahem ethinylestradiolu. Toto zvýšené riziko postupně klesá během 10 let po ukončení užívání CHC. Vzhledem k tomu, že karcinom prsu je vzácný u žen do 40 let věku, je zvýšení počtu diagnostikovaných případů karcinomu prsu u současných a dřívějších uživatelek CHC nízké ve vztahu k celkovému riziku výskytu karcinomu prsu. Karcinom prsu diagnostikovaný u uživatelek je obvykle klinicky méně pokročilý než u žen, které CHC nikdy neužívaly. Příčinou pozorovaného zvýšení rizika může být časnější diagnóza karcinomu prsu u žen užívajících CHC, biologický účinek CHC nebo kombinace obojího. Ve vzácných případech byly u uživatelek CHC s obsahem ethinylestradiolu diagnostikovány benigní jaterní tumory, a ještě vzácněji maligní jaterní tumory. V ojedinělých případech vedly tyto tumory k život ohrožujícímu nitrobřišnímu krvácení. Objeví-li se silná bolest v nadbřišku, zvětšení jater nebo známky nitrobřišního krvácení u žen užívajících CHC, je třeba v diferenciální diagnóze vzít v úvahu možnost hepatálního tumoru. Hepatitida C Během klinických studií u pacientek léčených pro infekci virem hepatitidy C (HCV) léčivými přípravky obsahujícími ombitasvir/paritaprevir/ritonavir a dasabuvir s nebo bez ribavirinu došlo ke zvýšení alaninaminotransferázy (ALT) na více než na 5násobek horní hranice normálních hodnot prokazatelně častěji u žen, které užívaly léčivé přípravky obsahující ethinylestradiol, jako jsou kombinovaná hormonální kontraceptiva (CHC). Kromě toho bylo také u pacientek léčených glekaprevirem/pibrentasvirem nebo sofosbuvirem/velpatasvirem/voxilaprevirem pozorováno zvýšení ALT u žen užívajících přípravky obsahující ethinylestradiol, jako jsou CHC. Ženy užívající léčivé přípravky obsahující jiné estrogeny než ethinylestradiol měly zvýšení hladin ALT obdobné jako ženy, které neužívaly žádné estrogeny. Avšak vzhledem k omezenému počtu žen užívajících jiné typy estrogenů je nutná opatrnost při současném podávání s kombinovanou léčbou léčivými látkami ombitasvir/paritaprevir/ritonavir a dasabuvir s ribavirinem nebo bez něj a také léčbou glekaprevirem/pibrentasvirem nebo sofosbuvirem/velpatasvirem/voxilaprevirem. Viz také bod 4.5. Ostatní stavy Drospirenon, gestagenní složka přípravku Drovelis, je antagonistou aldosteronu s draslík šetřícími vlastnostmi. Ve většině případů se neočekává zvýšení hladiny draslíku. V klinické studii s drospirenonem však u některých pacientek s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin a současným užíváním draslík šetřících léčivých přípravků došlo během užívání 3 mg drospirenonu po dobu 14 dní k mírnému, ale ne signifikantnímu zvýšení hladiny draslíku v séru. Proto se doporučuje kontrola sérového draslíku během prvního léčebného cyklu přípravku Drovelis u pacientek s renální insuficiencí a s hladinami draslíku při horní hranici normy již před užíváním, a zvláště pak při současném užívání draslík šetřících léčivých přípravků. Viz také bod 4.5. U žen s hypertriacylglycerolemií, nebo u žen, které mají toto onemocnění v rodinné anamnéze, může být v průběhu užívání CHC zvýšené riziko pankreatitidy.

