Daxas 500 mcg

Souhrn údajů o přípravku (SPC) - odborný dokument pro zdravotníky

Souhrn údajů o přípravku

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Daxas 250 mikrogramů tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje roflumilastum 250 mikrogramů. Pomocná látka se známým účinkem: Jedna tableta obsahuje 49,7 mg monohydrátu laktózy. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta. Bílá až téměř bílá kulatá tableta o průměru 5 mm s vyraženým „D“ na jedné straně a „250“ na druhé straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Daxas je indikován k udržovací léčbě těžké chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN)(s postbronchodilatační hodnotou FEV1 pod 50 % náležitých hodnot) spojené s chronickou bronchitidou u dospělých pacientů s anamnézou častých exacerbací jako přídavná terapie k bronchodilatační léčbě. 4.2

Dávkování a způsob podání

Dávkování Počáteční dávka Doporučená počáteční dávka je jedna tableta 250 mikrogramů roflumilastu jednou denně po dobu 28 dnů. Tato počáteční dávka je určena ke snížení vzniku nežádoucích účnků a počtu pacientů, kteří přeruší zahajovací léčbu, jedná se však o subterapeutickou dávku. Proto má být dávka 250 mikrogramů použita pouze jako počáteční dávka (viz body 5.1 a 5.2). Udržovací dávka Po 28 dnech léčby musí být počáteční dávka 250 mikrogramů upravena na jednu tabletu 500 mikrogramů roflumilastu jednou denně. K dosažení plného účinku je třeba užívat roflumilast 500 mikrogramů po dobu více týdnů (viz body 5.1 a 5.2). Roflumilast 500 mikrogramů byl hodnocen v klinických studiích po dobu až jednoho roku a je určen k udržovací léčbě. Zvláštní populace Starší pacienti Není nutná úprava dávkování. Porucha funkce ledvin Není nutná úprava dávkování. 2

Porucha funkce jater Klinické údaje týkající se použití roflumilastu u pacientů s lehkou poruchou funkce jater stupně A podle Child-Pugh klasifikace nejsou dostatečné k doporučení úpravy dávkování (viz bod 5.2), a proto má být přípravek Daxas u těchto pacientů používán s opatrností. Pacienti se středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater stupně B nebo C podle Child-Pugh klasifikace nesmí přípravek Daxas užívat (viz bod 4.3). Pediatrická populace Neexistuje žádné odůvodněné použití přípravku Daxas u pediatrické populace (do 18 let) v indikaci CHOPN. Způsob podání Perorální podání. Tableta se polyká s vodou a užívá se každý den ve stejnou dobu. Tabletu je možno užívat s jídlem nebo bez jídla. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Středně těžká nebo těžká porucha funkce jater (stupeň B nebo C podle Child-Pugh klasifikace). 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Každého pacienta je třeba informovat o možných rizicích při užívání přípravku Daxas a upozorněních pro bezpečné užívání. Záchranné léčivé přípravky Daxas není určen jako záchranná medikace k dosažení úlevy při akutním bronchospasmu. Snížení hmotnosti V jednoletých studiích (M2-124, M2-125) došlo u pacientů léčených roflumilastem častěji ke snížení hmotnosti ve srovnání s pacienty užívajícími placebo. Po ukončení léčby roflumilastem se u většiny pacientů hmotnost po 3 měsících vrátila na původní hodnotu. U pacientů s podváhou je třeba při každé návštěvě zkontrolovat tělesnou hmotnost. Pacientům je třeba doporučit, aby si pravidelně kontrolovali tělesnou hmotnost. V případě nevysvětlitelného a klinicky významného snížení hmotnosti je nutno léčbu roflumilastem ukončit a nadále sledovat tělesnou hmotnost. Zvláštní klinické stavy Vzhledem k nedostatku odpovídajících zkušeností se léčba roflumilastem nemá zahajovat a již zahájená léčba se má ukončit u pacientů se závažnými imunologickými onemocněními (např. HIV infekce, roztroušená skleróza, lupus erythematodes, progresivní multifokální leukoencefalopatie), s těžkými akutními infekčními onemocněními, rakovinou (kromě bazaliomu) nebo u pacientů léčených imunosupresivy (tj. methotrexat, azathioprin, infliximab, etanercept nebo dlouhodobě užívané perorální kortikosteroidy; kromě krátkodobě působících systémových kortikosteroidů). Zkušenosti u pacientů s latentními infekcemi jako tuberkulóza, virová hepatitida, herpetická virová infekce a herpes zoster jsou omezené.

Pacienti s městnavým srdečním selháním (stupně 3 a 4 podle NYHA) nebyli studováni, a proto se léčba u těchto pacientů nedoporučuje. Psychiatrické poruchy Roflumilast je spojen se zvýšeným rizikem psychiatrických poruch, jako je nespavost, úzkost, nervozita a deprese. Byly pozorovány vzácné případy sebevražedných myšlenek a chování včetně sebevraždy u pacientů s anamnézou deprese nebo bez ní, obvykle v prvních týdnech léčby (viz bod 4.8). Je třeba pečlivě zhodnotit riziko a přínos při zahajování nebo pokračování léčby roflumilastem, jestliže pacient udává dřívější nebo současné psychiatrické příznaky nebo jestliže probíhá plánována souběžná léčba jinými léčivými přípravky, u nichž je spuštění psychiatrických příhod pravděpodobné. Roflumilast se nedoporučuje pacientům s depresí spojenou se sebevražednými myšlenkami či sebevražedným chováním v anamnéze. Pacienty a ošetřující osoby je třeba poučit, aby předepisujícímu lékaři oznámili jakékoliv změny v chování nebo náladě nebo sebevražedné myšlenky. Pokud pacienti trpí novými nebo zhoršujícími se psychiatrickými příznaky nebo pokud se vyskytnou sebevražedné myšlenky nebo pokus o sebevraždu, doporučuje se léčbu roflumilastem přerušit. Přetrvávající nesnášenlivost Ačkoli se nežádoucí účinky jako průjem, nevolnost, bolest břicha a bolest hlavy vyskytují zejména během prvních týdnů léčby a obvykle s pokračující léčbou vymizí, léčba roflumilastem má být přehodnocena v případě přetrvávající nesnášenlivosti. Takový případ může nastat u zvláštních populací s možným vyšším stupněm expozice, jako např. nekuřačky černé pleti (viz bod 5.2) nebo u pacientů léčených souběžně inhibitory CYP1A2/2C19/3A4 (např. fluvoxamin a cimetidin) nebo inhibitorem CYP1A2/3A4 enoxacinem (viz bod 4.5). Tělesná hmotnost <60 kg U pacientů s počáteční tělesnou hmotností < 60 kg může vést léčba roflumilastem k vyššímu riziku poruch spánku (zejména nespavosti) z důvodu vyššího celkového inhibičního účinku na PDE4 zjištěného u těchto pacientů (viz bod 4.8). Teofylin Nejsou k dispozici klinické údaje, které by podporovaly souběžnou léčbu teofylinem v udržovací léčbě. Proto se souběžná léčba teofylinem nedoporučuje. Obsah laktózy Tento léčivý přípravek obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých. Základním krokem metabolizace roflumilastu je jeho N-oxidace na roflumilast N-oxid prostřednictvím CYP3A4 a CYP1A2. Roflumilast i roflumilast N-oxid mají vnitřní (intrinsic) inhibiční účinek na fosfodiesterázu 4 (PDE4). Proto je celková inhibice PDE4 po podání roflumilastu považována za kombinovaný účinek roflumilastu a N-oxidu roflumilastu. Studie interakcí s inhibitorem CYP1A2/3A4 enoxacinem a inhibitory CYP1A2/2C19/3A4 cimetidinem a fluvoxaminem vedly ke zvýšení celkového inhibičního účinku na PDE4 o 25 %, resp. 47 %, resp. 59 % v daném pořadí. Testovaná dávka fluvoxaminu byla 50 mg. Kombinace roflumilastu s těmito léčivými látkami může vést ke zvýšení expozice a trvalé nesnášenlivosti. V takovém případě je nutno přehodnotit léčbu roflumilastem (viz bod 4.4).

