Cyramza 10 mg/ml

Souhrn údajů o přípravku (SPC) - odborný dokument pro zdravotníky

Souhrn údajů o přípravku

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Cyramza 10 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml koncentrátu pro infuzní roztok obsahuje 10 mg ramucirumabu. Jedna 10ml injekční lahvička obsahuje 100 mg ramucirumabu. Jedna 50ml injekční lahvička obsahuje 500 mg ramucirumabu. Ramucirumab je lidská IgG1 monoklonální protilátka produkovaná v myších (NS0) buňkách technologií rekombinantní DNA. Pomocná látka se známým účinkem Jedna 10ml injekční lahvička obsahuje přibližně 17 mg sodíku a 1 mg polysorbátu 80. Jedna 50ml injekční lahvička obsahuje přibližně 85 mg sodíku a 5 mg polysorbátu 80. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro infuzní roztok (sterilní koncentrát). Koncentrát je čirý až mírně opalizující bezbarvý až lehce nažloutlý roztok, pH 6,0.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Karcinom žaludku Přípravek Cyramza je v kombinaci s paklitaxelem indikován k léčbě dospělých pacientů s pokročilým karcinomem žaludku nebo adenokarcinomem gastroesofageální junkce s progresí choroby po předchozí chemoterapii platinou a fluoropyrimidinem (viz bod 5.1). Přípravek Cyramza je indikován v monoterapii k léčbě dospělých pacientů s pokročilým karcinomem žaludku nebo adenokarcinomem gastroesofageální junkce s progresí choroby po předchozí chemoterapii platinou nebo fluoropyrimidinem, u kterých není vhodná léčba v kombinaci s paklitaxelem (viz bod 5.1). Kolorektální karcinom Přípravek Cyramza je v kombinaci s FOLFIRI (irinotekan, kyselina folinová a fluoruracil) určen k léčbě dospělých pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem (mCRC) s progresí onemocnění na předchozí léčbě bevacizumabem, oxaliplatinou a fluoropyrimidinem nebo po ní. Nemalobuněčný karcinom plic Přípravek Cyramza je v kombinaci s erlotinibem indikován k léčbě první linie u dospělých pacientů s metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic s aktivujícími mutacemi receptoru pro epidermální růstový faktor (EGFR) (viz bod 5.1).

Přípravek Cyramza je v kombinaci s docetaxelem indikován k léčbě dospělých pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic, u kterých po chemoterapii založené na platině došlo k progresi onemocnění. Hepatocelulární karcinom Monoterapie přípravkem Cyramza je indikována k léčbě dospělých pacientů s pokročilým nebo neresekovatelným hepatocelulárním karcinomem, kteří mají sérový alfa-fetoprotein (AFP) ≥400 ng/ml, a kteří byli dříve léčeni sorafenibem. 4.2

Dávkování a způsob podání

Léčbu ramucirumabem musí zahájit a dohlížet na ni lékař zkušený v oboru onkologie. Dávkování Karcinom žaludku a adenokarcinom gastroesofageální junkce (GEJ) Cyramza v kombinaci s paklitaxelem Doporučená dávka ramucirumabu je 8 mg/kg 1. a 15. den 28denního cyklu, před infuzí paklitaxelu. Doporučená dávka paklitaxelu je 80 mg/m2, podávaná ve formě intravenózní infuze po dobu přibližně 60 minut 1., 8. a 15. den 28denního cyklu. Před každou infuzí paklitaxelu je třeba u pacienta provést kompletní vyšetření krevního obrazu a biochemický rozbor krve k posouzení funkce jater. Kritéria, která musejí být splněna před každou infuzí paklitaxelu, jsou uvedena v tabulce 1. Tabulka 1: Kritéria, která musí být splněna před každým podáním paklitaxelu Kritéria Neutrofily

1. den: ≥ 1,5 x 109/l 8. a 15. den: ≥ 1,0 x 109/l

Trombocyty

1. den: ≥100 x 109/l 8. a 15. den: ≥75 x 109/l

Bilirubin

<1,5násobek horní hranice normálních hodnot (ULN)

Aspartátaminotransferáza (AST) / alaninaminotransferáza (ALT)

Žádné jaterní metastázy: ALT/AST ≤ 3násobek ULN Jaterní metastázy: ALT/AST ≤ 5násobek ULN

Cyramza v monoterapii Doporučená dávka ramucirumabu v monoterapii je 8 mg/kg každé 2 týdny. Kolorektální karcinom Doporučená dávka ramucirumabu je 8 mg/kg s podáním jednou za 2 týdny ve formě intravenózní infuze před podáním FOLFIRI. Před chemoterapií je třeba mít k dispozici kompletní krevní obraz pacienta. Kritéria, která je nutné splnit před podáním FOLFIRI, naleznete v tabulce 2.

Tabulka 2: Kritéria, která musí být splněna před podáním FOLFIRI Kritéria Neutrofily

≥1,5 x 109/l

Trombocyty

≥100 x 109/l

Gastrointestinální toxicita spojená s chemoterapií

≤ stupeň 1 (Obecná terminologická kritéria národního onkologického ústavu pro nežádoucí příhody [NCI CTCAE; National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events])

Nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC) Přípravek Cyramza v kombinaci s erlotinibem pro léčbu NSCLC s aktivujícími mutacemi EGFR Doporučená dávka ramucirumabu v kombinaci s erlotinibem je 10 mg/kg s podáním jednou za dva týdny. Před zahájením léčby ramucirumabem a erlotinibem má být pomocí validované zkušební metody stanoven stav mutace EGFR. Informace o dávkování a způsobu podávání erlotinibu viz příslušné informace pro předepisování erlotinibu. Přípravek Cyramza v kombinaci s docetaxelem k léčbě NSCLC po chemoterapii na bázi platiny Doporučená dávka ramucirumabu je 10 mg/kg podávaná první den 21denního cyklu před infuzí docetaxelu. Doporučená dávka docetaxelu je 75mg/m2 podávaná jako intravenózní infuze po dobu přibližně 60 minut první den každého 21denního cyklu. U pacientů z Východní Asie má být zváženo použití snížené počáteční dávky docetaxelu 60 mg/m2 první den 21denního cyklu. Pro specifické informace o dávkování docetaxelu viz příslušné informace pro předepisování docetaxelu. Hepatocelulární karcinom (HCC) Doporučená dávka ramucirumabu v monoterapii je 8 mg/kg každé 2 týdny. Měření alfa-fetoproteinu (AFP) u HCC K léčbě ramucirumabem mají být vybráni pacienti s HCC s koncentrací AFP v séru ≥400 ng/ml stanovenou validovaným AFP testem (viz bod 5.1). Délka léčby Doporučuje se, aby léčba pokračovala až do progrese choroby nebo do rozvoje nepřijatelné toxicity. Premedikace Před infuzí ramucirumabu se doporučuje premedikace antagonistou histaminových H1 receptorů (např. difenhydraminem). Pokud u pacienta dojde k reakci v souvislosti s podáním infuze 1. nebo 2. stupně závažnosti, musí být premedikace podána při všech dalších infuzích. Pokud u pacienta dojde k reakci v souvislosti s podáním infuze (infusion-related reaction = IRR) 1. nebo 2. stupně závažnosti, podejte dexamethason (nebo jeho ekvivalent) a při následujících infuzích použijte k premedikaci následující léčivé přípravky nebo jejich ekvivalenty: intravenózně podávaný antagonista histaminových H1 receptorů (např. difenhydramin-hydrochlorid), paracetamol a dexamethason. Požadavky na premedikaci a další informace viz též v příslušných informacích pro předepisování přípravků s paklitaxelem, přípravků se složkami FOLFIRI a docetaxelem.

Úprava dávkování u ramucirumabu Reakce související s podáním infuze Pokud u pacienta dojde k IRR 1. nebo 2. stupně závažnosti, je třeba rychlost infuze ramucirumabu snížit o 50 % po celou dobu trvání infuze a u všech následujících infuzí. Pokud dojde k IRR 3. nebo 4. stupně závažnosti, je třeba ramucirumab okamžitě a trvale vysadit (viz bod 4.4). Hypertenze Krevní tlak pacientů je třeba monitorovat před každým podáním ramucirumabu a léčit podle klinické indikace. V případě závažné hypertenze je třeba až do doby její kompenzace farmakoterapií léčbu ramucirumabem dočasně přerušit. V případě klinicky významné hypertenze, kterou nelze bezpečně kompenzovat pomocí antihypertenzní léčby, je třeba léčbu ramucirumabem vysadit trvale (viz bod 4.4). Proteinurie Během léčby ramucirumabem je třeba u pacientů monitorovat případný rozvoj nebo zhoršení proteinurie. Pokud se na testovacím proužku objeví bílkovina ≥2, je třeba provést 24hodinový sběr moči. Pokud hladina bílkoviny v moči dosáhne ≥2 g/24 hodin, je třeba léčbu ramucirumabem dočasně přerušit. Jakmile se hladina bílkoviny v moči vrátí na <2 g/24 hodin, je možné se vrátit k léčbě sníženou dávkou (viz tabulka 3). Pokud znovu dojde ke zvýšení hladiny bílkoviny v moči na ≥2 g/24 hodin, doporučuje se druhé snížení dávky (viz tabulka 3). Pokud hladina bílkoviny v moči dosáhne >3 g/24 hodin nebo v případě rozvoje nefrotického syndromu, je třeba léčbu ramucirumabem trvale vysadit. Tabulka 3: Snížení dávky ramucirumabu při proteinurii Počáteční dávka ramucirumabu

První snížení dávky na

Druhé snížení dávky na

8 mg/kg

6 mg/kg

5 mg/kg

10 mg/kg

8 mg/kg

6 mg/kg

Elektivní chirurgický výkon nebo zpomalené hojení ran Léčbu ramucirumabem je třeba dočasně přerušit nejméně 4 týdny před elektivním chirurgickým zákrokem. Při komplikovaném hojení rány, je třeba léčbu ramucirumabem dočasně přerušit až do úplného zhojení (viz bod 4.4). Trvalé vysazení Léčbu ramucirumabem je třeba trvale vysadit v těchto případech: Závažné arteriální tromboembolické příhody (viz bod 4.4). Gastrointestinální perforace (viz bod 4.4). Závažné krvácení: krvácení 3. nebo 4. stupně závažnosti dle NCI CTCAE (viz bod 4.4). Spontánního vytvoření píštěle (viz bod 4.4). Jaterní encefalopatie nebo hepatorenální syndrom (viz bod 4.4). Úpravy dávky paklitaxelu Podle stupně toxicity u daného pacienta lze uplatnit snížení dávky paklitaxelu. U hematologické toxicity 4. stupně nebo nehematologické toxicity 3. stupně závažnosti dle NCI CTCAE související s paklitaxelem se doporučuje snížit dávku paklitaxelu ve všech následujících cyklech o 10 mg/m2. Pokud tato toxicita přetrvává nebo se znovu objeví, doporučuje se druhé snížení o 10 mg/m2.

5. Úpravy dávky FOLFIRI

U specifických toxicit lze snížit dávky jednotlivých složek FOLFIRI. Úpravy dávek jednotlivých složek FOLFIRI je nutné provádět nezávisle. Bližší informace naleznete v tabulce 4. Tabulka 5 uvádí podrobnosti k odložení dávek nebo snížení dávek složek FOLFIRI v dalším cyklu na základě maximálního stupně specifických nežádoucích účinků. Tabulka 4: Snížení dávky FOLFIRI Složka FOLFIRIa Irinotekan Bolus 5-FU Infuze 5-FU a

Úvodní dávka 180 mg/m2 400 mg/m2 2 400 mg/m2 po dobu 46-48 hodin

5-FU = fluoruracil.