10. Přestože bylo u řady žen užívajících CHC hlášeno mírné zvýšení krevního tlaku, klinicky významný

vzestup je vzácný. Vztah mezi užíváním CHC a klinickou hypertenzí nebyl zjištěn. Pokud se však v průběhu užívání CHC rozvine klinicky signifikantní hypertenze, je lépe, když v rámci opatrnosti lékař tablety CHC vysadí a léčí hypertenzi. Uzná-li lékař za vhodné, je možné užívání CHC opět zahájit, jestliže lze antihypertenzní terapií dosáhnout normálních hodnot krevního tlaku. O zhoršení nebo prvním projevu následujících stavů se hovoří v souvislosti jak s těhotenstvím, tak s užíváním CHC, ale průkaz souvislosti s CHC je nepřesvědčivý: žloutenka a/nebo svědění související s cholestázou; žlučové kameny; porfyrie; systémový lupus erythematodes; hemolyticko-uremický syndrom; Sydenhamova chorea; herpes gestationis; ztráta sluchu způsobená otosklerózou. Exogenní estrogeny mohou vyvolat nebo zhoršit příznaky dědičného a získaného angioedému. Akutní nebo chronické poruchy funkce jater si mohou vyžádat přerušení užívání CHC, dokud se markery jaterních funkcí nevrátí k normálním hodnotám. Přerušení užívání CHC rovněž vyžaduje recidiva cholestatické žloutenky, která se poprvé objevila v těhotenství nebo během dřívějšího užívání pohlavních steroidů. Přestože CHC mohou mít vliv na periferní inzulínovou rezistenci a na glukózovou toleranci, neexistuje důkaz, že u diabetiček užívajících nízkodávková CHC (obsahující < 50 mikrogramů ethinylestradiolu) je nutné změnit terapeutický režim pro diabetes. V každém případě však diabetičky užívající CHC musí být pečlivě sledovány, zvláště na začátku jejich užívání. V souvislosti s užíváním CHC bylo zaznamenáno zhoršení endogenní deprese, epilepsie, Crohnovy choroby a ulcerózní kolitidy. Depresivní nálada a deprese jsou dobře známé nežádoucí účinky užívání hormonální antikoncepce (viz bod 4.8). Deprese může být těžká a je známým rizikovým faktorem sebevražedného chování a sebevražd. Ženám je třeba doporučit, aby se v případě změn nálady a příznaků deprese obrátily na svého lékaře, a to včetně období krátce po zahájení léčby. Někdy se může objevit chloasma, a to zvláště u žen, které mají v anamnéze chloasma gravidarum. Ženy, které mají dispozici ke vzniku chloasmat, se mají během užívání CHC vyhnout slunění a expozici ultrafialovému záření. Lékařské vyšetření/konzultace Před prvním užíváním nebo znovuzahájením užívání přípravku Drovelis má být získána kompletní anamnéza (včetně rodinné anamnézy) a musí být vyloučeno těhotenství. Má se změřit krevní tlak a má být provedeno tělesné vyšetření při zvážení kontraindikací (viz bod 4.3) a upozornění (viz bod 4.4). Je důležité, aby byla žena upozorněna na informace o žilní a arteriální trombóze, včetně rizika přípravku Drovelis v porovnání s dalšími typy CHC, na příznaky VTE a ATE, známé rizikové faktory a co má dělat v případě suspektní trombózy. Žena má také být informována, aby si pečlivě přečetla příbalovou informaci pro uživatelky a aby dodržovala uvedené instrukce. Frekvence a povaha vyšetření mají být založeny na stanovených postupech a upraveny podle individuálních potřeb ženy. Ženy mají být informovány, že hormonální antikoncepce nechrání před infekcí virem lidské imunodeficience (HIV) a/nebo syndromem získané imunitní insuficience (AIDS) a dalšími sexuálně přenosnými chorobami. Snížená účinnost Účinnost CHC může být snížena například při vynechání tablet (viz bod 4.2), v případě gastrointestinálních poruch během užívání růžových aktivních tablet (viz bod 4.2), nebo při současném užívání dalších léčivých přípravků (viz bod 4.5).

Kontrola cyklu Při užívání všech CHC se může objevit nepravidelné krvácení (špinění nebo krvácení) a to především během prvních měsíců užívání. Z toho důvodu má hledání příčiny nepravidelného krvácení smysl až po adaptačním intervalu přibližně tří cyklů. Procentuální zastoupení žen užívajících přípravek Drovelis, které zaznamenaly intermenstruační krvácení nebo špinění, bylo 14–20 %. Většina těchto epizod se týkala pouze špinění. Pokud nepravidelné krvácení přetrvává nebo se objeví po období pravidelných cyklů, je třeba uvážit možnost nehormonální příčiny a provést odpovídající diagnostické kroky k vyloučení malignity nebo těhotenství. Mohou zahrnovat i kyretáž. U malého procenta žen (6–8 %) nemusí dojít během užívání tablet s placebem ke krvácení z vysazení. Pokud se nedostaví krvácení z vysazení a přípravek Drovelis byl užíván podle pokynů popsaných v bodě 4.2, je nepravděpodobné, že je žena těhotná. Pokud však nebyl přípravek Drovelis užíván podle doporučení nebo pokud nedošlo ke krvácení z vysazení dvakrát po sobě, je třeba před dalším užíváním přípravku Drovelis vyloučit těhotenství. Laboratorní vyšetření Užívání antikoncepčních steroidů může ovlivnit výsledky některých laboratorních testů, včetně biochemických parametrů jaterních, thyreoidálních, adrenálních a renálních funkcí, plazmatických hladin proteinů (vazebných) např. globulinu vázajícího kortikosteroidy a lipid/lipoproteinové frakce, parametrů metabolismu uhlovodanů a parametrů koagulace a fibrinolýzy. Změny však obvykle zůstávají v rozmezí normálních laboratorních referenčních hodnot. Drospirenon způsobuje svojí mírnou antimineralokortikoidní aktivitou zvýšení plazmatické aktivity reninu a plazmatického aldosteronu. Pomocné látky se známým účinkem Pacientky se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat. Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Farmakokinetické interakce Účinky jiných léčivých přípravků na přípravek Drovelis Interakce se mohou objevit s léčivými přípravky, které indukují mikrozomální enzymy, což může mít za následek zvýšenou clearanci pohlavních hormonů a může vést ke krvácení z průniku a/nebo k selhání antikoncepce. Postup Enzymová indukce může být pozorována již po několika dnech léčby. Maximální enzymová indukce je obvykle pozorována během několika týdnů. Po přerušení léčby může enzymová indukce přetrvávat po dobu přibližně 4 týdnů. Krátkodobá léčba Ženy, které se léčí některým z enzymy indukujících léčivých přípravků, mají přechodně používat navíc k CHC bariérovou kontracepční metodu nebo použít jinou metodu kontracepce. Bariérová metoda musí být používána po celou dobu léčby souběžně podávaným léčivým přípravkem a dalších 28 dní po ukončení léčby. Pokud léčba zasáhne do období ukončení užívání růžových aktivních tablet CHC ze stávajícího blistru, bílé tablety s placebem se musí vyřadit a ihned se musí začít s užíváním dalšího blistru CHC. 12