Podání induktoru enzymů cytochromu P450 rifampicinu vedlo ke snížení celkového inhibičního účinku na PDE4 asi o 60 %. Proto použití silných induktorů enzymů cytochromu P450 (např. fenobarbital, karbamazepin, fenytoin) může snížit terapeutickou účinnost roflumilastu. Z tohoto důvodu se nedoporučuje podávat roflumilast pacientům užívajícím silné induktory enzymů cytochromu P450. Klinické studie interakcí s inhibitory CYP3A4 erytromycinem a ketokonazolem ukázaly zvýšení celkového inhibičního účinku na PDE4 o 9 %. Souběžné podávání s teofylinem vedlo ke zvýšení celkového inhibičního účinku na PDE4 o 8 % (viz bod 4.4). Ve studii interakcí s perorální antikoncepcí obsahující gestoden a etinylestradiol se celkový inhibiční účinek na PDE4 zvýšil o 17 %. U pacientů užívajících tyto léčivé látky není potřeba upravovat dávku. Nebyly pozorovány interakce s inhalačním salbutamolem, formoterolem, budesonidem a perorálním montelukastem, digoxinem, warfarinem, sildenafilem a midazolamem. Souběžné podávání s antacidem (kombinovaný přípravek obsahující hydroxid hlinitý a hydroxid hořečnatý) nevedlo ke změně absorpce či farmakokinetiky roflumilastu nebo jeho N-oxidu. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku Ženy ve fertilním věku je třeba poučit, aby během léčby používaly účinnou metodu antikoncepce. Roflumilast se nedoporučuje podávat ženám ve fertilním věku, které nepoužívají antikoncepční prostředky. Těhotenství Údaje o podávání roflumilastu těhotným ženám jsou omezené. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Roflumilast se nedoporučuje v těhotenství. Bylo prokázáno, že u březích potkanů roflumilast prochází placentou. Kojení Dostupné farmakokinetické údaje u zvířat ukazují, že se roflumilast či jeho metabolity vylučují do mateřského mléka. Nelze vyloučit riziko pro kojené dítě. Roflumilast se nemá užívat při kojení. Fertilita Ve studii lidské spermatogeneze neměl roflumilast v dávce 500 mikrogramů žádné účinky na vlastnosti spermatu či reprodukční hormony v průběhu tříměsíční léčby a během 3 měsíců po ukončení léčby. 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Daxas nemá žádný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8

Nežádoucí účinky

5. Seznam nežádoucích účinků v tabulce

V následující tabulce jsou frekvence výskytu nežádoucích účinků uvedeny podle klasifikace MedDRA: Velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1000); velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Tabulka 1. Nežádoucí účinky roflumilastu v klinických studiích CHOPN a ze zkušeností po uvedení na trh

Četnost Třída orgánových systémů Poruchy imunitního systému Endokrinní poruchy Poruchy metabolismu a výživy

Psychiatrické poruchy

Poruchy nervového systému Srdeční poruchy Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Gastrointestinální poruchy

Časté

Méně časté

Vzácné

Hypersenzitivita

Angioedém Gynekomastie

Snížení hmotnosti Snížení chuti k jídlu Nespavost

Bolest hlavy

Průjem Nauzea Bolest břicha

Úzkost

Tremor Vertigo Závrať Palpitace

Gastritida Zvracení Refluxní choroba jícnu Dyspepsie

Poruchy jater a žlučových cest Poruchy kůže a podkožní tkáně Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Vyrážka Svalové spasmy a svalová slabost Myalgie Bolest zad Malátnost Astenie Únava

6. Sebevražedné myšlenky a chování

Deprese Nervozita Panická ataka Dysgeusie

Infekce dýchacích cest (kromě pneumonie) Hematochezie Zácpa

Gamaglutamyltransferáza zvýšená Aspartátaminotransferáza (AST) zvýšená Kopřivka Kreatinfosfokináza (CPK) v krvi zvýšená

Popis vybraných nežádoucích účinků V klinických studiích a po uvedení přípravku na trh byly hlášeny vzácné případy výskytu sebevražedných myšlenek a chování včetně sebevraždy. Pacienty a ošetřující osoby je třeba poučit, aby předepisujícímu lékaři oznámili výskyt jakýchkoliv sebevražedných myšlenek (viz též bod 4.4). Další zvláštní populace Starší pacienti U pacientů ≥ 75 let nebo starších léčených roflumilastem byl ve studii RO-2455-404-RD pozorován vyšší výskyt poruch spánku (zejména nespavosti) než u pacientů léčených placebem (3,9 % vs. 2,3 %). Pozorovaný výskyt poruch spánku byl vyšší také u pacientů mladších než 75 let léčených roflumilastem než u pacientů léčených placebem (3,1 % vs. 2,0 %). Tělesná hmotnost <60 kg U pacientů s počáteční tělesnou hmotností < 60 kg léčených roflumilastem byl ve studii RO-2455-404-RD pozorován vyšší výskyt poruch spánku (zejména nespavosti) než u pacientů léčených placebem (6,0 % vs. 1,7 %). Výskyt poruch spánku činil u pacientů s počáteční tělesnou hmotností ≥ 60 kg léčených roflumilastem 2,5 % a u pacientů léčených placebem 2,2 %. Souběžná léčba s dlouhodobě působícími antagonisty muskarinových receptorů (LAMA) V průběhu studie RO-2455-404-RD byl u pacientů souběžně léčených roflumilastem a dlouhodobě působícími antagonisty muskarinových receptorů (LAMA) plus souběžně léčených inhalačními kortikosteroidy (ICS) a dlouhodobě působícími beta2 agonisty (LABA) pozorován vyšší výskyt snížení tělesné hmotnosti, snížené chuti k jídlu, bolesti hlavy a deprese než u pacientů léčených pouze souběžným podáváním roflumilastu, ICS a LABA. Rozdíl ve výskytu mezi roflumilastem a placebem byl kvantitativně větší při souběžném podávání LAMA u snížení hmotnosti (7,2 % vs. 4,2 %), snížení chuti k jídlu (3,7 % vs. 2,0 %), bolesti hlavy (2,4 % vs. 1,1 %) a deprese (1,4 % vs. -0,3 %). Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

