Cystadane 1 g

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Cystadane 1 g perorální prášek

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

1 g prášku obsahuje betainum 1 g. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Perorální prášek Bílý sypký krystalický prášek.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Adjuvantní léčba homocystinurie, která zahrnuje deficity nebo poruchy:

cystathionin beta-syntázy (CBS),

5,10-methylentetrahydrofolátreduktázy (MTHFR),

metabolismu kofaktoru kobalaminu (kbl). Cystadane se podává jako doplněk další léčby, jako je například léčba vitamínem B6 (pyridoxin), vitamínem B12 (kobalamin), kyselinou listovou a specifickou dietou. 4.2

Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem Cystadane má být sledována lékařem se zkušenostmi s léčbou pacientů s homocystinurií. Dávkování Děti a dospělí Doporučená celková denní dávka je 100 mg/kg/den podávaných ve 2 dávkách denně. Tato dávka by však měla být individuálně titrována v závislosti na hladině homocysteinu a methioninu v plazmě. U některých pacientů byla k dosažení terapeutických cílů potřeba dávka přesahující 200 mg/kg/den. Při postupném zvyšování titrace dávek u pacientů s deficitem CBS je třeba postupovat opatrně, neboť u nich hrozí riziko rozvoje hypermethioninemie. U těchto pacientů je třeba pečlivě sledovat hladiny methioninu. Zvláštní populace Užívání při poruše funkce jater nebo ledvin Zkušenosti s léčbou betainem u pacientů s renální insuficiencí nebo nealkoholickou steatózu jater neukázaly potřebu přizpůsobit dávkovací režim přípravku Cystadane. Způsob podání Před otevřením je třeba lahví lehce zatřepat. Součástí balení jsou tři odměrné lžíce, které poskytují 100 mg, 150 mg nebo 1 g betainu. Doporučuje se odebrat z lahve vrchovatou odměrnou lžíci a plochou hranou např. nože ji zarovnat k hornímu okraji. To zajistí následující dávky: malá odměrka 100 mg, středně velká odměrka 150 mg a velká odměrka 1 g betainu. Prášek je nutné smíchat s vodou, džusem, mlékem, kojeneckou stravou nebo potravou, dokud se úplně nerozpustí a spolknout ihned po rozmíchání. 2

Léčebné monitorování Cílem léčby je udržet plazmatické hladiny celkového homocysteinu pod 15 µM nebo co možná nejnižší. Ustálená odpověď obvykle nastane do jednoho měsíce. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Při léčbě betainem byly u pacientů s deficitem CBS hlášeny méně časté případy závažného edému mozku spojené s hypermethioninémií (viz bod 4.8). Po vysazení léčby bylo pozorováno úplné uzdravení: Plazmatické koncentrace methioninu mají být udržovány pod 1000 µM. Doporučuje se změřit plazmatickou hladinu methioninu na začátku léčby a poté přibližně jednou ročně nebo jednou za půl roku. Pokud dojde k mimořádnému zvýšení methioninu nad první bezpečnostní hranici 700 µmol/l, pacienta je nutné častěji monitorovat a zkontrolovat dodržování diety. Ke snížení hladiny methioninu je třeba zvážit úpravu diety a snížení dávky přípravku Cystadane nebo dočasné přerušení léčby přípravkem Cystadane.

• Pokud se objeví jakékoli symptomy otoku mozku, jako je například ranní bolest hlavy se zvracením a/nebo poruchy vidění, je třeba zkontrolovat plazmatickou hladinu methioninu a dodržování diety, a přerušit léčbu přípravkem Cystadane.
• Pokud se symptomy otoku mozku po opakovaném zavedení léčby vrátí, pak je nutné léčbu betainem vysadit natrvalo. Aby se minimalizovalo riziko potenciálních lékových interakcí, doporučuje se ponechat 30 minut mezi podáváním bezvodého betainu a směsi aminokyselin a/nebo léčivých přípravků obsahujících vigabatrin a analogy GABA (viz bod 4.5). 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Žádné studie interakcí nebyly provedeny. Na základě in vitro údajů by mohl bezvodý betain interagovat se směsí aminokyselin a s léčivými přípravky obsahujícími vigabatrin a analogy GABA. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství Údaje o podání omezenému počtu těhotných žen nenaznačují žádné nežádoucí účinky bezvodého betainu na průběh těhotenství nebo na zdraví plodu/novorozence. Doposud nejsou k dispozici žádné jiné relevantní epidemiologické údaje. Reprodukční studie na zvířatech nebyly prováděny. Během těhotenství lze při podávání bezvodého betainu navíc k pyridoxinu, kyselině listové, antikoagulans a dietě za přísného monitorování plazmatického homocysteinu očekávat dobré výsledky pro matku a plod. Nicméně se přípravek Cystadane nemá během těhotenství podávat, pokud to není nezbytně nutné. Kojení Není známo, zda je bezvodý betain vylučován do mateřského mléka (ačkoli jeho metabolický prekurzor cholin se v mateřském mléce vyskytuje ve vysokých hladinách). Při předepisování přípravku Cystadane kojícím ženám je nutno vzhledem k nedostatku údajů postupovat opatrně. Fertilita Nejsou dostupná žádná data 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Cystadane nemá žádný nebo jen zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 3

Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu Nežádoucí účinky pozorované u bezvodého betainu se obecně jeví jako nezávažné a většinou se týkají gastrointestinálního systému. Mezi gastrointestinální poruchy, které se mohou objevit méně často, patří průjem, glositida, nauzea, žaludeční diskomfort, zvracení, a také dentální potíže. Nejčastěji hlášený nežádoucí účinek při léčbě je zvýšení hladiny methioninu v krvi. Po vysazení léčby došlo k úplnému zotavení (viz bod 4.4). Tabulkový seznam nežádoucích účinků Hlášené nežádoucí účinky jsou uvedeny níže podle třídy orgánových systémů a četností výskytu. Četnosti výskytu jsou definovány jako: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1000), velmi vzácné (< 1/10 000). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Poruchy metabolismu a výživy Psychiatrické poruchy Poruchy nervového systému Gastrointestinální poruchy Poruchy kůže a podkožní tkáně Poruchy ledvin a močových cest Vyšetření

Méně časté: anorexie Méně časté: neklid, podrážděnost Méně časté: mozkový edém* Méně časté: průjem, glositida, nauzea, žaludeční diskomfort, zvracení, Méně časté: vypadávání vlasů, kopřivka, pachové abnormality kůže Méně časté: inkontinence moči Velmi časté: zvýšení methioninu v krvi*

Popis vybraných nežádoucích účinků *Během 2 týdnů až 6 měsíců po začátku léčby betainem byly u pacientů s deficitem CBS hlášeny méně časté případy závažného edému mozku a hypermethioninémie s úplným uzdravením po vysazení léčby. Symptomy edém mozku zahrnují ranní bolesti hlavy spolu se zvracením a/nebo zrakovými poruchami. U těchto pacientů bylo pozorováno vysoké zvýšení plazmatických hladin methioninu v rozsahu 1000 až 3000 µM. Protože u pacientů s hypermethioninémií byl hlášen také edém mozku, jako možný mechanismus účinku byla předpokládána sekundární hypermethioninémie způsobená léčbou betainem. Co se týče specifických doporučení, viz bod 4.4. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

Nebyl hlášen žádný případ předávkování.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Trávicí trakt a metabolismus, jiná léčiva, ATC kód: A16AA06. Mechanismus účinku

Bylo prokázáno, že betain snižuje plazmatické hladiny homocysteinu u tří typů homocystinurie, tj. deficitu CBS; deficitu MTHFR a poruchy kbl. Stupeň tohoto účinku byl závislý na absolutním stupni hyperhomocysteinémie, přičemž u závažné hyperhomocysteinémie byl vyšší. Farmakodynamické účinky Bezvodý betain působí jako donor methylové skupiny při remethylaci homocysteinu na methionin u pacientů s homocystinurií. V důsledku toho by se plazmatické hladiny homocysteinu měly u těchto pacientů snížit na 20-30 % hladin před zahájením léčby. Ukázalo se také, že bezvodý betain zvyšuje plazmatické hladiny methioninu a S-adenosylmethioninu (SAM) u pacientů s deficitem MTHFR a poruchami kbl. U pacientů s deficitem CBS bez omezení příjmu methioninu dietou byla pozorována nadměrná kumulace methioninu. Suplementace betainem prokázala zlepšení metabolických abnormalit v mozkomíšní tekutině u pacientů s homocystinurií. Klinická účinnost a bezpečnost Zvýšené plazmatické hladiny homocysteinu jsou spojeny s kardiovaskulárními příhodami, jako je například trombóza, osteoporózou, abnormalitami skeletu a dislokací oční čočky. V observačních studiích bylo ošetřujícím lékařem uváděno klinické zlepšení (kardiovaskulární a neurovývojové) u přibližně 75 % pacientů, kteří užívali bezvodý betain. Většina těchto pacientů také dostávala další léčbu, jako například vitamín B6 (pyridoxin), vitamín B12 (kobalamin) a kyselinu listovou, s různou biochemickou odpovědí. Ve většině případů mělo přidání bezvodého betainu za následek další snížení plazmatické hladiny homocysteinu. Je možné, že díky komplexní povaze terapie (dietní, farmaceutická, adjuvantní) mohl u těchto pacientů existovat prvek nadhodnocení klinických účinků léčby betainem. Pozdní detekce homocystinurie v symptomatickém stavu je zodpovědná za reziduální morbiditu způsobenou ireverzibilním poškozením pojivové tkáně (oční, kosterní), které nemůže být korigováno další léčbou. Dostupná klinická data neumožňují korelovat dávkování a klinickou účinnost. Neexistuje žádný důkaz rozvoje tolerance. V několika případech byly zvýšené hladiny methioninu v krvi spojeny s otokem mozku (viz body 4.4 a 4.8). Monitorování plazmatických hladin homocysteinu prokázalo, že nástup účinku bezvodého betainu nastal během několika dnů a že ustálená odpověď byla dosažena do jednoho měsíce. Pediatrická populace U pediatrických pacientů mladších 10 let je obvyklý účinný dávkovací režim 100 mg/kg/den podávaných ve 2 dávkách denně; zvýšení frekvence na více než dvakrát denně anebo zvýšení dávky nad 150 mg/kg/den nevede k dalšímu snížení homocysteinu. Monitorování plazmatických koncentrací betainu nepomáhá definovat účinnost léčby, protože tyto koncentrace neodpovídají přímo toku cytosolovou dráhou betain-homocystein methyltransferázy.

Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické údaje pacientů s homocystinurií s dlouhodobou suplementací betainem jsou velmi podobné údajům od zdravých dobrovolníků. To dokazuje, že rozdíly v kinetice bezvodého betainu jsou nejpravděpodobněji způsobené deplecí betainu při neléčené homocystinurii a jsou významné pouze při zahájení léčby. Absorpce Absolutní biologická dostupnost bezvodého betainu nebyla stanovena. U zdravých dospělých dobrovolníků (věk mezi 21 až 49 roky) byla po jedné perorální dávce bezvodého betainu (50 mg/kg) rychlá absorpce (tmax = 0,9 ± 0,3 hodiny a Cmax = 0,9 ± 0,2 mM). Po režimu s opakovaným podáváním dávky 100 mg/kg/den po dobu 5 dnů se absorpční kinetika nezměnila. Distribuce 5

Bezvodý betain byl rychle distribuován do relativně velkého objemu (V/F = 1,3 l/kg). Po režimu s opakovaným podáváním dávky 100 mg/kg/den po dobu 5 dnů byl distribuční poločas významně prodloužen (až na 36 hodin), což ukazuje na saturovatelný transport a redistribuční procesy. Biotransformace Bezvodý betain je donor methylové skupiny. Eliminace S pomalou rychlostí eliminace (průměrný poločas = 14 hodin, průměrná celková tělesná clearance, CL/F, = 84 ml/h/kg), je renální clearance zanedbatelná (5 % celkové tělesné clearance), za předpokladu 100% biologické dostupnosti. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Při vysokých dávkách byl u laboratorních potkanů pozorován tlumivý účinek na CNS a podráždění gastrointestinálního traktu. Dlouhodobé studie kancerogenního potenciálu a reprodukční toxicity nebyly pro bezvodý betain prováděny. Standardní řada testů na genotoxicitu neodhalila žádné zvláštní riziko pro člověka.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Žádné. 6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se. 6.3

Doba použitelnosti

Neotevřená lahev: 3 roky Po prvním otevření: 3 měsíce. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Neuchovávejte při teplotě nad 25 °C. Uchovávejte v dobře uzavřené lahvi, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho prvním otevření jsou uvedeny v bodě 6.3. 6.5

Druh obalu a obsah balení

HDPE lahve s dětským bezpečnostním uzávěrem. Balení obsahuje 1 lahev se 180 g prášku tři odměrné lžíce. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Recordati Rare Diseases Tour Hekla 52 avenue du Général de Gaulle F-92 800 Puteaux Francie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/06/379/001

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 15. února 2007 Datum posledního prodloužení registrace: 21. Listopad 2016

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.