Úroveň dávky -1 -2 150 mg/m2 120 mg/m2 200 mg/m2 0 mg/m2 2 2 000 mg/m 1 600 mg/m2 po dobu po dobu 46-48 hodin 46-48 hodin

-3 100 mg/m2 0 mg/m2 1 200 mg/m2 po dobu 46-48 hodin

Tabulka 5: Úpravy dávek složek FOLFIRI kvůli specifickým nežádoucím účinkům (NÚ) Nežádoucí účinky Průjem

Neutropenie a trombocytopenie

Stupeň Úprava dávky v den 1 cyklu následujícího po NÚ NCI CTCAE 2 Pokud intenzita průjmu klesla na stupeň ≤1, snižte dávky 5-FU o 1 úroveň. U relabujícího průjmu stupně 2 snižte dávky 5-FU a irinotekanu o 1 úroveň. 3 Pokud intenzita průjmu klesla na stupeň ≤1, snižte dávky 5-FU a irinotekanu o 1 úroveň. 4 Pokud intenzita průjmu klesla na stupeň ≤1, snižte dávky 5-FU a irinotekanu o 2 úrovně. Pokud průjem stupně 4 neklesne na stupeň ≤1, vysaďte 5-FU a irinotekan až do poklesu na stupeň ≤1, maximálně na 28* dní. Hematologická kritéria v Hematologická kritéria v tabulce 2 jsou splněna. tabulce 2 nejsou splněna. 2 3

Stomatitida/mukositida

Snižte dávky 5-FU a irinotekanu o 1 úroveň. Snižte úroveň dávky 5-FU a Odložte 5-FU a irinotekan irinotekanu o 1. maximálně o 28* dní až do poklesu na stupeň ≤1, poté snižte dávky 5-FU a irinotekanu o 1 úroveň. Snižte úroveň dávky 5-FU a Odložte 5-FU a irinotekan irinotekanu o 2. maximálně o 28* dní až do poklesu na stupeň ≤1, poté snižte dávky 5-FU a irinotekanu o 2 úrovně. Pokud stomatitida/mukositida klesla na stupeň ≤1, snižte dávky 5-FU o 1 úroveň. U relabující stomatitidy stupně 2 snižte dávky 5-FU o 2 úrovně. Bez úpravy dávky.

4 Febrilní neutropenie

Pokud stomatitida/mukositida klesla na stupeň ≤1, snižte dávky 5-FU o 1 úroveň. Pokud mukositida/stomatitida stupně 3 neklesne na stupeň ≤1, odložte 5-FU maximálně o 28* dní až do poklesu na stupeň ≤1, poté snižte dávky 5-FU o 2 úrovně. Vysaďte 5-FU maximálně na 28* dní až do poklesu na stupeň ≤1, poté snižte dávky 5-FU o 2 úrovně. Hematologická kritéria v Hematologická kritéria v tabulce 2 jsou splněna a tabulce 2 nejsou splněna a horečka ustoupila. horečka ustoupila. Snižte dávky 5-FU a irinotekanu o 2 úrovně.

*28denní období začíná dnem 1 cyklu následujícího po NÚ.

Odložte 5-FU a irinotekan maximálně o 28* dní až do poklesu na stupeň ≤1, poté snižte dávky 5-FU a irinotekanu o 2 úrovně. Před dalším cyklem zvažte použití růstových faktorů (CSF)

Úpravy dávkování docetaxelu Podle stupně toxicity u daného pacienta lze uplatnit snížení dávky docetaxelu. U pacienů, u kterých se během léčby docetaxelem objevily buď febrilní neutopenie, počet neutrofilů < 500 buněk/mm3 po dobu delší než 1 týden, závažné nebo kumulativní kožní reakce nebo nehematologické toxicity 3. nebo 4. stupně, by mělo dojít k přerušení léčby do vymizení toxicity. Doporučuje se snížit dávku docetaxelu ve všech následujících cyklech o 10 mg/m2. Pokud tyto toxicity přetrvávají nebo se znovu objeví, doporučuje se druhé snížení o 15 mg/m2. V tomto případě má být u pacientů z Východní Asie, u kterých byla počáteční dávka docetaxelu 60 mg/m2, podávání docetaxelu přerušeno (viz Dávkování). Zvláštní populace Starší populace V pivotních studiích se objevily omezené důkazy svědčící pro zvýšené riziko nežádoucích příhod u pacientů ve věku 65 let a více v porovnání s pacienty mladšími 65 let. Není doporučeno snížení dávky (viz body 4.4 a 5.1). Porucha funkce ledvin U pacientů s poruchou funkce ledvin neproběhly žádné formální studie s přípravkem Cyramza. Klinické údaje naznačují, že u pacientů s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin není potřeba nijak upravovat dávku (viz body 4.4 a 5.2). Není doporučeno snížení dávky. Porucha funkce jater U pacientů s poruchou funkce jater neproběhly žádné formální studie s přípravkem Cyramza. Dle klinických údajů není nutné upravovat dávku u pacientů s mírnou nebo středně těžkou poruchou funkce jater. O podávání ramucirumabu pacientům s těžkou poruchou funkce jater neexistují žádné údaje (viz bod 4.4 a 5.2). Není doporučeno snížení dávky. Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost přípravku Cyramza u dětí a dospívajících (<18 let) nebyla stanovena. Aktuálně dostupné údaje jsou popsány v bodech 4.8, 5.1 a 5.2. Vzhledem k omezenému množství údajů nelze stanovit doporučené dávkování. Podávání ramucirumabu pediatrické populaci v indikaci pokročilého karcinomu žaludku nebo gastroesofageální junkce či v léčbě adenokarcinomu kolon a rekta, karcinomu plic a hepatocelulárního karcinomu není relevantní. 7

Způsob podání Přípravek Cyramza je pro intravenózní podání. Cyramza se po naředění podává v intravenózní infuzi po dobu přibližně 60 minut. Nepodávejte jako intravenózní bolus nebo injekci. Pro dosažení požadované délky trvání infuze přibližně 60 minut by neměla být překročena maximální rychlost infuze 25 mg/min, jinak je třeba délku trvání infuze prodloužit. U pacienta by během infuze měly být monitorovány známky reakcí souvisejících s podáním infuze (viz bod 4.4) a je třeba zajistit dostupnost vhodného resuscitačního vybavení. Návod k naředění léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. U pacientů s NSCLC je ramucirumab kontraindikován v případě kavitace nádoru, nebo v případě, že nádor zahrnuje hlavní cévy (viz bod 4.4). 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sledovatelnost Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže. Arteriální tromboembolické příhody V klinických studiích byly hlášeny závažné, někdy fatální arteriální tromboembolické příhody (arterial thromboembolic event, ATE) včetně infarktu myokardu, srdeční zástavy, cerebrovaskulární příhody a mozkové ischémie. U pacientů, u nichž dojde k závažné ATE, je třeba ramucirumab trvale vysadit (viz bod 4.2). Gastrointestinální perforace Ramucirumab je antiangiogenní léčivo a může zvyšovat riziko vzniku gastrointestinálních perforací. U pacientů léčených ramucirumabem byly hlášeny případy gastrointestinální perforace. U pacientů, u nichž dojde ke gastrointestinální perforaci, je třeba ramucirumab trvale vysadit (viz bod 4.2). Závažné krvácení Ramucirumab je antiangiogenní léčivo a může zvyšovat riziko vzniku závažného krvácení. U pacientů, u nichž dojde ke krvácení 3. nebo 4. stupně závažnosti, je třeba ramucirumab trvale vysadit (viz bod 4.2). U pacientů se stavy predisponujícími ke krvácení a u pacientů léčených antikoagulancii nebo jinými současně podávanými léčivými přípravky, které zvyšují riziko krvácení, je třeba monitorovat krevní obraz a srážlivost. U pacientů s HCC se známkami portální hypertenze nebo s anamnézou krvácení z jícnových varixů mají být před zahájením léčby ramucirumabem standardním způsobem provedeny screening a léčba jícnových varixů. U pacientů s karcinomem žaludku léčených ramucirumabem v kombinaci s paklitaxelem a u pacientů s mCRC léčených ramucirumabem v kombinaci s FOLFIRI byly hlášeny případy závažného gastrointestinálního krvácení včetně fatálních případů.

Plicní krvácení u NSCLC U pacientů s dlaždicobuněčnou histologií je větší riziko, že u nich dojde k závažnému plicnímu krvácení, nicméně u pacientů s dlaždicobuněčnou histologií léčených ramucirumabem ve studii REVEL nebyl pozorován nárůst plicní hemoragie stupně 5. Pacienti s NSCLC s nedávným plicním krvácením (>2,5 ml jasně červené krve), stejně jako pacienti s prokázanou kavitací nádoru před vstupem do studie bez ohledu na histologii, nebo ti, u kterých byla prokázána jakákoliv invaze nádoru do hlavních cév nebo jejich obrůstání nádorem,byli z klinických studií vyloučeni (viz bod 4.3). Pacienti, kteří dostávali jakoukoliv antikoagulační léčbu byli vyloučeni ze studie REVEL s NSCLC a pacienti, kteří byli dlouhodobě léčeni nesteroidními protizánětlivými léky nebo antiagregačními látkami, byli vyloučeni ze studie REVEL a RELAY s NSCLC. Bylo povoleno užívání kyseliny acetylsalicylové v dávkách do 325 mg/den (viz bod 5.1). Reakce související s podáním infuze V klinických studiích s ramucirumabem byly hlášeny reakce související s podáním infuze. K většině případů došlo v průběhu podání nebo po podání první nebo druhé infuze ramucirumabu. V průběhu podávání infuze je u pacientů třeba monitorovat známky hypersenzitivity. Příznaky zahrnovaly ztuhlost/třes, bolest zad/křeče, bolest na hrudi a/nebo svírání na hrudi, zimnici, návaly, dušnost, sípání, hypoxii a parestezie. V závažných případech příznaky zahrnovaly bronchospasmus, supraventrikulární tachykardii a hypotenzi. U pacientů, u nichž dojde k IRR 3. nebo 4. stupně závažnosti, je třeba ramucirumab okamžitě a trvale vysadit (viz bod 4.2). Hypertenze U pacientů, kteří užívali ramucirumab, byla v porovnání s placebem hlášena vyšší incidence závažné hypertenze. Ve většině případů byla hypertenze zvládnuta podáváním standardní antihypertenzní léčby. Pacienti s nekontrolovanou hypertenzí byli ze studií vyloučeni: léčba ramucirumabem by u takových pacientů neměla být zahájena, dokud u nich není preexistující hypertenze kompenzována. U pacientů léčených ramucirumabem je třeba monitorovat krevní tlak. Léčbu ramucirumabem je třeba v případě závažné hypertenze dočasně přerušit, a to až do doby její kompenzace antihypertenzní terapií. V případě klinicky významné hypertenze, kterou nelze bezpečně kompenzovat pomocí antihypertenzní léčby, je třeba léčbu ramucirumabem trvale vysadit (viz bod 4.2). Syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie (Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome) U pacientů, kteří dostávali ramucirumab, byly vzácně hlášeny případy syndromu posteriorní reverzibilní encefalopatie (PRES), včetně fatálních případů. Symptomy PRES mohou zahrnovat záchvaty, bolest hlavy, nauzeu/zvracení, oslepnutí nebo změněné vědomí, s nebo bez přidružené hypertenze. Diagnózu PRES lze potvrdit zobrazovacími metodami mozku (např. snímky z magnetické rezonance). Pacientům, u kterých se projevil PRES, vysaďte léčbu ramucirumabem. Bezpečnost opětovného podání ramucirumabu pacientům, u kterých se rozvinul PRES a kteří se z něj zotavili, není známa. Aneurysmata a arteriální disekce Používání inhibitorů dráhy VEGF u pacientů s hypertenzí nebo bez hypertenze může přispět k tvorbě aneurysmat a/nebo arteriálních disekcí. U pacientů s rizikovými faktory, jako jsou hypertenze nebo aneurysma v anamnéze, se má před zahájením užívání přípravku Cyramza toto riziko pečlivě zvážit. Narušené hojení ran Vliv ramucirumabu nebyl hodnocen u pacientů se závažnými nebo nehojícími se ranami. Ve studii provedené u zvířat ramucirumab nenarušil hojení ran. Nicméně vzhledem k tomu, že je ramucirumab antiangiogenní léčivo a mohl by nežádoucím způsobem ovlivňovat hojení ran, je třeba léčbu ramucirumabem pozastavit nejméně na 4 týdny před plánovanou operací. Rozhodnutí znovu nasadit 9