Dlouhodobá léčba Pokud je žena na dlouhodobé léčbě léčivou látkou, která indukuje jaterní enzymy, doporučuje se používat jinou spolehlivou nehormonální kontracepci. V literatuře byly popsány následující interakce. Léčivé přípravky zvyšující clearance CHC (enzymová indukce) barbituráty, bosentan, karbamazepin, fenytoin, primidon, rifampicin a léky k léčbě infekce HIV (např. ritonavir, nevirapin a efavirenz) a zřejmě také felbamát, griseofulvin, oxkarbazepin, topiramát a rostlinné přípravky obsahující třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum). Látky s různým účinkem na clearance CHC Při současném podávání společně s CHC mnoho kombinací inhibitorů HIV proteázy a nenukleosidových inhibitorů reverzní transkriptázy včetně kombinací s inhibitory HCV může snižovat nebo zvyšovat plazmatickou koncentraci estrogenu nebo progestinů. Účinek těchto změn může být v některých případech klinicky významný. Proto mají být prostudovány informace o přípravcích k souběžné léčbě infekce virem HIV/HCV, aby byly identifikovány možné interakce a příslušná doporučení. V případě jakýchkoliv pochyb mají ženy, které jsou na léčbě inhibitory proteázy nebo nenukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy, navíc použít bariérovou kontracepční metodu. Léčivé přípravky snižující clearance CHC (inhibitory enzymů) Klinický význam potenciálních interakcí s inhibitory enzymů zůstává neznámý. Souběžné podávání silných inhibitorů CYP3A4 může zvýšit koncentrace estrogenu nebo progestinu nebo obou v plazmě. Možné interakce s drospirenonem Ve studii s opakovanými dávkami kombinace drospirenon (3 mg denně) / ethinylestradiol (0,02 mg denně), souběžné podání silného inhibitoru CYP3A4 ketokonazolu po dobu 10 dní zvýšilo AUC(024 hod) drospirenonu 2,7krát a ethinylestradiolu 1,4krát. Možné interakce s estetrolem Estetrol je převážně glukuronizován enzymem UDP- glukuronosyltransferáza 2B7 (UGT2B7) (viz bod 5.2 „Farmakokinetické vlastnosti“). Nebyly pozorovány žádné klinicky relevantní interakce estetrolu a silného inhibitoru UGT kyselinou valproovou. Účinky přípravku Drovelis na jiné léčivé přípravky Perorální antikoncepce může ovlivnit metabolismus některých jiných léčivých látek. Může jejich plazmatické a tkáňové koncentrace buď zvyšovat (např. cyklosporinu), nebo snižovat (např. lamotriginu). Na základě in vitro inhibičních studií a studií interakcí in vivo na dobrovolnicích, které užívaly omeprazol, simvastatin a midazolam jako markerový substrát, se ukázalo, že interakce drospirenonu v dávce 3 mg s metabolismem jiných léčivých látek je nepravděpodobná. Na základě in vitro inhibičních studií je interakce estetrolu obsaženého v přípravku Drovelis s metabolismem jiných účinných látek nepravděpodobná. Farmakodynamické interakce Současné podávání s léčivými přípravky k léčbě HCV, které obsahují ombitasvir/paritaprevir/ritonavir a dasabuvir s ribavirinem nebo bez ribavirinu může zvýšit riziko zvýšení hladiny ALT u žen užívajících léčivé přípravky s obsahem ethinylestradiolu, jako je např. CHC (viz bod 4.4). Ženy užívající léčivé přípravky obsahující jiné estrogeny než ethinylestradiol měly zvýšení hladin ALT obdobné jako ženy, které neužívaly žádné estrogeny. Avšak vzhledem k omezenému počtu žen užívajících jiné typy estrogenů je nutná opatrnost při současném podávání s kombinovaným léčebným 13

