Dificlir 40 mg/ml

Souhrn údajů o přípravku (SPC) - odborný dokument pro zdravotníky

Souhrn údajů o přípravku

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

DIFICLIR 200 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje fidaxomicinum 200 mg. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta Tablety ve tvaru tobolky o velikosti 14 mm, bílé až téměř bílé barvy, s vyraženým „FDX“ na jedné straně a „200“ na druhé straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

DIFICLIR ve formě potahovaných tablet je u dospělých a pediatrických pacientů s tělesnou hmotností nejméně 12,5 kg indikován k léčbě infekcí vyvolaných bakterií Clostridium difficile (CDI), též známých jako průjem související s C. difficile (CDAD) (viz body 4.2 a 5.1). Je třeba vzít v úvahu oficiální doporučení pro správné užívání antibakteriálních látek. 4.2

Dávkování a způsob podání

Dávkování Dospělí pacienti Obvyklé dávkování Doporučená dávka je 200 mg (jedna tableta) podaná dvakrát denně (každých 12 hodin) po dobu 10 dní (viz bod 5.1). DIFICLIR 40 mg/ml granule pro perorální suspenzi lze použít pro dospělé pacienty, kteří mají potíže s polykáním tablet. Prodloužené pulzní dávkování Fidaxomicin ve formě 200mg tablet se podáváí dvakrát denně 1. – 5. den (6. den se tableta neužívá) a poté jednou denně obden od 7. do 25. dne (viz bod 5.1). Pokud pacient zapomněl užít dávku, vynechanou dávku je třeba užít co nejdříve, nebo pokud je již téměř čas na další dávku, tableta se úplně vynechá. Zvláštní populace Starší pacienti Není nutná žádná úprava dávkování (viz bod 5.2). Porucha funkce ledvin Není nutná úprava dávky. Z důvodu omezených klinických údajů u této populace má být fidaxomicin užíván s opatrností u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (viz body 4.4 a 5.2). 2

Porucha funkce jater Není nutná úprava dávky. Z důvodu omezených klinických údajů u této populace má být fidaxomicin užíván s opatrností u pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater (viz body 4.4 a 5.2). Pediatrická populace Doporučená dávka pro pediatrické pacienty s tělesnou hmotností alespoň 12,5 kg je 200 mg podávaných dvakrát denně (jednou za 12 hodin) po dobu 10 dní ve formě potahovaných tablet nebo granulí pro perorální suspenzi. U pacientů s tělesnou hmotností nižší než 12,5 kg je doporučená dávka redukovaná. Viz souhrn údajů o přípravku pro DIFICLIR 40 mg/ml granule pro perorální suspenzi. Způsob podání DIFICLIR je určen k perorálnímu podání. Potahované tablety se užívají celé, zapíjejí se vodou. Lze je užívat spolu s jídlem nebo bez něj. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hypersenzitivní reakce Byly hlášeny hypersenzitivní reakce, včetně závažného angioedému (viz bod 4.8). Pokud se vyskytnou závažné alergické reakce během léčby fidaxomicinem, podávání přípravku má být přerušeno a mají být učiněna příslušná opatření. Někteří pacienti s hypersenzitivními reakcemi hlásili výskyt alergie na makrolidy v anamnéze. Fidaxomicin má být užíván s opatrností u pacientů se známou alergií na makrolidy. Porucha funkce ledvin a jater Z důvodu omezených klinických údajů má být fidaxomicin užíván s opatrností u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebo se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater (viz bod 5.2). Pseudomembranózní kolitida, fulminantní nebo život ohrožující CDI Z důvodu omezených klinických údajů má být fidaxomicin používán s opatrností u pacientů s pseudomembranózní kolitidou, fulminantní nebo život ohrožující CDI. Současné podávání silných inhibitorů P-glykoproteinu Nedoporučuje se současné podávání silných inhibitorů P-glykoproteinu, jako jsou cyklosporin, ketokonazol, erythromycin, klarithromycin, verapamil, dronedaron a amiodaron (viz body 4.5 a 5.2). V případě, že fidaxomicin je podáván současně se silnými inhibitory P-glykoproteinu, je třeba opatrnost. Pediatrická populace Pouze 1 pediatrický pacient ve věku méně než 6 měsíců užíval fidaxomicin v klinických studiích. Proto pacienti ve věku méně než 6 měsíců mají být léčeni s opatrností. Z důvodu vysokého výskytu asymptomatické kolonizace se nedoporučuje testovat děti mladší než 1 rok na kolonizaci t bakterií C. difficile nebo přítomnost toxinů, pokud není přítomen závažný průjem u 3

dětí s rizikovými faktory stázy, jako Hirsprungova choroba, operovaná anální atrezie nebo závažná porucha motility. Vždy se mají hledat alternativní etiologie a enterokolitida způsobená bakterií C. difficile má být prokázána. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Účinek P-gp inhibitorů na fidaxomicin Fidaxomicin je substrátem P-gp. Souběžné podávání jednotlivých dávek inhibitoru P –gp cyklosporinu A a fidaxomicinu u zdravých dobrovolníků vedlo k 4násobnému zvýšení Cmax a 2násobnému zvýšení AUC fidaxomicinu a 9,5násobnému zvýšení Cmax a 4násobnému zvýšení AUC hlavního aktivního metabolitu OP-1118. Vzhledem k tomu, že klinický význam tohoto zvýšení expozice je nejasný, nedoporučuje se současné podávání silných inhibitorů P-gp, jako jsou cyklosporin, ketokonazol, erythromycin, klarithromycin, verapamil, dronedaron a amiodaron (viz body 4.4 a 5.2). Účinek fidaxomicinu na substráty P-gp Fidaxomicin může být mírným až středně silným inhibitorem intestinálního P-gp. Fidaxomicin (200 mg dvakrát denně) měl slabý, ale ne klinicky významný účinek na expozici digoxinu. Ovšem nelze vyloučit větší účinek na substráty P-gp s nižší bioavailabilitou, které jsou citlivější vůči intestinální inhibici P-gp, jako je například dabigatran-etexilát. Účinek fidaxomicinu na jiné transportéry Fidaxomicin nemá klinicky významný účinek na expozici rosuvastatinu, substrátu pro transportéry OATP2B1 a BCRP. Souběžné podávání 200 mg fidaxomicinu dvakrát denně a jedné dávky 10 mg rosuvastatinu zdravým jedincům nemá klinicky významný vliv na AUCinf rosuvastatinu. Pediatrická populace Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství Nejsou k dispozici žádné údaje o používání fidaxomicinu u těhotných žen. Studie na zvířatech neprokázaly přímé nebo nepřímé škodlivé účinky týkající se reprodukční toxicity. Jako preventivní opatření je vhodnější se vyhnout užívání fidaxomicinu během těhotenství. Kojení Není známo, zda jsou fidaxomicin a jeho metabolity vylučovány do mateřského mléka. I když se žádné účinky na kojené novorozence/kojené děti neočekávají, protože systémová expozice fidaxomicinu je nízká, riziko pro novorozence/kojence nelze vyloučit. Musí být učiněno rozhodnutí, zda přerušit kojení nebo přerušit/ukončit léčbu fidaxomicinem, se zvážením přínosu kojení pro dítě a přínosu léčby pro ženu. Fertilita Při hodnocení u potkanů neměl fidaxomicin žádné účinky na fertilitu (viz bod 5.3). 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