ramucirumab po chirurgickém zákroku by mělo vycházet z klinického posouzení adekvátního hojení rány. Pokud u pacienta dojde ke komplikovanému hojení rány během léčby, je třeba ramucirumab vysadit až do úplného zhojení rány (viz bod 4.2). Porucha funkce jater Ramucirumab je třeba podávat s opatrností u pacientů se závažnou cirhózou jater (Child-Pugh B nebo C), cirhózou s jaterní encefalopatií, klinicky významným ascitem z důvodu cirhózy nebo s hepatorenálním syndromem. U těchto pacientů jsou k dispozici velmi omezené údaje o účinnosti a bezpečnosti. Ramucirumab se má u těchto pacientů podávat po posouzení pouze v případě, že potenciální přínos léčby převáží potenciální riziko progresivního selhání jater. U pacientů s HCC byla jaterní encefalopatie hlášena ve vyšší míře u pacientů léčených ramucirumabem ve srovnání s pacienty léčenými placebem (viz bod 4.8). Pacienti mají být sledováni z hlediska klinických známek a příznaků jaterní encefalopatie. V případě jaterní encefalopatie nebo hepatorenálního syndromu se má ramucirumab trvale vysadit (viz bod 4.2). Srdeční selhání V souhrnných údajích z klinických studií s ramucirumabem bylo hlášeno srdeční selhání s numericky vyšší incidencí u pacientů dostávajících ramucirumab v kombinaci s různými režimy chemoterapie nebo s erlotinibem, ve srovnání se samotnou chemoterapií nebo se samotným erlotinibem. Tato zvýšená incidence nebyla pozorována u pacientů užívajících ramucirumab ve srovnání s placebem v klinických studiích s monoterapií. V podmínkách po uvedení na trh bylo srdeční selhání u ramucirumabu pozorováno většinou v kombinaci s paklitaxelem. Pacienti mají být během léčby sledováni z hlediska klinických známek a příznaků srdečního selhání, a pokud se rozvinou klinické známky a příznaky srdečního selhání, je třeba zvážit přerušení léčby. Viz bod 4.8. Píštěl Při léčbě přípravkem Cyramza může být u pacientů zvýšeno riziko vzniku píštěle. U pacientů, u nichž se vytvoří píštěl, je třeba ramucirumab vysadit (viz bod 4.2). Proteinurie Ve srovnání s placebem byl u pacientů léčených ramucirumabem hlášen zvýšený výskyt proteinurie. Během léčby ramucirumabem je třeba u pacientů monitorovat rozvoj nebo zhoršení proteinurie. Pokud se na testovacím proužku objeví bílkovina ≥2, je třeba provést 24hodinový sběr moči. Pokud hladina bílkoviny v moči dosáhne ≥2 g/24 hodin, je třeba léčbu ramucirumabem dočasně přerušit. Jakmile se hladina bílkoviny v moči vrátí na <2 g/24 hodin, je možné se vrátit k léčbě sníženou dávkou. Pokud znovu dojde ke zvýšení hladiny bílkoviny v moči na ≥2 g/24 hodin, doporučuje se druhé snížení dávky. Pokud hladina bílkoviny v moči dosáhne >3 g/24 hodin nebo v případě rozvoje nefrotického syndromu, je třeba léčbu ramucirumabem trvale vysadit (viz bod 4.2). Stomatitida U pacientů léčených ramucirumabem v kombinaci s chemoterapií byla ve srovnání s pacienty užívajícími placebo a chemoterapii hlášena zvýšená incidence stomatitidy. Pokud se stomatitida rozvine, je nutné ihned zahájit symptomatickou léčbu. Porucha funkce ledvin U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 15 až 29 ml/min) léčených ramucirumabem existují pouze omezené údaje o bezpečnosti (viz body 4.2 a 5.2). 10

Starší pacienti s NSCLC U pacientů, kteří dostávali ramucirumab s docetaxelem k léčbě pokročilého NSCLC s progresí onemocnění po chemoterapii na bázi platiny, byl pozorován trend k nižší účinnosti s rostoucím věkem (viz bod 5.1). Před započetím léčby starších pacientů musí být tedy důkladně zváženy komorbidity spojené s pokročilým věkem, stav výkonnosti a pravděpodobná tolerance chemoterapie (viz body 4.2 a 5.1). U ramucirumabu podávaného v první linii v kombinaci s erlotinibem k léčbě NSCLC s aktivujícími mutacemi EGFR, měli pacienti ve věku 70 let a starší v porovnání s pacienty mladšími než 70 let, vyšší výskyt nežádoucích příhod stupně ≥3 a nežádoucích příhod všech stupňů. Sodík Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné 10ml injekční lahvičce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. Tento léčivý přípravek obsahuje přibližně 85 mg sodíku v jedné 50ml injekční lahvičce, což odpovídá přibližně 4 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku. Polysorbát Tento léčivý přípravek obsahuje přibližně 1 mg polysorbátu 80 v jedné 10ml injekční lahvičce a 5 mg polysorbátu 80 v jedné 50ml injekční lahvičce. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Mezi ramucirumabem a paklitaxelem nebyly pozorovány žádné lékové interakce. Farmakokinetika paklitaxelu nebyla narušena současným podáváním ramucirumabu a farmakokinetika ramucirumabu nebyla narušena současným podáváním paklitaxelu. Kombinované podávání s ramucirumabem nemělo vliv na farmakokinetiku irinotekanu a jeho aktivního metabolitu SN-38. Farmakokinetika docetaxelu nebo erlotinibu nebyla ovlivněna současným podáváním ramucirumabu. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy v reprodukčním věku/antikoncepce u žen Ženám v reprodukčním věku je třeba doporučit, aby během užívání přípravku Cyramza neotěhotněly a je třeba je informovat o potenciálním riziku pro těhotenství a plod. Ženy ve fertilním věku by měly během léčby a ještě 3 měsíce po poslední dávce ramucirumabu používat účinnou antikoncepci. Těhotenství O podávání ramucirumabu u těhotných žen nejsou k dispozici žádné údaje. Data získaná ze studií na zvířatech nejsou z hlediska reprodukční toxicity dostatečná (viz bod 5.3). Vzhledem k tomu, že angiogeneze má zásadní význam pro udržení těhotenství a vývoj plodu, může inhibice angiogeneze po podávání ramucirumabu vést k nežádoucím příhodám na těhotenství včetně plodu. Přípravek Cyrazma by měl být užíván během těhotenství pouze tehdy, pokud potenciální přínos léčby pro matku převýší možné riziko. Pokud pacientka během léčby ramucirumabem otěhotní, má být poučena o potenciálním ohrožení udržení těhotenství a o riziku pro plod. Léčba přípravkem Cyramza se nedoporučuje během těhotenství a u žen v reprodukčním věku, které nepoužívají antikoncepci. Kojení Není známo, zda se ramucirumab vylučuje do lidského mateřského mléka. Předpokládá se, že vylučování do mateřského mléka a perorální absorpce jsou malé. Vzhledem k tomu, že nelze vyloučit 11

riziko pro kojené novorozence/kojence, je třeba při léčbě přípravkem Cyramza a alespoň 3 měsíce po poslední dávce kojení přerušit. Fertilita Údaje o účinku ramucirumabu na lidskou fertilitu nejsou k dispozici. Na základě studií na zvířatech je pravděpodobné, že fertilita u žen bude během léčby ramucirumabem narušena (viz bod 5.3). 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Cyramza nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. U pacientů s příznaky, které narušují schopnost soustředění a reakce, se doporučuje, aby neřídili a neobsluhovali stroje, dokud tento účinek neodezní. 4.8

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu Nejzávažnější nežádoucí účinky spojené s léčbou ramucirumabem (v monoterapii nebo v kombinaci s cytotoxickou chemoterapií) byly: gastrointestinální perforace (viz bod 4.4) závažné gastrointestinální krvácení (viz bod 4.4) arteriální tromboembolické příhody (viz bod 4.4) syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie (PRES) (viz bod 4.4) Nejčastější nežádoucí účinky pozorované u pacientů léčených ramucirumabem v monoterapii jsou: periferní edém, hypertenze, průjem, bolest břicha, bolest hlavy, proteinurie a trombocytopenie. Nejčastější nežádoucí účinky pozorované u pacientů léčených ramucirumabem v kombinaci s chemoterapií jsou: únava/astenie, neutropenie, průjem, epistaxe a stomatitida. Nejčastější nežádoucí účinky pozorované u pacientů léčených ramucirumabem v kombinaci s erlotinibem jsou: infekce, průjem, hypertenze, stomatitida, proteinurie, alopecie a epistaxe. Tabulkový seznam nežádoucích účinků Níže uvedené tabulky 6 a 7 uvádějí nežádoucí účinky z placebem kontrolovaných klinických studií fáze III s ramucirumabem užívaným buď jako monoterapie karcinomu žaludku a HCC nebo v kombinaci s různými režimy chemoterapie nebo erlotinibem k léčbě karcinomu žaludku, mCRC a NSCLC. Nežádoucí účinky jsou uvedeny níže podle tříd orgánových systémů MedDRA. V tabulce nežádoucích účinků je pro klasifikaci četnosti výskytu použita následující frekvence: Velmi časté (≥1/10) Časté (≥1/100 až <1/10) Méně časté (≥1/1 000 až <1/100) Vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000) Velmi vzácné (<1/10 000) Není známo (z dostupných údajů nelze určit) V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí podle klesající závažnosti.

Tabulka 6: Nežádoucí účinky hlášené u pacientů léčených ramucirumabem v monoterapii v klinických studiích fáze 3 (pacienti studií REGARD, REACH-2 a REACH s alfa fetoproteinem ≥400 ng/ml) Třídy orgánových systémů (MedDRA) Poruchy krve a lymfatického systému Poruchy metabolismu a výživy Poruchy nervového systému Cévní poruchy Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Gastrointestinální poruchy Poruchy kůže a podkožní tkáně Poruchy ledvin a močových cest Celkové poruchy a reakce v místě aplikace a

b c

d e f

Velmi časté

Časté

Trombocytopeniea

Neutropeniea

Bolest hlavy

Hypokalemiea,b Hyponatremiea Hypoalbuminemiea Jaterní encefalopatiec

Hypertenzea,d

Arteriální tromboembolické příhodya Epistaxe

Abdominální bolesta,e Průjem

Obstrukce střeva

Méně časté

Gastrointestinální perforacea

Rasha

Proteinuriea,f Periferní edém

Reakce spojené s podáním infúzea

Pojmy představují skupinu příhod, popisujících spíše lékařský koncept než jednu událost nebo preferovaný termín. Zahrnuje: hypokalemii a sníženou hladinu draslíku v krvi. Na základě studie REACH-2 a REACH (monoterapie ramucirumabem u HCC). Zahrnuje jaterní encefalopatii a jaterní kóma. Zahrnuje: zvýšení krevního tlaku a hypertenzi. Zahrnuje: bolest břicha, bolest hypogastria, bolest epigastria a bolest v oblasti jater. Zahrnuje jeden případ nefrotického syndromu.