režimem ombitasvir/paritaprevir/ritonavir a dasabuvir s ribavirinem nebo bez něj a také režimem glekaprevir/pibrentasvir nebo sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (viz bod 4.4). U pacientek bez poruchy funkce ledvin nemělo současné užívání drospirenonu a ACE inhibitorů (angiotenzin konvertujícího enzymu) nebo nesteroidních protizánětlivých léků (NSAID) významný vliv na hladinu sérového draslíku. Současné užívání přípravku Drovelis s antagonisty aldosteronu nebo s draslík šetřícími diuretiky však nebylo ověřováno. Při uvedené kombinaci léků má být provedeno vyšetření sérového draslíku během prvního léčebného cyklu. Viz též bod 4.4. Pediatrická populace Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství Přípravek Drovelis není indikován během těhotenství. Pokud během užívání přípravku Drovelis dojde k otěhotnění, jeho další užívání musí být ihned ukončeno. Je k dispozici omezené množství údajů k užívání přípravku Drovelis u těhotných žen. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Na základě těchto údajů získaných na zvířatech nelze vyloučit nežádoucí hormonální působení léčivých látek. Zvýšené riziko VTE během poporodního období je třeba brát v úvahu při znovuzahájení užívání přípravku Drovelis (viz bod 4.2 a 4.4). Kojení Malé množství antikoncepčních steroidů a/ metabolitů může být vylučováno do mateřského mléka, ale neexistuje důkaz negativního vlivu na zdraví novorozenců/kojených dětí. Kojení může být ovlivněno CHC, která mohou snižovat množství a měnit složení mateřského mléka. Z toho důvodu se užívání CHC obecně nedoporučuje, dokud kojící matka dítě zcela neodstaví, a ženám, které si přejí kojit, se má navrhnout alternativní metoda antikoncepce. Fertilita Přípravek Drovelis je indikován k prevenci otěhotnění. Informace o návratu fertility viz bod 5.1. 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Drovelis nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8

Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu Mezi nejčastěji hlášené nežádoucí účinky přípravku Drovelis patří metroragie (4,3 %), bolest hlavy (3,2 %), akné (3,2 %), vaginální krvácení (2,7 %) a dysmenorea (2,4 %). Tabulkový seznam nežádoucích účinků Nežádoucí účinky, které byly identifikovány, jsou uvedeny níže (viz tabulka č. 3). 14

Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle třídy orgánového systému MedDRA a seřazeny podle frekvencí s použitím následující konvence: časté (≥1/100 až < 1/10), méně časté (≥1/1 000 až < 1/100) a vzácné (≥1/10 000 až < 1/1 000). Tabulka č. 3: Seznam nežádoucích účinků Třída Časté Méně časté orgánového systému Infekce Mykotické infekce a infestace Vaginální infekce Infekce močových cest Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy) Poruchy imunitního systému Poruchy Porucha chuti k jídlu metabolismu a výživy Psychiatrické Poruchy nálady (1) Deprese (2) poruchy Porucha libida Úzkostná porucha (3) Insomnie Emocionální porucha (4) Stres Poruchy Bolest hlavy Migréna nervového Závrať systému Parestezie Somnolence Poruchy oka Poruchy ucha a labyrintu Cévní poruchy

Návaly horka

Gastrointestinální Abdominální bolest poruchy Nauzea

Abdominální distenze Zvracení Průjem

Poruchy kůže Akné a podkožní tkáně

Alopecie Hyperhidróza (5) 15

Vzácné Mastitida Fibroadenom prsu

Hypersenzitivita Hyperkalemie Retence tekutin Nervozita

Amnézie

Poruchy zraku Rozmazané vidění Suché oči Vertigo Hypertenze Žilní trombóza Tromboflebitida Hypotenze Křečové žíly Gastroezofageální refluxní nemoc Kolitida Poruchy gastrointestinální motility Zácpa Dyspepsie Flatulence Sucho v ústech Otok rtů Dermatitida (7) Porucha pigmentace (8)

Třída orgánového systému

Časté

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Poruchy ledvin a močových cest Stavy spojené s těhotenstvím, šestinedělím a perinatálním obdobím Poruchy reprodukčního systému a prsu

Méně časté

Vzácné

Poruchy kůže (6)

Hirsutismus Seborea Pruritus Otok obličeje Kopřivka Změna barvy kůže Svalové křeče Diskomfort končetin Otok kloubu Bolest končetin Spasmus močového měchýře Abnormální zápach moči Mimoděložní těhotenství