Příznaky Ve studiích fáze I byly po jednorázových perorálních dávkách 2500 mikrogramů a jedné dávce 5000 mikrogramů (desetinásobek doporučené dávky) se zvýšenou četností pozorovány následující symptomy: bolest hlavy, gastrointestinální poruchy, závratě, palpitace, mírné točení hlavy, lepkavé vlhko po těle a arteriální hypotenze. Léčba V případě předávkování se doporučuje nasazení vhodné podpůrné péče. Jelikož roflumilast se z velké části váže na proteiny krevní plazmy, není pravděpodobné, že by hemodialýza byla účinnou metodou k jeho eliminaci z těla. Není známo, zda je roflumilast dialyzovatelný peritoneální dialýzou.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii onemocnění spojených s obstrukcí dýchacích cest, jiná systémová léčiva onemocnění spojených s obstrukcí dýchacích cest, ATC kód: R03DX07 Mechanismus účinku Roflumilast, inhibitor PDE4, je nesteroidní protizánětlivá látka působící na systémový a plicní zánět spojený s CHOPN. Mechanismem účinku je inhibice PDE4, což je hlavní enzym metabolizující cyklický adenosinmonofosfát (cAMP), který se nachází ve strukturálních a zánětlivých buňkách významných pro patogenezi CHOPN. Roflumilast působí na varianty řetězce PDE4A, 4B a 4D s podobnou potencí na nanomolární úrovni. Afinitita vůči variantě řetězce PDE4C je 5x až 10x nižší. Tento mechanismus účinku a selektivita platí i pro roflumilast N-oxid, který je hlavním aktivním metabolitem roflumilastu. Farmakodynamické účinky Inhibice PDE4 vede ke zvýšení intracelulárních hladin cAMP a v experimentálních modelech, zmírňuje poruchu funkce leukocytů, buněk vaskulárních hladkých svalů v dýchacích cestách a plicích, endoteliálních buněk a epiteliálních buněk v dýchacích cestách a fibroblastů, souvisejících s CHOPN. Po in vitro stimulaci lidských neutrofilů, monocytů, makrofágů či lymfocytů, roflumilast a roflumilast N-oxid brání uvolňování zánětlivých mediátorů, např. leukotrienu B4, reaktivních druhů kyslíku, tumor nekrotizujícího faktoru α, interferonu γ a granzymu B. U pacientů s CHOPN roflumilast snižuje počet neutrofilů ve sputu. Roflumilast zároveň omezuje vnikání neutrofilů a eosinofilů do dýchacích cest u zdravých dobrovolníků vystavených endotoxinům. Klinická účinnost a bezpečnost Ve dvou konfirmačních replikovaných jednoletých studiích (M2-124 a M2-125) a dvou doplňkových šestiměsíčních studiích (M2-127 a M2-128) bylo randomizováno a léčeno 4768 pacientů, z nichž 2374 užívalo roflumilast. Uspořádání studie bylo dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, s paralelními skupinami. Jednoleté studie zahrnovaly pacienty s anamnézou těžké až velmi těžké CHOPN [FEV1 (usilovně vydechnutý objem za jednu vteřinu) ≤ 50 % náležité hodnoty] spojené s chronickou bronchitidou, s nejméně jednou dokumentovanou exacerbací v předchozím roce a se symptomy na počátku určenými dle skóre kašle a sputa. V těchto studiích bylo povoleno použití dlouhodobě působících beta-agonistů (LABA), které byly použity u přibližně 50 % studované populace. Krátkodobě působící anticholinergika (SAMA) byla povolena u pacientů, kteří neužívali LABA. Záchranná medikace (salbutamol nebo albuterol) byla povolena k použití podle potřeby. Použití inhalačních kortikosteroidů a teofylinu bylo v těchto studiích zakázáno. Pacienti bez exacerbací v anamnéze byli vyloučeni. V souhrnné analýze jednoletých studií M2-124 a M2-125 roflumilast 500 mikrogramů podávaný jednou denně signifikantně zlepšil funkci plic ve srovnání s placebem, průměrně o 48 ml (FEV1 před podáním bronchodilatancia, primární ukazatel, p < 0,0001) a o 55 ml (FEV1 po podání bronchodilatancia, p < 0,0001). Zlepšení funkce plic bylo zřejmé při první lékařské prohlídce po 4 týdnech a udrželo se po dobu až jednoho roku (konec období léčby). Četnost výskytu (u 1 pacienta za rok) středně závážných exacerbací (vyžadujících použití systémových glukokortikoidů) či závážných exacerbací (vyžadujících hospitalizaci a/nebo vedoucích k úmrtí) po 1 roce byla 1,142 u roflumilastu a 1,374 u placeba, což odpovídá snížení relativního rizika o 16,9 % (95 % IS: 8,2 % až 24,8 %) (primární ukazatel, p = 0,0003). Účinky byly podobné a nezávisely na předchozí léčbě inhalačními kortikosteroidy či základní léčbě LABA. V podskupině pacientů s výskytem četných exacerbací v anamnéze (nejméně 2 exacerbace v posledním roce) byla četnost exacerbací 1,526 u roflumilastu a 1,941 u placeba, což odpovídá snížení relativního rizika o 21,3 % (95% IS: 7,5 % až 8