DIFICLIR nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou zvracení (1,2 %), nauzea (2,7 %) a zácpa (1,2%). Souhrnná tabulka nežádoucích účinků Tabulka 1 zobrazuje nežádoucí účinky spojené s podáváním fidaxomicinu dvakrát denně při léčbě infekce bakterií C. difficile, hlášené nejméně u dvou pacientů a uváděné podle tříd orgánových systémů. Frekvence nežádoucích účinků je definována následovně: velmi časté (≥1/10); časté (≥ 1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině frekvencí jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Tabulka 1: Nežádoucí účinky Třída orgánových Časté systémů dle MedDRA Poruchy imunitního systému Poruchy metabolismu a výživy Poruchy nervového systému Gastrointestinální poruchy

zvracení, nauzea, zácpa

Méně časté vyrážka, pruritus snížená chuť k jídlu

Není známo hypersenzitivní reakce (angioedém, dyspnoe)

závratě, bolest hlavy, dysgeuzie břišní distenze, flatulence, sucho v ústech

Popis vybraných nežádoucích účinků Akutní hypersenzitivní reakce, jako jsou angioedém a dyspnoe, byly hlášeny po uvedení na trh (viz body 4.3 a 4.4). Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost fidaxomicinu byly hodnoceny u 136 pacientů ve věku od narození do méně než 18 let. Frekvence, typ a závažnost nežádoucích účinků u dětí jsou očekávány stejné jako u dospělých. Kromě nežádoucích účinků zobrazených v tabulce 1 byly hlášeny dva případy urtikarie. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

V průběhu klinických studií ani z postmarketingových údajů nebyly hlášeny žádné nežádoucí účinky akutního předávkování. Nicméně potenciální nežádoucí účinky není možno vyloučit, a jsou proto doporučována celková podpůrná opatření.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antidiaroika, střevní protizánětlivá a protiinfekční léčiva, antibiotika ATC kód: A07AA12 Mechanismus účinku Fidaxomicin je antibiotikum patřící do třídy makrocyklických antibakteriálních látek. Fidaxomicin je baktericidní a inhibuje syntézu RNA bakteriální RNA-polymerázou. Interferuje s RNA-polymerázou na odlišném místě než rifamyciny. K inhibici klostridiální RNA-polymerázy dochází při koncentraci 20násobně nižší než u enzymu bakterie E. coli (1 μM oproti 20 μM), což částečně vysvětluje významnou specificitu působení fidaxomicinu. Bylo prokázáno, že fidaxomicin in vitro inhibuje tvorbu spór bakterií C. difficile. Farmakokinetické/farmakodynamické (PK/PD) vztahy Fidaxomicin je lokálně působící lék. Protože se jedná o lokální lék, nelze stanovit systémové farmakokinetické/farmakodynamické vztahy, avšak in vitro údaje ukazují, že fidaxomicin má v závislosti na čase baktericidní účinek a naznačují, že čas, po který je překročena MIC, může být parametrem nejvíce vypovídajícím o klinické účinnosti. Hraniční hodnoty Fidaxomicin je lokálně působící lék, který nelze použít k léčbě systémových infekcí; proto stanovení klinické hraniční hodnoty není relevantní. Epidemiologická hraniční hodnota u fidaxomicinu a C. difficile, která rozlišuje populaci divokého typu (wild-type) od izolátů se získanými rysy rezistence, je ≥ 1,0 mg/l. Antimikrobiální spektrum Fidaxomicin je antimikrobiální lék s úzkým spektrem a baktericidní aktivitou proti bakteriím C. difficile. Fidaxomicin má MIC90 0,25 mg/l proti C. difficile a jeho hlavní metabolit, OP-1118, má MIC90 8 mg/l. Gramnegativní organismy nejsou ze své podstaty citlivé na fidaxomicin. Účinek na střevní flóru Studie prokázaly, že léčba fidaxomicinem neměla vliv na koncentraci bakteroidů nebo jiných hlavních složek mikroflóry ve stolici pacientů s CDI. Mechanismus rezistence Nejsou známy žádné přenositelné elementy, které propůjčují rezistenci na fidaxomicin. Rovněž nebyla objevena žádná zkřížená rezistence s jinou třídou antibiotik, včetně beta-laktamů, makrolidů, metronidazolu, chinolonů, rifampicinu a vankomycinu. Se sníženou citlivostí na fidaxomicin jsou spojeny specifické mutace RNA polymerázy. Klinická účinnost u dospělých Účinnost fidaxomicinu byla hodnocena ve dvou pivotních, randomizovaných, dvojitě zaslepených studiích fáze 3 (studie 003 a 004). Fidaxomicin byl srovnáván s perorálně podávaným vankomycinem. Primárním cílovým parametrem bylo klinické vyléčení hodnocené po 12 dnech. V obou studiích byla prokázána noninferiorita fidaxomicinu ve srovnání s vankomycinem (viz tabulka 2).

6. Tabulka 2 Kombinované výsledky studií 003 a 004

Dle protokolu (PP)

Fidaxomicin (200 mg 2x denně po dobu 10 dnů)

Vankomycin (125 mg 4x denně po dobu 10 dnů)

95% interval spolehlivosti*

Klinická léčba

91,9% (442/481 patients)

90,2% (467/518 patients)

(-1,8; 5,3)

Fidaxomicin (200 mg 2x denně) 87,9% (474/539 pacientů)

Vankomycin (125 mg 4x denně) 86,2% (488/566 pacientů)

Modifikovaný záměr léčit (mITT) Klinická léčba

*pro rozdíly v léčbě

95% interval spolehlivosti* (-2,3; 5,7)

Míra rekurence během 30 dnů po léčbě byla hodnocena jako sekundární cílový parametr. Míra rekurence (včetně relapsů) byla významně nižší u fidaxomicinu (14,1 % vs. 26,0 % s 95% CI [16,8 %; -6,8 %]), nicméně tyto studie nebyly prospektivně navrženy tak, aby prokázaly prevenci reinfekce novým kmen. Popis populace pacientů v pivotních klinických studiích u dospělých Ve dvou klinických studiích u pacientů s CDI 47,9 % (479/999) z těchto pacientů (populace podle protokolu) bylo ve věku ≥ 65 let a 27,5 % (275/999) pacientů bylo během období studie léčeno současně antibiotiky. Dvacet čtyři procent pacientů v těchto studiích splňovalo na počátku nejméně jedno z následujících tří kritérií hodnocení závažnosti: tělesná teplota > 38,5 °C, počet leukocytů > 15 000, nebo hladina kreatininu ≥ 1,5 mg/dl; Pacienti s fulminantní kolitidou a pacienti s více epizodami (definovanými jako více než jedna epizoda za poslední 3 měsíce) CDI byli z těchto studií vyloučeni. Studie s prodlouženým pulzním dávkováním fidaxomicinu (EXTEND) EXTEND byla randomizovaná, otevřená studie, která srovnávala prodloužené pulzní dávkování fidaxomicinu s perorálně podávaným vankomycinem. Primárním cílovým parametrem bylo trvalé klinické vyléčení 30 dnů po ukončení léčby (55. den pro fidaxomicin, 40. den pro vankomycin). Trvalé klinické vyléčení 30 dní po ukončení léčby bylo významně vyšší u fidaxomicinu oproti vankomycinu (viz tabulka 3). Tabulka 3 Výsledky studie EXTEND

Fidaxomicin Modifikovaný záměr (200 mg 2x denně po léčit dobu 5 dnů, pak 200 mg (mITT) obden) Klinické vyléčení 30 70,1% dnů po ukončení léčby (124/177 pacientů)

*pro rozdíly v léčbě

Vankomycin (125 mg 4x denně po dobu 10 dnů)

95% interval spolehlivosti*

59,2% (106/179 pacientů)

(1,0; 20,7)

Popis populace pacientů ve studii dávkování s prodlouženým pulzním dávkováním fidaxomicinu Studie byla provedena s dospělými ve věku 60 let a staršími. Medián věku pacientů byl 75. 72 % (257/356) dostávalo během posledních 90 dnů jiná antibiotika. 36,5 % mělo těžkou infekci. Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost fidaxomicinu u pediatrických pacientů od narození do věku méně než 18 let byly zkoumány v multicentrické, pro zkoušejícího zaslepené, randomizované studie s paralelní skupinou, kde bylo 148 pacientů randomizováno buď do skupiny s fidaxomicinem nebo vankomycinem v poměru 2:1. Celkem 30, 49, 40 a 29 pacientů bylo randomizováno do věkových skupin od narození do 2 let, 2 až < 6 let, 6 až < 12 let, resp. 12 až < 18 let. Potvrzená klinická odezva 2 dny po ukončení léčby byla obdobná mezi skupinou s fidaxomicinem a vankomycinem (77,6% oproti 70,5% s bodovým rozdílem 7,5% a 95% intervalem spolehlivosti pro rozdíl [-7,4%- 23,9%]). Míra rekurence 30 dní po ukončení léčby byla početně nižší u skupiny s fidaxomicinem (11,8% oproti

7. 29,0%), ale rozdíl není statisticky významný (bodový rozdíl -15,8% a 95% interval spolehlivosti pro

rozdíl [-34,5%- 0,5%]). Obě léčby měly podobný bezpečnostní profil. 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce Biologická dostupnost u člověka není známa. U zdravých dospělých jedinců je Cmax přibližně 9,88 ng/ml a AUC0-t je 69,5 ng-h/ml po podání 200 mg fidaxomicinu, s Tmax 1,75 hodiny. U pacientů s CDI mají průměrné maximální plazmatické hladiny fidaxomicinu a jeho hlavního metabolitu OP1118 tendenci být 2 až 6krát vyšší než u zdravých dospělých jedinců. Po podání 200 mg fidaxomicinu každých 12 hodin po dobu 10 dní došlo k velmi omezené akumulaci fidaxomicinu nebo OP-1118 v plazmě. Cmax pro fidaxomicin a OP-1118 byly o 22 %, respektive 33 % nižší po podání tučného jídla v porovnání s podáním nalačno, rozsah expozice (AUC0-t) byl však ekvivalentní. Fidaxomicin a metabolit OP-1118 jsou substráty P-gp. Studie in vitro ukázaly, že fidaxomicin a metabolity OP-1118 jsou inhibitory transportérů BCRP, MRP2 a OATP2B1, ale nebyly shledány jako jejich substráty. V podmínkách klinického užívání nemá fidaxomicin klinicky významný účinek na expozici rosuvastatinu, substrátu pro transportéry OATP2B1 a BCRP (viz bod 4.5). Klinický význam inhibice MRP2 není doposud znám. Distribuce Objem distribuce u člověka není znám, z důvodu velmi omezené absorpce fidaxomicinu. Biotransformace Vzhledem k nízkým hladinám systémové absorpce fidaxomicinu nebyly provedeny žádné rozsáhlé analýzy metabolitů v plazmě. Hlavní metabolit, OP-1118, se tvoří prostřednictvím hydrolýzy isobutyrylesteru. Studie metabolismu in vitro ukázaly, že tvorba OP-1118 není závislá na enzymech CYP450. Tento metabolit rovněž vykazuje antimikrobiální účinek (viz bod 5.1). Fidaxomicin neindikuje ani neinhibuje enzymy CYP450 in vitro. Eliminace Po jednorázové dávce 200 mg fidaxomicinu byla většina podané dávky (přes 92 %) objevena ve stolici jako fidaxomicin nebo jeho metabolit OP-1118 (66 %). Hlavní eliminační cesty systémově dostupného fidaxomicinu dosud nebyly popsány. Eliminace močí je zanedbatelná (< 1 %). V lidské moči byly zaznamenány pouze velmi nízké hladiny OP-1118 a žádný fidaxomicin. Poločas eliminace fidaxomicinu je přibližně 8–10 hod. Zvláštní skupiny pacientů Starší pacienti Plazmatické hladiny se zdají být zvýšeny u starších pacientů (věk ≥ 65 let). Hladiny fidaxomicinu a OP-1118 byly přibližně 2krát vyšší u pacientů ve věku ≥ 65 let v porovnání s pacienty < 65 let. Tento rozdíl není považován za klinicky relevantní. Pediatrická populace

8. Po podání potahovaných tablet byly průměrné (SD) hladiny v plazmě u pediatrických pacientů od 6 do

méně než 18 let 48,53 (69,85) ng/ml resp. 143,63 (286,31) pro fidaxomicin resp. jeho hlavní metabolit OP-1118 1 až 5 hodin po podání dávky. Zánětlivé střevní onemocnění Údaje z otevřené jednoramenné studie u dospělých pacientů s CDI s konkomitantním zánětlivým střevním onemocněním (IBD) neukázaly žádný velký rozdíl v plazmatických koncentracích fidaxomicinu ani jeho hlavního metabolitu OP-1118 u pacientů s IBD ve srovnání s pacienty bez IBD v jiných studiích. Maximální výše hladiny fidaxomicinu a OP-1118 v plazmě u pacientů s CDI s konkomitantním IBD byly v rozsahu úrovní zjištěných u pacientů s CDI bez IBD. Porucha funkce jater Omezené údaje u dospělých pacientů anamnézou aktivní chronické cirhózy jater ve studiích fáze 3 ukázaly, že medián plazmatických hodnot fidaxomicinu a OP-1118 mohou být přibližně 2 a 3krát vyšší než u pacientů bez cirhózy. Porucha funkce ledvin Omezené údaje u dospělých pacientů naznačují, že není žádný velký rozdíl v plazmatické koncentraci fidaxomicinu nebo OP-1118 mezi pacienty se sníženou funkcí ledvin (clearance kreatininu < 50 ml/min) a pacienty s normální funkcí ledvin (clearance kreatininu ≥ 50 ml/min). Pohlaví, tělesná hmotnost a rasa Omezené údaje u dospělých pacientů naznačují, že pohlaví, tělesná hmotnost a rasa nemají žádný velký vliv na koncentraci fidamoxicinu nebo OP-1118 v plazmě. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity a reprodukční toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Parametry reprodukce a fertility neprokázaly žádné statisticky významné rozdíly u potkanů léčených fidaxomicinem v dávkách až 6,3 mg/kg/den (intravenózně). U zvířecích mláďat nebyly pozorovány žádné cílové orgány pro toxicitu a v neklinických studiích nebyla pozorována žádná významná potenciální rizika, která by mohla být relevantní pro pediatrické pacienty. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Jádro tablety: Mikrokrystalická celulosa Předbobtnalý kukuřičný škrob Hyprolosa Butylhydroxytoluen Sodná sůl karboxymethylškrobu Magnesium-stearát Potahová vrstva tablety: Polyvinylalkohol Oxid titaničitý (E171) Mastek Makrogol Sójový lecithin

Inkompatibility

Neuplatňuje se. 6.3

Doba použitelnosti

3 roky. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 6.5

Druh obalu a obsah balení

100 × 1 potahovaná tableta v jednodávkových Al/Al perforovaných blistrech 20 × 1 potahovaná tableta v jednodávkových Al/Al perforovaných blistrech. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Tillotts Pharma GmbH Warmbacher Strasse 80 79618 Rheinfelden Německo 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO / REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/11/733/003-004

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 5. prosince 2011 Datum posledního prodloužení registrace: 22. srpna 2016

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky: http://www.ema.europa.eu.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

DIFICLIR 40 mg/ml granule pro perorální suspenzi 2.

KVALITATIVNÍ I KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml perorální suspenze obsahuje fidaxomicinum 40 mg při rekonstituci vodou. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3.

LÉKOVÁ forma

Granule pro perorální suspenzi. Bílé až krémově bílé granule. 4.

KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

DIFICLIR ve formě granuli pro perorální suspenzi je indikován k léčbě infekcí vyvolaných bakterií Clostridioides difficile (CDI) taktéž známých jako průjem související s C. difficile (CDAD) u dospělách a pediatrických pacientů od narození do věku < 18 let (viz body 4.2 a 5.1). Je třeba vzít v úvahu oficiální doporučení pro správné používání antibakteriálních látek. 4.2

Dávkování a způsob podávání

Dávkování Dospělí Obvyklé dávkování Doporučená dávka je 200 mg (5 ml) podávaná 2x denně (każdých 12 hodin) v průběhu 10 dnů (viz bod 5.1). Prodloužené pulzní dávkování Fidaxomicin ve formě 40mg/ml granulí pro perorální suspenzi (5 ml) se podáváí dvakrát denně 1. – 5. den (6. den se suspenze neužívá) a poté jednou denně obden od 7. do 25. dne (viz bod 5.1). Pokud pacient zapomněl užít dávku, vynechanou dávku je třeba užít co nejdříve, nebo pokud je již téměř čas na další dávku, dávka se úplně vynechá. Zvláštní populace Porucha funkce ledvin Není nutná úprava dávky. Z důvodu omezených klinických údajů u této populace má být fidaxomicin užíván s opatrností u pacientů s těžkou poruchou ledvin (viz body 4.4 a 5.2). Porucha funkce jater Není nutná úprava dávky. Z důvodu omezených klinických údajů u této populace má být fidaxomicin užíván s opatrností u pacientů se středně těřkou až těžkou poruchou funkce jater (viz body 4.4 a 5.2). Pediatrická populace

Pro odpovídající dávkování u pediatrické populace lze použít granule pro perorální suspenzi nebo potahované tablety. Doporučená dávka pro pediatrické pacienty s tělesnou hmotností alespoň 12,5 kg je 200 mg (5 ml perorální suspenze) podávaných dvakrát denně (jednou za 12 hodin) po dobu 10 dní. Doporučená dávka perorální suspenze u pediatrických pacientů podle tělesné hmotnosti, která má být podávána dvakrát denně (jednou za 12 hodin) po dobu 10 dní, je uvedena v níže uvedené tabulce. Tabulka 1: Dávkovací pokyny pro perorální suspenzi Hmotnostní rozmezí pacienta

Dávka v mg (každých 12 hodin)

≤ 4,0 kg 4,0 - < 7,0 kg 7,0 - < 9,0 kg 9,0 - < 12,5 kg ≥ 12,5 kg

40 mg 80 mg 120 mg 160 mg 200 mg

Objem perorální suspenze fidaxomicinu (každých 12 hodin) 1 ml 2 ml 3 ml 4 ml 5 ml

Způsob podání Přípravek DIFICLIR je určen k perorálnímu podání (spolknutím nebo podáním sondou pro enterální výživu pomocí stříkačky, je-li třeba). Granule pro perorální suspenzi lze užívat s jídlem nebo bez něj. Ohledně pokynů k rekonstituci léčivého přípravku před podáním a podáním prostřednictvím sondy pro enterální výživu, viz bod 6.6. Návod pro přípravu perorální suspenze: Lahvička má být vyndána z ledničky 15 minut před podáním a přibližně 10krát jemně protřepána. Jakmile je rekonstituována, má být perorální suspenze podávána pouze pomocí perorální stříkačky a nástavce poskytnutého zdravotnickým pracovníkem. Lahvička má být po každém použití uschována v chladničce. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hypersenzitivní reakce Byly hlášeny hypersenzitivní reakce včetně závažého angioedému (viz bod 4.8). Pokud se během léčby s fidaxomicinem vyskytne alergická reakce, má být léčivý přípravek vysazen a mají být učiněna odpovídající opatření. Někteří pacienti s hypersenzitivní reakcí hlásili výskyt alergie na makrolidy v anamnéze. Fidaxomicin má být používán s opatrností u pacientů se známou alergií na makrolidy. Porucha funkce ledvin a jater Z důvodu omezených klinických údajů má být fidaxomicin užíván s opatrností u pacientů s těžkou poruchou ledvin nebo středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater (viz bod 5.2). Pseudomembranózní kolitida, fulminantní nebo život ohrožující CDI

Z důvodu omezených klinických údajů má být fidaxomicin užíván s opatrností u pacientů s pseudomembranózní kolitidou, fulminantní nebo život ohrožující CDI. Současné podávání silných inhibitorů P-glykoproteinu Nedoporučuje se současné podávání silných inhibitorů P-glykoproteinu, jako jsou cyklosporin, ketokonazol, erythromycin, klarithromycin, verapamil, dronedaron a amiodaron (viz body 4.5 a 5.2). V případě, že fidaxomicin je podáván současně se silnými inhibitory P-glykoproteinu, je třeba opatrnost. DIFICLIR obsahuje sodík DIFICLIR obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v 5 ml suspenze, to znamená, že je v podstatě ‘bez sodíku’. Pediatrická populace Pacienti ve věku méně než 6 měsíců nebo s tělesnou hmotností méně než 4 kg Účinkům fidaxomicinu v klinických hodnoceních byl vystaven pouze jeden pacient ve věku méně než 6 měsíců a žádní pacienti s tělesnou hmotností méně než 4 kg. Proto má být fidaxomicin u těchto pacientů používán s opatrností. Z důvodu vysokého výskytu asymptomatické kolonizace se nedoporučuje testovat děti mladší než 1 rok na kolonizaci t bakterií C. difficile nebo přítomnost toxinů, pokud není přítomen závažný průjem u dětí s rizikovými faktory stázy, jako Hirsprungova choroba, operovaná anální atresie nebo závažná porucha motility. Vždy se mají hledat alternativní etiologie a enterokolitida způsobená bakterií C. difficile má být prokázána. Obsahuje natrium-benzoát Tento léčivý přípravek obsahuje 2,5 mg natrium-benziátu (E211) v 1 ml perorální suspenze. Natriumbenzoát (E211) může zvyšovat výskyt žloutenky u novorozenců (až do věku 4 týdnů). 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Účinek inhibitorů P-gp na fidaxomicin Fidaxomicin je substrátem P-gp. Souběžné podávání jednorázových dávek inhibitoru P-gp cyklosporinu A a fidaxomicinu u zdravých dobrovolníků vedlo k 4násobnému zvýšení Cmax a 2násobnému zvýšení AUC fidaxomicinu a 9,5násobnému zvýšení Cmax a 4násobnému zvýšení AUC hlavního aktivního metabolitu OP-1118. Vzhledem k tomu, že klinický význam tohoto zvýšení expozice je nejasný, nedoporučuje se současné podávání silných inhibitorů P-gp, jako jsou cyklosporin, ketokonazol, erythromycin, klarithromycin, verapamil, dronedaron a amiodaron (viz body 4.4 a 5.2). Účinek fidaxomicinu na substráty P-gp Fidaxomicin může být mírným až středně silným inhibitorem intestinálního P-gp. Fidaxomicin (200 mg dvakrát denně) měl slabý, ale ne klinicky významný účinek na expozici digoxinu. Ovšem nelze vyloučit větší účinek na substráty P-gp s nižší bioavailabilitou, které jsou citlivější vůči intestinální inhibici P-gp, jako je například dabigatran-etexilát. Účinek fidaxomicinu na další transportéry Fidaxomicin nemá klinicky významný účinek na expozici rosuvastatinu, substrátu pro transportéry OATP2B1 a BCRP. Současné podávání 200 mg fidaxomicinu dvakrát denně společně s jednorázovou dávkou 10 mg rosuvastatinu zdravým jedincům nemá klinicky významný vliv na AUCinf rosuvastatinu.

Pediatrická populace Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství Nejsou k dispozici žádné údaje o použití fidaxomicinu u těhotných žen. Studie na zvířatech neprokázaly přímé ani nepřímé škodlivé účinky týkající se reprodukční toxicity. Jako preventivní opatření je vhodnější se vyhnout užívání fidaxomicinu během těhotenství. Kojení Není známo, zda jsou fidaxomicin a jeho metabolity vylučovány do mateřského mléka. I když se žádné účinky na kojené novorozence/kojené děti neočekávají, protože systémová expozice fidaxomicinu je nízká, riziko pro novorozence/kojence nelze vyloučit. Musí být učiněno rozhodnutí, zda přerušit kojení nebo přerušit/ukončit léčbu fidaxomicinem, se zvážením přínosu kojení pro dítě a přínosu léčby pro ženu. Fertilita Při hodnocení u potkanů neměl fidaxomicin žádné účinky na fertilitu (viz bod 5.3). 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

DIFICLIR nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou zvracení (1,2%), nauzea (2,7%) a zácpa (1,2%). Souhrnná tabulka nežádoucích účinků Tabulka 1 zobrazuje nežádoucí účinky spojené s podáváním fidaxomicinu dvakrát denně při léčbě infekce bakterií C. difficile, hlášené nejméně u dvou pacientů a uváděné podle tříd orgánových systémů. Frekvence nežádoucích účinků je definována následovně: velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1 000 až <1/100); vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině frekvencí jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Tabulka2: Souhrn nežádoucích účinků léku podle třídy orgánových systémů dle MedDRA Třída orgánových Časté Méně časté Není známo systémů dle MedDRA Poruchy imunitního vyrážka, hypersenzitivní reakce systému pruritus (angioedém, dyspnoe) Poruchy snížená chuť k jídlu metabolismu a výživy Poruchy nervového závratě, systému bolest hlavy, dysgeuzie

Třída orgánových systémů dle MedDRA Gastrointestinální poruchy

Časté zvracení, nauzea, zácpa

Méně časté

Není známo

břišní distenze, flatulence, sucho v ústech

Popis vybraných nežádoucích účinků Akutní hypersenzitivní reakce, jako jsou angioedém a dyspnoe, byly hlášeny po uvedení na trh (viz body 4.3 a 4.4). Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost fidaxomicinu byly hodnoceny u 136 pacientů ve věku od narození do méně než 18 let. Předpokládá se, že frekvence, druh a závažnost nežádoucích účinků u dětí je stejná jako u dospělých. Kromě nežádoucích účinků zobrazených v tabulce 1 byly hlášeny dva případy urtikarie. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.. 4.9

Předávkování

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antidiarhoika, střevní protizánětlivá a protiinfekční střevní antiinfektiva, antibiotika, ATC kód: A07AA12 Mechanismus účinku Fidaxomicin je antibiotikum patřící do třídy makrocyklických antibakteriálních látek. Fidaxomicin je baktericidní a inhibuje syntézu RNA bakteriální RNA-polymerázou. Zasahuje do RNA-polymerázy na odlišném místě než rifamyciny. K inhibici klostridiální RNA-polymerázy dochází při koncentraci 20násobně nižší než u enzymu bakterie E. coli (1 μM oproti 20 μM), což částečně vysvětluje významnou specificitu působení fidaxomicinu. Ukázalo se, že fidaxomicin způsobuje inhibici tvorby spór bakterií C. difficile in vitro. Farmakokinetické/farmakodynamické (PK/PD) vztahy Fidaxomicin je lokálně působící lék. Protože se jedná o lokálně působící přípravek, nelze stanovit systémové farmakokinetické/farmakodynamické vztahy, avšak údaje in vitro ukazují, že fidaxomicin má v závislosti na čase baktericidní účinek a naznačují, že čas, po který je překročena MIC, může být parametrem nejvíce vypovídajícím o klinické účinnosti. Hraniční hodnoty 15

Fidaxomicin je lokálně působící lék, který nelze používat pro léčbu systémových infekcí, stanovení klinické hraniční hodnoty není tedy relevantní. Epidemiologická hraniční hodnota u fidaxomicinu a C. difficile, odlišující populaci divokého typu (wild-type) od izolátů se získanými rysy rezistence, je ≥1,0 mg/l. Antimikrobiální spektrum Fidaxomicin antimikrobiální lék s úzkým spektrem a baktericidní aktivitou proti bakteriím C. difficile. Fidaxomicin má MIC90 0.25 mg/l oproti C. difficile a jeho hlavní metabolit OP-1118 má MIC90 8 mg/l. Gramnegativní organizmy nejsou ze své podstaty citlivé na fidaxomicin. Účinek na střevní flóru Studie prokázaly, že léčba fidaxomicinem neměla vliv na koncentraci bakteroidů nebo jiných hlavních složek mikroflóry ve stolici pacientů s CDI. Mechanismus rezistence Nejsou známy žádné přenositelné elementy, které propůjčují rezistenci na fidaxomicin. Rovněž nebyla objevena žádná zkřížená rezistence s jinou třídou antibiotik, včetně beta-laktamů, makrolidů, metronidazolu, chinolonů, rifampicinu a vankomycinu. Se sníženou citlivostí na fidaxomicin jsou spojeny specifické mutace RNA polymerázy. Klinická účinnost u dospělých Účinnost fidaxomicinu byla hodnocena ve dvou pivotních, randomizovaných, dvojitě zaslepených studiích fáze 3 (studie 003 a 004). Fidaxomicin byl srovnáván s perorálně podávaným vankomycinem. Primárním cílovým parametrem bylo klinické vyléčení hodnocené po 12 dnech. V obou studiích byla prokázána noninferiorita fidaxomicinu ve srovnání s vankomycinem (viz tabulka 3). Tabulka 3 Kombinované výsledky studií 003 a 004 Dle protokolu (PP)

Fidaxomicin (200 mg 2x denně po dobu 10 dnů)

Vankomycin (125 mg 4x denně po dobu 10 dnů)

95% interval spolehlivosti*

Klinická léčba

91,9% (442/481 patients)

90,2% (467/518 patients)

(-1,8; 5,3)

Fidaxomicin (200 mg 2x denně) 87,9% (474/539 pacientů)

Vankomycin (125 mg 4x denně) 86,2% (488/566 pacientů)

Modifikovaný záměr léčit (mITT) Klinická léčba

*pro rozdíly v léčbě

95% interval spolehlivosti* (-2,3; 5,7)

Studie s prodlouženým pulzním dávkováním fidaxomicinu (EXTEND) EXTEND byla randomizovaná, otevřená studie, která srovnávala prodloužené pulzní dávkování fidaxomicinu s perorálně podávaným vankomycinem. Primárním cílovým parametrem bylo trvalé klinické vyléčení 30 dnů po ukončení léčby (55. den pro fidaxomicin, 40. den pro vankomycin). Trvalé klinické vyléčení 30 dní po ukončení léčby bylo významně vyšší u fidaxomicinu oproti vankomycinu (viz tabulka 4). Tabulka 4 Výsledky studie EXTEND

Fidaxomicin Modifikovaný záměr (200 mg 2x denně po léčit dobu 5 dnů, pak 200 mg (mITT) obden) Klinické vyléčení 30 70,1% dnů po ukončení léčby (124/177 pacientů)

*pro rozdíly v léčbě

Vankomycin (125 mg 4x denně po dobu 10 dnů)

95% interval spolehlivosti*

59,2% (106/179 pacientů)

(1,0; 20,7)

Popis populace pacientů ve studii dávkování s prodlouženým pulzním dávkováním fidaxomicinu Studie byla provedena s dospělými ve věku 60 let a staršími. Medián věku pacientů byl 75. 72 % (257/356) dostávalo během posledních 90 dnů jiná antibiotika. 36,5 % mělo těžkou infekci. Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost fidaxomicinu u pediatrických pacientů od narození do věku méně než 18 let byly zkoumány v multicentrické, pro zkoušejícího zaslepené, randomizované studie s paralelní skupinou, kde bylo 148 pacientů randomizováno buď do skupiny s fidaxomicinem nebo vankomycinem v poměru 2:1. Celkem 30, 49, 40 a 29 pacientů bylo randomizováno do věkových skupin od narození do 2 let, 2 až < 6 let, 6 až < 12 let resp. 12 až < 18 let. Potvrzená klinická odezva 2 dny po ukončení léčby byla obdobná mezi skupinou s fidaxomicinem a vankomycinem (77,6% oproti 70,5% s bodovým rozdílem 7,5% a 95% intervalem spolehlivosti pro rozdíl [-7,4%- 23,9%]). Míra rekurence 30 dní po ukončení léčby byla početně nižší u skupiny s fidaxomicinem (11,8% oproti 29,0%), ale rozdíl není statisticky významný (bodový rozdíl -15,8% a 95% interval spolehlivosti pro rozdíl [-34,5%, 0,5%]). Obě léčby měly podobný bezpečnostní profil. 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Biotransformace Vzhledem k nízkým hladinám systémové absorpce fidaxomicinu nebyly provedeny žádné rozsáhlé analýzy metabolitů v plazmě. Hlavní metabolit, OP-1118, se tvoří hydrolýzou isobutyrylesteru. Studie metabolismu in vitro ukázaly, že tvorba OP-1118 není závislá na enzymech CYP450. Tento metabolit rovněž vykazuje antimikrobiální účinek (viz bod 5.1). Fidaxomicin neindukuje ani neinhibuje enzymy CYP450 in vitro. Eliminace Po jednorázové dávce 200 mg fidaxomicinu byla většina podané dávky (více než 92 %) objevena ve stolici jako fidaxomicin nebo jeho metabolit OP-1118 (66 %). Hlavní eliminační cesty systémově dostupného fidaxomicinu dosud nebyly popsány. Eliminace močí je zanedbatelná (< 1 %). V lidské moči byly zaznamenány pouze velmi nízké hladiny OP-1118 a žádný fidaxomicin. Poločas eliminace fidaxomicinu je přibližně 8–10 hod. Zvláštní skupiny pacientů Pediatrická populace Po podání perorální suspenze byly průměrné (SD) hladiny v plazmě u pediatrických pacientů od narození až do věku méně než 18 let 34,60 (57,79) ng/ml resp. 102,38 (245,19) pro fidaxomicin resp. jeho hlavni metabolit OP-1118 1 až 5 hodin po podání dávky. Starší pacienti Plazmatické hladiny se zdají být zvýšeny u starších pacientů (věk ≥ 65 let). Hladiny fidaxomicinu a OP-1118 byly přibližně 2krát vyšší u pacientů ve věku ≥ 65 let v porovnání s pacienty < 65 let. Tento rozdíl není považován za klinicky relevantní. Zánětlivé onemocnění střev Údaje z otevřené jednoramenné studie u pacientů s CDI a současně se zánětlivým střevním onemocněním (IBD) neukázaly žádný velký rozdíl v plazmatických koncentracích fidaxomicinu ani jeho hlavního metabolitu OP-1118 u pacientů s IBD ve srovnání s pacienty bez IBD v jiných studiích. Maximální výše hladiny fidaxomicinu a OP-1118 v plazmě u pacientů s CDI a současně s IBD byly v rozsahu úrovní zjištěných u pacientů s CDI bez IBD. Porucha funkce jater Omezené údaje od pacientů s anamnézou aktivní chronické cirhózy jater ve studiích fáze III ukázaly, že medián plazmatických hodnot fidaxomicinu a OP-1118 mohou být přibližně 2 resp. 3krát vyšší než u pacientů bez cirhózy. Porucha funkce ledvin Omezené údaje od dospělých pacientů užívajících přípravek ve formě naznačují, že v plazmatické koncentraci fidaxomicinu nebo OP-1118 v plazmě není významný rozdíl mezi pacienty se sníženou funkcí ledvin (clearance kreatininu < 50 ml/min) a pacienty s normální funkcí ledvin (clearance kreatininu ≥ 50 ml/min). Pohlaví, tělesná hmotnost a rasa Omezené údaje naznačují, že pohlaví, tělesné hmotnost a rasa nemají žádný významnější vliv na koncentraci fidaxomicinu nebo OP-1118 v plazmě. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Parametry reprodukce a fertility neukázaly žádné statisticky významné rozdíly u potkanů léčených fidaxomicinem při dávkách až 6,3 mg/kg/den (intravenózně). U zvířecích mláďat nebyly pozorovány žádné cílové orgány pro toxicitu a v neklinických studiích nebyla pozorována žádná významná potenciální rizika, která by mohla být relevantní pro pediatrické pacienty. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Mikrokrystalická celulosa Sodná sůl karboxylmethylškrobu Xanthanová klovatina Kyselina citronová Natrium-citrát Narium-benzoát (E211) Sukralosa Smíšeného bobulového aroma 6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se. 6.3

Doba použitelnosti

3 roky. Rekonstituovaná suspenze je stabilní po dobu 27 dní v chladničce (2°C – 8°C). 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. Ohledně podmínek uchovávání po rekonstituci, viz bod 6.3. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Jantarově žlutá skleněná lahvička s polypropylenovým dětským bezpečnostním uzávěrem v hliníkovém váčku obsahující 7,7 g granulí pro perorální suspenzi. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

DIFICLIR ve formě granulí pro perorální suspenzi má být před vydáním pacientovi rekonstituován lékárníkem nebo jiným zdravotnickým pracovníkem. Pacienti nebo pečovatelé nemají připravovat perorální suspenzi doma. Pokyny pro rekonstituci: 1. Protřepte skleněnou lahvičku, abyste zajistil(a), že se granule volně pohybují a že nejsou slepené. 2. Odměřte 105 ml čištěné vody a nalijte jí do skleněné lahvičky. Berte na vědomí, že stabilita granulí fidaxomicinu rozpuštěných v minerální vodě, kohoutkové vodě, nebo jiných tekutinách nebyla stanovena. 3. Uzavřete skleněnou lahvičku a rázně protřepávejte po dobu alespoň 1 minuty. 19

4. Ověřte, že ve výsledné tekutině nejsou na dně lahvičky přilepené žádné zbývající granule nebo jakékoliv hrudky. Pokud zpozorujete slepené granule nebo jakékoliv hrudky, znovu rázně protřepávejte tekutinu v lahvičce po dobu alespoň 1 minuty. 5. Nechejte lahvičku stát po dobu 1 minuty. 6. Ověřte, že jste připravil(a) homogenní suspenzi. 7. Zapište dobu použitelnosti rekonstituované suspenze na štítek lahvičky (doba použitelnosti rekonstituované suspenze je 27 dní). 8. Před a během použití uchovávejte lahvičku při teplotě v chladničce (2°C -8°C). 9. Vyberte patřičnou perorální stříkačku a nástavec na láhve vhodný pro dávkování tekutého léčivého přípravku pro odměření správné dávky. Po rekonstituci se bude suspenze (110 ml) jevit jako bílá až krémově bílá. Zdravotnický pracovník má vybrat odpovídající komerčně dostupnou perorální stříkačku vhodnou pro dávkování tekutých léků, aby pacient nebo pečovatel mohl odměřit správnou dávku. Nástavec má být vhodný pro použití v kombinaci s vybranou perorální stříkačkou a odpovídat velikosti hrdla lahvičky, například zacvakávací nástavec na lahvičky (27 mm) nebo univerzální nástavec na lahvičky. V případě, že léčba fidaxomicinem byla zahájena v nemocničním prostředí a pacient byl propuštěn před ukončením nemocniční léčby, má být pacientovi poskytnuta perorální suspenze a vhodná perorální stříkačka a nástavec. Pacienti nebo pečovatelé nemají připravovat perorální suspenzi doma. Doporučená kapacita perorální stříkačky pro odměřování dávky perorální suspenze je zobrazena v níže uvedené tabulce. Tabulka 5: Navrhovaná kapacita perorální stříkačky pro přesné dávkování Předepsaný objem dávky 1 ml 2 – 5 ml

Doporučená kapacita perorální stříkačky 1 ml perorální stříkačka 5 ml perorální stříkačka

Pokud je to možné, má být na perorální stříkačce označen nebo zvýrazněn dílek stupnice odpovídající předepsané dávce (podle tabulky dávkování v bodu 4.2). Podání sondou pro enterální výživu: V případě podání sondou pro enterální výživu má zdravotnický pracovník vybrat patřičnou komerčně dostupnou sondu. Sondy pro enterální výživu vyrobené z polyvinylchloridu (PVC) a polyuretanu (PUR) se ukázaly být kompatibilní s perorální suspenzí. Doporučená velikost sondy pro enterální výživu a proplachovací objem vody jsou zobrazeny v níže uvedené tabulce. Tabulka 6: Doporučená velikost sondy pro enterální výživu a proplachovací objem Doporučená velikost sondy (rozměr) 4 Fr 5 Fr 6 – 7 Fr 8 Fr * Na základě sond o rozměru 120 cm

Doporučený proplachovací objem* alespoň 1 ml alespoň 2 ml alespoň 3 ml alespoň 4 ml

Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidovány v souladu s místními požadavky. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Tillotts Pharma GmbH Warmbacher Strasse 80 79618 Rheinfelden 20

Německo 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/11/733/005 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/ PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 5. prosince 2011 Datum posledního prodloužení registrace: 22. srpna 2016 10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

Automatizovaný přepis dokumentu. Zpět na Dificlir.