Cystagon 150 mg

Souhrn údajů o přípravku (SPC) - odborný dokument pro zdravotníky

Souhrn údajů o přípravku

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

CYSTAGON 50 mg tvrdé tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tvrdá tobolka obsahuje 50 mg mercaptaminum (jako mercaptamini ditartras) Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka Bílé, neprůhledné tvrdé tobolky s nápisem CYSTA 50 na těle tobolky a RECORDATI RARE DISEASES na víčku tobolky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

CYSTAGON je indikován k léčbě prokázané nefropatické cystinózy. Merkaptamin snižuje akumulaci cystinu v některých buňkách (např. v leukocytech, svalových a jaterních buňkách) u pacientů s nefropatickou cystinózou. Pokud je léčba zahájená včas, merkaptamin oddálí rozvoj selhání ledvin. 4.2

Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem CYSTAGON se má zahájit pod dohledem lékaře se zkušenostmi v léčbě cystinózy. Cílem léčby je udržet hladiny cystinu v leukocytech pod 1 nmol hemicystinu/mg proteinu. Hladiny cystinu v leukocytech mají být proto monitorovány za účelem úpravy dávky. Hladiny cystinu v leukocytech se mají měřit po 5-6 hodinách po dávce a při zahájení léčby se mají často kontrolovat (např. měsíčně) a dále každé 3-4 měsíce při stabilní dávce přípravku.

Děti do 12 let, dávkování přípravku CYSTAGON se vypočte podle tělesného povrchu (g/m2/den). Doporučená dávka je 1,30 g/m2/den volné báze rozdělená do čtyř denních dávek. Pacienti starší 12 let a vážící více než 50 kg, doporučená dávka přípravku CYSTAGON je 2 g/den, rozdělená do čtyř denních dávek.

Zahajovací dávky mají být 1/4 až 1/6 očekávané udržovací dávky. Tyto dávky se postupně zvyšují po 4-6 týdnech, aby se zabránilo intoleranci. Dávka se má zvýšit, pokud je přiměřená tolerance a hladina cystinu v leukocytech přetrvává >1 nmol hemicystinu/mg proteinu. Maximální dávka přípravku CYSTAGON používaná v klinických studiích byla 1,95 g/m2/den. Používání dávek vyšších než 1,95 g/m2/den se nedoporučuje (viz bod 4.4). Tolerance merkaptaminu při trávení se zlepší, pokud se podává hned po jídle nebo s jídlem. U dětí s rizikem vdechnutí, které jsou ve věku 6 let nebo mladší, se tvrdé tobolky mají otevřít a jejich obsah se rozmíchá s jídlem. Zkušenosti ukazují, že vhodnými potravinami pro smíchání s práškem jsou mléko, brambory a další škrobové výrobky. Obecně je však vhodné se vystříhat kyselých nápojů, jako je pomerančová šťáva, jelikož prášek se nerozmíchá dobře a může precipitovat. Dialyzovaní pacienti a pacienti po transplantaci: Zkušenosti ukazují, že příležitostně jsou některé formy merkaptaminu u dialyzovaných pacientů méně tolerovány (tzn., že vedou k více nežádoucím účinkům). U těchto pacientů se doporučuje pečlivé monitorování hladin cystinu v leukocytech. 2

Pacienti s jaterní insuficiencí: Úprava dávky není obvykle nutná, hladiny cystinu v leukocytech se však mají monitorovat. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli z pomocných látek uvedených v bodě 6.1. Používání přípravku CYSTAGON je kontraindikováno během kojení. CYSTAGON nesmí být používán v těhotenství, zejména v prvním trimestru, pokud to není nezbytně nutné (viz bod 4.6 a bod 5.3), protože je u zvířat teratogenní. CYSTAGON je kontraindikován u pacientů, u kterých došlo k rozvoji přecitlivělosti na penicilamin. 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Léčba přípravkem CYSTAGON musí být zahájena ihned po potvrzení diagnózy nefropatické cystinózy, aby byl zajištěn maximální přínos této léčby. Nefropatická cystinóza musí být diagnostikována na základě klinických příznaků i biochemických nálezů (stanovení cystinu v leukocytech). U dětí léčených vysokými dávkami různých merkaptaminových přípravků (merkaptamin-chlorhydrát nebo merkaptamin nebo merkaptamin-ditartarát), většinou přesahujícími maximální dávku 1.95 g/m2/den, byly popsány případy Ehlers-Danlosova syndromu a vaskulárních obtíží na loktech. Tyto kožní léze se vyskytovaly spolu s vaskulární proliferací, kožními striemi a kostními lézemi. Doporučuje se proto pravidelně kontrolovat pokožku a zařadit nezbytné RTG vyšetření kostí. Doporučuje se rovněž, aby pacienti nebo jejich rodiče sami vyšetřovali pokožku léčeného pacienta. Jestliže se objeví nějaké podobné kožní nebo kostní abnormality, doporučuje se dávku přípravku CYSTAGON snížit. Používání dávek vyšších než 1,95 g/m2den se nedoporučuje (viz body 4.2 a 4.8). Doporučuje se pravidelně sledovat krevní obraz. Nebylo prokázáno, že perorální merkaptamin zabrání ukládání krystalů cystinu v oku. Proto, pokud se za tímto účelem používá oční roztok merkaptaminu, v jeho užívání se má pokračovat. Na rozdíl od fosfomerkaptaminu, CYSTAGON neobsahuje fosfát. Většina pacientů již dostává doplňky s fosfátem a jejich dávku může být zapotřebí upravit v případech, kdy CYSTAGON nahradí fosfomerkaptamin. Intaktní CYSTAGON tvrdé tobolky se nemají podávat dětem mladším přibližně 6 let vzhledem k riziku vdechnutí (viz bod 4.2). Nepolykejte nádobku s desikantem, která se nachází v lahvičce. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné studie interakcí. Nebyly studovány interakce s jinými léky. CYSTAGON lze podávat spolu se substitucí elektrolyty a minerály, která je potřebná pro léčbu Fanconiho syndromu, i s vitaminem D a hormony štítné žlázy. U některých pacientů byl používán společně indometacin a CYSTAGON. U pacientů po transplantaci ledvin byla spolu s merkaptaminem používána i antirejekční léčba.

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství Adekvátní údaje o podávání merkaptamin hydrogentartarátu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu, včetně teratogeneze (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé. Vliv těhotenství na neléčenou cystinózu rovněž není znám. CYSTAGON proto nemá být používán v těhotenství, zejména v prvním trimestru, pokud to není nezbytně nutné. Pokud je zjištěno nebo plánováno těhotenství, musí se léčba opět pečlivě zvážit a pacientka musí být poučena o možných teratogenních rizicích merkaptaminu. Kojení Vylučování přípravku CYSTAGON do mateřského mléka není známé. Vzhledem k výsledkům studií na zvířatech u laktujících matek a novorozenců (viz bod 5.3) je u žen užívajících přípravek CYSTAGON kojení kontraindikováno. 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

CYSTAGON má malý nebo mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. CYSTAGON může způsobovat únavu. Při zahájení léčby se pacienti mají vyvarovat potenciálně nebezpečných činností, dokud nebudou známy účinky léčivého přípravku. 4.8

Nežádoucí účinky

U přibližně 35 % pacientů lze očekávat nežádoucí účinky. Ty se týkají zejména gastrointestinálního traktu a centrálního nervového systému. Pokud k nim dojde při zahájení léčby merkaptaminem, může být pro zlepšení snášenlivosti vhodné dočasné přerušení léčby a postupné nasazování léku. Níže jsou uvedeny nežádoucí účinky seřazené podle orgánových tříd a frekvence. Frekvence je definována jako velmi časté (> 1/10), časté (≥1/100 až <1/10) a méně časté (≥1/1,000 až <1/100) V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Abnormální klinické a laboratorní nálezy nezařazené jinde Poruchy krve a lymfatického systému Poruchy nervového systému Gastrointestinální poruchy

Poruchy ledvin a močových cest Poruchy kůže a podkoží

Poruchy pohybového systému a pojivové tkáně

Časté: patologické hodnoty funkčních jaterních testů Méně časté: leukopenie Časté: bolesti hlavy, encefalopatie Méně časté: somnolence, křeče Velmi časté: zvracení, nausea, průjem Časté: bolesti břicha, zápach dechu, dyspepsie, gastroenteritida Méně časté: gastrointestinální vředy Méně časté: nefrotický syndrom Časté: abnormální pach kůže, vyrážka Méně časté: změny zbarvení vlasů, kožní strie, fragilita kůže (moluskuloidní pseudotumor na loktech) Méně časté: hyperextenze kloubů, bolesti dolních končetin, genu valgum, osteopenie, kompresivní fraktura, skolióza 4

Poruchy metabolismu a výživy Celkové a jinde nezařazené poruchy a lokální reakce po podání Poruchy imunitního systému Psychiatrické poruchy

Velmi časté: anorexie Velmi časté: letargie, pyrexie Časté: Astenie Méně časté: anafylaktická reakce Méně časté: nervozita, halucinace

Byly hlášeny případy nefrotického syndromu v období do 6 měsíců po zahájení léčby s rychlým uzdravením po vysazení léčby. V některých případech histologické vyšetření prokázalo membranózní glomerulární nefritidu ledvinného alotransplantátu a hypersenzitivní intersticiální nefritidu. U dětí chronicky léčených vysokými dávkami různých merkaptaminových přípravků (merkaptamin chlorhydrát nebo merkaptamin nebo merkaptamin bitartarát), většinou přesahujícími maximální dávku 1.95 g/m2/den, byly popsány případy Ehlers-Danlosova syndromu na loktech. V některých případech se tyto kožní léze vyskytovaly spolu s vaskulární proliferací, kožními striemi a kostními lézemi, které byly poprvé zjištěny při RTG vyšetření. U kostních poruch se jednalo o genu valgum, bolesti dolních končetin, hyperextenzi kloubů, osteopenii, kompresivní fraktury a skoliózu. V případech, kdy bylo provedeno histopatologické vyšetření kůže, naznačily výsledky angioendoteliomatózu. Jeden pacient poté zemřel na akutní mozkovou ischemii se zřetelnou vaskulopatií. U některých pacientů došlo po snížení dávky přípravku CYSTAGON k regresi kožních projevů. Předpokládá se, že mechanismus účinku merkaptanu spočívá v zásahu do zkřížení kolagenních vláken (viz bod 4.4). Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

Předávkování merkaptaminem může způsobit progresivní letargii. Pokud dojde k předávkování, musí být náležitě podporován dýchací a kardiovaskulární systém. Není známo žádné specifické antidotum. Není známo, zda se merkaptamin odstraní hemodialýzou.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Trávicí trakt a metabolismus, jiná léčiva, kód ATC kód: A16AA04. Normální jedinci a heterozygoti s cystinózou mají hladiny cystinu v leukocytech < 0,2 a obvykle pod, 1 nmol hemicystinu/mg proteinu. Jedinci s nefropatickou cystinózou mají zvýšenou hladinu cystinu v leukocytech nad 2 nmol hemicystinu/mg proteinu. Merkaptamin reaguje s cystinem za tvorby směsi disulfidu merkaptaminu a cysteinu. Smíchaný disulfid je pak vynesen z lysosomů pomocí intaktního lysinového transportního systému. Pokles hladin cystinu v leukocytech je korelován s plazmatickou koncentrací merkaptaminu během 6 hodin po podání přípravku CYSTAGON.

Hladina cystinu v leukocytech dosahuje svého minima (průměrná hodnota (± SD): 1,8 ± 0,8 hod.) o něco později než vrcholová plazmatická hladina merkaptaminu (průměrná hodnota (± SD): 1,4 ± 0,4 hod.) a vrací se na výchozí hodnotu, když plazmatická koncentrace merkaptaminu za 6 hodin po podání dávky klesne. V jedné klinické studii byly výchozí hladiny cystinu v leukocytech 3,73 (rozptyl 0,13 – 19,8) nmol hemicystinu/mg proteinu a při dávkách merkaptaminu v rozmezí 1,3 – 1,95 g/m2/den zůstávaly blízko 1 nmol hemicystinu/mg proteinu. V dřívější studii bylo 94 dětí s nefropatickou cystinózou léčeno zvyšujícími se dávkami merkaptaminu s cílem dosáhnout hladiny cystinu v leukocytech pod 2 nmol hemicystinu/mg proteinu za 5 - 6 hodin po podání dávky léku a porovnat výsledky léčby s historickou kontrolní skupinou 17 dětí léčených placebem. Hlavní parametry účinnosti byly kreatinin v séru a vypočítaná clearance kreatininu a růst (výška). Průměrná dosažená hladina cystinu v leukocytech během léčby byla 1,7 ± 0,2 nmol hemicystinu/mg proteinu. U pacientů léčených merkaptaminem přetrvávala v čase glomerulární funkce. Oproti tomu u pacientů léčených placebem došlo k postupnému vzestupu sérového kreatininu. U léčených pacientů se udržoval růst v porovnání s neléčenými. Rychlost růstu však nerostla natolik, aby umožnila pacientům dosáhnout normálních hodnot pro jejich věk. Léčba neovlivnila tubulární funkci ledvin. Ve dvou dalších studiích byly prokázány obdobné výsledky. Ve všech studiích byla odpověď pacientů lepší, pokud byla léčba zahájena v časném věku při dobré funkci ledvin. 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Po jednorázové dávce merkaptamin hydrogen-tartarátu ekvivalentní 1,05 g volné báze merkaptaminu zdravým dobrovolníkům byly průměrné (±SD) hladiny doby k dosažení vrcholové hladiny 1,4 (±0,5 hod.) a vrcholové plazmatické koncentrace 4,0 (±1,0) µg/ml. U pacientů v ustáleném stavu byly tyto hodnoty 1,4 (± 0,4) hod., resp.2,6 (± 0,9) µg/ml, a to po dávkách v rozmezí 225 - 550 mg. Merkaptamin hydrogentartarát (CYSTAGON) je bioekvivalentní s merkaptamin hydrochloridem a fosfomerkaptaminem. Vazba merkaptaminu na plazmatické bílkoviny in vitro, což je hlavně na albumin, je nezávislá na plazmatické koncentraci léku v jeho terapeutickém rozmezí a její průměrná hodnota (± SD) je 54,1 % (± 1,5). Vazba na plazmatické bílkoviny u pacientů v ustáleném stavu je obdobná: za 1,5 hodiny po podání dávky je 53,1 % (± 3,6) a za 6 hodin 51,1 % (± 4,5). Ve farmakokinetické studii provedené u 24 zdravých dobrovolníků během 24 hodin byl průměrný odhad (± SD) terminálního poločasu eliminace 4,8 (± 1,8) hod. U 4 pacientů bylo prokázáno, že vylučování nezměněného merkaptaminu do moči kolísá mezi 0,3 % a 1,7 % celkové denní dávky. Většina merkaptaminu se vylučuje jako sulfát. Velmi omezené údaje ukazují, že farmakokinetické parametry merkaptaminu nemusí být významně změněny u pacientů s mírnou až středně těžkou renální insuficiencí. Nejsou k dispozici informace o pacientech s těžkou renální insuficiencí. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Byly provedeny studie genotoxicity: i když byla popsána v publikovaných studiích používajících merkaptamin indukce chromozomálních aberací v kulturách eukaryotických buněčných linií, specifické studie s merkaptamin hydrogentartarátem neprokázaly žádné mutagenní účinky v Amesově testu ani klastogenní účinek v myším mikronukleárním testu. Reprodukční studie prokázaly embryofetotoxické účinky (resorpce a postimplantační ztráty) u potkanů při dávce 100 mg/kg/den a u králíků, kterým byl podáván merkaptamin v dávce 50 mg/kg/den.

6. Teratogenní účinky byly popsány u potkanů, kterým byl podáván merkaptamin v období

organogeneze v dávce 100 mg/kg/den. Tato dávka je ekvivalentní dávce 0,6 g/m2/den u potkana, což je méně než polovina klinické udržovací dávky merkaptaminu, tj. 1,30 g/ m2/den. Pokles fertility byl pozorován u potkanů při dávce 375 mg/kg/den, což je dávka, při které došlo ke zpomalení váhového přírůstku. Při této dávce byl rovněž snížen váhový přírůstek a přežívání potomků v době laktace. Vysoké dávky merkaptaminu zhoršují schopnost laktujících matek krmit svá mláďata. Jednorázové dávky léku inhibují u zvířat sekreci prolaktinu. Podávání merkaptaminu novorozeným potkanům indukovalo katarakty. Vysoké dávky merkaptaminu, ať už podávané perorálně nebo parenterálně, vyvolaly duodenální vředy u potkanů a myší, avšak nikoliv u opic. Experimentální podávání léku vede k depleci somatostatinu u některých zvířecích druhů. Důsledek tohoto jevu při klinickém používání léku není znám. S přípravkem CYSTAGON nebyly prováděny žádné kancerogenní studie. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Obsah tobolky: mikrokrystalická celulosa, předbobtnalý škrob, magnesium-stearát/natrium-lauryl-sulfát, koloidní bezvodý oxid křemičitý, sodná sůl kroskarmelosy Tobolka: želatina, oxid titaničitý, černý inkoust na tvrdé tobolky obsahující E 172 6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se. 6.3

Doba použitelnosti

2 roky. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Neuchovávejte při teplotě nad 25 °C. Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí 6.5

Druh obalu a velikost balení

Lahvičky z HDPE se 100 a 500 tvrdými tobolkami. V lahvičce je vysoušecí jednotka obsahující granule aktivního uhlí a silikagel. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Neuplatňuje se

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Recordati Rare Diseases

Tour Hekla

52, avenue du Général de Gaulle F-92800 Puteaux Francie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/97/039/001 (100 tvrdých tobolek v lahvičce), EU/1/97/039/002 (500 tvrdých tobolek v lahvičce).

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 23. června 1997 Datum posledního prodloužení registrace: 23. června 2007

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

CYSTAGON 150 mg tvrdé tobolky 2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tvrdá tobolka obsahuje 150 mg mercaptaminum (jako mercaptamini ditartras) Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1 3.

LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka Bílé, neprůhledné tvrdé tobolky s nápisem CYSTAGON 150 na těle tobolky a RECORDATI RARE DISEASES na víčku tobolky. 4.

KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Dávkování a způsob podání

Děti do 12 let, , dávkování přípravku CYSTAGON se vypočte podle tělesného povrvhu (g/m2/den). Doporučená dávka je 1,30 g/m2/den volné báze rozdělená do čtyř denních dávek. Pacienti starší 12 let a vážící více než 50 kg, doporučená dávka přípravku CYSTAGON je 2 g/den, rozdělená do čtyř denních dávek.

Zahajovací dávky mají být 1/4 až 1/6 očekávané udržovací dávky. Tyto dávky se postupně zvyšují po 4-6 týdnech, aby se zabránilo intoleranci. Dávka se má zvýšit, pokud je přiměřená tolerance a hladina cystinu v leukocytech přetrvává >1 nmol hemicystinu/mg proteinu. Maximální dávka přípravku CYSTAGON používaná v klinických studiích byla 1,95 g/m2/den. Používání dávek vyšších než 1,95 g/m2/den se nedoporučuje (viz bod 4.4). Tolerance merkaptaminu při trávení se zlepší, pokud se podává hned po jídle nebo s jídlem. U dětí s rizikem vdechnutí, které jsou ve věku 6 let nebo mladší, se tvrdé tobolky mají otevřít a jejich obsah se rozmíchá s jídlem při teplotě vhodné k jídlu. Zkušenosti ukazují, že vhodnými potravinami pro smíchání s práškem jsou mléko, brambory a další škrobové výrobky. Obecně je však vhodné se vystříhat kyselých nápojů, jako je pomerančová šťáva, jelikož prášek se nerozmíchá dobře a může precipitovat.

Dialyzovaní pacienti a pacienti po transplantaci: Zkušenosti ukazují, že příležitostně jsou některé formy merkaptaminu u dialyzovaných pacientů méně tolerovány (tzn., že vedou k více nežádoucím účinkům). U těchto pacientů se doporučuje pečlivé monitorování hladin cystinu v leukocytech. Pacienti s jaterní insuficiencí: Úprava dávky není obvykle nutná, hladiny cystinu v leukocytech se však mají monitorovat. 4.3

Kontraindikace

Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití

Léčba přípravkem CYSTAGON musí být zahájena ihned po potvrzení diagnózy nefropatické cystinózy, aby byl zajištěn maximální přínos této léčby. Nefropatická cystinóza musí být diagnostikována na základě klinických příznaků i biochemických nálezů (stanovení cystinu v leukocytech). U dětí léčených vysokými dávkami různých merkaptaminových přípravků (merkaptamin chlorhydrát nebo merkaptamin nebo merkaptamin-ditartarát), většinou přesahujícími maximální dávku 1.95 g/m2/den, byly popsány případy Ehlers-Danlosova syndromu a vaskulárních obtíží na loktech. Tyto kožní léze se vyskytovaly spolu s vaskulární proliferací, kožními striemi a kostními lézemi. Doporučuje se proto pravidelně kontrolovat pokožku a zařadit nezbytné RTG vyšetření kostí. Doporučuje se rovněž, aby pacienti nebo jejich rodiče sami vyšetřovali pokožku léčeného pacienta. Jestliže se objeví nějaké podobné kožní nebo kostní abnormality, doporučuje se dávku přípravku CYSTAGON snížit. Používání dávek vyšších než 1,95 g/m2den se nedoporučuje (viz body 4.2 a 4.8). Doporučuje se pravidelně sledovat krevní obraz. Nebylo prokázáno, že perorální merkaptamin zabrání ukládání krystalů cystinu v oku. Proto, pokud se za tímto účelem používá oční roztok merkaptaminu, v jeho užívání se má pokračovat. Na rozdíl od fosfomerkaptaminu, CYSTAGON neobsahuje fosfát. Většina pacientů již dostává doplňky s fosfátem a jejich dávku může být zapotřebí upravit v případech, kdy CYSTAGON nahradí fosfomerkaptamin. Intaktní CYSTAGON tvrdé tobolky se nemají podávat dětem mladším přibližně 6 let vzhledem k riziku vdechnutí (viz bod 4.2 Dávkování a působ podání). Nepolykejte nádobku s desikantem, která se nachází v lahvičce. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Fertilita, těhotenství a kojení

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nežádoucí účinky

Poruchy ledvin a močových cest Poruchy kůže a podkoží

Poruchy pohybového systému a pojivové tkáně Poruchy metabolismu a výživy

Celkové a jinde nezařazené poruchy a lokální reakce po podání Poruchy imunitního systému Psychiatrické poruchy

Velmi časté: letargie, pyrexie Časté: Astenie Méně časté: anafylaktická reakce Méně časté: nervozita, halucinace

Byly hlášeny případy nefrotického syndromu v období do 6 měsíců po zahájení léčby s rychlým uzdravením po vysazení léčby. V některých případech histologické vyšetření prokázalo membranózní glomerulární nefritidu ledvinného alotransplantátu a hypersenzitivní intersticiální nefritidu. U dětí chronicky léčených vysokými dávkami různých merkaptaminových přípravků (merkaptamin chlorhydrát nebo merkaptamin nebo merkaptamin bitartrát), většinou přesahujícími maximální dávku 1.95 g/m2/den, bylo popsáno několik případů Ehlers-Danlosova syndromu a vaskulárních obtíží na loktech. V některých případech se tyto kožní léze vyskytovaly spolu s vaskulární proliferací, kožními striemi a kostními lézemi, které byly poprvé zjištěny při RTG vyšetření. U kostních poruch se jednalo o genu valgum, bolesti dolních končetin, hyperextenzi kloubů, osteopenii, kompresivní fraktury a skoliózu. V případech, kdy bylo provedeno histopatologické vyšetření kůže, naznačily výsledky angioendoteliomatózu. Jeden pacient poté zemřel na akutní mozkovou ischemii se zřetelnou vaskulopatií. U některých pacientů došlo po snížení dávky přípravku CYSTAGON k regresi kožních projevů. Předpokládá se, že mechanismus účinku merkaptanu spočívá v zásahu do zkřížení kolagenních vláken (viz bod 4.4). Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

hod.) a vrací se na výchozí hodnotu, když plazmatická koncentrace merkaptaminu za 6 hodin po podání dávky klesne. V jedné klinické studii byly výchozí hladiny cystinu v leukocytech 3,73 (rozptyl 0,13 – 19,8) nmol hemicystinu/mg proteinu a při dávkách merkaptaminu v rozmezí 1,3 – 1,95 g/m2/den zůstávaly blízko 1 nmol hemicystinu/mg proteinu. V dřívější studii bylo 94 dětí s nefropatickou cystinózou léčeno zvyšujícími se dávkami merkaptaminu s cílem dosáhnout hladiny cystinu v leukocytech pod 2 nmol hemicystinu/mg proteinu za 5 - 6 hodin po podání dávky léku a porovnat výsledky léčby s historickou kontrolní skupinou 17 dětí léčených placebem. Hlavní parametry účinnosti byly kreatinin v séru a vypočítaná clearance kreatininu a růst (výška). Průměrná dosažená hladina cystinu v leukocytech během léčby byla 1,7 ± 0,2 nmol hemicystinu/mg proteinu. U pacientů léčených merkaptaminem přetrvávala v čase glomerulární funkce. Oproti tomu u pacientů léčených placebem došlo k postupnému vzestupu sérového kreatininu. U léčených pacientů se udržoval růst v porovnání s neléčenými. Rychlost růstu však nerostla natolik, aby umožnila pacientům dosáhnout normálních hodnot pro jejich věk. Léčba neovlivnila tubulární funkci ledvin. Ve dvou dalších studiích byly prokázány obdobné výsledky. Ve všech studiích byla odpověď pacientů lepší, pokud byla léčba zahájena v časném věku při dobré funkci ledvin. 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Po jednorázové dávce merkaptamin hydrogen-tartarátu ekvivalentní 1,05 g volné báze merkaptaminu zdravým dobrovolníkům byly průměrné (±SD) hladiny doby k dosažení vrcholové hladiny 1,4 (±0,5 hod.) a vrcholové plazmatické koncentrace 4,0 (±1,0) µg/ml. U pacientů v ustáleném stavu byly tyto hodnoty 1,4 (± 0,4) hod., resp.2,6 (± 0,9) µg/ml, a to po dávkách v rozmezí 225 - 550 mg. Merkaptamin hydrogentartarát (CYSTAGON) je bioekvivalentní s merkaptamin hydrochloridem a fosfomerkaptaminem. Vazba merkaptaminu na plazmatické bílkoviny in vitro, což je hlavně na albumin, je nezávislá na plazmatické koncentraci léku v jeho terapeutickém rozmezí a její průměrná hodnota (± SD) je 54,1 % (± 1,5). Vazba na plazmatické bílkoviny u pacientů v ustáleném stavu je obdobná: za 1,5 hodiny po podání dávky je 53,1 % (± 3,6) a za 6 hodin 51,1 % (± 4,5). Ve farmakokinetické studii provedené u 24 zdravých dobrovolníků během 24 hodin byl průměrný odhad (± SD) terminálního poločasu eliminace 4,8 (± 1,8) hod. U 4 pacientů bylo prokázáno, že vylučování nezměněného merkaptaminu do moči kolísá mezi 0,3 % a 1,7 % celkové denní dávky. Většina merkaptaminu se vylučuje jako sulfát.. Velmi omezené údaje ukazují, že farmakokinetické parametry merkaptaminu nemusí být významně změněny u pacientů s mírnou až středně těžkou renální insuficiencí. Nejsou k dispozici informace o pacientech s těžkou renální insuficiencí. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Tato dávka je ekvivalentní dávce 0,6 g/m2/den u potkana, což je méně než polovina klinické udržovací dávky merkaptaminu, tj. 1,30 g/ m2/den. Pokles fertility byl pozorován u potkanů při dávce 375 mg/kg/den, což je dávka, při které došlo ke zpomalení váhového přírůstku. Při této dávce byl rovněž snížen váhový přírůstek a přežívání potomků v době laktace. Vysoké dávky merkaptaminu zhoršují schopnost laktujících matek krmit svá mláďata. Jednorázové dávky léku inhibují u zvířat sekreci prolaktinu. Podávání merkaptaminu novorozeným potkanům indukovalo katarakty. Vysoké dávky merkaptaminu, ať už podávané perorálně nebo parenterálně, vyvolaly duodenální vředy u potkanů a myší, avšak nikoliv u opic. Experimentální podávání léku vede k depleci somatostatinu u některých zvířecích druhů. Důsledek tohoto jevu při klinickém používání léku není znám. S přípravkem CYSTAGON nebyly prováděny žádné kancerogenní studie. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Inkompatibility

Neuplatňuje se. 6.3

Doba použitelnosti

2 roky. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Neuchovávejte při teplotě nad 25°C. Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí 6.5

Druh obalu a velikost balení

Lahvičky z HDPE se 100 a 500 i tvrdými tobolkami. V lahvičce je vysoušecí jednotka obsahující granule aktivního uhlí a silikagel. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Neuplatňuje se

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Recordati Rare Diseases

Tour Hekla

52, avenue du Général de Gaulle F-92800 Puteaux Francie 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/97/039/003 (100 tvrdých tobolek v lahvičce), EU/1/97/039/004 (500 tvrdých tobolek v lahvičce). 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 23. června 1997 Datum posledního prodloužení registrace: 23. června 2007 10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu

Automatizovaný přepis dokumentu. Zpět na Cystagon.