33,1 %). Roflumilast signifikantně nesnížil frekvenci exacerbací ve srovnání s placebem v podskupině pacientů se středně těžkou CHOPN. Počet středně těžkých nebo těžkých exacerbací při léčbě roflumilastem a LABA ve srovnání s placebem a LABA se snížil průměrně o 21 % (p = 0,0011). U pacientů bez souběžné léčby LABA bylo zaznamenáno příslušné snížení exacerbací průměrně o 15 % (p = 0,0387). Počet pacientů, kteří zemřeli z jakékoli příčiny, byl stejný u pacientů léčených placebem i u pacientů léčených roflumilastem (42 úmrtí v každé skupině; 2,7 % v každé skupině; souhrnná analýza). Do dvou podpůrných jednoletých studií (M2-111 a M2-112) bylo zařazeno a randomizováno celkem 2690 pacientů. Na rozdíl od dvou konfirmačních studií však nebyla pro zařazení pacientů požadována anamnéza chronické bronchitidy a exacerbací CHOPN. Inhalační kortikosteroidy byly používány u 809 (61 %) pacientů léčených roflumilastem, avšak podávání LABA a teofylinu bylo zakázáno. Roflumilast 500 mikrogramů podávaný jednou denně signifikantně zlepšil funkci plic ve srovnání s placebem, průměrně o 51 ml (FEV1 před podáním bronchodilatancia, p < 0,0001) a o 53 ml (FEV1 po podání bronchodilatancia, p < 0,0001). Četnost exacerbací (dle definice v protokolech) nebyla roflumilastem v jednotlivých studiích signifikantně snížena (relativní snížení rizika 13,5 % ve studii M2-111 a 6,6 % ve sdudii M2-112; p = nesignifikantní). Četnost nežádoucích příhod byla nezávislá na souběžné léčbě inhalačními kortikosteroidy. Do dvou šestiměsíčních podpůrných studií (M2-127 a M2-128) byli zařazeni pacienti s anamnézou CHOPN po dobu nejméně 12 měsíců před začátkem studie. Obě studie zařadily středně vážně či vážně nemocné pacienty s ireverzibilní obstrukcí dýchacích cest a FEV1 40 % až 70 % náležité hodnoty. Roflumilast nebo placebo byly přidány k prováděné léčbě dlouhodobě působícím bronchodilatanciem, zejména salmeterolem ve studii M2-127 nebo tiotropiem ve studii M2-128. V obou šestiměsíčních studiích se hodnota FEV1 před podáním bronchodilatancia signifikantně zlepšila o 49 ml (primární ukazatel, p < 0,0001) nad rámec bronchodilatačního účinku souběžné léčby salmeterolem ve studii M2-127 a o 80 ml (primární ukazatel, p < 0,0001) nad rámec účinku souběžné léčby tiotropiem ve studii M2-128. Studie RO-2455-404-RD byla jednoletá studie u pacientů s CHOPN a s FEV1 <50 % normální předpovědní hodnoty před podáním bronchodilatancia a s anamnézou častých exacerbací na začátku léčby. Studie posuzovala účinnost roflumilastu na četnost exacerbací CHOPN u pacientů léčených fixními kombinacemi LABA a inhalačních kortikosteroidů ve srovnání s placebem. Celkem bylo randomizováno 1935 pacientů k dvojitě zaslepené medikaci a přibližně 70 % z nich užívalo v průběhu studie také dlouhodobě působící antagonisty muskarinových receptorů (LAMA). Primárním cílovým ukazatelem bylo snížení četnosti středně těžkých nebo těžkých exacerbací CHOPN u jednoho pacienta za rok. Četnost těžkých exacerbací CHOPN a změny FEV1 byly hodnoceny jako klíčové sekundární cílové ukazatele.

Tabulka 2. Shrnutí cílových ukazatelů exacerbací CHOPN ve studii RO-2455-404-RD

Kategorie exacerbace Středně těžká nebo těžká Středně těžká Těžká

Model analýzy Poissonova regrese Poissonova regrese Negativní binomická regrese

Četnost (n) roflumil ast (N=969) 0,805 (380)

(Četnost (n) placebo N=966) 0,927 (432)

0,574 (287) 0,239 (151)

0,627 (333) 0,315 (192)

Poměr roflumilast/placebo

Dvoust ranná hodnot ap

Poměr četnosti

Změna (%)

0,868

-13,2

0,753, 1,002

0,0529

0,914

-8,6

0,775, 1,078

0,2875

0,757

-24,3

0,601, 0,952

0,0175

95% IS

U pacientů léčených roflumilastem byla ve srovnání s pacienty léčenými placebem po dobu 52 týdnů tendence ke snížení středně těžkých nebo těžkých exacerbací, která nedosáhla statistické významnosti (tabulka 2). Předem specifikovaná analýza citlivosti pomocí modelu negativní binomické regrese vykázala statisticky významný rozdíl -14,2 % (poměr četnosti: 0,86; 95% IS: 0,74 až 0,99). Poměry četnosti analýzy podle protokolu pomocí Poissonovy regrese a analýzy nevýznamné citlivosti na předčasná ukončení podle léčebného záměru pomocí Poissonovy regrese činily u první analýzy 0,81 (95% IS: 0,69 až 0,94) a u druhé 0,89 (95% IS: 0,77 až 1,02). Snížení bylo dosaženo v podskupině pacientů souběžně léčených LAMA (poměr četnosti: 0,88; 95% IS: 0,75 až 1,04) i v podskupině pacientů neléčených LAMA (poměr četnosti: 0,83; 95% IS: 0,62 až 1,12). Četnost těžkých exacerbací byla v celkové skupině pacientů (poměr četnosti: 0,76; 95% IS: 0,60 až 0,95) ve srovnání s pacienty léčenými placebem snížena, a to s četností 0,24 u 1 pacienta za rok v porovnání s četností 0,32 u 1 pacienta za rok ve skupině s placebem. Podobného snížení bylo dosaženo v podskupině pacientů souběžně léčených LAMA (poměr četnosti: 0,77; 95% IS: 0,60 až 0,99) a v podskupině pacientů neléčených LAMA (poměr četnosti: 0,71; 95% IS: 0,42 až 1,20). Roflumilast zlepšil funkci plic po 4 týdnech (byl podáván po dobu 52 týdnů). FEV1 po podání bronchodilatancia se u skupiny s roflumilastem zvýšil o 52 ml (95% IS: 40, 65 ml) a u skupiny s placebem se snížil o 4 ml (95% IS: -16, 9 ml). FEV1 po podání bronchodilatancia vykazoval klinicky významné zlepšení ve prospěch roflumilastu - o 56 ml více než u placeba (95% IS: 38, 73 ml). Sedmnáct (1,8 %) pacientů ve skupině s roflumilastem a 18 (1,9 %) pacientů ve skupině s placebem zemřelo v průběhu dvojitě zaslepené léčby z jakékoli příčiny a 7 (0,7 %) pacientů v každé skupině z důvodu exacerbace CHOPN. Podíl pacientů, kteří během období dvojitě zaslepené léčby zaznamenali nejméně 1 nežádoucí příhodu, činil 648 (66,9 %) pacientů ve skupině s roflumilastem a 572 (59,2 %) pacientů ve skupině s placebem. Nežádoucí účinky roflumilastu pozorované ve studii RO-2455-404-RD byly v souladu s účinky, které jsou již zahrnuty v bodě 4.8. Ve skupině s roflumilastem ukončilo léčbu v rámci studie z jakékoli příčiny více pacientů (27,6 %) než ve skupině s placebem (19,8 %) (poměr četnosti: 1,40; 95% IS: 1,19 až 1,65). Hlavními důvody pro ukončení léčby byly odvolání souhlasu s léčbou a hlášené nežádoucí příhody. Studie titrace počáteční dávky Snášenlivost roflumilastu byla hodnocena ve 12týdenní randomizované, dvojitě zaslepené studii v paralelních větvích (RO-2455-302-RD) u pacientů s těžkou CHOPN spojenou s chronickou bronchitidou. Při zařazování do studie bylo vyžadováno, aby pacienti měli alespoň jednu exacerbaci v předchozím roce a standardní udržovací léčbu CHOPN po dobu nejméně 12 týdnů. Celkový počet 10