Tabulka 7: Nežádoucí účinky hlášené u pacientů léčených ramucirumabem v kombinaci s chemoterapií nebo s erlotinibem v klinických studiích fáze 3 (RAINBOW, REVEL, RAISE a RELAY) Třídy orgánových systémů (MedDRA) Infekce a infestace Poruchy krve a lymfatického systému Poruchy metabolismu a výživy Poruchy nervového systému

Velmi časté Infekcej,k Neutropeniea Leukopeniea,c Trombocytopeniea Anémiej

Časté Sepsea,b Febrilní neutropenied

Hypoalbuminemiea Hyponatremiea

Bolest hlavyj 13

Méně časté

Srdeční poruchy Cévní poruchy

b c

d e f

g h i

j k

Hypertenze

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Gastrointestinální poruchy

Epistaxe

Poruchy kůže a podkožní tkáně Poruchy ledvin a močových cest Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Alopeciej

a,e

Stomatitis Průjem

Proteinuriea,h

Arteriální tromboembolické příhodya Plicní krváceníj,l

Srdeční selhání

Gastrointestinální krvácenía,f Gastrointestinální perforacea Krvácení z dásníj Syndrom palmární a plantární erytrodysestezieg

Únavaa,i Zánět slizniced Periferní edém

Pojmy představují skupinu příhod, které popisujících spíše lékařský koncept než jednu událost nebo preferovaný termín. Na základě studie RAINBOW (ramucirumab plus paklitaxel). Na základě studie RAINBOW (ramucirumab plus paklitaxel). Zahrnuje: leukopenii a snížení počtu bílých krvinek. Na základě studie REVEL (ramucirumab plus docetaxel). Zahrnuje: zvýšení krevního tlaku, hypertenzi a hypertenzní kardiomyopatii. Na základě studie RAINBOW (ramucirumab plus paklitaxel), studie REVEL (ramucirumab plus docetaxel) a studie RAISE (ramucirumab plus FOLFIRI). Zahrnuje: anální krvácení, krvavý průjem, krvácení ze žaludku, krvácení z gastrointestinálního traktu, hematemézu, hematochezii, hemoroidální krvácení, Mallory-Weissův syndrom, melénu, krvácení z jícnu, krvácení z rekta a krvácení z horní části gastrointestinálního traktu. Na základě studie RAISE (ramucirumab plus FOLFIRI). Zahrnuje případy nefrotického syndromu. Na základě studie RAINBOW (ramucirumab plus paklitaxel) a studie REVEL (ramucirumab plus docetaxel). Zahrnuje: únavu a astenii. Na základě studie RELAY (ramucirumab plus erlotinib). Infekce zahrnují všechny preferované termíny, které jsou součástí třídy orgánových systémů infekce a infestace. Mezi nejčastější (≥1 %) infekce stupně ≥3 patří pneumonie, celulitida, paronychium, kožní infekce a infekce močových cest. Zahrnuje hemoptýzu, hrtanové krvácení, hemotorax (došlo k fatální události) a plicní krvácení.

Klinicky relevantní reakce (včetně stupně ≥3) související s antiangiogenní léčbou pozorované u pacientů léčených ramucirumabem napříč klinickými studiemi byly: gastrointestinální perforace, reakce související s podáním infuze a proteinurie (viz body 4.2 a 4.4). Kolorektální karcinom Ramucirumab v kombinaci s FOLFIRI Ve studii RAISE byla u pacientů s mCRC léčených ramucirumabem plus FOLFIRI nejčastějším (≥1 %) nežádoucím účinkem, který vedl k vysazení ramucirumabu, proteinurie (1,5 %). Nejčastějšími (≥1 %) nežádoucími účinky vedoucími k vysazení jedné nebo více složek FOLFIRI byly: neutropenie (12,5 %), trombocytopenie (4,2 %), průjem (2,3 %) a stomatitida (2,3 %). Nejčastěji vysazovanou složkou FOLFIRI byl bolus 5-FU.

Nežádoucí účinky z jiných zdrojů Tabulka 8: Nežádoucí účinky spojené s ramucirumabem z klinických studií a z hlášení po uvedení přípravku na trh Třídy orgánových systémů (MedDRA)

Časté

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy) Poruchy krve a lymfatického systému Endokrinní poruchy Poruchy nervového systému

Hemangiom

Méně časté

Není známo

Trombotická mikroangiopatie Hypotyreóza

Syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie (PRES)

Srdeční poruchy Cévní poruchy Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Vzácné

Dysfonie

Srdeční selhánía Aneurysma a arteriální disekce

V podmínkách po uvedení na trh bylo srdeční selhání pozorováno většinou v kombinaci s paklitaxelem. Viz bod 4.4.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Pediatrická populace Ve studii I4T-MC-JVDA nebyla na základě omezeného počtu pediatrických pacientů léčených monoterapií ramucirumabem identifikována žádná nová zjištění týkající se bezpečnosti (viz bod 5.1). Jeden pacient v této studii měl progresivní rozšiřování distální femorální růstové ploténky. Dopad tohoto zjištění na růst není znám. Ve studiích J1S-MC-JV01 a J1S-MC-JV02 nebyla u omezeného počtu pediatrických pacientů léčených ramucirumabem v kombinované terapii hlášena žádná nová bezpečnostní rizika (viz bod 5.1). 4.9

Předávkování

Neexistují údaje o předávkování u člověka. Přípravek Cyramza byl podáván ve studii 1. fáze až v dávce 10 mg/kg každé dva týdny, aniž by bylo dosaženo maximální tolerované dávky. V případě předávkování je třeba použít podpůrnou léčbu.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, inhibitory VEGF/VEGFR (vaskulární endoteliální růstový faktor), ATC kód: L01FG02. Mechanismus účinku Klíčovým mediátorem angiogeneze navozené cévním endoteliálním růstovým faktorem (Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF) je VEGF receptor 2. Ramucirumab je lidská protilátka cílená na receptor, která se specificky váže na VEGF receptor 2 a brání navázání VEGF-A, VEGF-C a VEGFD. To vede k tomu, že ramucirumab inhibuje ligandy stimulovanou aktivaci VEGF receptoru 2 a navazujících signalizačních složek včetně mitogenem aktivovaných proteinkináz p44/p42, a neutralizuje ligandy indukovanou proliferaci a migraci lidských endoteliálních buněk. Klinická účinnost a bezpečnost Karcinom žaludku RAINBOW RAINBOW, celosvětová randomizovaná dvojitě zaslepená studie s přípravkem Cyramza plus paklitaxelem versus placebem plus paklitaxelem byla provedena u 665 pacientů s neresekovatelným lokálně recidivujícím nebo metastazujícím karcinomem žaludku (včetně adenokarcinomu GEJ) po chemoterapii obsahující platinu a fluoropyrimidin, s případným přidáním anthracyklinu. Primárním sledovaným parametrem bylo celkové přežití (OS) a sekundární sledované parametry zahrnovaly přežití bez progrese (PFS) a četnost odpovědí na léčbu (ORR). Bylo nutné, aby u pacientů došlo k progresi choroby během první linie léčby nebo během 4 měsíců po podání poslední dávky terapie v první linii a aby měli PS 0–1. Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1 k podávání přípravku Cyramza plus paklitaxel (n = 330) nebo placeba plus paklitaxel (n = 335). Randomizace byla stratifikována podle geografické oblasti, doby do progrese od zahájení první linie léčby (<6 měsíců versus ≥6 měsíců) a měřitelnosti choroby. Přípravek Cyramza v dávce 8 mg/kg nebo placebo byly podávány v intravenózní infuzi každé 2 týdny (1. a 15. den) 28denního cyklu. Paklitaxel v dávce 80 mg/m2 byl podáván v intravenózní infuzi 1., 8. a 15. den každého 28denního cyklu. Většina (75 %) pacientů randomizovaných ve studii dříve užívala kombinovanou léčbu s platinou a fluoropyrimidinem bez anthracyklinu. Zbývající část (25 %) pacientů užívala kombinovanou léčbu platinou a fluoropyrimidinem s anthracyklinem. U dvou třetin (66,8 %) pacientů došlo k progresi choroby ještě během terapie první linie. Vstupní demografické charakteristiky pacientů i charakteristiky onemocnění byly u obou terapeutických ramen celkově vyvážené: medián věku byl 61 let, 71 % pacientů tvořili muži, 61 % pacientů bylo kavkazské rasy, 35 % Asiatů, ECOG PS byl 0 u 39 % pacientů a 1 u 61 % pacientů, 81 % pacientů mělo měřitelné onemocnění a 79 % pacientů mělo karcinom žaludku, 21 % adenokarcinom GEJ. U většiny (76 %) pacientů došlo k progresi choroby během 6 měsíců od zahájení terapie první linie. U pacientů léčených přípravkem Cyramza plus paklitaxelem byla střední hodnota délky léčby 19 týdnů a u pacientů léčených placebem plus paklitaxelem byla střední hodnota délky léčby 12 týdnů. Medián relativní intenzity dávky přípravku Cyramza byl 98,6 % a u placeba 99,6 %. Medián relativní intenzity dávky paklitaxelu byl 87,7 % v rameni s přípravkem Cyramza plus paklitaxelem a 93,2 % v rameni s placebem plus paklitaxelem. Z důvodu nežádoucích příhod vysadilo léčbu podobné procento pacientů: 12 % pacientů léčených přípravkem Cyramza plus paklitaxelem v porovnání s 11 % pacientů léčených placebem plus paklitaxelem. Systémová protinádorová léčba po vysazení hodnocené léčby byla podávána u 47,9 % pacientů, kteří užívali přípravek Cyramza plus paklitaxel, a u 46,0 % pacientů, kteří dostávali placebo plus paklitaxel. U pacientů, kteří dostávali přípravek Cyramza plus paklitaxel bylo v porovnání s pacienty, kteří dostávali placebo plus paklitaxel statisticky významně zlepšeno celkové přežití (HR 0,807, 95% CI: 16

0,678 až 0,962, p = 0,0169). Medián přežití se prodloužil o 2,3 měsíce ve prospěch ramene s přípravkem Cyramza plus paklitaxel: 9,63 měsíce v rameni s přípravkem Cyramza plus paklitaxelem a 7,36 měsíce v rameni s placebem plus paklitaxelem. U pacientů, kteří dostávali přípravek Cyramza plus paklitaxel, v porovnání s pacienty, kteří dostávali placebo plus paklitaxel bylo statisticky významně lepší přežití bez progrese (HR 0,635, 95% CI: 0,536 až 0,752, p < 0,0001). Medián PFS se prodloužil o 1,5 měsíce ve prospěch ramene s přípravkem Cyramza plus paklitaxel: 4,4 měsíce v rameni s přípravkem Cyramza plus paklitaxelem a 2,9 měsíce v rameni s placebem plus paklitaxelem. Podíl pacientů s objektivní odpovědí na léčbu [ORR (kompletní odpověď [CR] + částečná odpověď [PR])] byl statisticky významně lepší u pacientů, kteří dostávali přípravek Cyramza plus paklitaxel, v porovnání s pacienty, kteří dostávali placebo plus paklitaxel (poměr šancí 2,140, 95% CI: 1,499 až 3,160, p = 0,0001). ORR činil v rameni s přípravkem Cyramza plus paklitaxelem 27,9 % a v rameni s placebem plus paklitaxelem 16,1 %. Zlepšení OS a PFS bylo pozorováno i u jednotlivých podskupin předem specifikovaných podle věku, pohlaví, rasy a u většiny dalších předem specifikovaných podskupin. Výsledky týkající se účinnosti jsou uvedeny v tabulce 9. Tabulka 9: Souhrn údajů o účinnosti – populace s léčebným záměrem (Intent to Treat, ITT) Cyramza plus paklitaxel n = 330

Placebo plus paklitaxel n = 335

Celkové přežití, měsíce Medián (95 % CI) 9,6 (8,5–10,8) 7,4 (6,3–8,4) Poměr rizik (95 % CI) 0,807 (0,678–0,962) Stratifikovaná hodnota p dle log-rank testu 0,0169 Přežití bez progrese, měsíce Medián (95 % CI) 4,4 (4,2–5,3) 2,9 (2,8–3,0) 0,635 (0,536–0,752) Poměr rizik (95 % CI) Stratifikovaná hodnota p dle log-rank testu <0,0001 Podíl pacientů s objektivní odpovědí na léčbu (CR + PR) Podíl – procenta (95 % CI) 27,9 (23,3–33,0) 16,1 (12,6–20,4) Poměr šancí 2,14 (1,449–3,16) Stratifikovaná hodnota p dle CMH 0,0001 Zkratky: CI = interval spolehlivosti, CR = kompletní odpověď, PR = částečná odpověď, CMH = Cochran-Mantel-Haenszel

Obrázek 1: Kaplan-Meierovy křivky celkového přežití u přípravku Cyramza plus paklitaxelu versus placeba plus paklitaxelu ve studii RAINBOW

Obrázek 2: Kaplan-Meierovy křivky přežití bez progrese u přípravku Cyramza plus paklitaxelu versus placeba plus paklitaxelu ve studii RAINBOW

REGARD Mezinárodní randomizovaná dvojitě zaslepená studie REGARD s přípravkem Cyramza plus BSC oproti placebu s BSC byla provedena u 355 pacientů s neresekovatelným lokálně recidivujícím nebo metastazujícím karcinomem žaludku (včetně adenokarcinomu GEJ) po chemoterapii obsahující platinu nebo fluoropyrimidin. Primárním cílovým parametrem bylo OS a sekundární sledované parametry zahrnovaly PFS. Bylo nutné, aby u pacientů došlo k progresi choroby během léčby nebo během 4 měsíců po podání poslední dávky terapie v první linii v případě metastatického onemocnění, nebo během adjuvantní léčby nebo 6 měsíců po poslední dávce adjuvantní léčby, a aby měli PS 0–1. Aby mohli být pacienti zařazeni do studie, museli mít celkový bilirubin ≤1,5 mg/dl a AST a ALT ≤3násobek ULN, nebo ≤5násobek ULN v případě přítomnosti jaterních metastáz. 18

Pacienti byli randomizováni v poměru 2:1 k podávání přípravku Cyramza 8 mg/kg v intravenózní infuzi (n = 238) nebo placeba (n = 117) každé 2 týdny. Randomizace byla stratifikována podle úbytku tělesné hmotnosti v průběhu předchozích 3 měsíců (≥10 % versus <10 %), geografické oblasti a lokalizace primárního nádoru (žaludek versus GEJ). Vstupních demografické charakteristiky i charakteristiky onemocnění byly vyvážené. ECOG PS byl 1 u 72 % pacientů. Do studie REGARD nebyl zařazen žádný pacient s jaterní cirhózou Child-Pugh B nebo C. 11 % pacientů léčených přípravkem Cyramza a 6 % pacientů s placebem vysadilo léčbu z důvodu nežádoucích příhod. Celkové přežití bylo statisticky významně lepší u pacientů, kteří dostávali přípravek Cyramza v porovnání s pacienty užívajícími placebo (poměr rizik [HR] 0,776, 95 % CI: 0,603 až 0,998; p = 0,0473), což odpovídá 22% snížení rizika úmrtí a prodloužení střední doby přežití na 5,2 měsíce s přípravkem Cyramza ze 3,8 měsíců u placeba. Přežití bez progrese bylo statisticky významně lepší u pacientů, kteří dostávali přípravek Cyramza v porovnání s pacienty s placebem (poměr rizik [HR] 0,483, 95% CI: 0,376 až 0,620, p < 0,0001), což odpovídá 52% snížení rizika progrese nebo úmrtí a prodloužení střední doby PFS na 2,1 měsíce s přípravkem Cyramza z 1,3 měsíce u placeba. Výsledky týkající se účinnosti jsou uvedeny v tabulce 10. Tabulka 10: Souhrn údajů o účinnosti – ITT populace Cyramza n = 238

Celkové přežití, měsíce Medián (95 % CI) Poměr rizik (95 % CI) Stratifikovaná hodnota p dle log-rank testu Přežití bez progrese, měsíce Medián (95 % CI) Poměr rizik (95 % CI) Stratifikovaná hodnota p dle log-rank testu Podíl pacientů s PFS po 12 týdnech (95 % CI) Zkratky: CI = interval spolehlivosti

Placebo n = 117

5,2 (4,4–5,7) 3,8 (2,8–4,7) 0,776 (0,603–0,998) 0,0473 2,1 (1,5–2,7) 1,3 (1,3–1,4) 0,483 (0,376–0,620) <0,0001 40,1 (33,6–46,4) 15,8 (9,7–23,3)

Obrázek 3: Kaplan-Meierovy křivky celkového přežití u přípravku Cyramza versus placebo ve studii REGARD

Na základě omezených dat ze studie REGARD od pacientů s HER2-pozitivním karcinomem žaludku nebo adenokarcinomem GEJ a pacientů s předchozí léčbou trastuzumabem (ve studii RAINBOW) je považováno za nepravděpodobné, že by přípravek Cyramza měl škodlivý účinek, nebo byl zcela bez účinku u pacientů s HER2-pozitivním karcinomem žaludku. Post hoc analýzy nestratifikovaných podskupin pacientů ze studie RAINBOW s předchozí léčbou trastuzumabem (n = 39) naznačují u těchto pacientů pozitivní přínos pro přežití (HR 0,679, 95% CI 0,327, 1,419) a demonstrují přínos pro přežití bez progrese (PFS) (HR 0,399, 95% CI 0,194, 0,822). Kolorektální karcinom RAISE RAISE, celosvětová randomizovaná dvojitě zaslepená studie s přípravkem Cyramza plus FOLFIRI versus placebem plus FOLFIRI byla provedena u pacientů s mCRC a progresí onemocnění v průběhu nebo po ukončení terapie první linie s bevacizumabem, oxaliplatinou a fluoropyrimidinem. Pacienti museli mít ECOG PS 0 nebo 1 a k progresi onemocnění muselo dojít do 6 měsíců od poslední dávky terapie první linie. Pacienti museli mít adekvátní jaterní, renální a koagulační funkce. Ze zařazení byli vyloučeni pacienti s anamnézou nekontrolovaného hereditárního nebo získaného krvácivého onemocnění či trombotické poruchy, nedávnou anamnézou těžkého (stupeň ≥3) krvácení nebo pacienti po arteriální trombotické události (ATE) v období 12 měsíců před randomizací. Pacienti byli také vyloučeni, pokud u nich během terapie bevacizumabem v první linii došlo ke kterékoli z následujících příhod: ATE, hypertenze stupně 4, proteinurie stupně 3, krvácivá událost stupně 3-4 nebo perforace střeva. Celkem bylo randomizováno 1 072 pacientů (1:1) do skupin užívajících buď přípravek Cyramza (n=536) v dávce 8 mg/kg nebo placebo (n=536), v kombinaci s FOLFIRI. Všechny přípravky byly podávané intravenózně. Režim FOLFIRI sestával z následujících položek: irinotekan 180 mg/m2 podávaný po dobu 90 minut a kyselina folinová 400 mg/m2 podávaná současně po dobu 120 minut; následně bolus fluoruracilu (5-FU) 400 mg/m2 v průběhu 2 až 4 minut a poté kontinuální infuze 5-FU 2 400 mg/m2 podávaná po dobu 46 až 48 hodin. Léčebné cykly v obou ramenech se opakovaly každé 2 týdny. Pacienti, u kterých byla vysazena jedna nebo více složek léčby v důsledku nežádoucích účinků, mohli pokračovat v léčbě dalšími složkami léčby až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Primárním cílovým parametrem bylo OS, sekundární cílové parametry zahrnovaly PFS, četnost odpovědi na léčbu (ORR) a kvality života (QoL) dle dotazníku QLQ-C30 Evropské organizace pro výzkum a léčbu rakoviny (EORTC; European Organisation for Research and Treatment of Cancer). Randomizace byla stratifikována dle geografické oblasti, stavu KRAS v nádoru (mutace nebo nemutovaný „divoký“ typ) a doby do progrese (TTP) od zahájení terapie první linie (<6 měsíců vs. ≥6 měsíců). Demografické a výchozí charakteristiky ITT populace byly v léčebných ramenech podobné. Medián věku byl 62 let a 40 % mělo ≥65 let; 57 % pacientů bylo mužského pohlaví; 76 % bylo kavkazské rasy a 20 % Asiatů; 49 % mělo ECOG PS 0; 49 % pacientů mělo tumory s mutací KRAS a 24 % pacientů mělo TTP <6 měsíců od zahájení terapie první linie. Systémovou protinádorovou léčbu dostalo po vysazení studijní léčby 54 % pacientů léčených přípravkem Cyramza plus FOLFIRI a 56 % pacientů užívajících placebo plus FOLFIRI. U pacientů léčených přípravkem Cyramza plus FOLFIRI bylo ve srovnání s pacienty užívajícími placebo plus FOLFIRI statisticky významně zlepšeno celkové přežití (HR 0,844; 95% interval spolehlivosti: 0,730 až 0,976; p=0,0219). Došlo k nárůstu mediánu přežití o 1,6 měsíce v prospěch ramene Cyramza plus FOLFIRI; 13,3 měsíců v rameni Cyramza plus FOLFIRI a 11,7 měsíců v rameni placebo plus FOLFIRI. U pacientů užívajících Cyramza plus FOLFIRI ve srovnání s pacienty na kombinaci placebo plus FOLFIRI bylo statisticky významně lepší přežití bez progrese (HR 0,793; 95% interval spolehlivosti: 0,697 až 0,903; p=0,0005). Došlo k nárůstu mediánu PFS o 1,2 měsíce v prospěch ramene Cyramza plus FOLFIRI; 5,7 měsíce v rameni Cyramza plus FOLFIRI a 4,5 měsíce v rameni placebo plus FOLFIRI. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 11 a na obrázcích 4 a 5.

Byly provedeny předem specifikované analýzy OS a PFS dle stratifikačních faktorů. HR OS bylo 0,82 (95% interval spolehlivosti: 0,67 až 1,0) u pacientů s tumorem s nemutovaným KRAS a 0,89 (95% interval spolehlivosti: 0,73 až 1,09) u pacientů s tumorem s mutací KRAS. HR OS bylo 0,86 (95% interval spolehlivosti: 0,73 až 1,01) u pacientů s TTP ≥6 měsíců po zahájení terapie první linie a 0,86 (95% interval spolehlivosti: 0,64 až 1,13) u pacientů s TTP <6 měsíců po zahájení terapie první linie. Předem specifikované analýzy podskupin u PFS i OS dle věku (<65 let a ≥65 let), pohlaví, rasy, ECOG PS (0 nebo ≥1), počtu postižených orgánů, pouze jaterních metastáz, místa primárního tumoru (kolon nebo rektum) a hladiny karcinoembryonálního antigenu (<200 μg/l, ≥200 μg/l) prokázaly všechny efekt léčby ve prospěch kombinace Cyramza plus FOLFIRI ve srovnání s placebem plus FOLFIRI. Ve 32 z 33 předem specifikovaných analýz podskupin pro OS bylo HR <1,0. Jedna podskupina s HR >1 obsahovala pacienty s progresí onemocnění od zahájení léčby bevacizumabem v první linii <3 měsíce (HR 1,02 [95% interval spolehlivosti: 0,068 až 1,55]). Tato podskupina může být považována za skupinu s agresivním onemocněním, které je relativně odolné vůči léčbě v první linii. V obou léčebných ramenech měli pacienti, u kterých se vyskytla neutropenie, delší přežití než ti, u kterých se neutropenie nevyskytla. Nárůst mediánu OS mezi pacienty s neutropenií jakéhokoli stupně byl vyšší u ramene s přípravkem Cyramza plus FOLFIRI (16,1 měsíce) ve srovnání s pacienty v rameni s placebem (12,6 měsíce). Medián OS byl u pacientů bez výskytu neutropenie 10,7 měsíce v obou ramenech. Tabulka 11: Souhrn údajů o účinnosti – ITT populace Cyramza plus FOLFIRI n = 536

Placebo plus FOLFIRI n = 536

13,3 (12,4; 14,5) 11,7 (10,8; 12,7) 0,84 (0,73; 0,98) 0,022 5,7 (5,5; 6,2) 4,5 (4,2; 5,4) 0,79 (0,70; 0,90) <0,001

Obrázek 4: Kaplan-Meierovy křivky celkového přežití u přípravku Cyramza plus FOLFIRI versus placebo plus FOLFIRI ve studii RAISE

Obrázek 5: Kaplan-Meierovy křivky přežití bez progrese u kombinace Cyramza plus FOLFIRI versus placebo plus FOLFIRI ve studii RAISE

ORR bylo podobné v obou léčebných ramenech (13,4 % versus 12,5 %, ramucirumab plus FOLFIRI vs. placebo plus FOLFIRI). Četnost kontroly onemocnění (kompletní odpověď plus parciální odpověď plus stabilizace onemocnění) byla numericky vyšší u pacientů léčených v rameni s ramucirumabem plus FOLFIRI ve srovnání s ramenem placebo plus FOLFIRI (74,1 versus 68,8 %). V dotazníku EORTC QLQ-C30 uváděli pacienti v léčebném rameni ramucirumab plus FOLFIRI přechodný pokles 22

QoL ve srovnání s pacienty v léčebném rameni placebo plus FOLFIRI ve většině škál. Po prvním měsíci léčby bylo uváděno pouze minimum rozdílů mezi rameny. NSCLC

RELAY Celosvětová, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze 3 RELAY s přípravkem Cyramza plus erlotinib versus placebo plus erlotinib, která randomizovala (poměr 1:1) 449 dříve neléčených pacientů s metastatickým nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC) s delecí exonu 19 nebo aktivujícími mutacemi exonu 21 L858R receptoru pro epidermální růstový faktor (EGFR). Způsobilí pacienti měli performance status ECOG PS 0 nebo 1. Pacienti s metastázami CNS nebo známými mutacemi EGFR T790M na začátku studie byli ze studie vyloučeni. Ze studie byli rovněž vyloučeni pacienti s vysokým rizikem krvácení, kardiovaskulárních příhod, včetně těch, kteří prodělali jakoukoli arteriální trombotickou příhodu v 6 měsících před zařazením do studie. Demografické a výchozí charakteristiky byly mezi rameny vyvážené. 77 % pacientů bylo asijské rasy a 22 % bílé rasy. U pacientů léčených přípravkem Cyramza plus erlotinib došlo k statisticky významnému zlepšení doby přežití bez progrese (PFS) ve srovnání s pacienty léčenými placebem plus erlotinibem (tabulka 12). Konzistentní výsledky byly pozorovány napříč podskupinami zahrnujícími deleci exonu 19 a substituci v exonu 21 (L858R), věk, rasu (bílá HR: 0,618; asijská HR: 0,638), kuřáky a nekuřáky. Údaje o celkovém přežití nebyly v době primární analýzy PFS konečné (17,6% zralost). Výsledky účinnosti ze studie RELAY jsou shrnuty v tabulce 12 a na obrázku 6. Tabulka 12: Souhrn údajů o účinnosti ve studii RELAY – populace s léčebným záměrem (ITT)

Cyramza plus erlotinib n = 224

Placebo plus erlotinib n = 225

Přežití bez progrese Počet příhod (%) 122 (54,5) 158 (70,2) Medián – měsíce (95 % CI) 19,4 (15,38; 21,55) 12,4 (10,97; 13,50) Poměr rizik (95 % CI) 0,591 (0,461; 0,760) Stratifikovaná hodnota p <0,0001 dle log-rank testu Podíl pacientů s objektivní odpovědí na léčbu (úplná odpověď + částečná odpověď) Podíl – procenta (95 % CI) 76 (70,8; 81,9) 75 (69,0; 80,3) CR, n (%) 3 (1,3) 2 (0,9) PR, n (%) 168 (75,0) 166 (73,8) Délka trvání odpovědi n = 171 n = 168 Počet příhod (%) 101 (59,1) 128 (76,2) Medián – měsíce (95 % CI) 18,0 (13,86; 19,78) 11,1 (9,69; 12,29) Poměr rizik (95 % CI) 0,619 (0,477; 0,805) Nestratifikovaná hodnota p 0,0003 dle log-rank testu Zkratky: CI = interval spolehlivosti, NR = nebylo dosaženo, CR = kompletní odpověď, PR = částečná odpověď. Cílové parametry byly stanoveny s ochráněním hladiny významnosti alfa.

Obrázek 6: Kaplan-Meierovy křivky přežití bez progrese u kombinace Cyramza plus erlotinib versus placebo plus erlotinib ve studii RELAY

Závěrečná analýza OS, pro kterou studie neměla statistickou sílu pro testování, byla provedena při 297 příhodách (úplnost dat 66,1 %). Stratifikované OS HR bylo 0,98 [95 % CI 0,78 – 1,24, p = 0,864] s mediánem OS 51,1 měsíce [95 % CI 44,85; 57,26] pro přípravek Cyramza plus erlotinib vs. 46,0 měsíců [95 % CI 43,56; 53,03] pro placebo plus erlotinib. REVEL Randomizovaná dvojitě zaslepená studie REVEL s přípravkem Cyramza plus docetaxel versus placebem plus docetaxel byla provedena u 1 253 pacientů s lokálně pokročilým nebo metastatickým dlaždicobuněčným nebo nedlaždicobuněčným NSCLC s progresí onemocnění v průběhu nebo po ukončení jedné léčby na bázi platiny. Primárním cílovým parametrem bylo OS. Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1 do skupiny Cyramza plus docetaxel (n = 628) nebo placebo plus docetaxel (n = 625). Randomizace byla stratifikována dle geografické oblasti, pohlaví, předchozí udržovací léčby a ECOG PS. Cyramza v dávce 10 mg/kg nebo placebo a docetaxel v dávce 75 mg/m2 byly podávány ve formě intravenózní infuze v den 1 21denního cyklu. Pracoviště ve východní Asii podávala nižší dávku docetaxelu, 60 mg/m2 každých 21 dnů. Ze studie byli vyloučeni pacienti s nedávným závažným plicním, gastrointestinálním nebo pooperačním krvácením, známkami krvácení v CNS, úzkým kontaktem nádoru s hlavními dýchacími cestami nebo krevními cévami, kavitacemi uvnitř nádoru a anamnézou závažného krvácení nebo nekontrolovatelnými poruchami srážení krve. Také byli vyloučeni pacienti, kteří dostávali jakoukoliv antikoagulační léčbu a/nebo dlouhodobou léčbu nesteriodními protizánětlivými léky nebo jinými antiagregačními látkami a dále pacienti s neléčenými, klinicky nestabilními metastázami v mozku/CNS (viz bod 4.4). Užíváni kyseliny acetylsalicylové v dávkách do 325 mg/den bylo povoleno (viz bod 4.4). Do studie byl zahrnut omezený počet pacientů nekavkazských ras, především černé rasy (2,6 %). Z tohoto důvodu je omezená zkušenost s kombinací ramucirumabu a docetaxelu u těchto pacientů s pokročilým NSCLC stejně jako u pacientů s poruchou funkce ledvin, kardiovaskulárním onemocněním a obezitou.

Základní demografické údaje pacientů a charakteristiky onemocnění byly obecně mezi rameny vyváženy: medián věku byl 62 let, 67 % pacientů bylo mužského pohlaví; 82 % bylo kavkazské rasy a 13 % Asiatů; ECOG PS 0 mělo 32 % pacientů, 1 mělo 67 % pacientů; 73 % pacientů mělo nedlaždicobuněčnou histologii a 26 % dlaždicobuněčnou histologii. Nejčastější předchozí léčby zahrnovaly pemetrexed (38 %), gemcitabin (25 %), taxan (24 %) a bevacizumab (14 %); 22 % pacientů absolvovalo předchozí udržovací léčbu. Medián trvání léčby doxetaxelem byl 14,1 týdne 24

v rameni ramucirumab plus docetaxel (s mediánem 4,0 podaných infuzí) a 12,0 týdnů v rameni placebo plus docetaxel (s mediánem 4,0 podaných infuzí). OS bylo statisticky významně zlepšeno u pacientů užívajících kombinaci Cyramza plus docetaxel ve srovnání s pacienty užívajícími placebo plus docetaxel (HR 0,857; 95 % CI: 0,751 až 0,979; p=0,024). Došlo k nárůstu mediánu přežití o 1,4 měsíce v prospěch ramene Cyramza plus docetaxel: 10,5 měsíce v rameni Cyramza plus docetaxel a 9,1 měsíce v rameni placebo plus docetaxel. PFS bylo statisticky významně lepší u pacientů léčených kombinací Cyramza plus docetaxel ve srovnání s pacienty užívajícími placebo plus docetaxel (HR 0,762; 95% CI: 0,677 až 0,859; p <0,001). Došlo k nárůstu mediánu PFS o 1,5 měsíce v prospěch ramene Cyramza plus docetaxel: 4,5 měsíce v rameni Cyramza plus docetaxel a 3 měsíce v rameni placebo plus docetaxel. ORR byla významně lepší u pacientů léčených kombinací Cyramza plus docetaxel ve srovnání s pacienty užívajícími placebo plus docetaxel (22,9 % vs 13,6 %, p <0,001). Primární analýza QoL prokázala podobnou dobu do zhoršení všech skóre škály příznaků rakoviny plic (LCSS, Lung Cancer Symptom Scale) mezi rameny léčby. Konzistentní zlepšení (ramucirumab plus docetaxel vs. placebo plus docetaxel) bylo pozorováno v důležitých podskupinách PFS a OS. Výsledky podskupiny OS zahrnovaly následující: nedlaždicobuněčná histologie (HR 0,83; 95% CI: 0,71 až 0,97; medián OS [mOS]: 11,1 vs 9,7 měsíce) a dlaždicobuněčná histologie (HR 0,88; 95% CI: 0,69 až 1,13; mOS: 9,5 vs 8,2 měsíce); pacienti s předchozí udržovací léčbou (HR 0,69; 95% CI: 0,51 až 0,93; mOS: 14,4 vs 10,4 měsíce); doba od zahájení předchozí léčby <9 měsíců (HR 0,75; 95% CI: 0,64 až 0,88; mOS: 9,3 vs 7,0 měsíce); pacienti ve věku <65 let (HR 0,74, 95% CI: 0,62 až 0,87; mOS: 11,3 vs 8,9 měsíce). U pacientů, kteří dostávali ramucirumab s docetaxelem k léčbě pokročilého NSCLC s progresí onemocnění po chemoterapii na bázi platiny byl pozorován trend k nižší účinnost s rostoucím věkem (viz bod 5.1). Nebyly pozorovány žádné rozdíly v účinnosti léčby mezi léčebnými rameny v podskupině pacientů ve věku ≥65 let (OS HR 1,10, 95 % CI: 0,89 až 1,36; medián OS [mOS]: 9,2 vs 9,3 měsíce, viz bod 4.4), pacientů předléčených taxany (HR 0,81; 95 % CI: 0,62 až 1,07; mOS 10,8 vs 10,4 měsíce) a těmi, u kterých byla doba od zahájení předchozí léčby ≥9 měsíců (HR 0,95; 95 % CI: 0,75 až 1,2; mOS: 13,7 vs 13,3 měsíce). Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 13. Tabulka 13: Souhrn údajů o účinnosti – populace s léčebným záměrem (ITT)

Celkové přežití, měsíce Medián-měsíce (95 % CI) Poměr rizik (95 % CI) Stratifikovaná hodnota p dle log-rank testu Přežití bez progrese, měsíce Medián (95 % CI) Poměr rizik (95 % CI) Stratifikovaná hodnota p dle log-rank testu Podíl pacientů s objektivní odpovědí na léčbu (CR + PR) Podíl – procenta (95 % CI)

Cyramza plus docetaxel n = 536

Placebo plus docetaxel n = 536

10,5 (9,5; 11,2) 9,1 (8,4; 10,0) 0,857 (0,751; 0,979) 0,024 4,5 (4,2; 5,4) 3,0 (2,8; 3,9) 0,762 (0,677; 0,859) <0,001 22,9 (19,7; 26,4)

13,6 (11,0; 16,5)

Stratifikovaná hodnota p dle CMH <0,001 Zkratky: CI = interval spolehlivosti, CR = kompletní odpověď, PR = částečná odpověď, CMH = CochranMantel-Haenszel

Obrázek 7: Kaplan-Meierovy křivky celkového přežití u přípravku Cyramza plus docetaxel versus placebo plus docetaxel ve studii REVEL

Obrázek 8: Kaplan-Meierovy křivky přežití bez progrese u přípravku Cyramza plus docetaxel versus placebo plus docetaxel ve studii REVEL

Hepatocelulární karcinom REACH-2 Studie REACH-2 byla globální, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie přípravku Cyramza plus BSC versus placebo plus BSC, která randomizovala (2:1) 292 pacientů s HCC, se sérovým AFP ≥400 ng/ml při vstupu do studie. Pacienti zařazení do studie měli progresi onemocnění během nebo po předchozí léčbě sorafenibem nebo měli intoleranci sorafenibu. Vhodní pacienti byli Child Pugh A (skóre <7), měli clearance kreatininu ≥60 ml/min a ECOG PS 0 nebo 1. Kromě toho byli pacienti buď ve stádiu B Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) a již nezpůsobilí k lokoregionální léčbě, nebo byli ve stádiu C BCLC. Pacienti s metastázami v mozku, leptomeningálním onemocněním, nekontrolovanou kompresí míchy, anamnestickou nebo aktuální jaterní encefalopatií nebo klinicky významným ascitem, těžkým krvácením z varixů během 3 měsíců před léčbou nebo s varixy žaludku nebo jícnu s vysokým rizikem krvácení byli ze studie vyloučeni. Primárním cílovým parametrem bylo celkové přežití. Prahová hodnota zvýšeného AFP při vstupu do studie pro REACH-2 byla stanovena na základě výsledků přežití z předem určené podskupiny, explorativní analýzy studie REACH, dříve dokončené podpůrné klinické studie fáze 3 u 565 pacientů s HCC, randomizovaných (1:1) k léčbě buď přípravkem Cyramza plus BSC nebo placebem plus BSC, u kterých došlo k progresi onemocnění v průběhu nebo po předchozí léčbě sorafenibem. Ve studii REACH-2 byly mezi rameny studie základní demografické hodnoty pacientů a charakteristiky onemocnění obecně vyvážené, s výjimkou hodnot AFP, které byly nižší v rameni s placebem. U pacientů léčených přípravkem Cyramza došlo ve srovnání s placebem ke statisticky významnému zlepšení OS (tabulka 14). Hlavní výsledek účinnosti ve studii REACH-2 byl podpořen statisticky významným zlepšením přežití bez progrese u pacientů léčených přípravkem Cyramza ve srovnání s pacienty léčenými placebem. Relativní léčebný účinek přípravku Cyramza (hodnocený HR) ve srovnání s placebem byl obecně konzistentní napříč podskupinami, včetně věku, rasy, etiologie onemocnění a důvodu přerušení léčby sorafenibem (progresivní onemocnění vs. intolerance). Relevantní asociace expozice a účinnosti byla pozorována u ramucirumabu ve studii REACH-2 (viz bod 5.2). Výsledky účinnosti ve studii REACH-2 jsou uvedeny v tabulce 14 a na obrázku 9. Tabulka 14: Souhrn údajů o účinnosti ve studii REACH-2 – populace s léčebným záměrem (ITT) Cyramza n=197

Placebo n=95

Celkové přežití, měsíce Medián (95 % CI) 8,51 (7,00; 10,58) 7,29 (5,42; 9,07) Poměr rizik (95 % CI) 0,710 (0,531; 0,949) Stratifikovaná hodnota p dle log-rank testu 0,0199 Přežití bez progrese, měsíce Medián (95 % CI) 2,83 (2,76; 4,11) 1,61 (1,45; 2,69) Poměr rizik (95 % CI) 0,452 (0,339; 0,603) Stratifikovaná hodnota p dle log-rank testu <0,0001 Výskyt objektivní odpovědi (CR + PR) ORR % (95 % CI) 4,6 (1,7; 7,5) 1,1 (0,0; 3,1) Hodnota p 0,1697 Zkratky: CI = interval spolehlivosti, CR = kompletní odpověď, ORR = výskyt objektivní odpovědi a PR = částečná odpověď

Obrázek 9: Kaplan-Meierovy křivky celkového přežití u kombinace Cyramza versus placebo ve studii REACH-2

Pacienti s výkonnostním stavem (PS) dle Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) PS ≥2 Pacienti se skóre ECOG ≥2 byli z pivotních studií vyloučeni u všech indikací, proto není bezpečnost a účinnost přípravku Cyramza u této populace pacientů známa. Imunogenita U pacientů ve dvou studiích 3. fáze, RAINBOW a REGARD, byla ve více časových okamžicích hodnocena přítomnost protilátek proti léku (ADA). Byly testovány vzorky od 956 pacientů: 527 pacientů léčených ramucirumabem a 429 pacientů s kontrolní léčbou. ADA se vytvořily u jedenácti (2,2 %) pacientů léčených ramucirumabem a u dvou (0,5 %) pacientů s kontrolní léčbou. U žádného pacienta s ADA nedošlo k IRR. Žádný pacient neměl neutralizační protilátky proti ramucirumabu. Pro zhodnocení vlivu ADA na účinnost a bezpečnost ramucirumabu není dostatek údajů. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Cyramza u všech podskupin pediatrické populace s adenokarcinomem žaludku, adenokarcinomem kolon a rekta, karcinomem plic a karcinomem jater (informace o použití u dětí viz bod 4.2). Bezpečnost a farmakokinetika (PK) ramucirumabu v monoterapii byla u pediatrických a mladých dospělých pacientů ve věku od 1 do 21 let hodnocena v multicentrické, otevřené studii I4T MC JVDA fáze 1 pro stanovení doporučené dávky pro fázi 2 (recommended phase 2 dose, RP2D). Studie se skládala ze 2 částí. V části A byl ramucirumab podáván v dávce 8 mg/kg nebo 12 mg/kg intravenózně po dobu 60 minut každé 2 týdny 23 pacientům s rekurentními nebo refrakterními non-CNS nádory. Maximální tolerované dávky nebylo dosaženo. Bylo stanoveno, že RP2D je při podávání každé 2 týdny 12 mg/kg. V části B byl ramucirumab podáván v RP2D 6 pacientům s relabujícími nebo refrakterními nádory CNS pro hodnocení snášenlivosti v této populaci. V části A, ani v části B nebyly pozorovány žádné odpovědi na léčbu. 28

Účinnost a bezpečnost ramucirumabu v kombinaci s cyklofosfamidem a vinorelbinem ve srovnání s cyklofosfamidem a vinorelbinem samotnými byla hodnocena v J1S-MCJV01 (JV01), randomizované, multicentrické, globální studii fáze 2 u 30 pediatrických pacientů a mladých dospělých ve věku od 36 měsíců do 29 let s relabujícím, rekurentním nebo refrakterním desmoplastickým malobuněčným nádorem z kulatých buněk (desmoplastic small round cell tumour, DSRCT). Randomizace (2:1) byla stratifikována podle stagingu při relapsu (metastazující onemocnění versus lokálně pokročilé). JV01 nesplnila předem specifikované kritérium úspěšnosti studie, které vyžadovalo 99% posteriorní pravděpodobnost superiority (HR<1) pro splnění úspěšnosti intervence. V konečné analýze, podle frekventistické analýzy, byl medián PFS 6,75 měsíce v experimentálním rameni a 1,71 měsíce v kontrolním rameni (HR 0,465 [80% CI: 0,261, 0,827]). V experimentálním rameni byla jedna částečná odpověď a jedna úplná odpověď. V kontrolním rameni byla pozorována jedna částečná odpověď a žádná úplná odpověď. Vzhledem k omezenému rozsahu této studie není možné dojít k závěru, že přínosy použití převažují nad riziky. Účinnost a bezpečnost ramucirumabu v kombinaci s gemcitabinem a docetaxelem ve srovnání se samotným gemcitabinem a docetaxelem byla hodnocena v randomizované multicentrické globální studii fáze 2 J1S-MC-JV02 (JV02) u 23 pediatrických pacientů a mladých dospělých ve věku od 36 měsíců do 29 let s relabujícím, recidivujícím nebo progresivním synoviálním sarkomem (SS). Randomizace (2:1) byla stratifikována podle stagingu při relapsu (metastatické onemocnění versus lokálně pokročilé). Studie byla ukončena bez formálního vyhodnocení primárního cílového parametru PFS, protože při interim futility analýze JV02 nesplňovala předem stanovenou 60% spolehlivost v superioritě léčby (PFS HR menší než 1 pro SS). V experimentálním rameni byla jedna částečná odpověď a žádná úplná odpověď. V kontrolním rameni nebyly pozorovány žádné odpovědi, úplné ani částečné. 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Při režimu dávkování 8 mg/kg každé 2 týdny byl v séru pacientů s pokročilým karcinomem žaludku před podáním čtvrté, resp. sedmé dávky ramucirumabu v monoterapii geometrický medián Cmin u ramucirumabu 49,5 μg/ml (rozmezí 6,3–228 μg/ml), resp. 74,4 μg/ml (rozmezí 13,8–234 μg/ml). V séru pacientů s HCC byl geometrický medián Cmin u ramucirumabu před podáním druhé, čtvrté a sedmé dávky ramucirumabu 23,5 μg/ml (rozmezí 2,9–76,5 μg/ml), 44,1 μg/ml (rozmezí 4,2–137 μg/ml), resp. 60,2 μg/ml (rozmezí 18,3–123 μg/ml). Po dávkovacím režimu 8 mg/kg ramucirumabu každé 2 týdny v kombinaci s FOLFIRI byly v séru u pacientů s mCRC před podáním třetí a páté dávky geometrické průměry ramucirumabu Cmin 46,3 μg/ml (rozsah 7,7–119 μg/ml) a 65,1 μg/ml (rozsah 14,5–205 μg/ml). Při režimu dávkování ramucirumabu 10 mg/kg každé 3 týdny byl v séru pacientů s NSCLC před podáním třetí, resp. páté dávky ramucirumabu v kombinaci s docetaxelem geometrický medián Cmin u ramucirumabu 28,3 μg/ml (rozmezí 2,5–108 μg/ml), resp. 38,4 μg/ml (rozmezí 3,1–128 μg/ml). Po dávkovacím režimu 10 mg/kg ramucirumabu každé 2 týdny byl v séru pacientů s NSCLC před podáním čtvrté a sedmé dávky ramucirumabu v kombinaci s erlotinibem geometrický medián Cmin u ramucirumabu 68,5 μg/ml (rozmezí 20,3–142 μg/ml), resp. 85,7 μg/ml (rozmezí 36,0–197 μg/ml). Absorpce Cyramza se podává v intravenózní infuzi. Nebyly provedeny žádné studie s jinou cestou podání. Distribuce Podle populačního farmakokinetického přístupu (PopPK) byl průměrný (% variační koeficient [CV%]) distribuční objem ramucirumabu v ustáleném stavu 5,4 l (15 %). 29

Biotransformace Metabolismus ramucirumabu nebyl hodnocen. Protilátky se odbourávají převážně katabolicky. Vylučování Podle PopPK byla průměrná (CV%) clearance ramucirumabu 0,015 l/hod (30 %) a průměrný poločas byl 14 dní (20 %). Závislost času a dávky Ve farmakokinetice ramucirumabu nebyla jasná odchylka od proporcionality dávky od 6 mg/kg po 20 mg/kg. U ramucirumabu byl při podávání každé 2 týdny pozorován akumulační koeficient 1,5. Na základě simulací využívajících model PopPK by mělo být ustáleného stavu dosaženo do šesté dávky. Starší populace Na základě PopPK nebyl rozdíl v expozici ramucirumabu u pacientů ve věku ≥ 65 let v porovnání s pacienty ve věku <65 let. Porucha funkce ledvin Nebyly provedeny žádné formální studie, které by hodnotily vliv poruchy funkce ledvin na farmakokinetiku ramucirumabu. Podle PopPK byla expozice ramucirumabu u pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu [CrCl] ≥60 až <90 ml/min), středním stupněm poruchy funkce ledvin (CrCl ≥30 až <60 ml/min) nebo těžkou poruchou funkce ledvin (CrCl 15 až 29 ml/min) podobná jako u pacientů s normální funkcí ledvin (CrCl ≥90 ml/min). Porucha funkce jater Nebyly provedeny žádné formální studie, které by hodnotily vliv poruchy jaterních funkcí na farmakokinetiku ramucirumabu. Podle PopPK byla expozice ramucirumabu u pacientů s mírnou poruchou jaterních funkcí (celkový bilirubin 1,0–1,5 násobek horní hranice normálu (ULN) a jakákoli hladina AST nebo celkový bilirubin ≤1,0 ULN a AST > ULN) nebo středním stupněm poruchy funkce jater (celkový bilirubin > 1,5-3,0 ULN a jakákoli hladina AST) podobná jako u pacientů s normální funkcí jater (celkový bilirubin a AST ≤ ULN). Ramucirumab nebyl hodnocen u pacientů se závažnou poruchou jaterních funkcí (celkový bilirubin> 3,0násobek ULN a jakákoliv hodnota AST). Pediatrická populace Průměrná maximální koncentrace byla 165 μg/ml po dávce 8 mg/kg (studie JVDA), 231 μg/ml po dávce 9 mg/kg (studie JV02), 238 μg/ml (CV%=35) po dávce 12 mg/kg (studie JV01) a 285 μg/ml (CV%=26) po dávce 12 mg/kg (studie JVDA). Ctrough byla 41, 6 μg/ml (CV%=57) ve studii JV01 a 48,3 μg/ml (CV%=41) studii JVDA v 15. den cyklu (n=19). Expozice ramucirumabu u pediatrických a mladých dospělých pacientů (děti> 12 měsíců a <21 let) s refrakterními solidními tumory, včetně tumorů CNS po jednorázové dávce nebo opakovaných dávkách 8 mg/kg nebo 12 mg/kg, byla podobná expozici dosažené u dospělých pacientů. Expozice ramucirumabu po dávce 12 mg/kg byla také podobná napříč věkovým rozmezím> 12 měsíců až <21 let. Další zvláštní populace Podle PopPK bylo zjištěno, že dostupnost ramucirumabu v organismu není ovlivňována následujícími nezávislými proměnnými veličinami: věkem, pohlavím, rasou, hladinou albuminu. Tyto a další zkoumané faktory měly <20% účinek na dostupnost ramucirumabu. Tělesná hmotnost je považována za významnou kovariátu farmakokinetiky ramucirumabu, podporující dávkování na základě tělesné hmotnosti. 30

Vztah mezi expozicí a odpovědí: Účinnost Analýzy expozice-odpověď ukázaly, že účinnost v pivotních studiích korelovala s expozicí ramucirumabu. Účinnost měřená podle zlepšení OS souvisela se zvyšující se expozicí ramucirumabu v rozmezí dosaženém při podávání ramucirumabu 8 mg/kg každé 2 týdny a ramucirumabu 10 mg/kg podaného každé 3 týdny. Zlepšení PFS bylo také spojeno se zvýšením expozice ramucirumabu u pokročilého karcinomu žaludku, NSCLC s progresí onemocnění po chemoterapii založené na platině a mCRC. Ve studii REACH-2 pro HCC byla pozorována relevantní asociace expozice a účinnosti pro ramucirumab, která ukázala, že ve srovnání s placebem došlo ke zlepšení OS pouze u pacientů s vyšší než mediánovou expozicí ramucirumabu ve srovnání s placebem, a tyto vztahy expozice a účinnosti přetrvaly i po pokusech o adjustování na jiné prognostické faktory. Účinek léčby na PFS byl pozorován u všech expozičních úrovní při podávání 8 mg/kg ramucirumabu každé 2 týdny. Ve studii RELAY pro NSCLC nebyl pozorován žádný takový vztah při podávání ramucirumabu 10 mg/kg plus erlotinibu každé 2 týdny. Bezpečnost Ve studii RAINBOW byla s vyšší expozicí ramucirumabu zvýšena incidence hypertenze, neutropenie a leukopenie ≥ 3. stupně. Ve studii RAISE se s vyšší s expozicí ramucirumabu zvýšila incidence neutropenie stupně ≥ 3. Ve studii RELAY nebyl zjištěn žádný vztah expozice a bezpečnosti pro vybrané bezpečnostní cílové parametry, zahrnující hypertenzi stupně ≥ 3, průjem, proteinurii a akneiformní dermatitidu. Ve studii REVEL se s vyšší expozicí ramucirumabu zvýšila incidence febrilní neutropenie a hypertenze ≥3. stupně. Ve sdružených údajích ze studií REACH-2 a REACH (pacienti s alfa fetoproteinem ≥400 ng/ml) se incidence hypertenze stupně ≥ 3 při vyšší expozicí ramucirumabu zvýšila. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Nebyly provedeny žádné studie se zvířaty, které by hodnotily kancerogenní nebo genotoxický potenciál ramucirumabu. Cílovými orgány identifikovanými ve studiích toxicity s opakovanými dávkami u makaků jávských byly ledviny (glomerulonefritida), kost (ztluštění a abnormální endochondrální osifikace epifyzeální růstové ploténky) samičí reprodukční orgány (snížená hmotnost ovarií a dělohy). V několika orgánech byl zjištěn minimální stupeň zánětu a/nebo infiltrace mononukleáry. Studie reprodukční toxicity s ramucirumabem nebyly provedeny, nicméně podle zvířecích modelů existuje souvislost mezi angiogenezí, VEGF a VEGF receptorem 2 a kritickými aspekty reprodukce u samic, embryofetálním vývojem a postnatálním vývojem. Vzhledem k mechanismu účinku ramucirumabu je pravděpodobné, že u zvířat bude ramucirumab inhibovat angiogenezi, což povede k nežádoucím účinkům na fertilitu (ovulaci), vývoj placenty, vývoj plodu a postnatální vývoj. Jediná dávka ramucirumabu nenarušila hojení rány u opic při použití modelu s incizí v celé tloušťce.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Histidin Monohydrát histidin-hydrochloridu Chlorid sodný Glycin (E 640) Polysorbát 80 (E 433) Voda pro injekci 6.2

Inkompatibility

Cyramza se nemá podávat ani míchat s roztoky glukózy. Tento léčivý přípravek se nesmí míchat s jinými léčivými přípravky, kromě přípravků uvedených v bodu 6.6. 6.3

Doba použitelnosti

Neotevřená injekční lavička 3 roky. Po naředění Při přípravě podle pokynů neobsahuje roztok přípravku Cyramza žádné antimikrobiální konzervační látky. Chemická a fyzikální stabilita přípravku Cyramza v injekčním roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) při použití byla prokázána na dobu 24 hodin při teplotě 2 ºC až 8 ºC nebo na dobu 4 hodin při teplotě 25 ºC. Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použít okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele, normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při 2 °C až 8 °C, pokud naředění nebylo provedeno v kontrolovaných a validovaných aseptických podmínkách. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 ºC - 8 ºC). Chraňte před mrazem. Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho naředění jsou uvedeny v bodě 6.3. 6.5

Druh obalu a obsah balení

10 ml roztoku v injekční lahvičce (sklo třídy I) s chlorbutylovou pryžovou zátkou, hliníkovou folií a polypropylenovým uzávěrem. 50 ml roztoku v injekční lahvičce (sklo třídy I) s chlorbutylovou pryžovou zátkou, hliníkovou folií a polypropylenovým uzávěrem. Balení 1 injekční lahvička 10 ml. Balení 2 injekční lahvičky 10 ml. Balení 1 injekční lahvička 50 ml. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 32

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Injekční lahvičku neprotřepávejte. Připravte infuzní roztok za použití aseptické metody, aby byla zajištěna sterilita připraveného roztoku. Každá injekční lahvička je určena pouze pro jedno použití. Před naředěním prohlédněte obsah injekčních lahviček, zda neobsahují částice nebo zabarvení (koncentrát pro infuzní roztok má být čirý až mírně opalizující a bezbarvý až lehce nažloutlý bez viditelných částic). Pokud zjistíte přítomnost částic nebo zabarvení, injekční lahvičku zlikvidujte. Vypočítejte dávku a objem ramucirumabu potřebné k přípravě infuzního roztoku. Injekční lahvičky obsahují buď 100 mg nebo 500 mg ramucirumabu v roztoku 10 mg/ml. Jako ředicí roztok použijte výhradně injekční roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %). V případě použití předplněných balení k intravenózní infuzi Na základě vypočítaného objemu ramucirumabu odeberte odpovídající objem injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) z předplněného 250ml balení pro intravenózní aplikaci. Asepticky přeneste vypočítaný objem ramucirumabu do balení pro intravenózní aplikaci. Konečný celkový objem v balení by měl být 250 ml. Obal je třeba jemně převrátit, aby se obsah dostatečně promíchal. Injekční roztok nezmrazujte ani neprotřepávejte. Neřeďte jinými roztoky ani nepodávejte spolu s infuzí s jinými elektrolyty nebo léčivými přípravky. V případě použití prázdných obalů k intravenózní infuzi Asepticky přeneste vypočítaný objem ramucirumabu do prázdného obalu pro intravenózní infuzi. Přidejte dostatečné množství injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) do obalu, aby byl konečný objem 250 ml. Obal je třeba jemně převrátit, aby se obsah dostatečně promíchal. Injekční roztok nezmrazujte ani neprotřepávejte. Neřeďte s jinými roztoky ani nepodávejte spolu s infuzí s jinými elektrolyty nebo léčivými přípravky. Parenterální léčivé přípravky je třeba před podáním vizuálně zkontrolovat, zda neobsahují částice. Pokud zjistíte přítomnost částic, infuzní roztok zlikvidujte. Zlikvidujte veškerý zbývající objem ramucirumabu, který zůstane v injekční lahvičce, protože přípravek neobsahuje antimikrobiální konzervační látky. Podejte pomocí infuzní pumpy. K infuzi je nutné použít samostatnou infuzní linku s 0,22 mikronovým filtrem šetrným vůči proteinům a na konci infuze je nutné linku vypláchnout injekčním roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %). Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Eli Lilly Nederland B.V. Orteliuslaan 1000 3528 BD Utrecht Nizozemsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/14/957/001 EU/1/14/957/002 EU/1/14/957/003

9. DATUM REGISTRACE/ PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum registrace: 19. prosince 2014 Datum posledního prodloužení registrace: 26. září 2019

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.

Automatizovaný přepis dokumentu. Zpět na Cyramza.