Bolest zad

Bolest prsů Metroragie Vaginální krvácení Dysmenorea Menoragie

Abnormální krvácení Cysta na vaječníku z vysazení (9) Poruchy laktace Endometriální porucha Otok prsů Vulvovaginální porucha (10) Dysfunkční děložní krvácení Vaginální výtok Bolest v oblasti pánve Premenstruační syndrom Poruchy bradavky Útvar v prsu (11) Změna barvy prsů Koitální krvácení Děložní spasmus Děložní krvácení Menometroragie Dyspareunie Celkové poruchy Únava Malátnost (12) a reakce v místě Otok Bolest aplikace Bolest na hrudi Hypertermie Abnormální pocity Vyšetření Kolísání tělesné Zvýšení jaterních enzymů Zvýšený krevní tlak hmotnosti Abnormální hladiny lipidů Abnormální test funkce ledvin Zvýšení draslíku v krvi Zvýšená hladina glukózy v krvi Snížená hladina hemoglobinu Snížení sérového feritinu Krev v moči (1) včetně afektivní lability, zlosti, euforické nálady, podrážděnosti, změn a výkyvů nálady (2) včetně depresivní nálady, depresivních příznaků, plačtivosti a deprese (3) včetně agitace, úzkosti, generalizované úzkostné poruchy a panické ataky (4 ) včetně emoční poruchy, emočního stresu a pláče (5) včetně nočního pocení, hyperhidrózy a studeného potu (6) včetně suché kůže, vyrážky a otoku kůže (7) včetně dermatitidy a ekzému (8) včetně chloasmy a hyperpigmentace kůže 16

včetně abnormálního krvácení z vysazení, amenorey, poruchy menstruace, nepravidelné menstruace, oligomenorey a polymenorey (10) včetně vaginálního zápachu, vulvovaginálního diskomfortu, vulvovaginální suchosti, vulvovaginální bolesti, vulvovaginálního pruritu a vulvovaginálního pocitu pálení (11) včetně útvaru v prsu a fibrocystické choroby prsů (12) včetně malátnosti a stavu snížení výkonnosti (9)

Popis vybraných nežádoucích účinků U žen užívajících CHC bylo pozorováno zvýšené riziko arteriálních a žilních trombotických a tromboembolických příhod, včetně infarktu myokardu, cévní mozkové příhody, tranzitorních ischemických atak, žilní trombózy a plicní embolie a je podrobněji popsáno v bodě 4.4. Následující závažné nežádoucí účinky, které byly popsány u žen užívajících CHC, jsou rozvedeny v bodě 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití: ­ Venózní tromboembolické poruchy; ­ Arteriální tromboembolické poruchy; ­ Hypertenze; ­ Nádory jater; ­ Výskyt nebo zhoršování stavů, pro které spojení s užíváním CHC není jednoznačné: Crohnova choroba, ulcerózní kolitida, epilepsie, děložní myomy, porfyrie, systémový lupus erythematodes, herpes gestationis, Sydenhamova chorea, hemolyticko-uremický syndrom, cholestatická žloutenka; ­ Chloasma; ­ Akutní nebo chronické poruchy funkce jater si mohou vyžádat přerušení užívání CHC, dokud se hodnoty ukazatelů jaterní funkce nevrátí do normálních hodnot; ­ Exogenní estrogeny mohou vyvolat nebo zhoršit příznaky dědičného a získaného angioedému. U uživatelek kombinovaných hormonálních kontraceptiv (CHC) je lehce zvýšena frekvence diagnózy rakoviny prsu. Protože rakovina prsu je vzácná u žen do 40 let věku, počet případů navíc je malý ve vztahu k celkovému riziku rakoviny prsu. Kauzální vztah ke kombinovaným hormonálním kontraceptivům není znám. Další informace viz body 4.3 a 4.4. Interakce Následkem interakcí jiných léků (enzymových induktorů) s perorální kontracepcí může být krvácení z průniku a/nebo selhání kontracepčního účinku (viz bod 4.5). Pediatrická populace Ve fázi 3 klinického hodnocení, kam bylo zařazeno také 105 dospívajících dívek ve věku 12 až 17 let, byl přípravek Drovelis dobře tolerovaný po dobu užívání v délce 6 cyklů a během studie se neobjevily žádné obavy týkající se bezpečnosti. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky u dospívající populace byly dysmenorea (1,9 %) a nauzea (1,9 %). Další nežádoucí účinky byly hlášeny u studované populace s frekvencí ≤ 1 %. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

S předávkováním přípravkem Drovelis nejsou dosud žádné zkušenosti. Na základě zkušeností s ostatními perorálními kombinovanými kontraceptivy by se v případě předávkování růžovými 17