1323 pacientů byl randomizován pro podávání roflumilastu 500 mikrogramů jednou denně po dobu 12 týdnů (n = 443), pro podávání roflumilastu 500 mikrogramů každý druhý den po dobu 4 týdnů a následně pro podávání roflumilastu 500 mikrogramů jednou denně po dobu 8 týdnů (n = 439), nebo pro podávání roflumilastu 250 mikrogramů jednou denně po dobu 4 týdnů a následně pro podávání roflumilastu 500 mikrogramů jednou denně po dobu 8 týdnů (n = 441). Během celého studovaného období 12 týdnů byl podíl pacientů, kteří přerušili léčbu z jakéhokoli příčiny statisticky významně nižší u pacientů, kteří původně dostávali roflumilast 250 mikrogramů jednou denně po dobu 4 týdnů a následně roflumilast 500 mikrogramů jednou denně po dobu 8 týdnů (18,4 % ) ve srovnání s pacienty, kteří dostávali roflumilast 500 mikrogramů jednou denně po dobu 12 týdnů (24,6 %, poměr šancí 0,66; 95% IS [0,47; 0,93], p = 0,017). Četnost přerušení léčby u pacientů, kteří dostávali 500 mikrogramů každý druhý den po dobu 4 týdnů, a následně 500 mikrogramů jednou denně po dobu 8 týdnů, nebyla statisticky významně odlišná od pacientů, kteří dostávaly 500 mikrogramů jednou denně po dobu 12 týdnů. Podíl pacientů, kteří zaznamenali nežádoucí příhody spojené s léčbou (Treatment Emergent Adverse Event of interest (TEAE)), definované jako průjem, nauzea, bolest hlavy, snížená chuť k jídlu, nespavost a bolest břicha (sekundární cílový parametr), byl nominálně statisticky významně nižší u pacientů, kteří původně dostávali roflumilast 250 mikrogramů jednou denně po dobu 4 týdnů a následně dostávali roflumilast 500 mikrogramů jednou denně po dobu 8 týdnů (45,4 %) ve srovnání s pacienty, kteří dostávali roflumilast 500 mikrogramů jednou denně po dobu 12 týdnů (54,2 %, poměr šancí 0,63; 95% IS [0,47; 0,83] p = 0,001). Podíl pacientů, kteří měli zkušenosti s TEAE a dostávali 500 mikrogramů každý druhý den po dobu 4 týdnů a následně dostávali 500 mikrogramů jednou denně po dobu 8 týdnů, nebyl statisticky významně odlišný od pacientů, kteří dostávali 500 mikrogramů jednou denně po dobu 12 týdnů. Pacienti, kteří dostávali 500 mikrogramů jednou denně, měli medián inhibiční aktivity k PDE4 1,2 (0,35; 2,03) a pacienti, kteří dostávali dávku 250 mikrogramů jednou denně, měli medián inhibiční aktivity k PDE4 0,6 (0,20; 1,24). Dlouhodobé podávání dávky 250 mikrogramů nemusí vyvolávat dostatečnou inhibici PDE4 k dosažení klinické účinnosti. Dávka 250 mikrogramů jednou denně je subterapeutická dávka a má být použita pouze jako počáteční dávka během prvních 28 dní (viz body 4.2 a 5.2). Pediatrická populace Evropská léková agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s roflumilastem ve všech podskupinách pediatrické populace u chronické obstrukční plicní nemoci (informace o použití u dětí viz bod 4.2). 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Roflumilast je u člověka rozsáhle metabolizován, přičemž vzniká hlavní farmakodynamicky aktivní metabolit, roflumilast N-oxid. Jelikož roflumilast i roflumilast N-oxid přispívají k inhibičnímu účinku na PDE4 in vivo, farmakokinetické úvahy jsou založeny na celkovém inhibičním účinku na PDE4 (tj. celková expozice roflumilastu a roflumilast N-oxidu). Absorpce Absolutní biologická dostupnost roflumilastu po podání perorální dávky 500 mikrogramů činí přibližně 80 %. Maximální plazmatické koncentrace roflumilastu je obvykle dosaženo přibližně za hodinu po podání (rozmezí 0,5 až 2 hodiny) nalačno. Maximální koncentrace metabolitu N-oxidu je dosaženo asi za osm hodin (rozmezí 4 až 13 hodin). Konzumace jídla neovlivňuje celkový inhibiční účinek na PDE4, ale prodlužuje dobu do nástupu maximální koncentrace (tmax) roflumilastu o jednu hodinu a snižuje Cmax přibližně o 40 %. Cmax a tmax roflumilast N-oxidu však nejsou ovlivněny.

Distribuce Vazba roflumilastu na proteiny krevní plazmy je přibližně 99 % a roflumilast N-oxidu 97 %. Distribuční objem jedné dávky 500 mikrogramů roflumilastu činí asi 2,9 l/kg. Vzhledem k fyzikálně-chemickým vlastnostem se roflumilast rychle distribuuje do orgánů a tkání včetně tukové tkáně u myší, morčat a potkanů. Časná distribuční fáze s významnou penetrací do tkání je následována významnou fází eliminace z tukové tkáně, nejpravděpodobněji v důsledku významné degradace původní látky na roflumilast N-oxid. Tyto studie u potkanů s radioaktivně označeným roflumilastem také naznačují nízký přestup přes hematoencefalickou bariéru. Neexistují důkazy specifické kumulace či retence roflumilastu nebo jeho metabolitů v orgánech a tukové tkáni. Biotransformace Roflumilast je rozsáhle metabolizován reakcemi fáze I (cytochrom P450) a fáze II (konjugace). N-oxid je hlavním metabolitem pozorovaným v plazmě u člověka. Plazmatická AUC metabolitu N-oxidu je průměrně asi 10x vyšší než plazmatická AUC roflumilastu. Proto je N-oxid považován za hlavního účastníka celkového inhibičního účinku na PDE4 in vivo. In vitro studie a klinické studie interakcí nasvědčují tomu, že metabolizace roflumilastu na jeho metabolit N-oxid je zprostředkována CYP1A2 a 3A4. Na základě dalších in vitro výsledků získaných na lidských jaterních mikrozomech neinhibují terapeutické plazmatické koncentrace roflumilastu a roflumilast N-oxid CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5 či 4A9/11. Proto existuje jen nízká pravděpodobnost relevantních interakcí s látkami metabolizovanými těmito enzymy cytochromu P450. Kromě toho in vitro studie neprokázaly indukci CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19 nebo 3A4/5 a pouze slabou indukci CYP2B6 roflumilastem. Eliminace Plazmatická clearance po krátkodobé intravenózní infúzi roflumilastu je asi 9,6 l/hod. Po perorální dávce je střední plazmatický efektivní poločas roflumilastu přibližně 17 hodin a jeho metabolitu N-oxidu přibližně 30 hodin. Rovnovážné plazmatické koncentrace roflumilastu jsou dosaženy přibližně za 4 dny a jeho metabolitu N-oxidu přibližně za 6 dnů po dávkování jednou denně. Po intravenózním či perorálním podání radioaktivně značeného roflumilastu bylo asi 20 % radioaktivity zjištěno ve stolici a 70 % v moči ve formě neaktivních metabolitů. Linearita/nelinearita Farmakokinetika roflumilastu a jeho metabolitu N-oxidu je úměrná dávce v rozmezí dávek 250 až 1000 mikrogramů. Zvláštní populace U starších osob, žen a osob jiné než bílé barvy pleti byl celkový inhibiční účinek na PDE4 zvýšen. Celkový inhibiční účinek na PDE4 byl mírně snížen u kuřáků. Žádné z těchto změn nebyly považovány za klinicky významné. U těchto pacientů se nedoporučuje žádná úprava dávky. Kombinace faktorů, např. nekuřačka černé pleti, může vést ke zvýšení expozice a trvalé nesnášenlivosti. V takovém případě je třeba léčbu roflumilastem přehodnotit (viz bod 4.4). Ve studii RO-2455-404-RD bylo zjištěno, že ve srovnání s celkovou populací je celkový inhibiční účinek na PDE4 stanovený z volných frakcí ex vivo o 15 % vyšší u pacientů ≥ 75 let a o 11 % vyšší u pacientů s počáteční tělesnou hmotností < 60 kg (viz bod 4.4). Porucha funkce ledvin Celkový inhibiční účinek na PDE4 se snížil o 9 % u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 10-30 ml/min). Není nutná úprava dávkování.

