Cystadrops 3,8 mg/ml

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Cystadrops 3,8 mg/ml oční kapky, roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml obsahuje mercaptamini hydrochloridum odpovídající 3,8 mg mercaptaminum (cysteamin). Pomocná látka se známým účinkem: Jeden ml roztoku očních kapek obsahuje 0,1 mg benzalkonium-chloridu. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Oční kapky, roztok. Viskózní, čirý roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Přípravek Cystadrops je určen k léčbě krystalických usazenin cystinu v rohovce u dospělých, dospívajících a dětí ve věku od 6 měsíců s cystinózou. 4.2

Dávkování a způsob podání

Léčbu přípravkem Cystadrops je nutné zahájit pod dohledem lékaře se zkušenostmi s léčbou cystinózy. Dávkování Doporučené dávkování je jedna kapka do každého oka, 4krát denně kromě doby spánku. Doporučený interval mezi každou instilací je 4 hodiny. Dávku lze postupně snižovat (na minimální celkovou denní dávku 1 kapka denně) podle výsledku oftalmologického vyšetření (např. krystalických depozit cystinu v rohovce, fotofobie). Pokud pacient zmešká instilaci, má pokračovat v léčbě další instilací. Dávka nesmí překročit 4 kapky denně do každého oka. Akumulace krystalů cystinu v rohovce se při přerušení aplikace přípravku Cystadrops zvýší. Léčba se nesmí ukončovat. Pediatrická populace Přípravek Cystadrops lze používat u pediatrických pacientů ve věku od 6 měsíců ve stejném dávkování jako u dospělých (viz bod 5.1). Bezpečnost a účinnost přípravku Cystadrops u dětí ve věku do 6 měsíců nebyly stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje. Způsob podání Oční podání.

Pacienta je nutné poučit, aby před prvním podáním nechal přípravek Crystadrops ohřát na pokojovou teplotu, čímž usnadní podání. Pacienta je nutné poučit, aby lahvičku s kapátkem po prvním otevření uchovával při pokojové teplotě. Aby se zabránilo rannímu slepení očí, má si pacient aplikovat poslední denní kapky alespoň 30 minut před tím, než půjde spát. Aby nedošlo ke kontaminaci hrotu kapátka a roztoku, nesmí dojít ke kontaktu hrotu kapátka lahvičky s kapátkem s očními víčky, okolními oblastmi nebo jinými povrchy. Pacient musí lahvičku s kapátkem po 7 dnech používání zlikvidovat. V případě současné léčby dalšími topickými očními léčivými přípravky je třeba mezi jednotlivými aplikacemi ponechat interval alespoň deseti minut. Oční masti musí být aplikovány jako poslední. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Kontaktní čočky Je známo, že benzalkonium-chlorid mění barvu měkkých očních čoček. Je třeba zabránit kontaktu s měkkými očními čočkami. Pacienti si musí oční čočky před aplikací očních kapek vyjmout a počkat nejméně 15 minut, než si kontaktní čočky znovu nasadí. Pomocná látka se známým účinkem: Přípravek Cystadrops obsahuje benzalkonium-chlorid, který může způsobovat podráždění očí. Bylo hlášeno, že benzalkonium-chlorid, který se v očních přípravcích běžně používá jako konzervační prostředek, způsobuje rovněž tečkovitou keratopatii a/nebo toxickou ulcerózní keratopatii. Je nutné sledování.