aktivními tabletami mohly vyskytnout tyto příznaky: nauzea, zvracení a krvácení z vysazení. Krvácení z vysazení se může objevit i u dívek před nástupem menarché, které náhodně užily tento přípravek. Neexistují žádná antidota a další léčba má být symptomatická. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Pohlavní hormony a modulátory genitálního systému, gestageny a estrogeny, fixní kombinace, ATC kód: G03AA18 Mechanismus účinku Přípravek Drovelis obsahuje estrogen estetrol a gestagen drospirenon. Estetrol je estrogen, který je produkován pouze v průběhu těhotenství lidskými fetálními játry. Estetrol vykazuje antigonadotropní aktivitu charakterizovanou dávce úměrným poklesem hladin folikulostimulačního hormonu (FSH) i luteinizačního hormonu (LH). Gestagen drospirenon má progestagenní, antigonadotropní, antiandrogenní a mírné antimineralokortikoidní vlastnosti a nemá estrogenní, glukokortikoidní ani antiglukokortikoidní aktivitu. Tím má drospirenon farmakologický profil podobný přirozenému hormonu progesteronu. Antikoncepční účinek přípravku Drovelis je založen na interakci různých faktorů, z nichž nejdůležitější je inhibice ovulace. Klinická účinnost a bezpečnost Ve světě proběhly dvě klinické studie, jedna pivotní studie v Evropské unii/Rusku a podpůrná studie v USA u žen ve věku 16 až 50 let, které trvaly 13 cyklů/1 rok. V pivotní klinické studii v EU/Rusku, která vycházela z celkového počtu 14 759 cyklů, s vyloučením cyklů se záložní antikoncepcí a cyklů bez sexuální aktivity, byly u žen ve věku 18–35 let zjištěny následující hodnoty Pearl indexu: Selhání metody: 0,26 (horní limit 95% interval spolehlivosti 0,77); Selhání metody a uživatelky: 0,44 (horní limit 95% interval spolehlivosti 1,03). Studie v USA zjistila vyšší hodnoty Pearl indexu, než zaznamenala studie v EU/Rusku. Je známo, že hodnoty Pearl indexu (PI) ve studiích provedených v USA jsou vyšší v porovnání s hodnotami PI u studií v EU, ale příčina této odchylky není známa. V randomizované, otevřené studii byl u 97 % žen ve skupině léčené přípravkem Drovelis pozorován návrat ovulace do konce cyklu následujícího po ukončení léčby. Endometriální histologie byla hodnocena u podskupiny žen (n=108) v jedné klinické studii po léčbě trvající až 13 cyklů. Nebyly zde zaznamenány žádné abnormální výsledky. Pediatrická populace Multicentrická, otevřená, jednoramenná studie fáze 3 k hodnocení bezpečnosti, compliance a farmakokinetiky (FK) přípravku Drovelis u postmenarchálních dospívajících byla provedena v Evropě u 105 pacientek ve věku 12 až 17 let po dobu 6 cyklů. Údaje o pravidelném a nepravidelném krvácení u dospívajících ukázaly dobrou kontrolu cyklu a přijatelný průběh a byly v souladu s údaji ze studie fáze 3 u dospělých žen. Léčba přípravkem Drovelis u dospívajících vedla ke snížení příznaků dysmenorey, což bylo indikováno sníženým skóre na vizuální analogové škále > 30 % a sníženým

používáním záchranné medikace po 3 cyklech užívání a přetrvávalo až do konce studie. Dostupné farmakokinetické údaje jsou popsány v bodě 5.2. 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Estetrol Absorpce Estetrol se po požití rychle vstřebává. Průměrné maximální koncentrace v plazmě 18 ng/ml jsou dosaženy za 0,5–2 hodiny po jednorázovém požití přípravku Drovelis. Celková expozice estetrolu je podobná bez ohledu na příjem potravy. Maximální plazmatická koncentrace (Cmax) estetrolu se po příjmu potravy snižuje přibližně o 50 %. Distribuce Estetrol se neváže na globulin vázající pohlavní hormony (SHBG). Estetrol vykazoval střední hodnotu vazby na lidské plazmatické proteiny (45,5 % až 50,4 %) a lidský sérový albumin (58,6 %) a nízkou hodnotu vazby na lidský alfa-glykoprotein (11,2 %). Estetrol je rovnoměrně distribuován mezi plazmou a červenými krvinkami. Klinické studie in vitro ukázaly, že estetrol je substrátem transportérů P-gp a BCRP. Je však nepravděpodobné, že by současné podávání léčivých přípravků, které ovlivňují aktivitu P-gp a BCRP, vedlo ke klinicky relevantní lékové interakci s estetrolem. Biotransformace Po perorálním podání prochází estetrol rozsáhlou 2. fází metabolismu a vytváří konjugáty glukuronidu a sulfátu. Dva hlavní metabolity estetrol‐3‐glukuronid a estetrol‐16‐glukuronid mají zanedbatelnou estrogenní aktivitu. UGT2B7 je dominantní izoforma UGT, která se podílí na biotransformaci estetrolu na přímý glukuronid. Estetrol prochází sulfatací, zejména prostřednictvím specifické estrogenové sulfotransferázy (SULT1E1). Eliminace Terminální poločas eliminace (t1/2) estetrolu v ustáleném stavu byl přibližně 24 hodin. Po podání jedné dávky perorálního roztoku 15 mg [14C]-estetrolu bylo přibližně 69 % celkové radioaktivity zjištěno v moči a 21,9 % ve stolici. Linearita/nelinearita Při podávání přípravku Drovelis v rozmezí 1 až 5násobku dávky nevykazují hladiny estetrolu v plazmě po jednorázovém podání a stejně tak i v ustáleném stavu žádnou relevantní odchylku od proporcionality dávky. Ustálený stav Ustáleného stavu je dosaženo po 5 dnech. Maximální plazmatická koncentrace (Cmax) estetrolu je přibližně 17,9 ng/ml a je dosažena 0,5–2 hodiny po podání dávky. Průměrné koncentrace v séru jsou 2,46 ng/ml. Akumulace je velmi omezená, přičemž denní hodnota plochy pod křivkou (AUC) v ustáleném stavu je o 60 % větší než po jednorázovém podání. Porucha funkce ledvin Studie hodnotící vliv onemocnění ledvin na farmakokinetiku estetrolu byla provedena s jednorázovou perorální dávkou 20 mg monohydrátu estetrolu podanou ženám s normální funkcí ledvin, lehkou poruchou funkce ledvin (absolutní glomerulární filtrace (GFR) ≥ 60 až < 90 ml/min), středně těžkou poruchou funkce ledvin (GFR ≥ 30 až < 60 ml/min) a těžkou poruchou funkce ledvin (GFR 19