Porucha funkce jater Farmakokinetika roflumilastu v dávce 250 mikrogramů jednou denně byla hodnocena u 16 pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater stupně A a B dle Child-Pugh klasifikace. U těchto pacientů se celkový inhibiční účinek na PDE4 snížil asi o 20 % u stupně A dle Child-Pugh klasifikace a asi o 90 % u stupně B dle Child-Pugh klasifikace. Simulace nasvědčují úměrnosti dávky 250 a 500 mikrogramů roflumilastu u pacientů s lehkou a středně těžkou porzuchou funkce jater. U pacientů s poškozením stupně A dle Child-Pugh klasifikace je nutná opatrnost (viz bod 4.2). Pacienti se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater stupně B či C dle Child-Pugh klasifikace nesmí roflumilast užívat (viz bod 4.3). 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neexistují důkazy imunotoxického potenciálu, senzibilizace kůže či fototoxického potenciálu. Ve spojitosti s toxickým účinkem na nadvarlata u potkanů bylo pozorováno mírné snížení fertility u samců. U jiných hlodavců či jiných zvířecích druhů včetně opic nebyla pozorována toxicita pro varlata či změny ve vlastnostech spermatu, a to ani po vysokých dávkách. V jedné ze dvou studií embryonálního vývoje u potkanů byl po podání dávky toxické pro matku pozorován vyšší výskyt neúplné osifikace lebky. V jedné ze tří studií fertility a embryonálního vývoje u potkanů byly pozorovány ztráty plodu po implantaci vajíčka. Tyto poimplantační ztráty nebyly pozorovány u králíků. U myší bylo zaznamenáno prodloužení gestace. Význam těchto zjištění pro člověka není znám. Většina příslušných zjištění ve farmakologických studiích bezpečnosti a toxikologických studiích se projevila po vyšších dávkách a expozici, než jaké jsou zamýšleny pro klinické použití. Tato zjištění sestávala zejména z gastrointestinálních nálezů (tj. zvracení, zvýšení žaludeční sekrece, žaludeční eroze, zánět střeva) a srdečních nálezů (tj. fokální hemoragie, depozita hemosiderinu a infiltrace lymfohistiocytárních buněk do pravé síně u psů, snížení krevního tlaku a zrychlení srdečního tepu u potkanů, morčat a psů). Toxické účinky na nosní sliznici u hlodavců byly pozorovány ve studiích toxicity po opakovaném podávání a studiích kancerogenity. Tyto účinky jsou zřejmě vyvolány ADCP (4-amino-3,5-dichloro-pyridin) N-oxidem tvořeným speciálně v čichové sliznici hlodavců se specifickou vazebnou afinitou u těchto druhů (tj. myš, potkan a křeček).

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Monohydrát laktózy Kukuřičný škrob Povidon Magnesium-stearát 6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se. 6.3

Doba použitelnosti

4 roky.

Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 6.5

Druh obalu a obsah balení

PVC/PVDC Al blistry v balení po 28 tabletách. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Švédsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/10/636/008

9. 28 tablet

DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 5. července 2010 Datum posledního prodloužení registrace: 20. května 2020

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Daxas 500 mikrogramů potahované tablety

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje roflumilastum 500 mikrogramů. Pomocná látka se známým účinkem: Jedna potahovaná tableta obsahuje 198,64 mg monohydrátu laktózy. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta (tableta). Žlutá potahovaná tableta o velikosti 9 mm ve tvaru D s vyraženým „D“ na jedné straně.

KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Dávkování a způsob podání

Dávkování Počáteční dávka Doporučená počáteční dávka je jedna tableta 250 mikrogramů roflumilastu jednou denně po dobu 28 dnů. Tato počáteční dávka je určena ke snížení vzniku nežádoucích účinků a počtu pacientů, kteří přeruší zahajovací léčbu, jedná se však o subterapeutickou dávku. Proto má být dávka 250 mikrogramů použita pouze jako počáteční dávka (viz body 5.1 a 5.2). Udržovací dávka Po 28 dnech léčby musí být počáteční dávka 250 mikrogramů upravena na jednu tabletu 500 mikrogramů roflumilastu jednou denně. K dosažení plného účinku je třeba užívat roflumilast 500 mikrogramů po dobu více týdnů (viz body 5.1 a 5.2). Roflumilast 500 mikrogramů byl hodnocen v klinických studiích po dobu až jednoho roku a je určen k udržovací léčbě. Zvláštní populace Starší pacienti Není nutná úprava dávkování.

Porucha funkce ledvin Není nutná úprava dávkování. Porucha funkce jater Klinické údaje týkající se použití roflumilastu u pacientů s lehkou poruchou funkce jater stupně A podle Child-Pugh klasifikace nejsou dostatečné k doporučení úpravy dávkování (viz bod 5.2), a proto má být přípravek Daxas u těchto pacientů používán s opatrností. Pacienti se středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater stupně B nebo C podle Child-Pugh klasifikace nesmí přípravek Daxas užívat (viz bod 4.3). Pediatrická populace Neexistuje žádné odůvodněné použití přípravku Daxas u pediatrické populace (do 18 let) v indikaci CHOPN. Způsob podání Perorální podání. Tableta se polyká s vodou a užívá se každý den ve stejnou dobu. Tabletu je možno užívat s jídlem nebo bez jídla. 4.3

Kontraindikace

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Každého pacienta je třeba informovat o možných rizicích při užívání přípravku Daxas a upozorněních pro bezpečné užívání. Předtím, než pacient začne přípravek užívat, obdrží kartu pacienta. Záchranné léčivé přípravky Daxas není určen jako záchranná medikace k dosažení úlevy při akutním bronchospasmu. Snížení hmotnosti V jednoletých studiích (M2-124, M2-125) došlo u pacientů léčených roflumilastem častěji ke snížení hmotnosti ve srovnání s pacienty užívajícími placebo. Po ukončení léčby roflumilastem se u většiny pacientů hmotnost po 3 měsících vrátila na původní hodnotu. U pacientů s podváhou je třeba při každé návštěvě zkontrolovat tělesnou hmotnost. Pacientům je třeba doporučit, aby si pravidelně kontrolovali tělesnou hmotnost. V případě nevysvětlitelného a klinicky významného snížení hmotnosti je nutno léčbu roflumilastem ukončit a nadále sledovat tělesnou hmotnost. Zvláštní klinické stavy Vzhledem k nedostatku odpovídajících zkušeností se léčba roflumilastem nemá zahajovat a již zahájená léčba se má ukončit u pacientů se závažnými imunologickými onemocněními (např. HIV infekce, roztroušená skleróza, lupus erythematodes, progresivní multifokální leukoencefalopatie), s těžkými akutními infekčními onemocněními, rakovinou (kromě bazaliomu) nebo u pacientů léčených imunosupresivy (tj. methotrexat, azathioprin, infliximab, etanercept nebo dlouhodobě užívané perorální kortikosteroidy; kromě krátkodobě působících systémových kortikosteroidů).

Zkušenosti u pacientů s latentními infekcemi jako tuberkulóza, virová hepatitida, herpetická virová infekce a herpes zoster jsou omezené. Pacienti s městnavým srdečním selháním (stupně 3 a 4 podle NYHA) nebyli studováni, a proto se léčba u těchto pacientů nedoporučuje. Psychiatrické poruchy Roflumilast je spojen se zvýšeným rizikem psychiatrických poruch, jako je nespavost, úzkost, nervozita a deprese. Byly pozorovány vzácné případy sebevražedných myšlenek a chování včetně sebevraždy u pacientů s anamnézou deprese nebo bez ní, obvykle v prvních týdnech léčby (viz bod 4.8). Je třeba pečlivě zhodnotit riziko a přínos při zahajování nebo pokračování léčby roflumilastem, jestliže pacient udává dřívější nebo současné psychiatrické příznaky nebo jestliže probíhá plánována souběžná léčba jinými léčivými přípravky, u nichž je spuštění psychiatrických příhod pravděpodobné. Roflumilast se nedoporučuje pacientům s depresí spojenou se sebevražednými myšlenkami či sebevražedným chováním v anamnéze. Pacienty a ošetřující osoby je třeba poučit, aby předepisujícímu lékaři oznámili jakékoliv změny v chování nebo náladě nebo sebevražedné myšlenky. Pokud pacienti trpí novými nebo zhoršujícími se psychiatrickými příznaky nebo pokud se vyskytnou sebevražedné myšlenky nebo pokus o sebevraždu, doporučuje se léčbu roflumilastem přerušit. Přetrvávající nesnášenlivost Ačkoli se nežádoucí účinky jako průjem, nevolnost, bolest břicha a bolest hlavy vyskytují zejména během prvních týdnů léčby a obvykle s pokračující léčbou vymizí, léčba roflumilastem má být přehodnocena v případě přetrvávající nesnášenlivosti. Takový případ může nastat u zvláštních populací s možným vyšším stupněm expozice, jako např. nekuřačky černé pleti (viz bod 5.2) nebo u pacientů léčených souběžně inhibitory CYP1A2/2C19/3A4 (např. fluvoxamin a cimetidin) nebo inhibitorem CYP1A2/3A4 enoxacinem (viz bod 4.5). Tělesná hmotnost <60 kg U pacientů s počáteční tělesnou hmotností < 60 kg může vést léčba roflumilastem k vyššímu riziku poruch spánku (zejména nespavosti) z důvodu vyššího celkového inhibičního účinku na PDE4 zjištěného u těchto pacientů (viz bod 4.8). Teofylin Nejsou k dispozici klinické údaje, které by podporovaly souběžnou léčbu teofylinem v udržovací léčbě. Proto se souběžná léčba teofylinem nedoporučuje. Obsah laktózy Tento léčivý přípravek obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

vést ke zvýšení expozice a trvalé nesnášenlivosti. V takovém případě je nutno přehodnotit léčbu roflumilastem (viz bod 4.4). Podání induktoru enzymů cytochromu P450 rifampicinu vedlo ke snížení celkového inhibičního účinku na PDE4 asi o 60 %. Proto použití silných induktorů enzymů cytochromu P450 (např. fenobarbital, karbamazepin, fenytoin) může snížit terapeutickou účinnost roflumilastu. Z tohoto důvodu se nedoporučuje podávat roflumilast pacientům užívajícím silné induktory enzymů cytochromu P450. Klinické studie interakcí s inhibitory CYP3A4 erytromycinem a ketokonazolem ukázaly zvýšení celkového inhibičního účinku na PDE4 o 9 %. Souběžné podávání s teofylinem vedlo ke zvýšení celkového inhibičního účinku na PDE4 o 8 % (viz bod 4.4). Ve studii interakcí s perorální antikoncepcí obsahující gestoden a etinylestradiol se celkový inhibiční účinek na PDE4 zvýšil o 17 %. U pacientů užívajících tyto léčivé látky není potřeba upravovat dávku. Nebyly pozorovány interakce s inhalačním salbutamolem, formoterolem, budesonidem a perorálním montelukastem, digoxinem, warfarinem, sildenafilem a midazolamem. Souběžné podávání s antacidem (kombinovaný přípravek obsahující hydroxid hlinitý a hydroxid hořečnatý) nevedlo ke změně absorpce či farmakokinetiky roflumilastu nebo jeho N-oxidu. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Daxas nemá žádný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou průjem (5,9 %), snížení hmotnosti (3,4 %), nauzea (2,9 %), bolest břicha (1,9 %) a bolest hlavy (1,7 %). Nežádoucí účinky se obvykle vyskytly během prvních týdnů léčby a většinou vymizely s pokračující léčbou. Seznam nežádoucích účinků v tabulce V následující tabulce jsou frekvence výskytu nežádoucích účinků uvedeny podle klasifikace MedDRA: Velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1000); velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Tabulka 1. Nežádoucí účinky roflumilastu v klinických studiích CHOPN a ze zkušeností po uvedení na trh

Četnost Třída orgánových systémů Poruchy imunitního systému Endokrinní poruchy Poruchy metabolismu a výživy

Psychiatrické poruchy

Poruchy nervového systému Srdeční poruchy Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Gastrointestinální poruchy

Časté

Méně časté

Vzácné

Hypersenzitivita

Angioedém Gynekomastie

Snížení hmotnosti Snížení chuti k jídlu Nespavost

Bolest hlavy

Průjem Nauzea Bolest břicha

Úzkost

Tremor Vertigo Závrať Palpitace

Gastritida Zvracení Refluxní choroba jícnu Dyspepsie

Poruchy jater a žlučových cest Poruchy kůže a podkožní tkáně Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Vyrážka Svalové spasmy a svalová slabost Myalgie Bolest zad

Sebevražedné myšlenky a chování Deprese Nervozita Panická ataka Dysgeusie

Infekce dýchacích cest (kromě pneumonie) Hematochezie Zácpa

Gamaglutamyltransferáza zvýšená Aspartátaminotransferáza (AST) zvýšená Kopřivka Kreatinfosfokináza (CPK) v krvi zvýšená