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné studie interakcí. Protože celková doporučená denní dávka merkaptaminu nepředstavuje v žádné věkové skupině více než cca 0,4 % nejvyšší doporučené perorálně podané dávky merkaptaminu, neočekávají se žádné interakce s perorálně podávanými léčivými přípravky. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Doporučená celková denní oční dávka merkaptaminu v každé věkové skupině je do cca 0,4 % nejvyšší doporučené dávky perorálně podaného merkaptaminu. Systémová expozice merkaptaminu po očním podání je proto nižší než po perorálním podání. Ačkoliv během těhotenství a kojení nejsou očekávány žádné účinky, protože expozice merkaptaminu je zanedbatelná, je třeba při současné léčbě perorálně podávaným merkaptaminem učinit určitá bezpečnostní opatření. Těhotenství Údaje o podávání merkaptaminu těhotným ženám nejsou adekvátní. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu včetně teratogeneze (viz bod 5.3). Potenciální riziko u lidí není známo. Vliv neléčené cystinózy na těhotenství také není znám. Proto lze perorálně podávaný merkaptamin používat v těhotenství (především pak během prvního trimestru těhotenství) pouze tehdy, pokud je to nezbytně nutné. 3

Pokud je diagnostikováno nebo plánováno těhotenství, léčbu je třeba opakovaně důkladně zvážit a pacientku je nutno poučit o možných teratogenních rizicích merkaptaminu. Kojení Vylučování merkaptaminu do lidského mléka není známo. Nicméně kvůli výsledkům studií na zvířatech u laktujících samic a novorozených mláďat (viz bod 5.3) ženy užívající perorální merkaptamin nemají kojit. Fertilita Nejsou dostupné žádné údaje o účinky merkaptaminu na lidskou fertilitu. Studie na zvířatech prokázaly snížení fertility (viz bod 5.3). 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Cystadrops má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Přechodné (v průměru méně než 1 minutu) rozmazané vidění nebo jiné poruchy zraku mohou ovlivnit schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pokud po instilaci dojde k rozmazanému vidění, musí pacient před řízením nebo obsluhováním strojů počkat, než se zrak upraví. 4.8

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu Nejčastějším nežádoucím účinkem jsou bolest očí, hyperemie očí, jejich svědění, zvýšené slzení, rozmazané vidění nebo podráždění. Většina těchto nežádoucích účinků je přechodná a většinou jsou mírné nebo středně závažné. Tabulkový seznam nežádoucích účinků Během klinických studií a francouzského programu NPU s přípravkem Cystadrops byly hlášeny následující nežádoucí účinky. Hlášené nežádoucí účinky jsou uvedeny níže podle třídy orgánových systémů a podle frekvence (u pacientů). Frekvence jsou definovány následovně: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1000 až <1/100), vzácné (≥1/10000 až <1/1000), velmi vzácné (<1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). Třída orgánových systémů Poruchy oka

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Nežádoucí účinky Velmi časté: bolest očí, rozmazané vidění, podráždění očí, hyperemie očí, svědění očí, zvýšené slzení, usazeniny v oku Časté: abnormální pocit v oku, suché oko, pocit cizího tělesa v oku, edém očního víčka, podráždění očního víčka, poškození zraku, hordeolum Velmi časté: diskomfort v místě instilace (nejčastěji oči postižené lepkavou sekrecí a slepení očních řas) Časté: bolest v místě instilace

Pediatrická populace Frekvence, typ a závažnost nežádoucích účinků u dětí jsou stejné jako u dospělých. Během klinických hodnocení a francouzského programu NPU bylo sledováno 74 pediatrických pacientů. Pět pacientů bylo mladších než 2 roky, nejmladší měl 13 měsíců, 19 pacientů bylo mladších 6 let, 21 ve věku mezi 6 a 12 lety a 29 ve věku mezi 12 a 18 lety.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

Předávkování je při očním podání nepravděpodobné. V případě náhodného požití je třeba pacienta sledovat a léčit příznaky.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Oftalmologika, jiná oftalmologika, ATC kód: S01XA21 Mechanismus účinku Merkaptamin snižuje akumulaci krystalů cystinu v rohovce snižováním hladiny cystinu konverzí cystinu na cystein a tvorbou smíšených disulfidů merkaptaminu a cysteinu. Klinická účinnost a bezpečnost S přípravkem Cystadrops byla provedena tři klinická hodnocení:

• klinické hodnocení s jednou větví u 8 dětí a dospělých (studie OCT-1),
• randomizované, multicentrické, otevřené, aktivně kontrolované klinické hodnocení ve fázi III (studie CHOC) provedené se 32 pacienty,
• otevřená, multicentrická jednoramenná studie (CYT-C2-001) provedená u 5 pacientů ve věku do 2 let. Studie OCT-1 Studie hodnotila bezpečnost a účinnost přípravku Cystadrops během 5 let. Úprava dávky byla prováděna po očním vyšetření. Žádný z pacientů během 5letého následného sledování nepřerušil léčbu. Účinnost byla hodnocena pomocí konfokálního mikroskopického celkového skóre in vivo (IVCM – In-Vivo Confocal Microscopy) kvantifikací krystalů cystinu v 7 vrstvách rohovky. Po 30 dnech léčby a při mediánu četností 4 instilací denně bylo pozorováno v průměru 30% snížení celkového skóre IVCM jako. Průměrné snížení usazenin krystalů cystinu o 30 % ve srovnání s výchozím stavem se udržovalo po celou dobu dávkovacího režimu s mediánem 3 kapky/oko/den (rozsah 1 – 3 kapky) u 7 z 8 pacientů. Fotofobie měla v průběhu času tendenci ke zlepšování. Studie CHOC Tato studie byla randomizované, kontrolované hodnocení k vyhodnocení účinnosti a bezpečnosti přípravku Cystadrops po období 90 dnů léčby při dávkovacím režimu 4 kapky/oko/den. Celkové skóre IVCM bylo primárním cílovým parametrem. Působení přípravku Cystadrops bylo vystaveno 15 pacientů. Průměrné celkové skóre IVCM bylo vypočítáno u 11 pacientů. 30. den byl ve větvi s přípravkem Cystadrops pozorován sklon k nižšímu celkovému skóre IVCM. Devadesátý den byl ve větvi s přípravkem Cystadrops potvrzen průměrný pokles o 40 %. Byla prokázána superiorita přípravku Cystadrops v porovnání s kontrolní větví (merkaptaminhydrochlorid 0,10 %) p<0,0001 95% CI (2,11; 5,58). Byla rovněž prokázána superiorita přípravku Cystadrops při hodnocení fotofobie zkoušejícím v porovnání s kontrolní větví (merkaptamin -hydrochlorid 0,10 %) p=0,0048 95% CI (0,23; 1,14).

Pediatrická populace Klinické údaje o bezpečnosti a účinnosti byly shromážděny během 3 klinických hodnocení (studie OCT-1, CHOC a CYT-C2-001). Celkem bylo působení přípravku Cystadrops vystaveno 20 pediatrických pacientů, z čehož 5 subjektů bylo mladších než 2 roky. Nejmladší zařazený pacient měl 13 měsíců. Výsledky bezpečnosti a účinnosti jsou v dospělé i pediatrické populaci podobné. 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Zhodnocení farmakokinetiky přípravku Cystadrops po očním podání u lidí nebylo provedeno. Podobně jako u jiných topicky podávaných očních přípravků není systémová absorpce pravděpodobná. Nicméně je třeba uvážit, že doporučená denní dávka merkaptaminu aplikovaného jako oční kapky nepředstavuje ve všech věkových skupinách více než cca 0,4 % nejvyšší doporučené denní perorální dávky merkaptaminu. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Po očním podání se očekává nízká systémová expozice. Pokud dochází k souběžné oční a perorální léčbě merkaptaminem, příspěvek k systémovému riziku se u očního podávání považuje za nepatrný. Předklinické údaje o perorálním podávání merkaptaminu: Byly provedeny studie genotoxicity: hlášeny byly indukce chromozomálních aberací u kultivovaných eukaryotických buněčných linií a konkrétní studie s merkaptaminem neprokázaly žádné mutagenní účinky v Amesově testu ani žádný klastogenní účinek v mikronukleárním testu u myší. Reprodukční studie vykazovaly embryofetotoxické účinky (resorpce a postimplantační ztráty) u potkanů při dávce 100 mg/kg/den a u králíků dostávajících merkaptamin v dávce 50 mg/kg/den. Pokud je merkaptamin podáván po dobu organogeneze v dávce 100 mg/kg/den, byly u potkanů popisovány teratogenní účinky. To odpovídá 0,6 g/m2/den u potkana, což je méně než polovina doporučené klinické udržovací dávky merkaptaminu, tj. 1,30 g/m2/den. Při dávce 375 mg/kg/den bylo rovněž pozorováno snížení fertility u potkanů. Jde o dávku, při níž je zpomalen přírůstek tělesné hmotnosti. Při této dávce se rovněž snížil přírůstek tělesné hmotnosti a přežití potomstva během kojení. Vysoké dávky merkaptaminu narušují schopnost laktujících samic živit svá mláďata. Jednotlivé dávky léčiva inhibují u zvířat sekreci prolaktinu. Podávání merkaptaminu u novorozených mláďat potkanů vyvolávalo kataraktu. Vysoké dávky merkaptaminu, podávaného perorální nebo parenterální cestou, způsobovalo u potkanů a myší (ale nikoliv u opic) duodenální vředy. Experimentální podání léčiva způsobuje u řady živočišných druhů depleci somatostatinu. Důsledky této skutečnosti pro klinické použití léčiva nejsou známy. Studie karcinogenity nebyly s merkaptaminem provedeny.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Benzalkonium-chlorid Dihydrát dinatrium-edetátu Sodná sůl karmelosy Monohydrát kyseliny citronové Hydroxid sodný (k úpravě pH) 6

Kyselina chlorovodíková (k úpravě pH) Voda pro injekci Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky. Doba použitelnosti

6 měsíců Po prvním otevření: 7 dnů. Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Chraňte před chladem. Uchovávejte lahvičku s kapátkem v dobře uzavřené krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Zvláštní opatření pro uchovávání

Před prvním otevřením: Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C) Uchovávejte lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho prvním otevření jsou uvedeny v bodě 6.3. Druh obalu a obsah balení

Desetimililitrová žlutohnědá skleněná lahvička s 5 ml roztoku uzavřená brombutylovou zátkou a hliníkovým odtrhávacím uzávěrem. Kapátko z PVC s HDPE uzávěrem je baleno samostatně a je vloženo do krabičky. Jedna krabička obsahuje 1 lahvičku a 1 kapátko. Balení obsahující 1 papírovou krabičku nebo vícenásobné balení obsahující 4 papírové krabičky. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Pacient musí při otevírání lahvičky a nasazování kapátka postupovat podle pokynů:

Důkladně si umyjte ruce, abyste zabránili mikrobiální kontaminaci obsahu lahvičky. Sejme se zelený ochranný kryt (obrázek 1). Odstraní se kovový uzávěr (obrázek 2). Odstraní se z lahvičky šedá zátka (obrázek 3). Po odstranění šedé zátky se pacient nesmí dotýkat otvoru lahvičky. odstranit odstranit

sejmout zelený ochranný kryt

šedá zátka

kovový uzávěr

lahvička

7. Vyjme se kapátko ze sáčku, aniž by se pacient dotkl konce určeného pro připojení k lahvičce,

připojí ho (obrázek 4) a nesundává. bílý kryt připojte otočením a zatlačením

bílý kryt kapátko

kapátko

lahvička

lahvička

Ujistí se, že neztratil bílý kryt (obrázek 5), který patří na hrot kapátka.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Recordati Rare Diseases Tour Hekla 52, Avenue du Général de Gaulle 92800 Puteaux Francie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO / REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/15/1049/001 EU/1/15/1049/002

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 19. leden 2017 Datum posledního prodloužení registrace: 15. září 2021

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.