< 30 ml/min)). Cmax a AUCinf pro estetrol byly ~1,1násobek a ~1,7násobek, v uvedeném pořadí, u lehké poruchy funkce ledvin oproti subjektům s normální funkcí ledvin; ~1,8násobek a ~2,3násobek, v uvedeném pořadí, u středně těžké poruchy funkce ledvin oproti subjektům s normální funkcí ledvin a ~1,5násobek a ~2,3násobek, v uvedeném pořadí, u těžké poruchy funkce ledvin oproti subjektům s normální funkcí ledvin. Renální clearance (CLr) byla snížena o 20 % ve skupině s lehkou poruchou funkce ledvin, o 40 % ve skupině se středně těžkou poruchou funkce ledvin a o 71 % ve skupině s těžkou poruchou funkce ledvin ve srovnání se skupinou s normální funkcí ledvin. Výsledky studie naznačují, že zvýšení plazmatické expozice estetrolu u subjektů se středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin ve srovnání se subjekty s normální funkcí ledvin může mít klinický význam (viz bod 4.2). Porucha funkce jater Byla provedena studie s jednorázovou perorální dávkou 20 mg monohydrátu estetrolu podávanou ženám s normální funkcí jater, lehkou poruchou funkce jater (třída A dle Childa a Pugha), středně těžkou poruchou funkce jater (třída B dle Childa a Pugha) a těžkou poruchou funkce jater (třída C dle Childa a Pugha). Výsledky ukazují, že poměry Cmax a AUCinf pro estetrol byly ~1,7násobek a ~1,1násobek (v uvedeném pořadí) u lehké poruchy funkce jater oproti subjektům s normální funkcí jater, ~1,9násobek a ~1násobek (v uvedeném pořadí) u středně těžké poruchy funkce jater oproti subjektům s normální funkcí jater, a ~5,4násobek a ~1,9násobek (v uvedeném pořadí) u těžké poruchy funkce jater oproti subjektům s normální funkcí jater. Drospirenon Absorpce Drospirenon je rychle a téměř úplně absorbován. Maximální plazmatické koncentrace (Cmax) – asi 48,7 ng/ml – je dosaženo přibližně za 1–3 hodiny po opakovaném požití přípravku Drovelis. Biologická dostupnost je mezi 76–85 %. Celková expozice drospirenonu je podobná bez ohledu na příjem potravy v době užití tablety. Distribuce Drospirenon se váže na sérový albumin, neváže se na pohlavní hormony vážící globulin (SHBG) ani na kortikosteroidy vážící globulin (CBG). Jen 3–5 % celkové sérové koncentrace léčivé látky je přítomno ve formě volného steroidu. Průměrný zdánlivý distribuční objem drospirenonu je 3,7 ± 1,2 l/kg. Biotransformace Drospirenon je po perorálním podání v rozsáhlé míře metabolizován. Hlavními metabolity v plazmě jsou kyselá forma drospirenonu vzniklá otevřením laktonového kruhu a 4,5-dihydro-drospirenon-3sulfát, oba vznikají redukcí a následnou sulfatací. Drospirenon podléhá také oxidativnímu metabolismu katalyzovanému CYP3A4. Eliminace Po perorálním podání přípravku Drovelis sérové hladiny drospirenonu klesají, konečný poločas eliminace dosahoval přibližně 34 hodin. Rychlost metabolické clearance drospirenonu v séru je 1,5 ± 0,2 ml/min/kg. Drospirenon je vylučován v nezměněné formě pouze ve stopovém množství. 20