Četnost

Časté

Třída orgánových systémů Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Méně časté

Vzácné

Malátnost Astenie Únava

Předávkování

Léčba V případě předávkování se doporučuje nasazení vhodné podpůrné péče. Jelikož roflumilast se z velké části váže na proteiny krevní plazmy, není pravděpodobné, že by hemodialýza byla účinnou metodou k jeho eliminaci z těla. Není známo, zda je roflumilast dialyzovatelný peritoneální dialýzou.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

za rok) středně závážných exacerbací (vyžadujících použití systémových glukokortikoidů) či závážných exacerbací (vyžadujících hospitalizaci a/nebo vedoucích k úmrtí) po 1 roce byla 1,142 u roflumilastu a 1,374 u placeba, což odpovídá snížení relativního rizika o 16,9 % (95 % IS: 8,2 % až 24,8 %) (primární ukazatel, p = 0,0003). Účinky byly podobné a nezávisely na předchozí léčbě inhalačními kortikosteroidy či základní léčbě LABA. V podskupině pacientů s výskytem četných exacerbací v anamnéze (nejméně 2 exacerbace v posledním roce) byla četnost exacerbací 1,526 u roflumilastu a 1,941 u placeba, což odpovídá snížení relativního rizika o 21,3 % (95% IS: 7,5 % až 33,1 %). Roflumilast signifikantně nesnížil frekvenci exacerbací ve srovnání s placebem v podskupině pacientů se středně těžkou CHOPN. Počet středně těžkých nebo těžkých exacerbací při léčbě roflumilastem a LABA ve srovnání s placebem a LABA se snížil průměrně o 21 % (p = 0,0011). U pacientů bez souběžné léčby LABA bylo zaznamenáno příslušné snížení exacerbací průměrně o 15 % (p = 0,0387). Počet pacientů, kteří zemřeli z jakékoli příčiny, byl stejný u pacientů léčených placebem i u pacientů léčených roflumilastem (42 úmrtí v každé skupině; 2,7 % v každé skupině; souhrnná analýza). Do dvou podpůrných jednoletých studií (M2-111 a M2-112) bylo zařazeno a randomizováno celkem 2690 pacientů. Na rozdíl od dvou konfirmačních studií však nebyla pro zařazení pacientů požadována anamnéza chronické bronchitidy a exacerbací CHOPN. Inhalační kortikosteroidy byly používány u 809 (61 %) pacientů léčených roflumilastem, avšak podávání LABA a teofylinu bylo zakázáno. Roflumilast 500 mikrogramů podávaný jednou denně signifikantně zlepšil funkci plic ve srovnání s placebem, průměrně o 51 ml (FEV1 před podáním bronchodilatancia, p < 0,0001) a o 53 ml (FEV1 po podání bronchodilatancia, p < 0,0001). Četnost exacerbací (dle definice v protokolech) nebyla roflumilastem v jednotlivých studiích signifikantně snížena (relativní snížení rizika 13,5 % ve studii M2-111 a 6,6 % ve sdudii M2-112; p = nesignifikantní). Četnost nežádoucích příhod byla nezávislá na souběžné léčbě inhalačními kortikosteroidy. Do dvou šestiměsíčních podpůrných studií (M2-127 a M2-128) byli zařazeni pacienti s anamnézou CHOPN po dobu nejméně 12 měsíců před začátkem studie. Obě studie zařadily středně vážně či vážně nemocné pacienty s ireverzibilní obstrukcí dýchacích cest a FEV1 40 % až 70 % náležité hodnoty. Roflumilast nebo placebo byly přidány k prováděné léčbě dlouhodobě působícím bronchodilatanciem, zejména salmeterolem ve studii M2-127 nebo tiotropiem ve studii M2-128. V obou šestiměsíčních studiích se hodnota FEV1 před podáním bronchodilatancia signifikantně zlepšila o 49 ml (primární ukazatel, p < 0,0001) nad rámec bronchodilatačního účinku souběžné léčby salmeterolem ve studii M2-127 a o 80 ml (primární ukazatel, p < 0,0001) nad rámec účinku souběžné léčby tiotropiem ve studii M2-128. Studie RO-2455-404-RD byla jednoletá studie u pacientů s CHOPN a s FEV1 <50 % normální předpovědní hodnoty před podáním bronchodilatancia a s anamnézou častých exacerbací na začátku léčby. Studie posuzovala účinnost roflumilastu na četnost exacerbací CHOPN u pacientů léčených fixními kombinacemi LABA a inhalačních kortikosteroidů ve srovnání s placebem. Celkem bylo randomizováno 1935 pacientů k dvojitě zaslepené medikaci a přibližně 70 % z nich užívalo v průběhu studie také dlouhodobě působící antagonisty muskarinových receptorů (LAMA). Primárním cílovým ukazatelem bylo snížení četnosti středně těžkých nebo těžkých exacerbací CHOPN u jednoho pacienta za rok. Četnost těžkých exacerbací CHOPN a změny FEV1 byly hodnoceny jako klíčové sekundární cílové ukazatele.

Tabulka 2. Shrnutí cílových ukazatelů exacerbací CHOPN ve studii RO-2455-404-RD

Kategorie exacerbace Středně těžká nebo těžká Středně těžká Těžká

Model analýzy Poissonova regrese Poissonova regrese Negativní binomická regrese

Četnost (n) roflumil ast (N=969) 0,805 (380)

(Četnost (n) placebo N=966) 0,927 (432)

0,574 (287) 0,239 (151)

0,627 (333) 0,315 (192)

Poměr roflumilast/placebo

Dvoust ranná hodnot ap

Poměr četnosti

Změna (%)

0,868

-13,2

0,753, 1,002

0,0529

0,914

-8,6

0,775, 1,078

0,2875

0,757

-24,3

0,601, 0,952

0,0175

95% IS

Farmakokinetické vlastnosti

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Jádro tablety Monohydrát laktózy Kukuřičný škrob Povidon Magnesium-stearát Potahová vrstva Hypromelóza Makrogol (4000) Oxid titaničitý (E171) Žlutý oxid železitý (E172) 6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se. 26

Doba použitelnosti

3 roky. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 6.5

Druh obalu a obsah balení

PVC/PVDC Al blistry v balení po 10, 14, 28, 30, 84, 90 nebo 98 potahovaných tabletách. Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Švédsko

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/10/636/001 EU/1/10/636/002 EU/1/10/636/003 EU/1/10/636/004 EU/1/10/636/005 EU/1/10/636/006 EU/1/10/636/007

10 potahovaných tablet 30 potahovaných tablet 90 potahovaných tablet 14 potahovaných tablet 28 potahovaných tablet 84 potahovaných tablet 98 potahovaných tablet

DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 5. července 2010 Datum posledního prodloužení registrace: 20. května 2020

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky na adrese http://www.ema.europa.eu

Automatizovaný přepis dokumentu. Zpět na Daxas.