Jeho metabolity jsou vylučovány stolicí a močí v poměru exkrece přibližně 1,2 ku 1,4. Poločas t1/2 vylučování metabolitu močí a stolicí je asi 40 hodin. Linearita/nelinearita Hladiny drospirenonu v plazmě po jednorázovém podání a stejně tak i v podmínkách ustáleného stavu při podání dávky v rozmezí 3–15 mg nevykazují žádnou relevantní odchylku od proporcionality dávky. Ustálený stav Ustáleného stavu je dosaženo po 10 dnech. Maximální plazmatická koncentrace (Cmax) drospirenonu asi 48,7 ng/ml je dosaženo přibližně za 1–3 hodiny po podání dávky. Průměrná koncentrace během ustáleného stavu v průběhu 24hodinového dávkovacího intervalu je přibližně 22 ng/ml. Akumulace je velmi omezená, přičemž denní hodnota AUC v ustáleném stavu je o 80 % větší než po jednorázovém podání. Porucha funkce ledvin Ve studii provedené s drospirenonem v dávce 3 mg podávaným samostatně perorálně po dobu 14 dnů byly hladiny drospirenonu v rovnovážném stavu u žen s lehkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu CLcr = 50–80 ml/min) srovnatelné s ženami, jejichž funkce ledvin byla normální. U žen se středně těžkou poruchou funkce ledvin (Clcr = 30–50 ml/min) byly hladiny drospirenonu v průměru o 37 % vyšší ve srovnání s ženami s normální funkcí ledvin. Porucha funkce jater U dobrovolnic se středně těžkou poruchou funkce jater byl ve studii hodnotící podání jednorázové dávky pozorován 50% pokles perorální clearance drospirenonu (Cl/F) ve srovnání s ženami s normální funkcí jater. Pediatrická populace Koncentrace (Ctrough) v ustáleném stavu zůstávají během cyklů stabilní a jsou podobné u dospělých i dospívajících. Další zvláštní populace Etnické skupiny Po jednorázovém podání přípravku Drovelis nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly farmakokinetiky estetrolu nebo drospirenonu mezi ženami japonského a kavkazského etnika. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Studie toxicity po opakovaných dávkách estetrolu, drospirenonu nebo u jejich kombinace ukázaly očekávané estrogenní a gestagenní účinky. Při expozicích překračujících hladiny u uživatelek přípravku Drovelis (~27násobně u estetrolu a ~3,5násobně u drospirenonu) byly při opakovaném podání kombinace pozorovány u opic histologické komorové změny bez klinických účinků. Studie reprodukční toxicity u potkanů a králíků provedené s estetrolem odhalily u zvířat embryotoxické a fetotoxické účinky při klinicky relevantních expozicích; účinky možná závisí na uterotonických účincích v pozdní fázi březosti.

Studie genotoxicity a karcinogenity nebyly u kombinace provedeny. Estetrol a drospirenon nejsou považovány za genotoxické. Je však dobře známo, že vzhledem k hormonálnímu účinku mohou pohlavní steroidy podporovat růst určitých hormonálně závislých tkání a nádorů. Posouzení rizika pro životní prostředí (ERA) Studie posuzující riziko pro životní prostředí u drospirenonu ukázaly, že drospirenon může představovat riziko pro vodní prostředí (viz bod 6.6). Studie posuzující riziko pro životní prostředí u estetrolu včetně rozšířeného jednogeneračního reprodukčního testu u ryby medaka japonská naznačily, že předpokládaná expozice životního prostředí neovlivní vodní ekosystém. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Růžové aktivní potahované tablety Jádro tablety Monohydrát laktózy Sodná sůl karboxymethylškrobu Kukuřičný škrob Povidon K 30 Magnesium-stearát (E 470b) Potahová vrstva tablety Hypromelóza (E 464) Hyprolóza (E 463) Mastek (E 553b) Hydrogenovaný bavlníkový olej Oxid titaničitý (E 171) Červený oxid železitý (E 172) Bílé potahované tablety s placebem Jádro tablety Monohydrát laktózy Kukuřičný škrob Magnesium-stearát (E 470b) Potahová vrstva tablety Hypromelóza (E 464) Hyprolóza (E 463) Mastek (E 553b) Hydrogenovaný bavlníkový olej Oxid titaničitý (E 171) 6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se. 6.3

Doba použitelnosti

4 roky

Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Průhledný PVC/Al blistr obsahující 28 potahovaných tablet (24 růžových aktivních tablet a 4 bílé tablety s placebem) v krabičce s etui pouzdrem a s 1, 3, 6 nebo 13 samolepícími štítky s názvy dnů v týdnu. Velikosti balení: 28 (1×28), 84 (3×28), 168 (6×28) a 364 (13×28) potahovaných tablet. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Léčivé přípravky obsahující drospirenon mohou představovat riziko pro životní prostředí (viz bod 5.3). Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Gedeon Richter Plc. Gyömrői út 19-21. 1103 Budapešť Maďarsko 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO / REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/21/1547/001 EU/1/21/1547/002 EU/1/21/1547/003 EU/1/21/1547/004 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 19. 5. 2021 Datum posledního prodloužení registrace: 10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu