Cresemba 100 mg

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

CRESEMBA 200 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička obsahuje 200 mg isavukonazolu (ve formě 372,6 mg isavukonazoniumsulfátu). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok Bílý až žlutý prášek

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Přípravek CRESEMBA je indikován u pacientů ve věku od 1 roku k léčbě

invazivní aspergilózy

mukormykózy u pacientů, kterým nelze podat amfotericin B (viz body 4.4 a 5.1). Je třeba zohlednit oficiální pokyny ke správnému použití antimykotik. 4.2

Dávkování a způsob podání

Dávkování Časnou cílenou léčbu (preemptivní nebo diagnostikou řízenou léčbu) lze zavést během ověřování onemocnění na základě specifických diagnostických testů. Jakmile však budou výsledky testů k dispozici, má být antimykotická léčba podle nich upravena. Podrobné informace o doporučeném dávkování jsou uvedeny v následující tabulce: Tabulka 1: Doporučené dávkování Nasycovací dávka Udržovací dávka (1x denně)2 (každých 8 hodin po dobu prvních 48 hodin)1 Dospělí 200 mg isavukonazolu (jedna 200 mg isavukonazolu (jedna injekční lahvička)3 injekční lahvička)3 Pediatričtí pacienti ve věku od 1 roku do méně než 18 let Tělesná hmotnost 200 mg isavukonazolu (jedna 200 mg isavukonazolu (jedna ≥ 37 kg injekční lahvička)3 injekční lahvička)3 Tělesná hmotnost 5,4 mg/kg isavukonazolu 5,4 mg/kg isavukonazolu < 37 kg 1 Celkem šest dávek. 2 Udržovací dávka: Počínaje 12–24 hodin po poslední nasycovací dávce. 3 Po rekonstituci a naředění.

Maximální jednotlivá nasycovací dávka nebo denní udržovací dávka podaná pediatrickému pacientovi je 200 mg isavukonazolu. Délka léčby má být stanovena podle klinické odpovědi pacienta (viz bod 5.1). Při léčbě trvající déle než 6 měsíců se má pečlivě zvážit poměr přínosů a rizik (viz body 5.1 a 5.3). Přechod na perorální isavukonazol Přípravek CRESEMBA je k dispozici jako tvrdé tobolky obsahující 100 mg a 40 mg isavukonazolu. Díky vysoké biologické dostupnosti perorálně podaného přípravku (98 %; viz bod 5.2) je přechod mezi intravenózním a perorálním podáním vhodný, pokud je indikován z klinického hlediska. Pro detailní doporučení pro dávkování si přečtěte bod 4.2 SmPC přípravku CRESEMBA 40 mg a 100 mg tvrdé tobolky. Starší pacienti Úpravy dávky u starších pacientů nejsou potřebné; klinické zkušenosti s touto skupinou jsou však omezené. Porucha funkce ledvin U dospělých pacientů s poruchou funkce ledvin není nutná žádná úprava dávky; toto platí i pro pacienty v konečném stadiu selhání ledvin (viz bod 5.2). U pediatrických pacientů s poruchou funkce ledvin nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování, protože nejsou dostupné žádné relevantní údaje. Porucha funkce jater Při lehké až středně těžké poruše funkce jater (třída A a B dle Childa a Pugha) není u dospělých pacientů nutná žádná úprava dávky (viz body 4.4 a 5.2). Isavukonazol nebyl studován u dospělých pacientů s těžkou poruchou funkce jater (třída C dle Childa a Pugha). Použití isavukonazolu se u těchto pacientů nedoporučuje, pokud potenciální přínos nepřeváží nad riziky (viz body 4.4, 4.8 a 5.2). U pediatrických pacientů s poruchou funkce jater nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování, protože nejsou dostupné žádné relevantní údaje. Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost isavukonazolu u pediatrických pacientů mladších 1 roku nebyly stanoveny. Způsob podání Intravenózní podání. Opatření, která je nutno učinit před zacházením s léčivým přípravkem nebo před jeho podáním Přípravek CRESEMBA je nutno rekonstituovat a pak dále naředit na koncentraci odpovídající rozmezí 0,4 – 0,8 mg/ml isavukonazolu. Poté se podává intravenózní infuzí minimálně po dobu 1 hodiny, aby se snížilo riziko reakcí souvisejících s podáním infuze. Vyšším koncentracím je třeba se vyhnout, protože mohou způsobit lokální podráždění v místě infuze. Infuzi je nutno podávat pomocí infuzní soupravy s in-line filtrem s polyethersulfonovou (PES) mikroporézní membránou s póry o velikosti 0,2 – 1,2 μm. Přípravek CRESEMBA smí být podán pouze formou intravenózní infuze. Podrobný návod k rekonstituci a naředění přípravku CRESEMBA před podáním je uveden v bodě 6.6.

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Současné podávání s ketokonazolem (viz bod 4.5). Současné podávání s vysokými dávkami ritonaviru (> 200 mg každých 12 hodin) (viz bod 4.5). Současné podávání se silnými induktory CYP3A4/5 jako například rifampicin, rifabutin, karbamazepin, dlouhodobě působící barbituráty (např. fenobarbital), fenytoin a třezalka tečkovaná nebo se středně silnými induktory CYP3A4/5 jako například efavirenz, nafcilin a etravirin (viz bod 4.5). Pacienti s familiárním syndromem krátkého intervalu QT (viz bod 4.4). 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hypersenzitivita Hypersenzitivita na isavukonazol může vyústit v nežádoucí účinky, které zahrnují: anafylaktickou reakci, hypotenzi, respirační selhání, dušnost, polékovou kožní erupci, svědění a vyrážku (viz bod 4.8). V případě anafylaktické reakce je nutno isavukonazol ihned vysadit a zahájit příslušnou léčbu. Při předepisování isavukonazolu pacientům s hypersenzitivitou na jiná azolová antimykotika je nutno postupovat se zvýšenou opatrností. Reakce související s podáním infuze Během intravenózního podávání isavukonazolu byly hlášeny reakce související s podáním infuze zahrnující hypotenzi, dušnost, závrať, parestezie, nauzeu a bolest hlavy (viz bod 4.8). Pokud se tyto reakce objeví, infuze má být zastavena. Závažné kožní nežádoucí účinky Během léčby azolovými antimykotiky byly hlášeny závažné kožní nežádoucí účinky, např. StevensůvJohnsonův syndrom. Pokud se u pacienta vyvinou závažné kožní nežádoucí účinky, přípravek CRESEMBA je nutno vysadit. Kardiovaskulární účinky Zkrácení intervalu QT Isavukonazol je kontraindikován u pacientů s familiárním syndromem krátkého intervalu QT (viz bod 4.3). Ve studii zaměřené na interval QT u zdravých dobrovolníků isavukonazol zkracoval interval QTc úměrně své koncentraci. Průměrný rozdíl oproti placebu zjištěný metodou nejmenších čtverců byl u 200mg dávky 13,1 ms [2 hodiny po podání, 90% CI: 17,1; 9,1 ms]. Zvýšení dávky na 600 mg zvýšilo tento rozdíl oproti placebu na 24,6 ms [2 hodiny po podání, 90% CI: 28,7; 20,4 ms]. Opatrně je třeba postupovat při předepisování isavukonazolu pacientům užívajícím jiné léčivé přípravky zkracující interval QT, například rufinamid. Zvýšené hladiny jaterních aminotransferáz nebo hepatitida V klinických studiích byl hlášen výskyt zvýšené hladiny jaterních aminotransferáz (viz bod 4.8). Zvýšení této hladiny si v minulosti jen zřídka vyžádalo vysazení isavukonazolu. Dle klinické indikace 4

je třeba zvážit monitorování jaterních enzymů. Hepatitida byla hlášena u azolových antimykotik včetně isavukonazolu. Těžká porucha funkce jater Isavukonazol nebyl studován u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (třída C dle Childa a Pugha). Použití přípravku se u těchto pacientů nedoporučuje, pokud potenciální přínos nepřeváží nad riziky. Při podávání je u pacientů nutno pečlivě sledovat možné známky lékové toxicity (viz body 4.2, 4.8 a 5.2). Současné podávání s jinými léčivy Inhibitory CYP3A4/5 Ketokonazol je kontraindikován (viz bod 4.3). U silného inhibitoru CYP3A4 lopinaviru/ritonaviru byl zaznamenán dvojnásobný nárůst expozice isavukonazolu. U dalších silných inhibitorů CYP3A4/5 lze očekávat méně výrazný efekt. Žádné úpravy dávky isavukonazolu nejsou zapotřebí při společném podávání se silnými inhibitory cytochromu CYP3A4/5, doporučuje se však opatrný postup, protože se může zvýšit četnost nežádoucích účinků (viz bod 4.5). Induktory CYP3A4/5 Společné podávání se slabými induktory CYP3A4/5, jako je např. aprepitant, prednison a pioglitazon, může způsobit mírný až střední pokles plazmatické hladiny isavukonazolu. Této kombinaci je třeba se vyhnout, pokud potenciální přínos nepřeváží nad riziky (viz bod 4.5). Substráty CYP3A4/5 včetně imunosupresiv Isavukonazol lze považovat za středně silný inhibitor CYP3A4/5; pokud je isavukonazol podáván s přípravky metabolizovanými cytochromem CYP3A4, může dojít ke zvýšení jejich systémové expozice. Současné podávání isavukonazolu se substráty CYP3A4, jako jsou např. imunosupresiva takrolimus, sirolimus nebo cyklosporin, může zvýšit systémovou expozici těmto lékům. Při společném podávání možná bude třeba vhodné terapeutické monitorování hladin těchto léčiv a úprava dávky (viz bod 4.5). Substráty CYP2B6 Isavukonazol je induktorem CYP2B6. Pokud je isavukonazol podáván s přípravky metabolizovanými cytochromem CYP2B6, může dojít ke snížení jejich systémové expozice. Doporučuje se proto opatrný postup při společném podávání substrátů CYP2B6 s isavukonazolem, zejména léčivých přípravků s úzkým terapeutickým indexem, jako je např. cyklofosfamid. Současné podávání efavirenzu, substrátu CYP2B6, s isavukonazolem je kontraindikováno, protože efavirenz je středně silným induktorem CYP3A4/5 (viz bod 4.3). Substráty P-gp Isavukonazol může zvýšit expozici lékům, které jsou substráty P-gp. Při současném podávání substrátů P-gp, zejména přípravků s úzkým terapeutickým indexem, jako je např. digoxin, kolchicin a dabigatran etexilát, možná bude nutná úprava dávky těchto léků při současném podávání s isavukonazolem (viz bod 4.5). Omezenost klinických údajů Klinické údaje o léčbě mukormykózy isavukonazolem jsou omezené; jedná se o údaje z jedné prospektivní nekontrolované klinické studie u 37 dospělých pacientů trpících prokázanou nebo suspektní mukormykózou léčených isavukonazolem buď jako primární terapií, nebo kvůli nevhodnosti jiné antimykotické léčby (převážně amfotericinu B). Údaje o klinické účinnosti u jednotlivých druhů řádu Mucorales jsou velmi omezené – často jen od jednoho nebo dvou pacientů (viz bod 5.1). Údaje o citlivosti na přípravek byly k dispozici jen u malé části případů. Tyto údaje naznačují, že koncentrace isavukonazolu potřebné k inhibici in vitro jsou u jednotlivých druhů a rodů řádu Mucorales velmi rozdílné, obecně jsou však vyšší než u rodu

5. Aspergillus. Je třeba poznamenat, že nebyla provedena žádná studie ke stanovení vhodné dávky

k léčbě mukormykózy, a pacienti proto dostávali stejné dávky isavukonazolu jako při invazivní aspergilóze. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Schopnost jiných léčiv ovlivnit farmakokinetiku isavukonazolu Isavukonazol je substrátem cytochromů CYP3A4 a CYP3A5 (viz bod 5.2). Společné podávání inhibitorů CYP3A4 a/nebo CYP3A5 může zvýšit plazmatické koncentrace isavukonazolu. Společné podávání induktorů CYP3A4 a/nebo CYP3A5 může snížit plazmatické koncentrace isavukonazolu. Léčivé přípravky inhibující CYP3A4/5 Současné podávání isavukonazolu se silným inhibitorem CYP3A4/5 ketokonazolem je kontraindikováno, protože tento léčivý přípravek může významně zvýšit plazmatické koncentrace isavukonazolu (viz body 4.3 a 4.5). U silného inhibitoru CYP3A4 lopinaviru/ritonaviru byl zaznamenán dvojnásobný nárůst expozice isavukonazolu. U dalších silných inhibitorů CYP3A4, jako je např. klarithromycin, indinavir a sachinavir lze vzhledem k jejich relativní síle očekávat méně výrazný účinek. Žádné úpravy dávky isavukonazolu nejsou zapotřebí při společném podávání se silnými inhibitory cytochromu CYP3A4/5, doporučuje se však opatrný postup, protože se může zvýšit četnost nežádoucích účinků (viz bod 4.4). Žádná úprava dávky není nutná u slabých až středně silných inhibitorů CYP3A4/5. Léčivé přípravky indukující funkci CYP3A4/5 Společné podávání isavukonazolu se silnými induktory CYP3A4/5, jako je např. rifampicin, rifabutin, karbamazepin, dlouhodobě působící barbituráty (např. fenobarbital), fenytoin a třezalka tečkovaná, nebo se středně silnými induktory tohoto cytochromu, jako je např. efavirenz, nafcilin a etravirin je kontraindikováno, protože tyto léčivé přípravky mohou výrazně snížit plazmatické koncentrace isavukonazolu (viz bod 4.3). Společné podávání se slabými induktory CYP3A4/5, jako je např. aprepitant, prednison a pioglitazon, může způsobit mírný až střední pokles plazmatické hladiny isavukonazolu. Této kombinaci je třeba se vyhnout, pokud potenciální přínos nepřeváží nad rizikem (viz bod 4.4). Kontraindikováno je společné podávání s vysokými dávkami ritonaviru (> 200 mg dvakrát denně), protože ritonavir může ve vysokých dávkách indukovat CYP3A4/5 a snižovat plazmatické koncentrace isavukonazolu (viz bod 4.3). Schopnost isavukonazolu ovlivnit expozici jiným lékům Léčivé přípravky metabolizované cytochromem CYP3C4/5 Isavukonazol je středně silný inhibitor CYP3A4/5; podávání isavukonazolu se substráty CYP3A4/5 může způsobit zvýšenou plazmatickou koncentraci těchto léčivých látek. Léčivé přípravky metabolizované cytochromem CYP2B6 Isavukonazol je slabým induktorem CYP2B6, podávání isavukonazolu se substráty CYP2B6 může proto způsobit snížení jejich plazmatické koncentrace.

6. Léčivé přípravky, jejichž transport ve střevě zajišťuje P-glykoprotein

Isavukonazol je slabým inhibitorem P-glykoproteinu (P-gp), společné podávání isavukonazolu se substráty P-gp proto může způsobit zvýšení jejich plazmatické koncentrace. Léčivé přípravky přenášené proteinem BCRP Isavukonazol je inhibitorem BCRP in vitro, plazmatické koncentrace substrátů BCRP se tedy mohou zvýšit. Při podávání isavukonazolu se substráty BCRP se proto doporučuje zvýšená opatrnost. Léčivé přípravky vylučované ledvinami pomocí transportních proteinů Isavukonazol je slabý inhibitor transportéru organických kationtů 2 (OCT2). Podávání isavukonazolu se substráty OCT2 může způsobit zvýšenou plazmatickou koncentraci těchto léčivých látek. Substráty uridin-difosfát-glukuronosyltransferáz (UGT) Isavukonazol je slabým inhibitorem UGT. Podávání isavukonazolu se substráty UGT může způsobit mírně zvýšenou plazmatickou koncentraci těchto léčivých látek. Tabulka interakcí V tabulce 2 jsou uvedeny interakce mezi isavukonazolem a současně podávanými léčivými přípravky (zvýšení je označeno symbolem „↑", pokles jako „↓“), podle terapeutické skupiny. Pokud není uvedeno jinak, studie popsané v tabulce 2 byly provedeny u dospělých s doporučenou dávkou isavukonazolu. Tabulka 2: Interakce Současně podávaný léčivý přípravek podle terapeutické oblasti Antikonvulziva Karbamazepin, fenobarbital a fenytoin (silné induktory CYP3A4/5)

Antibakteriální přípravky Rifampicin (silný induktor CYP3A4/5)

Rifabutin (silný induktor CYP3A4/5)

Nafcilin (středně silný induktor CYP3A4/5)

Vliv na hladinu přípravku/ Změna geometrického průměru (%) u AUC, Cmax (mechanismus účinku)

Doporučení k současnému podávání

Koncentrace isavukonazolu mohou Současné podávání isavukonazolu klesnout (při podávání s karbamazepinem, fenytoinem či karbamazepinu, fenytoinu a dlouhodobě působícími barbituráty, dlouhodobě působících barbiturátů, např. fenobarbitalem je např. fenobarbitalu, dochází kontraindikováno. k indukci CYP3A). Isavukonazol: AUCtau: ↓ 90% Cmax: ↓ 75%

Současné podávání isavukonazolu s rifampicinem je kontraindikováno.

(Indukce CYP3A4/5) Nestudováno. Koncentrace isavukonazolu může výrazně klesnout.

Současné podávání isavukonazolu s rifabutinem je kontraindikováno.

(Indukce CYP3A4/5) Nestudováno. Koncentrace isavukonazolu může výrazně klesnout.

Současné podávání isavukonazolu s nafcilinem je kontraindikováno.

7. Současně podávaný léčivý přípravek podle terapeutické oblasti

Klarithromycin (silný inhibitor CYP3A4/5)

Antimykotika Ketokonazol (silný inhibitor CYP3A4/5)

Vliv na hladinu přípravku/ Změna geometrického průměru (%) u AUC, Cmax (mechanismus účinku) (Indukce CYP3A4/5) Nestudováno. Koncentrace isavukonazolu může stoupnout.

Doporučení k současnému podávání

(Inhibice CYP3A4/5)

Žádná úprava dávky isavukonazolu není nutná; doporučuje se však opatrný postup, protože se může zvýšit četnost nežádoucích účinků.

Isavukonazol: AUCtau: ↑ 422% Cmax: ↑ 9%

Současné podávání isavukonazolu s ketokonazolem je kontraindikováno.

(Inhibice CYP3A4/5) Rostlinné léčivé přípravky Třezalka tečkovaná (silný induktor CYP3A4/5)

Nestudováno. Koncentrace isavukonazolu může výrazně klesnout.

Současné podávání isavukonazolu s třezalkou tečkovanou je kontraindikováno.

(Indukce CYP3A4). Imunosupresiva Cyklosporin, sirolimus, takrolimus (Substráty CYP3A4/5)

Cyklosporin: AUCinf: ↑ 29% Cmax: ↑ 6%

Žádná úprava dávky isavukonazolu není nutná. Cyklosporin, sirolimus, takrolimus: monitorování plazmatických hladin a odpovídající úprava dávky v případě potřeby.

Sirolimus: AUCinf: ↑ 84% Cmax: ↑ 65% Takrolimus: AUCinf: ↑ 125% Cmax: ↑ 42% Mofetil-mykofenolát (MMF) (substrát UGT)

Prednison (substrát CYP3A4)

(Inhibice CYP3A4) Kyselina mykofenolová (MPA, aktivní metabolit): AUCinf: ↑ 35% Cmax: ↓ 11% (Inhibice UGT) Prednisolon (aktivní metabolit): AUCinf: ↑ 8% Cmax: ↓ 4%

Žádná úprava dávky isavukonazolu není nutná. MMF: doporučuje se monitorování možné toxicity MPA. Současnému podávání je třeba se vyhnout, pokud jeho přínos nepřeváží nad možným rizikem.

(Inhibice CYP3A4) Koncentrace isavukonazolu může klesnout. (Indukce CYP3A4/5) Opioidy Krátkodobě působící opioidy (alfentanil, fentanyl)

Nestudováno.

Žádná úprava dávky isavukonazolu není nutná.

8. Současně podávaný léčivý přípravek podle terapeutické oblasti

(substrát CYP3A4/5)

Vliv na hladinu přípravku/ Změna geometrického průměru (%) u AUC, Cmax (mechanismus účinku) Koncentrace krátkodobě působících opioidů se může zvýšit. (Inhibice CYP3A4/5).

Methadon (substrát CYP3A4/5, 2B6 a 2C9)

S-methadon (neaktivní izomer opioidů) AUCinf: ↓ 35% Cmax: ↑ 1% 40% snížení terminálního poločasu R-methadon (aktivní izomer opioidů) AUCinf: ↓ 10% Cmax: ↑ 4%

Doporučení k současnému podávání

Krátkodobě působící opioidy (alfentanil, fentanyl): pečlivé sledování jakýchkoli známek lékové toxicity a snížení dávky v případě potřeby. Žádná úprava dávky isavukonazolu není nutná. Methadon: úprava dávky není potřebná.

(Indukce CYP2B6) Cytostatika Vinka-alkaloidy (vinkristin, vinblastin) (substráty P-gp)

Nestudováno. Koncentrace těchto alkaloidů se může zvýšit. (Inhibice P-gp)

Cyklofosfamid (substrát CYP2B6, CYP3A4)

Methotrexát (substrát BCRP, OAT1, OAT3)

Nestudováno. Koncentrace aktivních metabolitů cyklofosfamidu se mohou zvýšit nebo klesnout. (Indukce CYP2B6, inhibice CYP3A4) Methotrexát: AUCinf: ↓ 3% Cmax: ↓ 11%

Žádná úprava dávky isavukonazolu není nutná. Vinka-alkaloidy: pečlivé sledování jakýchkoli známek lékové toxicity a snížení dávky v případě potřeby. Žádná úprava dávky isavukonazolu není nutná. Cyklofosfamid: pečlivé sledování jakýchkoli známek nedostatečné účinnosti nebo zvýšené toxicity a úprava dávky v případě potřeby. Žádná úprava dávky isavukonazolu není nutná. Methotrexát: úprava dávky není potřebná.

7-hydroxylovaný metabolit: AUCinf: ↑ 29% Cmax: ↑ 15% Další cytostatika (daunorubicin, doxorubicin, imatinib, irinotekan, lapatinib, mitoxantron, topotekan) (substráty BCRP)

Antiemetika Aprepitant (slabý induktor CYP3A4/5)

(Mechanismus neznámý) Nestudováno. Koncentrace daunorubicinu, doxorubicinu, imatinibu, irinotekanu, lapatinibu, mitoxantronu a topotekanu se mohou zvýšit. (Inhibice BCRP)

Žádná úprava dávky isavukonazolu není nutná. Daunorubicin, doxorubicin, imatinib, irinotekan, lapatinib, mitoxantron a topotekan: pečlivé sledování jakýchkoli známek lékové toxicity a snížení dávky v případě potřeby.

Nestudováno. Koncentrace isavukonazolu může klesnout.

Současnému podávání je třeba se vyhnout, pokud jeho přínos nepřeváží nad možným rizikem.

9. Současně podávaný léčivý přípravek podle terapeutické oblasti

Vliv na hladinu přípravku/ Změna geometrického průměru (%) u AUC, Cmax (mechanismus účinku) (Indukce CYP3A4/5)

Doporučení k současnému podávání

Antidiabetika Metformin (substrát OCT1, OCT2 a MATE1)

Metformin: AUCinf: ↑ 52% Cmax: ↑ 23%

Žádná úprava dávky isavukonazolu není nutná. Metformin: může být zapotřebí snížit dávku.

Repaglinid (substrát CYP2C8 a OATP1B1)

(Inhibice OCT2) Repaglinid: AUCinf: ↓ 8% Cmax: ↓ 14%

Pioglitazon (slabý induktor CYP3A4/5)

Nestudováno. Koncentrace isavukonazolu může klesnout.

Žádná úprava dávky isavukonazolu není nutná. Repaglinid: úprava dávky není potřebná. Současnému podávání je třeba se vyhnout, pokud jeho přínos nepřeváží nad možným rizikem.

(Indukce CYP3A4/5) Antikoagulancia Dabigatran-etexilát (substrát P-gp)

Nestudováno. Koncentrace dabigatran-etexilátu se může zvýšit. (Inhibice P-gp).

Warfarin (substrát CYP2C9)

Antiretrovirotika Lopinavir 400 mg a ritonavir 100 mg (silné inhibitory a substráty CYP3A4/5)

S-warfarin AUCinf: ↑ 11% Cmax: ↓ 12% R-warfarin AUCinf: ↑ 20% Cmax: ↓ 7% Lopinavir: AUCtau: ↓ 27% Cmax: ↓ 23% Cmin, ss: ↓ 16%a) Ritonavir: AUCtau: ↓ 31% Cmax: ↓ 33%

Žádná úprava dávky isavukonazolu není nutná. Dabigatran-etexilát má úzký terapeutický index; léčbu je nutno sledovat a snižovat dávky v případě potřeby. Žádná úprava dávky isavukonazolu není nutná. Warfarin: úprava dávky není potřebná.

Žádná úprava dávky isavukonazolu není nutná; doporučujeme však opatrný postup, protože se může zvýšit četnost nežádoucích účinků.

(Mechanismus neznámý) Isavukonazol: AUCtau: ↑ 96% Cmax: ↑ 74% (Inhibice CYP3A4/5) Ritonavir (v dávkách >200 mg Nestudováno. každých 12 hodin) Ritonavir ve vysokých dávkách (silný induktor CYP3A4/5) může výrazně snížit koncentrace isavukonazolu. (Indukce CYP3A4/5)

10. Lopinavir/ritonavir: při 400 mg lopinaviru a 100 mg ritonaviru každých 12 hodin žádná úprava dávky není nezbytná, je však

nutné zajistit pečlivé sledování jakýchkoli známek nedostatečného antivirového účinku. Současné podávání isavukonazolu s vysokými dávkami ritonaviru (> 200 mg každých 12 hodin) je kontraindikováno.

Současně podávaný léčivý přípravek podle terapeutické oblasti Efavirenz (středně silný induktor CYP3A4/5 a substrát CYP2B6)

Vliv na hladinu přípravku/ Změna geometrického průměru (%) u AUC, Cmax (mechanismus účinku) Nestudováno. Koncentrace efavirenzu může klesnout.

Doporučení k současnému podávání

Současné podávání isavukonazolu s efavirenzem je kontraindikováno.

(Indukce CYP2B6) Koncentrace isavukonazolu může výrazně klesnout. Etravirin (středně silný induktor CYP3A4/5)

(Indukce CYP3A4/5) Nestudováno. Koncentrace isavukonazolu může výrazně klesnout.

Indinavir (silný inhibitor a substrát CYP3A4/5)

(Indukce CYP3A4/5) Indinavirb) AUCinf: ↓ 36% Cmax: ↓ 52% (Mechanismus neznámý) Koncentrace isavukonazolu může stoupnout.

Sachinavir (silný inhibitor CYP3A4)

(Inhibice CYP3A4/5) Nestudováno. Koncentrace sachinaviru se může snížit (jak bylo pozorováno u lopinaviru a ritonaviru) nebo stoupnout. (Inhibice CYP3A4) Koncentrace isavukonazolu může stoupnout.

Ostatní inhibitory proteáz (např. fosamprenavir) (silné nebo středně silné inhibitory a substráty CYP3A4/5)

(Inhibice CYP3A4/5) Nestudováno. Koncentrace inhibitorů proteáz může klesnout (jak bylo pozorováno u lopinaviru/ritonaviru) nebo stoupnout. (Inhibice CYP3A4)

Současné podávání isavukonazolu s etravirinem je kontraindikováno. Žádná úprava dávky isavukonazolu není nutná; doporučuje se však opatrný postup, protože se může zvýšit četnost nežádoucích účinků. Indinavir: pečlivé sledování jakýchkoli známek nedostatečné antivirové účinnosti a zvýšení dávky v případě potřeby. Žádná úprava dávky isavukonazolu není nutná; doporučuje se však opatrný postup, protože se může zvýšit četnost nežádoucích účinků. Sachinavir: pečlivé sledování jakýchkoli známek lékové toxicity nebo nedostatečné antivirové účinnosti a úprava dávky v případě potřeby. Žádná úprava dávky isavukonazolu není nutná. Inhibitory proteáz: pečlivé sledování jakýchkoli známek lékové toxicity a/nebo nedostatečné antivirové účinnosti a úprava dávky v případě potřeby.

Koncentrace isavukonazolu může stoupnout. Ostatní NNRTI (např. nevirapin)

(Inhibice CYP3A4/5) Nestudováno.

Žádná úprava dávky isavukonazolu není nutná.

Současně podávaný léčivý přípravek podle terapeutické oblasti (induktory a substráty CYP3A4/5 a 2B6)

Vliv na hladinu přípravku/ Změna geometrického průměru (%) u AUC, Cmax (mechanismus účinku) Koncentrace NNRTI může klesnout (Indukce CYP2B6 způsobená isavukonazolem) nebo stoupnout.

Doporučení k současnému podávání

NNRTI: pečlivé sledování jakýchkoli známek lékové toxicity nebo nedostatečné antivirové účinnosti a úprava dávky v případě potřeby.

(Inhibice CYP3A4/5) Antacida Esomeprazol (substrát CYP2C19 a úprava pH v žaludku )

Isavukonazol: AUCtau: ↑ 8% Cmax: ↑ 5%

Omeprazol (substrát CYP2C19 a úprava pH v žaludku )

Omeprazol: AUCinf: ↓ 11% Cmax: ↓ 23%

Hypolipidemika Atorvastatin a další statiny (substráty CYP3A4, např. simvastatin, lovastatin, rosuvastatin) (substráty CYP3A4/5 nebo BCRP)

Atorvastatin: AUCinf: ↑ 37% Cmax: ↑ 3% Ostatní statiny nebyly studovány. Koncentrace statinů může stoupnout.

Žádná úprava dávky isavukonazolu není nutná. Esomeprazol: úprava dávky není potřebná. Žádná úprava dávky isavukonazolu není nutná. Omeprazol: úprava dávky není potřebná.

(Inhibice CYP3A4/5 nebo BCRP) Antiarytmika Digoxin (substrát P-gp)

Digoxin: AUCinf: ↑ 25% Cmax: ↑ 33%

Žádná úprava dávky isavukonazolu není nutná. Vzhledem k výsledkům atorvastatinu není u statinů žádná úprava dávek zapotřebí. Doporučuje se sledování nežádoucích účinků typických pro statiny. Žádná úprava dávky isavukonazolu není nutná. Digoxin: má být zajištěno sledování sérových koncentrací digoxinu a podle nich provedena titrace dávky.

(Inhibice P-gp) Perorální antikoncepce Ethinylestradiol a norethindron Ethinylestradiol (substráty CYP3A4/5) AUCinf: ↑ 8% Cmax: ↑ 14% Norethindron AUCinf: ↑ 16% Cmax: ↑ 6% Antitusika Dextromethorfan Dextromethorfan: (substrát CYP2D6) AUCinf: ↑ 18% Cmax: ↑ 17% Dextrorfan (aktivní metabolit): AUCinf: ↑ 4% Cmax: ↓ 2% Benzodiazepiny Midazolam Perorální forma midazolamu: (substrát CYP3A4/5) AUCinf: ↑ 103% Cmax: ↑ 72% (Inhibice CYP3A4) 12

Žádná úprava dávky isavukonazolu není nutná. Ethinylestradiol a norethindron: úprava dávky není potřebná.

Žádná úprava dávky isavukonazolu není nutná. Dextromethorfan: úprava dávky není potřebná.

Žádná úprava dávky isavukonazolu není nutná. Midazolam: doporučuje se pečlivé sledování klinických známek a příznaků a snížení dávek v případě potřeby.

Současně podávaný léčivý přípravek podle terapeutické oblasti Antiuratika Kolchicin (substrát P-gp)

Vliv na hladinu přípravku/ Změna geometrického průměru (%) u AUC, Cmax (mechanismus účinku)

Doporučení k současnému podávání

Nestudováno. Koncentrace kolchicinu může stoupnout.

Žádná úprava dávky isavukonazolu není nutná. Kolchicin má úzký terapeutický index; léčbu je nutno sledovat a snižovat dávky v případě potřeby.

(Inhibice P-gp) Přírodní látky Kofein (substrát CYP1A2) Pomůcky pro odvykání kouření Bupropion (substrát CYP2B6)

Kofein: AUCinf: ↑ 4% Cmax: ↓ 1%

Žádná úprava dávky isavukonazolu není nutná. Kofein: úprava dávky není potřebná.

Bupropion: AUCinf: ↓ 42% Cmax: ↓ 31%

Žádná úprava dávky isavukonazolu není nutná. Bupropion: zvýšení dávky v případě potřeby.

(Indukce CYP2B6) NNRTI, nenukleosidový inhibitor reverzní transkriptázy; P-gp, P-glykoprotein. a) % pokles průměrných hodnot minimální koncentrace (trough) b) účinky indinaviru byly ověřovány jen po jediné dávce 400 mg isavukonazolu. AUCinf = vývoj plochy pod křivkou plazmatické koncentrace v čase s extrapolací do nekonečna; AUCtau = vývoj plochy pod křivkou plazmatické koncentrace za 24 h v ustáleném stavu; Cmax = maximální plazmatická koncentrace; Cmin,ss = minimální koncentrace v ustáleném stavu. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství Údaje o podávání přípravku CRESEMBA těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé. Přípravek CRESEMBA nesmí být podáván v těhotenství s výjimkou závažných nebo potenciálně život ohrožujících mykotických infekcí, kde může očekávaný přínos isavukonazolu převážit nad možnými riziky pro plod. Ženy ve fertilním věku Přípravek CRESEMBA není doporučený pro ženy ve fertilním věku, které nepoužívají antikoncepci. Kojení Dostupné farmakodynamické/toxikologické údaje u zvířat prokázaly vylučování isavukonazolu/metabolitů do mléka (viz bod 5.3). Riziko pro kojené novorozence a děti nelze vyloučit. Kojení má být během léčby přípravkem CRESEMBA přerušeno.

Fertilita Údaje o vlivu isavukonazolu na fertilitu u člověka nejsou k dispozici. Studie na zvířatech neprokázaly zhoršení fertility u samců ani samic potkanů (viz bod 5.3). 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Isavukonazol má mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pacienti nesmí řídit a obsluhovat stroje, pokud se objeví příznaky zmatenosti, somnolence, synkopa a/nebo závrať. 4.8

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu Mezi nejčastější nežádoucí účinky způsobené léčbou u dospělých patřily zvýšené hladiny jaterních enzymů (7,9 %), nauzea (7,4 %), zvracení (5,5 %), dušnost (3,2 %), bolest břicha (2,7 %), průjem (2,7 %), reakce v místě injekce (2,2 %), bolest hlavy (2,0 %), hypokalemie (1,7 %) a vyrážka (1,7 %). Nežádoucí účinky, které nejčastěji vedly k trvalému vysazení isavukonazolu u dospělých: zmatenost (0,7 %), akutní selhání ledvin (0,7 %), zvýšení hladiny bilirubinu v krvi (0,5 %), křeče (0,5 %), dušnost (0,5 %), epilepsie (0,5 %), respirační selhání (0,5 %) a zvracení (0,5 %). Tabulkový seznam nežádoucích účinků Tabulka 3 uvádí nežádoucí účinky isavukonazolu při léčbě invazivních mykóz u dospělých, seřazené podle tříd orgánových systémů a frekvence. Frekvence nežádoucích účinků je klasifikována takto: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (> 1/1 000 až < 1/100); není známo (frekvenci z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině frekvencí jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Tabulka 3: Nežádoucí účinky dle třídy orgánových systémů dle MedDRA a podle frekvence výskytu Třída orgánových systémů Nežádoucí účinky léčiva Poruchy krve a lymfatického systému Méně časté Neutropenie; trombocytopenie^; pancytopenie; leukopenie^; anemie^ Poruchy imunitního systému Méně časté Hypersenzitivita^ Není známo Anafylaktická reakce* Poruchy metabolismu a výživy Časté Hypokalemie; snížená chuť k jídlu Méně časté Hypomagnezemie; hypoglykemie; hypoalbuminemie; malnutrice^; hyponatremie Psychiatrické poruchy Časté Delirium^# Méně časté Deprese; insomnie^ Poruchy nervového systému Časté Bolest hlavy; somnolence Méně časté Křeče^; synkopa; závrať; parestezie^; encefalopatie; presynkopa; neuropatie periferní; dysgeuzie Poruchy ucha a labyrintu Méně časté Vertigo

Třída orgánových systémů Nežádoucí účinky léčiva Srdeční poruchy Méně časté Fibrilace síní; tachykardie; bradykardie^; palpitace; flutter síní; zkrácený interval QT na EKG; supraventrikulární tachykardie; komorové extrasystoly; supraventrikulární extrasystoly Cévní poruchy Časté Tromboflebitida^ Méně časté Oběhový kolaps; hypotenze Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Časté Dyspnoe^; akutní respirační selhání^ Méně časté Bronchospasmus; tachypnoe; hemoptýza; epistaxe Gastrointestinální poruchy Časté Zvracení; průjem; nauzea; bolest břicha^ Méně časté Dyspepsie; zácpa; břišní distenze Poruchy jater a žlučových cest Časté Zvýšená hladina jaterních enzymů^# Méně časté Hepatomegalie, hepatitida Poruchy kůže a podkožní tkáně Časté Vyrážka^; svědění Méně časté Petechie; alopecie; polékové kožní erupce; dermatitida^ Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Méně časté Bolest zad Poruchy ledvin a močových cest Časté Renální selhání Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Časté Bolest na hrudi^; únava; reakce v místě injekce^ Méně časté Periferní edém^; malátnost; astenie ^ Označuje seskupení vhodných preferovaných termínů do jediného medicínského celku. * Nežádoucí účinky léčiva zjištěné po uvedení na trh. # Viz bod „Popis vybraných nežádoucích účinků“ níže.

Popis vybraných nežádoucích účinků Pod delirium patří i reakce typu zmatenosti. Zvýšenou hladinou jaterních enzymů se rozumí zvýšená koncentrace alaninaminotransferázy, aspartátaminotransferázy, krevní alkalické fosfatázy, krevního bilirubinu, krevní laktátdehydrogenázy, gama-glutamyltransferázy či jaterních enzymů, abnormální jaterní funkce, hyperbilirubinémie, abnormální výsledek jaterních testů a zvýšení hladiny aminotransferáz. Účinky na výsledky laboratorních testů Ve dvojitě zaslepené randomizované klinické studii s aktivní kontrolou a 516 pacienty s invazivním mykotickým onemocněním způsobeným plísněmi rodu Aspergillus nebo jinými druhy vláknitých plísní se u 4,4 % pacientů léčených isavukonazolem na konci hodnocené léčby objevilo zvýšení hladiny jaterních aminotransferáz (alaninaminotransferázy nebo aspartátaminotransferázy) o > 3x horní hranice normálních hodnot (ULN). K výraznému zvýšení hladiny jaterních aminotransferáz, tj. o >10x ULN, došlo u 1,2 % pacientů léčených isavukonazolem. Pediatrická populace Klinická bezpečnost isavukonazolu byla hodnocena u 77 pediatrických pacientů, kteří dostali alespoň jednu dávku intravenózního nebo perorálního isavukonazolu. To zahrnovalo 46 pediatrických pacientů, kteří dostali isavukonazol v jedné dávce a kteří dostávali také jiná antimykotika k profylaxi, 15

a 31 pacientů se suspektní nebo potvrzenou invazivní aspergilózou nebo mukormykózou, kteří byli léčeni isavukonazolem jako primární terapií po dobu až 181 dnů. Celkově byl bezpečnostní profil isavukonazolu u pediatrické populace podobný jako u dospělých. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

Příznaky Příznaky, které byly při supraterapeutických dávkách isavukonazolu (v ekvivalentu 600 mg isavukonazolu/den) ve studii zaměřené na interval QT hlášené častěji než ve skupině s terapeutickými dávkami (ekvivalentními 200 mg isavukonazolu/den), zahrnovaly: bolest hlavy, závrať, parestezie, somnolenci, poruchy pozornosti, dysgeuzii, sucho v ústech, průjem, hypestezie v ústech, zvracení, návaly horka, úzkost, neklid, palpitace, tachykardii, fotofobii a artralgii. Léčba předávkování Isavukonazol nelze odstranit hemodialýzou. Žádné specifické antidotum neexistuje. V případě předávkování je třeba zajistit podpůrnou léčbu. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antimykotika pro systémovou aplikaci, triazolové a tetrazolové deriváty, ATC kód: J02AC05. Mechanismus účinku Léčivou látkou je isavukonazol, který vzniká po perorálním nebo intravenózním podání isavukonazonium-sulfátu (viz bod 5.2). Fungicidní účinky isavukonazolu jsou dány tím, že blokuje syntézu ergosterolu, klíčové součásti buněčné membrány plísní, a to inhibicí P-450-dependentní lanosterol-14-alfa-demethylázy, která zajišťuje konverzi lanosterolu na ergosterol. Tato blokáda má za následek hromadění metylovaných prekurzorů sterolu a vyčerpání ergosterolu v buněčné membráně, čímž dojde k oslabení její struktury a funkce. Mikrobiologie U zvířecích modelů diseminované a plicní aspergilózy se farmakodynamický index, důležitý pro stanovení účinnosti, vypočítá jako expozice dělená minimální inhibiční koncentrací (MIC) (AUC/MIC). Žádný jasný vztah mezi in vitro hodnotami MIC a klinickou odezvou u různých druhů (rody Aspergillus a Mucorales) nebyl zjištěn. Koncentrace isavukonazolu potřebné k inhibici plísní rodu Aspergillus a řádu Mucorales in vitro byly velmi variabilní. Obecně je u řádu Mucorales k inhibici potřeba vyšší koncentrace isavukonazolu než u většiny druhů rodu Aspergillus. 16

Klinická účinnost byla prokázána u následujících druhů rodu Aspergillus: A. fumigatus, A. flavus, A. niger, A. terreus (viz níže). Mechanismus rezistence Snížená citlivost na triazolová antimykotika souvisí s mutací v genech cyp51A a cyp51B plísní, které kódují cílový protein, lanosterol-14-alfa-demethylázu, zapojený do biosyntézy ergosterolu. Zjištěny byly kmeny plísní se sníženou citlivostí in vitro na isavukonazol a nelze vyloučit zkříženou rezistenci na vorikonazol a jiná triazolová antimykotika. Tabulka 4: Hraniční hodnoty citlivosti EUCAST Druhy rodu Aspergillus

Hraniční hodnota minimální inhibiční koncentrace (MIC) (mg/l) ≤ S (citlivé)

> R (rezistentní)

Aspergillus flavus

Aspergillus fumigatus

Aspergillus nidulans

0,25

0,25

Aspergillus terreus

V současné době nejsou dostatečné údaje k nastavení hraničních hodnot klinické účinnosti pro jiné druhy rodu Aspergillus. Klinická účinnost a bezpečnost Léčba invazivní aspergilózy Bezpečnost a účinnost isavukonazolu při léčbě invazivní aspergilózy u dospělých pacientů byla hodnocena ve dvojitě zaslepené klinické studii s aktivní kontrolou, a to u 516 pacientů s invazivním mykotickým onemocněním způsobeným druhy rodu Aspergillus nebo jinými vláknitými plísněmi. 258 pacientů z populace se záměrem léčit (ITT) bylo léčeno isavukonazolem, 258 dalších dostávalo vorikonazol. Isavukonazol byl podáván intravenózně (v dávce ekvivalentní 200 mg isavukonazolu) každých 8 hodin po prvních 48 hodin, dále pak jednou denně intravenózně nebo perorálně (v dávce ekvivalentní 200 mg isavukonazolu). Maximální doba léčby dle protokolu byla 84 dnů. Medián doby léčby činil 45 dnů. Celkovou odpověď na konci léčby (EOT) v populaci myITT (pacienti s prokázanou a pravděpodobnou invazivní aspergilózou dle cytologických, histologických, kultivačních nebo galaktomannanových testů) hodnotila nezávislá a zaslepená kontrolní komise. Populace myITT byla tvořena 123 pacienty léčenými isavukonazolem a 108 pacienty léčenými vorikonazolem. Celková odpověď v této populaci činila n = 43 (35 %) u isavukonazolu a n = 42 (38,9 %) u vorikonazolu. Upravený (adjustovaný) rozdíl mezi přípravky (vorikonazol − isavukonazol) byl 4,0 % (95% interval spolehlivosti: −7,9; 15,9). Mortalita bez ohledu na příčinu ve 42. den činila v této populaci 18,7 % u isavukonazolu a 22,2 % u vorikonazolu. Upravený (adjustovaný) rozdíl mezi přípravky (isavukonazol  vorikonazol) byl –2,7 (95% interval spolehlivosti: −12,9; 7,5). Léčba mukormykózy V otevřené nekontrolované studii bylo 37 dospělých pacientů s prokázanou nebo pravděpodobnou mukormykózou léčeno isavukonazolem ve stejném dávkovacím režimu, jaký byl použit u invazivní aspergilózy. Medián doby léčby byl 84 dnů v celkové populaci pacientů s mukormykózou a 102 dní u 21 pacientů s dosud neléčenou mukormykózou. U pacientů s pravděpodobnou nebo prokázanou mukormykózou dle nezávislé kontrolní komise (DRC) činila úmrtnost bez ohledu na příčinu v 84. den 43,2 % (16/37) v celé pacientské populaci, 42,9 % (9/21) u pacientů s mukormykózou léčených 17

primárně isavukonazolem a 43,8 % (7/16) u pacientů léčených isavukonazolem, u nichž selhala nebo nebyla tolerována jiná antimykotika (hlavně léčba založená na amfotericinu B). Kontrolní komise stanovila, že celková úspěšnost na konci léčby činila 11/35 (31,4 %), přičemž 5 pacientů se vyléčilo zcela a 6 pacientů částečně. Stabilní odpověď byla pozorována u dalších 10/35 pacientů (28,6 %). U 9 pacientů s mukormykózou způsobenou rodem Rhizopus reagovali na isavukonazol pozitivně 4 pacienti. U 5 pacientů s mukormykózou způsobenou rodem Rhizomucor nebyla žádná pozitivní odpověď zjištěna. Klinické zkušenosti s jinými druhy jsou velmi omezené (rod Lichtheimia n = 2, rod Cunninghamella n = 1, Actinomucor elegans n = 1). Pediatrická populace Klinická bezpečnost isavukonazolu byla hodnocena u 77 pediatrických pacientů, kteří dostali alespoň jednu dávku intravenózního nebo perorálního isavukonazolu, včetně 31 pediatrických pacientů, kteří dostávali isavukonazol v rámci klinické studie k léčbě invazivní aspergilózy a léčbě mukormykózy. Isavukonazol byl při zamýšlené délce léčby invazivní aspergilózy a mukormykózy bezpečný a byl dobře tolerován. 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Isavukonazonium-sulfát je ve vodě rozpustné proléčivo, které lze podávat formou intravenózní infuze nebo perorálně jako tvrdé tobolky. Po podání je tato látka rychle hydrolyzována esterázami v plazmě na aktivní složku, isavukonazol; plazmatické koncentrace proléčiva jsou velmi nízké a zjistitelné pouze krátce po intravenózním podání. Absorpce Po perorálním podání přípravku CRESEMBA u zdravých dospělých dobrovolníků je aktivní složka, isavukonazol, absorbována a dosáhne maximální plazmatické koncentrace (Cmax) přibližně 2 – 3 hodiny po jednorázových i opakovaných dávkách (viz tabulka 5). Tabulka 5:

Farmakokinetické parametry isavukonazolu v ustáleném stavu po perorálním podání přípravku CRESEMBA u zdravých dospělých Statistický Isavukonazol 200 mg Isavukonazol 600 mg parametr (n = 37) (n = 32) Cmax (mg/l) Průměrná hodnota 7,5 20,0 Směr. odchylka 1,9 3,6 CV % 25,2 17,9 tmax (h) Medián 3,0 4,0 Rozmezí 2,0 – 4,0 2,0 – 4,0 AUC (h•mg/l) Průměrná hodnota 121,4 352,8 Směr. odchylka 35,8 72,0 CV % 29,5 20,4

Jak je uvedeno v následující tabulce 6, absolutní biologická dostupnost isavukonazolu po jednorázové perorální dávce přípravku CRESEMBA je 98 %. Na základě těchto zjištění je zřejmé, že lze bez problémů přecházet mezi intravenózní a perorální formou přípravku.

Tabulka 6:

Farmakokinetické srovnání perorální a intravenózní dávky (průměrná hodnota) u dospělých Isavukonazol 400 mg Isavukonazol 400 mg i.v. perorálně AUC (h•mg/l) 189,5 194,0 CV % 36,5 37,2 Poločas (h) 110 115

Vliv potravy na absorpci Při perorálním podání přípravku CRESEMBA v dávce ekvivalentní 400 mg isavukonazolu snížilo užití po jídle s vysokým obsahem tuku Cmax isavukonazolu o 9 % a zvýšilo AUC o 9 %. Přípravek CRESEMBA lze užívat s jídlem nebo bez jídla. Distribuce Isavukonazol je široce distribuován v organismu; průměrná hodnota distribučního objemu (Vss) činí v ustáleném stavu přibližně 450 l. Isavukonazol se silně váže na proteiny v lidské plazmě (> 99 %), přednostně na albumin. Biotransformace Studie in vitro a in vivo ukazují, že se na metabolismu isavukonazolu podílejí enzymy cytochromu CYP3A4 a CYP3A5 a následně i uridin-difosfát-glukuronosyltransferázy (UGT). Po jednorázových dávkách [kyano-14C] isavukonazonium-sulfátu a [pyridinylmethyl-14C] isavukonazonium-sulfátu u člověka byla kromě léčivé složky (isavukonazolu) a neaktivního produktu štěpení zjištěna i řada minoritních metabolitů. Kromě léčivé složky, isavukonazolu, nebyl zjištěn žádný metabolit s hodnotou AUC > 10 % celkového radioaktivně značeného materiálu. Eliminace Po perorálním podání radioaktivně značeného isavukonazonium-sulfátu zdravým dobrovolníkům bylo ze stolice získáno průměrně 46,1 % podané radioaktivní dávky a 45,5 % bylo získáno z moči. Ledvinami se nezměněného isavukonazolu vyloučí méně než 1 % podané dávky. Inaktivní produkt štěpení je primárně eliminován metabolismem a následně jako metabolity vylučován ledvinami. Linearita/nelinearita Studie u zdravých dobrovolníků ukázaly, že farmakokinetika isavukonazolu je úměrná dávce až do hodnoty 600 mg/den. Farmakokinetika u zvláštních populací Pediatrická populace Pediatrické dávkovací režimy byly potvrzeny pomocí populačního farmakokinetického modelu (popPK) vyvinutého na základě údajů ze tří klinických studií (n = 97). Ty zahrnovaly dvě klinické studie (n = 73) provedené u pediatrických pacientů ve věku 1 až < 18 let, z nichž 31 dostávalo isavukonazol k léčbě invazivní aspergilózy nebo mukormykózy. Předpokládané expozice isavukonazolu pro pediatrické pacienty v ustáleném stavu podle různých věkových skupin, tělesné hmotnosti, cesty podání a dávky jsou uvedeny v tabulce 7.

Tabulka 7: Hodnoty AUC (h•mg/l) isavukonazolu v ustáleném stavu podle věkových skupin, tělesné hmotnosti, cesty podání a dávky Věková skupina Cesta podání Tělesná Dávka AUCss (h•mg/l) (roky) hmotnost (kg) 1–<3 Intravenózně < 37 5,4 108 (29 – 469) mg/kg 3–<6 Intravenózně < 37 5,4 123 (27 – 513) mg/kg 6 – < 18 Intravenózně < 37 5,4 138 (31 – 602) mg/kg 6 – < 18 Perorálně 16 – 17 80 mg 116 (31 – 539) 6 – < 18 Perorálně 18 – 24 120 mg 129 (33 – 474) 6 – < 18 Perorálně 25 – 31 160 mg 140 (36 – 442) 6 – < 18 6 – < 18

Perorálně Intravenózně a perorálně

32 – 36 ≥ 37

180 mg 200 mg

137 (27 – 677) 113 (27 – 488)

≥ 18

Intravenózně a perorálně

≥ 37

200 mg

101 (10 – 343)

Předpokládané expozice u pediatrických pacientů, bez ohledu na cestu podání a věkovou skupinu, byly srovnatelné s expozicemi v ustáleném stavu (AUCss) z klinické studie provedené u dospělých pacientů s infekcemi způsobenými druhy Aspergillus a jinými vláknitými houbami (průměrná AUCss = 101,2 h•mg/l se směrodatnou odchylkou (SD) = 55,9; viz tabulka 7). Předpokládané expozice při pediatrickém dávkovacím režimu byly nižší než expozice u dospělých, kteří dostávali opakované denní supraterapeutické dávky 600 mg isavukonazolu (tabulka 5), kde byl zaznamenán vyšší výskyt nežádoucích účinků (viz bod 4.9). Porucha funkce ledvin Žádné klinicky významné změny oproti osobám s normální funkcí ledvin nebyly pozorovány v celkovém Cmax ani AUC isavukonazolu u dospělých subjektů při lehké, středně těžké nebo těžké poruše funkce ledvin. Ze 403 pacientů léčených isavukonazolem ve studiích fáze III jich mělo 79 (20 %) odhadovanou míru glomerulární filtrace (GFR) méně než 60 ml/min/1,73 m2. U pacientů s poruchou funkce ledvin, včetně pacientů v konečném stadiu selhání ledvin, není nutná žádná úprava dávky. Isavukonazol nelze snadno odstranit dialýzou (viz bod 4.2). U pediatrických pacientů s poruchou funkce ledvin nejsou dostupné žádné údaje (viz bod 4.2). Porucha funkce jater Po podání jednorázové 100mg dávky isavukonazolu 32 dospělým pacientům s lehkou (třída A dle Childa a Pugha) a 32 pacientům se středně těžkou (třída B dle Childa a Pugha) poruchou funkce jater (16 pacientů s intravenózním a 16 s perorálním podáním v každé skupině dle Childa a Pugha) stoupla systémová expozice (průměr AUC stanovený metodou nejmenších čtverců) o 64 % ve skupině s třídou A dle Childa a Pugha a o 84 % ve skupině s třídou B dle Childa a Pugha. K porovnání sloužilo 32 zdravých dobrovolníků odpovídajícího věku a tělesné hmotnosti s normální funkcí jater. Průměrné plazmatické koncentrace (Cmax) byly ve skupině s třídou A dle Childa a Pugha o 2 % nižší, ve skupině s třídou B dle Childa a Pugha pak o 30 % nižší. Farmakokinetické testy isavukonazolu v populaci zdravých dobrovolníků a pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater prokázaly, že při lehké poruše funkce jater klesá clearance isavukonazolu o 40 % a při středně těžké poruše funkce jater o 48 % oproti zdravé populaci. U dospělých pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater není třeba dávku nijak upravovat.

Isavukonazol nebyl studován u dospělých pacientů s těžkou poruchou funkce jater (třída C dle Childa a Pugha). Použití přípravku se u těchto pacientů nedoporučuje, pokud potenciální přínos nepřeváží nad riziky (viz body 4.2 a 4.4). U pediatrických pacientů s poruchou funkce jater nejsou dostupné žádné údaje (viz bod 4.2). 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

U potkanů a králíků se při systémové expozici isavukonazolu v nižších než terapeutických koncentracích úměrně dávce zvyšoval výskyt skeletálních anomálií (rudimentární nadbytečná žebra) u potomků. U mladých potkanů byl také zjištěn vyšší výskyt srůstů jařmového oblouku (viz bod 4.6). Při podávání isavukonazonium-sulfátu potkanům v dávce 90 mg/kg/den (přibližně 1,0násobek systémové expozice při klinické udržovací dávce 200 mg isavukonazolu u člověka) po dobu březosti a po porodu až do odstavení mláďat se zvýšila perinatální úmrtnost mláďat. Expozice in utero aktivní složce, isavukonazolu, neměla vliv na fertilitu nebo normální vývoj přeživších mláďat. Při intravenózním podání isavukonazonium-sulfátu s izotopem 14C samicím potkana v laktaci se izotop objevil v mléce. Isavukonazol neměl vliv na fertilitu samců ani samic potkana při perorálních dávkách až 90 mg/kg/den (přibližně 1,0násobek systémové expozice při klinické udržovací dávce 200 mg isavukonazolu u člověka). Isavukonazol nemá detekovatelný mutagenní ani genotoxický potenciál. Isavukonazol vykázal negativní výsledek v testu bakteriální reverzní mutace, byl slabě klastogenní v cytotoxických koncentracích při testu L5178Y tk +/-chromozomové aberace u myšího lymfomu a nevykázal žádné biologicky relevantní ani statisticky významné zvýšení výskytu mikrojader v mikrojaderném testu u potkanů in vivo. U isavukonazolu byl prokázán kancerogenní potenciál ve studiích kancerogenity u 2letých hlodavců. Mechanismem specifickým pro hlodavce, který není relevantní pro člověka, byly pravděpodobně způsobeny nádory jater a štítné žlázy. U samců potkanů byly pozorovány kožní fibromy a fibrosarkomy. Základní mechanismus tohoto účinku není znám. U samic potkanů byly pozorovány adenomy endometria a karcinomy dělohy, pravděpodobně v důsledku hormonální poruchy. U těchto účinků neexistuje žádné bezpečnostní rozpětí. Nelze vyloučit relevanci u nádorů kůže a dělohy u člověka. Isavukonazol inhiboval draslíkové kanály kódované genem hERG s hodnotou IC50 = 5,82 µM a vápníkové kanály typu L s hodnotou 6,57 µM, což odpovídá 34, resp. 38násobku Cmax frakce nevázané na lidské bílkoviny při maximální doporučené dávce u člověka. Toxikologické testy in vivo s podáváním opakovaných dávek opicím po 39 týdnů neprokázaly prodloužení intervalu QTcF v dávkách až 40 mg/kg/den (přibližně 1,0násobek systémové expozice při klinické udržovací dávce 200 mg isavukonazolu u člověka). Studie na juvenilních zvířatech Isavukonazonium-sulfát vykazoval při podávání juvenilním potkanům podobný toxikologický profil jako u dospělých zvířat. U juvenilních potkanů byla v játrech a štítné žláze pozorována toxicita související s léčbou, která byla považována za specifickou pro hlodavce. Tyto změny nejsou považovány za klinicky relevantní. Na základě úrovně bez pozorovaných nežádoucích účinků u juvenilních potkanů byla bezpečnostní rozpětí pro isavukonazonium-sulfát přibližně 0,2–0,5násobek systémové expozice při klinické udržovací dávce pro pediatrické pacienty, podobně jako u dospělých potkanů.

Posouzení rizik pro životní prostředí (ERA) Z posouzení rizika pro životní prostředí vyplývá, že isavukonazol může představovat riziko pro vodní prostředí. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Mannitol (E 421) Kyselina sírová (k úpravě pH) 6.2

Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6. 6.3

Doba použitelnosti

4 roky Chemická a fyzikální stabilita po rekonstituci a naředění před použitím byla prokázána na dobu 24 hodin při teplotě 2 °C – 8 °C nebo 6 hodin při pokojové teplotě. Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po rekonstituci a naředění před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně doba nemá být delší než 24 hodin při 2 °C – 8 °C, pokud rekonstituce a ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci a naředění jsou uvedeny v bodě 6.3. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Skleněná injekční lahvička o objemu 10 ml (sklo třídy I) s pryžovou zátkou a hliníkovým víčkem zataveným do plastové fólie. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Rekonstituce Jednu injekční lahvičku prášku pro koncentrát pro infuzní roztok je třeba rekonstituovat přidáním 5 ml vody pro injekci do injekční lahvičky. Rekonstituovaný koncentrát obsahuje 40 mg isavukonazolu v jednom ml. Injekční lahvičku je třeba protřepat, aby se prášek zcela rozpustil. Rekonstituovaný roztok je třeba vizuálně zkontrolovat, zda v něm nejsou žádné částice a nemá změněnou barvu. Rekonstituovaný koncentrát musí být čirý a bez viditelných částic. Před podáním je nutno jej dále naředit.

Ředění Dospělí a pediatričtí pacienti s tělesnou hmotností od 37 kg: Po rekonstituci je třeba celý obsah rekonstituovaného koncentrátu z injekční lahvičky přemístit do infuzního vaku obsahujícího 250 ml injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) nebo roztoku glukózy 50 mg/ml (5%). Infuzní roztok obsahuje přibližně 0,8 mg isavukonazolu v jednom ml. Pediatričtí pacienti s tělesnou hmotností do 37 kg: Konečná koncentrace infuzního roztoku má být v rozmezí 0,4–0,8 mg isavukonazolu na ml. Vyšším koncentracím je třeba se vyhnout, protože mohou způsobit lokální podráždění v místě infuze. K dosažení konečné koncentrace je třeba odebrat z injekční lahvičky příslušný objem rekonstituovaného koncentrátu na základě doporučení ohledně dávkování u pediatrické populace (viz bod 4.2) a přidat jej do infuzního vaku obsahujícího příslušné množství ředicího roztoku. Příslušný objem infuzního vaku se vypočítá následovně: [požadovaná dávka (mg)/konečná koncentrace (mg/ml)] − objem koncentrátu (ml) Koncentrát lze naředit buď injekčním roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%), nebo roztokem glukózy 50 mg/ml (5%). Podání Po dalším naředění rekonstituovaného koncentrátu může naředěný roztok obsahovat bílé až průsvitné částice isavukonazolu, které nesedimentují (ale lze je odstranit pomocí in-line filtru). Naředěný roztok je třeba jemně promíchat nebo vak převracet, aby se vznik částic minimalizoval. Roztok je třena chránit před zbytečnými vibracemi a intenzivním protřepáváním. Infuzní roztok musí být podán infuzní soupravou s in-line filtrem (velikost pórů 0,2 – 1,2 μm) z polyethersulfonu (PES). Lze používat infuzní pumpy. Ty musí být umístěny před infuzní soupravou. Bez ohledu na velikost vaku s infuzním roztokem je třeba podat celý objem vaku, aby bylo zajištěno podání celé dávky. Isavukonazol nelze aplikovat stejnou infuzí ani kanylou s jinými intravenózními přípravky. Podmínky uchovávání po rekonstituci a naředění jsou uvedeny v bodě 6.3. Intravenózní podání isavukonazolu je třeba dokončit, pokud možno, do 6 hodin po rekonstituci a naředění (naředěný přípravek skladován při pokojové teplotě). Pokud to není možné, infuzní roztok je třeba ihned po naředění uložit do chladničky a infuze má být dokončena do 24 hodin. Další informace k uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci a naředění jsou uvedeny v bodě 6.3. Již zavedenou intravenózní linku je třeba propláchnout injekčním roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) nebo roztokem glukózy 50 mg/ml (5%). Tento léčivý přípravek je určen pouze k jednorázovému podání. Částečně vypotřebované injekční lahvičky zlikvidujte. Tento léčivý přípravek může představovat riziko pro životní prostředí (viz bod 5.3). Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Basilea Pharmaceutica Deutschland GmbH Marie-Curie-Strasse 8 79539 Lörrach Německo 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/15/1036/001 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 15. října 2015 Datum posledního prodloužení registrace: 13. srpna 2020 10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

CRESEMBA 40 mg tvrdé tobolky CRESEMBA 100 mg tvrdé tobolky 2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna 40mg tvrdá tobolka přípravku CRESEMBA obsahuje 40 mg isavukonazolu (ve formě 74,5 mg isavukonazonium-sulfátu). Jedna 100mg tvrdá tobolka přípravku CRESEMBA obsahuje 100 mg isavukonazolu (ve formě 186,3 mg isavukonazonium-sulfátu). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3.

LÉKOVÁ FORMA

CRESEMBA 40 mg tvrdá tobolka: Červenohnědé tobolky s černým označením „CR40“ na víčku tobolky. Délka tobolky: 15,9 mm. CRESEMBA 100 mg tvrdá tobolka: Červenohnědé tělo tobolky s černou číslicí „100“ a bílé víčko s černým písmenem „C“. Délka tobolky: 24,2 mm. 4.

KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Přípravek CRESEMBA tvrdé tobolky je indikován u dospělých a pediatrických pacientů ve věku od 6 let k léčbě

invazivní aspergilózy

mukormykózy u pacientů, kterým nelze podat amfotericin B (viz body 4.4 a 5.1). Je třeba zohlednit oficiální pokyny ke správnému použití antimykotik. Přípravek CRESEMBA 40 mg tvrdé tobolky je určen k použití u pediatrických pacientů. 4.2

Dávkování a způsob podání

Dávkování Časnou cílenou léčbu (preemptivní nebo diagnostikou řízenou léčbu) lze zavést během ověřování onemocnění na základě specifických diagnostických testů. Jakmile však budou výsledky testů k dispozici, má být antimykotická léčba podle nich upravena. Léčba Podrobné informace o doporučeném dávkování jsou uvedeny v následujících tabulkách:

Tabulka 1: Doporučené dávkování přípravku CRESEMBA u dospělých pacientů Nasycovací dávka Udržovací dávka (3x denně)1 (1x denně)2 Každých 8 hodin během 1. a 2. Celková denní dávka během dne 1. a 2. dne Dvě 100mg tobolky Šest 100mg tobolek Dvě 100mg tobolky 1 Celkem 6 dávek. 2 Počínaje 12–24 hodin po poslední z nasycovacích dávek. Tabulka 2: Doporučené dávkování přípravku CRESEMBA u pediatrických pacientů od 6 do méně než 18 let Tělesná Nasycovací dávka Udržovací dávka 1 hmotnost (kg) (3x denně) (1x denně)2

16 kg až < 18 kg 18 kg až < 25 kg 25 kg až < 32 kg 32 kg až < 37 kg ≥ 37 kg 1 2

Každých 8 hodin během 1. a 2. dne Dvě 40mg tobolky Tři 40mg tobolky Čtyři 40mg tobolky Jedna 100mg tobolka a

Celková denní dávka během 1. a 2. dne Šest 40mg tobolek Devět 40mg tobolek Dvanáct 40mg tobolek Tři 100mg tobolky a

Dvě 40mg tobolky Tři 40mg tobolky Čtyři 40mg tobolky Jedna 100mg tobolka a

dvě 40mg tobolky Pět 40mg tobolek nebo dvě 100mg tobolky

šest 40mg tobolek Patnáct 40mg tobolek nebo šest 100mg tobolek

dvě 40mg tobolky Pět 40mg tobolek nebo dvě 100mg tobolky

Celkem 6 dávek. Počínaje 12–24 hodin po poslední z nasycovacích dávek.

Maximální jednotlivá nasycovací dávka nebo denní udržovací dávka podaná jakémukoli pacientovi je 200 mg isavukonazolu. Všechny tobolky v dávce je nutno užít ve stejnou dobu. Délka léčby má být stanovena podle klinické odpovědi pacienta (viz bod 5.1). Při léčbě trvající déle než 6 měsíců se má pečlivě zvážit poměr přínosů a rizik (viz body 5.1 a 5.3). Starší pacienti Úpravy dávky u starších pacientů nejsou potřebné; klinické zkušenosti s touto skupinou jsou však omezené. Porucha funkce ledvin U dospělých pacientů s poruchou funkce ledvin není nutná žádná úprava dávky; toto platí i pro pacienty v konečném stadiu selháním ledvin (viz bod 5.2). U pediatrických pacientů s poruchou funkce ledvin nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování, protože nejsou dostupné žádné relevantní údaje. Porucha funkce jater Při lehké až středně těžké poruše funkce jater (třída A a B dle Childa a Pugha) není u dospělých pacientů nutná žádná úprava dávky (viz body 4.4 a 5.2). Isavukonazol nebyl studován u dospělých pacientů s těžkou poruchou funkce jater (třída C dle Childa a Pugha). Použití isavukonazolu se u těchto pacientů nedoporučuje, pokud potenciální přínos nepřeváží nad riziky (viz body 4.4, 4.8 a 5.2). 26

U pediatrických pacientů s poruchou funkce jater nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování, protože nejsou dostupné žádné relevantní údaje. Pediatrická populace Pediatričtí pacienti ve věku od 1 roku do méně než 6 let nebo s tělesnou hmotností nižší než 16 kg nebo pacienti, kteří nejsou schopni spolknout přípravek CRESEMBA tvrdé tobolky, mohou dostávat přípravek CRESEMBA formou intravenózní infuze. Použití přípravku CRESEMBA 100 mg tvrdé tobolky nebylo u pediatrických pacientů studováno (viz bod 4.4). Bezpečnost a účinnost přípravku CRESEMBA u pediatrických pacientů mladších 1 roku nebyly stanoveny. Přechod na podávání intravenózní infuzí Přípravek CRESEMBA je k dispozici také jako prášek pro koncentrát pro infuzní roztok obsahující 200 mg isavukonazolu. Díky vysoké biologické dostupnosti perorálně podaného přípravku (98 %; viz bod 5.2) je přechod mezi intravenózním a perorálním podáním vhodný, pokud je indikován z klinického hlediska. Způsob podání Tobolky lze užívat s jídlem nebo bez jídla. Tobolky je třeba polykat v celku. Tobolky nekousejte, nedrťte, nerozpouštějte a neotevírejte. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Současné podávání s ketokonazolem (viz bod 4.5). Současné podávání s vysokými dávkami ritonaviru (> 200 mg každých 12 hodin) (viz bod 4.5). Současné podávání se silnými induktory CYP3A4/5 jako například rifampicin, rifabutin, karbamazepin, dlouhodobě působící barbituráty (např. fenobarbital), fenytoin a třezalka tečkovaná nebo se středně silnými induktory CYP3A4/5 jako například (efavirenz, nafcilin a etravirin (viz bod 4.5). Pacienti s familiárním syndromem krátkého intervalu QT (viz bod 4.4). 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hypersenzitivita Hypersenzitivita na isavukonazol může vyústit v nežádoucí účinky, které zahrnují: anafylaktickou reakci, hypotenzi, respirační selhání, dušnost, polékovou kožní erupci, svědění a vyrážku (viz bod 4.8). V případě anafylaktické reakce je nutno isavukonazol ihned vysadit a zahájit příslušnou léčbu. Při předepisování isavukonazolu pacientům s hypersenzitivitou na jiná azolová antimykotika je nutno postupovat se zvýšenou opatrností.

Závažné kožní nežádoucí účinky Během léčby azolovými antimykotiky byly hlášeny závažné kožní nežádoucí účinky, např. StevensůvJohnsonův syndrom. Pokud se u pacienta vyvinou závažné kožní nežádoucí účinky, přípravek CRESEMBA je nutno vysadit. Kardiovaskulární účinky Zkrácení intervalu QT Isavukonazol je kontraindikován u pacientů s familiárním syndromem krátkého intervalu QT (viz bod 4.3). Ve studii zaměřené na interval QT u zdravých dobrovolníků isavukonazol zkracoval interval QTc úměrně své koncentraci. Průměrný rozdíl oproti placebu zjištěný metodou nejmenších čtverců byl u 200mg dávky 13,1 ms [2 hodiny po podání, 90% CI: 17,1; 9,1 ms]. Zvýšení dávky na 600 mg zvýšilo tento rozdíl oproti placebu na 24,6 ms [2 hodiny po podání, 90% CI: 28,7; 20,4 ms]. Opatrně je třeba postupovat při předepisování isavukonazolu pacientům užívajícím jiné léčivé přípravky zkracující interval QT, například rufinamid. Zvýšené hladiny jaterních aminotransferáz nebo hepatitida V klinických studiích byl hlášen výskyt zvýšené hladiny jaterních aminotransferáz (viz bod 4.8). Zvýšení této hladiny si v minulosti jen zřídka vyžádalo vysazení isavukonazolu. Dle klinické indikace je třeba zvážit monitorování jaterních enzymů. Hepatitida byla hlášena u azolových antimykotik včetně isavukonazolu. Těžká porucha funkce jater Isavukonazol nebyl studován u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (třída C dle Childa a Pugha). Použití přípravku se u těchto pacientů nedoporučuje, pokud potenciální přínos nepřeváží nad riziky. Při podávání je u pacientů nutno pečlivě sledovat možné známky lékové toxicity (viz body 4.2, 4.8 a 5.2). Pediatričtí pacienti Isavukonazol nebyl studován u pediatrických pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater. Pediatričtí pacienti ve věku od 6 let do méně než 18 let s tělesnou hmotností alespoň 32 kg mohou dostávat přípravek CRESEMBA 100 mg tvrdé tobolky. Použití přípravku CRESEMBA 100 mg tvrdé tobolky však nebylo u pediatrických pacientů studováno. Současné podávání s jinými léčivy Inhibitory CYP3A4/5 Ketokonazol je kontraindikován (viz bod 4.3). U silného inhibitoru CYP3A4 lopinaviru/ritonaviru byl zaznamenán dvojnásobný nárůst expozice isavukonazolu. U dalších silných inhibitorů CYP3A4/5 lze očekávat méně výrazný efekt. Žádné úpravy dávky isavukonazolu nejsou zapotřebí při společném podávání se silnými inhibitory cytochromu CYP3A4/5, doporučuje se však opatrný postup, protože se může zvýšit četnost nežádoucích účinků (viz bod 4.5). Induktory CYP3A4/5 Společné podávání se slabými induktory CYP3A4/5, jako je např. aprepitant, prednison a pioglitazon, může způsobit mírný až střední pokles plazmatické hladiny isavukonazolu. Této kombinaci je třeba se vyhnout, pokud potenciální přínos nepřeváží nad riziky (viz bod 4.5).

Substráty CYP3A4/5 včetně imunosupresiv Isavukonazol lze považovat za středně silný inhibitor CYP3A4/5; pokud je isavukonazol podáván s přípravky metabolizovanými cytochromem CYP3A4, může dojít ke zvýšení jejich systémové expozice. Současné podávání isavukonazolu se substráty CYP3A4, jako jsou např. imunosupresiva takrolimus, sirolimus nebo cyklosporin, může zvýšit systémovou expozici těmto lékům. Při společném podávání možná bude třeba vhodné terapeutické monitorování hladin těchto léčiv a úprava dávky (viz bod 4.5). Substráty CYP2B6 Isavukonazol je induktorem CYP2B6. Pokud je isavukonazol podáván s přípravky metabolizovanými cytochromem CYP2B6, může dojít ke snížení jejich systémové expozice. Doporučuje se proto opatrný postup při společném podávání substrátů CYP2B6 s isavukonazolem, zejména léčivých přípravků s úzkým terapeutickým indexem, jako je např. cyklofosfamid. Současné podávání efavirenzu, substrátu CYP2B6, s isavukonazolem je kontraindikováno, protože efavirenz je středně silným induktorem CYP3A4/5 (viz bod 4.3). Substráty P-gp Isavukonazol může zvýšit expozici lékům, které jsou substráty P-gp. Při současném podávání substrátů P-gp, zejména přípravků s úzkým terapeutickým indexem, jako je např. digoxin, kolchicin a dabigatran etexilát, možná bude nutná úprava dávky těchto léků při současném podávání s isavukonazolem (viz bod 4.5). Omezenost klinických údajů Klinické údaje o léčbě mukormykózy isavukonazolem jsou omezené; jedná se o údaje z jedné prospektivní nekontrolované klinické studie u 37 dospělých pacientů trpících prokázanou nebo suspektní mukormykózou léčených isavukonazolem buď jako primární terapií, nebo kvůli nevhodnosti jiné antimykotické léčby (převážně amfotericinu B). Údaje o klinické účinnosti u jednotlivých druhů řádu Mucorales jsou velmi omezené – často jen od jednoho nebo dvou pacientů (viz bod 5.1). Údaje o citlivosti na přípravek byly k dispozici jen u malé části případů. Tyto údaje naznačují, že koncentrace isavukonazolu potřebné k inhibici in vitro jsou u jednotlivých druhů a rodů řádu Mucorales velmi rozdílné, obecně jsou však vyšší než u rodu Aspergillus. Je třeba poznamenat, že nebyla provedena žádná studie ke stanovení vhodné dávky k léčbě mukormykózy, a pacienti proto dostávali stejné dávky isavukonazolu jako při invazivní aspergilóze. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Schopnost jiných léčiv ovlivnit farmakokinetiku isavukonazolu Isavukonazol je substrátem cytochromů CYP3A4 a CYP3A5 (viz bod 5.2). Společné podávání inhibitorů CYP3A4 a/nebo CYP3A5 může zvýšit plazmatické koncentrace isavukonazolu. Společné podávání induktorů CYP3A4 a/nebo CYP3A5 může snížit plazmatické koncentrace isavukonazolu. Léčivé přípravky inhibující CYP3A4/5 Současné podávání isavukonazolu se silným inhibitorem CYP3A4/5 ketokonazolem je kontraindikováno, protože tento léčivý přípravek může významně zvýšit plazmatické koncentrace isavukonazolu (viz body 4.3 a 4.5). U silného inhibitoru CYP3A4 lopinaviru/ritonaviru byl zaznamenán dvojnásobný nárůst expozice isavukonazolu. U dalších silných inhibitorů CYP3A4 jako je např. klarithromycin, indinavir a sachinavir, lze vzhledem k jejich relativní síle očekávat méně výrazný účinek. Žádné úpravy dávky isavukonazolu nejsou zapotřebí při společném podávání se silnými inhibitory cytochromu CYP3A4/5, doporučuje se však opatrný postup, protože se může zvýšit četnost nežádoucích účinků (viz bod 4.4). 29

Žádná úprava dávky není nutná u slabých až středně silných inhibitorů CYP3A4/5. Léčivé přípravky indukující funkci CYP3A4/5 Společné podávání isavukonazolu se silnými induktory CYP3A4/5, jako je např. rifampicin, rifabutin, karbamazepin, dlouhodobě působící barbituráty (např. fenobarbital), fenytoin a třezalka tečkovaná, nebo se středně silnými induktory tohoto cytochromu, jako je např. efavirenz, nafcilin a etravirin je kontraindikováno, protože tyto léčivé přípravky mohou výrazně snížit plazmatické koncentrace isavukonazolu (viz bod 4.3). Společné podávání se slabými induktory CYP3A4/5, jako je např. aprepitant, prednison a pioglitazon, může způsobit mírný až střední pokles plazmatické hladiny isavukonazolu. Této kombinaci je třeba se vyhnout, pokud potenciální přínos nepřeváží nad rizikem (viz bod 4.4). Kontraindikováno je společné podávání s vysokými dávkami ritonaviru (> 200 mg dvakrát denně), protože ritonavir může ve vysokých dávkách indukovat CYP3A4/5 a snižovat plazmatické koncentrace isavukonazolu (viz bod 4.3). Schopnost isavukonazolu ovlivnit expozici jiným lékům Léčivé přípravky metabolizované cytochromem CYP3C4/5 Isavukonazol je středně silný inhibitor CYP3A4/5; podávání isavukonazolu se substráty CYP3A4/5 může způsobit zvýšenou plazmatickou koncentraci těchto léčivých látek. Léčivé přípravky metabolizované cytochromem CYP2B6 Isavukonazol je slabým induktorem CYP2B6, podávání isavukonazolu se substráty CYP2B6 může proto způsobit snížení jejich plazmatické koncentrace. Léčivé přípravky, jejichž transport ve střevě zajišťuje P-glykoprotein Isavukonazol je slabým inhibitorem P-glykoproteinu (P-gp), společné podávání isavukonazolu se substráty P-gp proto může způsobit zvýšení jejich plazmatické koncentrace. Léčivé přípravky přenášené proteinem BCRP Isavukonazol je inhibitorem BCRP in vitro, plazmatické koncentrace substrátů BCRP se tedy mohou zvýšit. Při podávání isavukonazolu se substráty BCRP se proto doporučuje zvýšená opatrnost. Léčivé přípravky vylučované ledvinami pomocí transportních proteinů Isavukonazol je slabý inhibitor transportéru organických kationtů 2 (OCT2). Podávání isavukonazolu se substráty OCT2 může způsobit zvýšenou plazmatickou koncentraci těchto léčivých látek. Substráty uridin-difosfát-glukuronosyltransferáz (UGT) Isavukonazol je slabým inhibitorem UGT. Podávání isavukonazolu se substráty UGT může způsobit mírně zvýšenou plazmatickou koncentraci těchto léčivých látek. Tabulka interakcí V tabulce 1 jsou uvedeny interakce mezi isavukonazolem a současně podávanými léčivými přípravky (zvýšení je označeno symbolem „↑", pokles jako „↓“), podle terapeutické skupiny. Pokud není uvedeno jinak, studie popsané v tabulce 3 byly provedeny s doporučenou dávkou isavukonazolu. 30

Tabulka 3: Interakce Současně podávaný léčivý přípravek podle terapeutické oblasti Antikonvulziva Karbamazepin, fenobarbital a fenytoin (silné induktory CYP3A4/5)

Antibakteriální přípravky Rifampicin (silný induktor CYP3A4/5)

Rifabutin (silný induktor CYP3A4/5)

Nafcilin (středně silný induktor CYP3A4/5) Klarithromycin (silný inhibitor CYP3A4/5)

Antimykotika Ketokonazol (silný inhibitor CYP3A4/5)

Vliv na hladinu přípravku/ Změna geometrického průměru (%) u AUC, Cmax (mechanismus účinku)

Doporučení k současnému podávání

Koncentrace isavukonazolu mohou Současné podávání isavukonazolu klesnout (při podávání s karbamazepinem, fenytoinem či karbamazepinu, fenytoinu a dlouhodobě působícími barbituráty, dlouhodobě působících barbiturátů, např. fenobarbitalem, je např. fenobarbitalu, dochází kontraindikováno. k indukci CYP3A). Isavukonazol: AUCtau: ↓ 90% Cmax: ↓ 75%

Současné podávání isavukonazolu s rifampicinem je kontraindikováno.

(Indukce CYP3A4/5) Nestudováno. Koncentrace isavukonazolu může výrazně klesnout.

Současné podávání isavukonazolu s rifabutinem je kontraindikováno.

(Indukce CYP3A4/5) Nestudováno. Koncentrace isavukonazolu může výrazně klesnout.

Současné podávání isavukonazolu s nafcilinem je kontraindikováno.

(Indukce CYP3A4/5) Nestudováno. Koncentrace isavukonazolu může stoupnout. (Inhibice CYP3A4/5)

Žádná úprava dávky isavukonazolu není nutná; doporučuje se však opatrný postup, protože se může zvýšit četnost nežádoucích účinků.

Isavukonazol: AUCtau: ↑ 422% Cmax: ↑ 9%

Současné podávání isavukonazolu s ketokonazolem je kontraindikováno.

(Inhibice CYP3A4/5) Rostlinné léčivé přípravky Třezalka tečkovaná (silný induktor CYP3A4/5)

Nestudováno. Koncentrace isavukonazolu může výrazně klesnout.

Současné podávání isavukonazolu s třezalkou tečkovanou je kontraindikováno.

(Indukce CYP3A4). Imunosupresiva Cyklosporin, sirolimus, takrolimus (Substráty CYP3A4/5)

Cyklosporin: AUCinf: ↑ 29% Cmax: ↑ 6%

Žádná úprava dávky isavukonazolu není nutná. Cyklosporin, sirolimus, takrolimus: monitorování plazmatických hladin a odpovídající úprava dávky v případě potřeby.

Sirolimus: AUCinf: ↑ 84% Cmax: ↑ 65% 31

Současně podávaný léčivý přípravek podle terapeutické oblasti

Mofetil-mykofenolát (MMF) (substrát UGT)

Prednison (substrát CYP3A4)

Vliv na hladinu přípravku/ Změna geometrického průměru (%) u AUC, Cmax (mechanismus účinku) Takrolimus: AUCinf: ↑ 125% Cmax: ↑ 42% (Inhibice CYP3A4) Kyselina mykofenolová (MPA, aktivní metabolit): AUCinf: ↑ 35% Cmax: ↓ 11% (Inhibice UGT) Prednisolon (aktivní metabolit): AUCinf: ↑ 8% Cmax: ↓ 4%

Doporučení k současnému podávání

Žádná úprava dávky isavukonazolu není nutná. MMF: doporučuje se monitorování možné toxicity MPA. Současnému podávání je třeba se vyhnout, pokud jeho přínos nepřeváží nad možným rizikem.

(Inhibice CYP3A4) Koncentrace isavukonazolu může klesnout. (Indukce CYP3A4/5) Opioidy Krátkodobě působící opioidy (alfentanil, fentanyl) (substrát CYP3A4/5)

Methadon (substrát CYP3A4/5, 2B6 a 2C9)

Nestudováno. Žádná úprava dávky Koncentrace krátkodobě isavukonazolu není nutná. působících opioidů se může zvýšit. Krátkodobě působící opioidy (alfentanil, fentanyl): pečlivé (Inhibice CYP3A4/5). sledování jakýchkoli známek lékové toxicity a snížení dávky v případě potřeby. S-methadon (neaktivní izomer Žádná úprava dávky opioidů) isavukonazolu není nutná. AUCinf: ↓ 35% Methadon: úprava dávky není Cmax: ↑ 1% potřebná. 40% snížení terminálního poločasu R-methadon (aktivní izomer opioidů) AUCinf: ↓ 10% Cmax: ↑ 4% (Indukce CYP2B6)

Cytostatika Vinka-alkaloidy (vinkristin, vinblastin) (substráty P-gp)

Nestudováno. Koncentrace těchto alkaloidů se může zvýšit. (Inhibice P-gp)

Cyklofosfamid (substrát CYP2B6, CYP3A4)

Nestudováno. Koncentrace aktivních metabolitů cyklofosfamidu se mohou zvýšit nebo klesnout.

Žádná úprava dávky isavukonazolu není nutná. Vinka-alkaloidy: pečlivé sledování jakýchkoli známek lékové toxicity a snížení dávky v případě potřeby. Žádná úprava dávky isavukonazolu není nutná. Cyklofosfamid: pečlivé sledování jakýchkoli známek nedostatečné účinnosti nebo

Současně podávaný léčivý přípravek podle terapeutické oblasti

Methotrexát (substrát BCRP, OAT1, OAT3)

Vliv na hladinu přípravku/ Změna geometrického průměru (%) u AUC, Cmax (mechanismus účinku) (Indukce CYP2B6, inhibice CYP3A4) Methotrexát: AUCinf: ↓ 3% Cmax: ↓ 11%

Doporučení k současnému podávání

zvýšené toxicity a úprava dávky v případě potřeby. Žádná úprava dávky isavukonazolu není nutná. Methotrexát: úprava dávky není potřebná.

7-hydroxylovaný metabolit: AUCinf: ↑ 29% Cmax: ↑ 15% Další cytostatika (daunorubicin, doxorubicin, imatinib, irinotekan, lapatinib, mitoxantron, topotekan) (substráty BCRP)

Antiemetika Aprepitant (slabý induktor CYP3A4/5)

(Mechanismus neznámý) Nestudováno. Koncentrace daunorubicinu, doxorubicinu, imatinibu, irinotekanu, lapatinibu, mitoxantronu a topotekanu se mohou zvýšit. (Inhibice BCRP)

Žádná úprava dávky isavukonazolu není nutná. Daunorubicin, doxorubicin, imatinib, irinotekan, lapatinib, mitoxantron a topotekan: pečlivé sledování jakýchkoli známek lékové toxicity a snížení dávky v případě potřeby.

Nestudováno. Koncentrace isavukonazolu může klesnout.

Současnému podávání je třeba se vyhnout, pokud jeho přínos nepřeváží nad možným rizikem.

(Indukce CYP3A4/5) Antidiabetika Metformin (substrát OCT1, OCT2 a MATE1)

Metformin: AUCinf: ↑ 52% Cmax: ↑ 23%

Repaglinid (substrát CYP2C8 a OATP1B1)

(Inhibice OCT2) Repaglinid: AUCinf: ↓ 8% Cmax: ↓ 14%

Pioglitazon (slabý induktor CYP3A4/5)

Žádná úprava dávky isavukonazolu není nutná. Metformin: může být zapotřebí snížit dávku.

Nestudováno. Koncentrace isavukonazolu může klesnout.

Žádná úprava dávky isavukonazolu není nutná. Repaglinid: úprava dávky není potřebná. Současnému podávání je třeba se vyhnout, pokud jeho přínos nepřeváží nad možným rizikem.

(Indukce CYP3A4/5) Antikoagulancia Dabigatran-etexilát (substrát P-gp)

Nestudováno. Koncentrace dabigatran-etexilátu se může zvýšit. (Inhibice P-gp).

Warfarin (substrát CYP2C9)

S-warfarin AUCinf: ↑ 11% Cmax: ↓ 12% R-warfarin AUCinf: ↑ 20% 33

Žádná úprava dávky isavukonazolu není nutná. Dabigatran-etexilát má úzký terapeutický index; léčbu je nutno sledovat a snižovat dávky v případě potřeby. Žádná úprava dávky isavukonazolu není nutná. Warfarin: úprava dávky není potřebná.

Současně podávaný léčivý přípravek podle terapeutické oblasti

Antiretrovirotika Lopinavir 400 mg a ritonavir 100 mg (silné inhibitory a substráty CYP3A4/5)

Vliv na hladinu přípravku/ Změna geometrického průměru (%) u AUC, Cmax (mechanismus účinku) Cmax: ↓ 7%

Doporučení k současnému podávání

Lopinavir: AUCtau: ↓ 27% Cmax: ↓ 23% Cmin, ss: ↓ 16%a) Ritonavir: AUCtau: ↓ 31% Cmax: ↓ 33%

Žádná úprava dávky isavukonazolu není nutná; doporučujeme však opatrný postup, protože se může zvýšit četnost nežádoucích účinků.

(Mechanismus neznámý) Isavukonazol: AUCtau: ↑ 96% Cmax: ↑ 74% (Inhibice CYP3A4/5) Ritonavir (v dávkách >200 mg Nestudováno. každých 12 hodin) Ritonavir ve vysokých dávkách (silný induktor CYP3A4/5) může výrazně snížit koncentrace isavukonazolu. Efavirenz (středně silný induktor CYP3A4/5 a substrát CYP2B6)

(Indukce CYP3A4/5) Nestudováno. Koncentrace efavirenzu může klesnout.

Lopinavir/ritonavir: při 400 mg lopinaviru a 100 mg ritonaviru každých 12 hodin žádná úprava dávky není nezbytná, je však nutné zajistit pečlivé sledování jakýchkoli známek nedostatečného antivirového účinku. Současné podávání isavukonazolu s vysokými dávkami ritonaviru (> 200 mg každých 12 hodin) je kontraindikováno. Současné podávání isavukonazolu s efavirenzem je kontraindikováno.

(Indukce CYP2B6) Koncentrace isavukonazolu může výrazně klesnout. Etravirin (středně silný induktor CYP3A4/5)

(Indukce CYP3A4/5) Nestudováno. Koncentrace isavukonazolu může výrazně klesnout.

Indinavir (silný inhibitor a substrát CYP3A4/5)

(Indukce CYP3A4/5) Indinavirb) AUCinf: ↓ 36% Cmax: ↓ 52% (Mechanismus neznámý) Koncentrace isavukonazolu může stoupnout.

Sachinavir (silný inhibitor CYP3A4)

(Inhibice CYP3A4/5) Nestudováno. Koncentrace sachinaviru se může snížit (jak bylo pozorováno u

Současné podávání isavukonazolu s etravirinem je kontraindikováno. Žádná úprava dávky isavukonazolu není nutná; doporučuje se však opatrný postup, protože se může zvýšit četnost nežádoucích účinků. Indinavir: pečlivé sledování jakýchkoli známek nedostatečné antivirové účinnosti a zvýšení dávky v případě potřeby. Žádná úprava dávky isavukonazolu není nutná; doporučuje se však opatrný

Současně podávaný léčivý přípravek podle terapeutické oblasti

Vliv na hladinu přípravku/ Změna geometrického průměru (%) u AUC, Cmax (mechanismus účinku) lopinaviru a ritonaviru) nebo stoupnout. (Inhibice CYP3A4) Koncentrace isavukonazolu může stoupnout.

Ostatní inhibitory proteáz (např. fosamprenavir) (silné nebo středně silné inhibitory a substráty CYP3A4/5)

(Inhibice CYP3A4/5) Nestudováno. Koncentrace inhibitorů proteáz může klesnout (jak bylo pozorováno u lopinaviru/ritonaviru) nebo stoupnout. (Inhibice CYP3A4)

Doporučení k současnému podávání

postup, protože se může zvýšit četnost nežádoucích účinků. Sachinavir: pečlivé sledování jakýchkoli známek lékové toxicity nebo nedostatečné antivirové účinnosti a úprava dávky v případě potřeby Žádná úprava dávky isavukonazolu není nutná. Inhibitory proteáz: pečlivé sledování jakýchkoli známek lékové toxicity a/nebo nedostatečné antivirové účinnosti a úprava dávky v případě potřeby.

Koncentrace isavukonazolu může stoupnout. Ostatní NNRTI (např. nevirapin) (induktory a substráty CYP3A4/5 a 2B6)

(Inhibice CYP3A4/5) Nestudováno. Koncentrace NNRTI může klesnout (Indukce CYP2B6 způsobená isavukonazolem) nebo stoupnout. (Inhibice CYP3A4/5)

Antacida Esomeprazol (substrát CYP2C19 a úprava pH v žaludku )

Isavukonazol: AUCtau: ↑ 8% Cmax: ↑ 5%

Omeprazol (substrát CYP2C19 a úprava pH v žaludku )

Omeprazol: AUCinf: ↓ 11% Cmax: ↓ 23%

Hypolipidemika Atorvastatin a další statiny (substráty CYP3A4, např. simvastatin, lovastatin, rosuvastatin) (substráty CYP3A4/5 nebo BCRP)

Atorvastatin: AUCinf: ↑ 37% Cmax: ↑ 3% Ostatní statiny nebyly studovány. Koncentrace statinů může stoupnout.

Žádná úprava dávky isavukonazolu není nutná. Esomeprazol: úprava dávky není potřebná. Žádná úprava dávky isavukonazolu není nutná. Omeprazol: úprava dávky není potřebná.

(Inhibice CYP3A4/5 nebo BCRP) Antiarytmika Digoxin (substrát P-gp)

Žádná úprava dávky isavukonazolu není nutná. NNRTI: pečlivé sledování jakýchkoli známek lékové toxicity nebo nedostatečné antivirové účinnosti a úprava dávky v případě potřeby.

Digoxin: AUCinf: ↑ 25% Cmax: ↑ 33%

Žádná úprava dávky isavukonazolu není nutná. Vzhledem k výsledkům atorvastatinu není u statinů žádná úprava dávek zapotřebí. Doporučuje se sledování nežádoucích účinků typických pro statiny. Žádná úprava dávky isavukonazolu není nutná. Digoxin: má být zajištěno sledování sérových koncentrací

Současně podávaný léčivý přípravek podle terapeutické oblasti

Vliv na hladinu přípravku/ Změna geometrického průměru (%) u AUC, Cmax (mechanismus účinku) (Inhibice P-gp)

Perorální antikoncepce Ethinylestradiol a norethindron Ethinylestradiol (substráty CYP3A4/5) AUCinf: ↑ 8% Cmax: ↑ 14% Norethindron AUCinf: ↑ 16% Cmax: ↑ 6% Antitusika Dextromethorfan Dextromethorfan: (substrát CYP2D6) AUCinf: ↑ 18% Cmax: ↑ 17% Dextrorfan (aktivní metabolit): AUCinf: ↑ 4% Cmax: ↓ 2% Benzodiazepiny Midazolam Perorální forma midazolamu: (substrát CYP3A4/5) AUCinf: ↑ 103% Cmax: ↑ 72% (Inhibice CYP3A4) Antiuratika Kolchicin (substrát P-gp)

Nestudováno. Koncentrace kolchicinu může stoupnout. (Inhibice P-gp)

Přírodní látky Kofein (substrát CYP1A2) Pomůcky pro odvykání kouření Bupropion (substrát CYP2B6)

Doporučení k současnému podávání

digoxinu a podle nich provedena titrace dávky. Žádná úprava dávky isavukonazolu není nutná. Ethinylestradiol a norethrindron: úprava dávky není potřebná.

Žádná úprava dávky isavukonazolu není nutná. Dextromethorfan: úprava dávky není potřebná.

Žádná úprava dávky isavukonazolu není nutná. Midazolam: doporučuje se pečlivé sledování klinických známek a příznaků a snížení dávek v případě potřeby. Žádná úprava dávky isavukonazolu není nutná. Kolchicin má úzký terapeutický index; léčbu je nutno sledovat a snižovat dávky v případě potřeby.

Kofein: AUCinf: ↑ 4% Cmax: ↓ 1%

Žádná úprava dávky isavukonazolu není nutná. Kofein: úprava dávky není potřebná.

Bupropion: AUCinf: ↓ 42% Cmax: ↓ 31%

Žádná úprava dávky isavukonazolu není nutná. Bupropion: zvýšení dávky v případě potřeby.

(Indukce CYP2B6) NNRTI, nenukleosidový inhibitor reverzní transkriptázy; P-gp, P-glykoprotein. a) % pokles průměrných hodnot minimální koncentrace (trough) b) účinky indinaviru byly ověřovány jen po jediné dávce 400 mg isavukonazolu. AUCinf = vývoj plochy pod křivkou plazmatické koncentrace v čase s extrapolací do nekonečna; AUCtau = vývoj plochy pod křivkou plazmatické koncentrace za 24 h v ustáleném stavu; Cmax = maximální plazmatická koncentrace; Cmin,ss = minimální koncentrace v ustáleném stavu.

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství Údaje o podávání přípravku CRESEMBA těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé. Přípravek CRESEMBA nesmí být podáván v těhotenství s výjimkou závažných nebo potenciálně život ohrožujících mykotických infekcí, kde může očekávaný přínos isavukonazolu převážit nad možnými riziky pro plod. Ženy ve fertilním věku Přípravek CRESEMBA není doporučený pro ženy ve fertilním věku, které nepoužívají antikoncepci. Kojení Dostupné farmakodynamické/toxikologické údaje u zvířat prokázaly vylučování isavukonazolu/metabolitů do mléka (viz bod 5.3). Riziko pro kojené novorozence a děti nelze vyloučit. Kojení má být během léčby přípravkem CRESEMBA přerušeno. Fertilita Údaje o vlivu isavukonazolu na fertilitu u člověka nejsou k dispozici. Studie na zvířatech neprokázaly zhoršení fertility u samců ani samic potkanů (viz bod 5.3). 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Isavukonazol má mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pacienti nesmí řídit a obsluhovat stroje, pokud se objeví příznaky zmatenosti, somnolence, synkopa a/nebo závrať. 4.8

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu Mezi nejčastější nežádoucí účinky způsobené léčbou u dospělých patřily zvýšené hladiny jaterních enzymů (7,9 %), nauzea (7,4 %), zvracení (5,5 %), dušnost (3,2 %), bolest břicha (2,7 %), průjem (2,7 %), reakce v místě injekce (2,2 %), bolest hlavy (2,0 %), hypokalemie (1,7 %) a vyrážka (1,7 %). Nežádoucí účinky, které nejčastěji vedly k trvalému vysazení isavukonazolu u dospělých: zmatenost (0,7 %), akutní selhání ledvin (0,7 %), zvýšení hladiny bilirubinu v krvi (0,5 %), křeče (0,5 %), dušnost (0,5 %), epilepsie (0,5 %), respirační selhání (0,5 %) a zvracení (0,5 %). Tabulkový seznam nežádoucích účinků Tabulka 4 uvádí nežádoucí účinky isavukonazolu při léčbě invazivních mykóz u dospělých, seřazené podle tříd orgánových systémů a frekvence. Frekvence nežádoucích účinků je klasifikována takto: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (> 1/1 000 až < 1/100); není známo (frekvenci z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině frekvencí jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. 37

Tabulka 4: Nežádoucí účinky dle třídy orgánových systémů dle MedDRA a podle frekvence výskytu Třída orgánových systémů Nežádoucí účinky léčiva Poruchy krve a lymfatického systému Méně časté Neutropenie; trombocytopenie^; pancytopenie; leukopenie^; anemie^ Poruchy imunitního systému Méně časté Hypersenzitivita^ Není známo Anafylaktická reakce* Poruchy metabolismu a výživy Časté Hypokalemie; snížená chuť k jídlu Méně časté Hypomagnezemie; hypoglykemie; hypoalbuminemie; malnutrice^; hyponatremie Psychiatrické poruchy Časté Delirium^# Méně časté Deprese; insomnie^ Poruchy nervového systému Časté Bolest hlavy; somnolence Méně časté Křeče^; synkopa; závrať; parestezie^; encefalopatie; presynkopa; neuropatie periferní; dysgeuzie Poruchy ucha a labyrintu Méně časté Vertigo Srdeční poruchy Méně časté Fibrilace síní; tachykardie; bradykardie^; palpitace; flutter síní; zkrácený interval QT na EKG; supraventrikulární tachykardie; komorové extrasystoly; supraventrikulární extrasystoly Cévní poruchy Časté Tromboflebitida^ Méně časté Oběhový kolaps; hypotenze Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Časté Dyspnoe^; akutní respirační selhání^ Méně časté Bronchospasmus; tachypnoe; hemoptýza; epistaxe Gastrointestinální poruchy Časté Zvracení; průjem; nauzea; bolest břicha^ Méně časté Dyspepsie; zácpa; břišní distenze Poruchy jater a žlučových cest Časté Zvýšená hladina jaterních enzymů^# Méně časté Hepatomegalie, hepatitida Poruchy kůže a podkožní tkáně Časté Vyrážka^; svědění Méně časté Petechie; alopecie; polékové kožní erupce; dermatitida^ Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Méně časté Bolest zad Poruchy ledvin a močových cest Časté Renální selhání Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Časté Bolest na hrudi^; únava Méně časté Periferní edém^; malátnost; astenie ^ Označuje seskupení vhodných preferovaných termínů do jediného medicínského celku. * Nežádoucí účinky léčiva zjištěné po uvedení na trh. # Viz bod „Popis vybraných nežádoucích účinků“ níže.

Popis vybraných nežádoucích účinků Pod delirium patří i reakce typu zmatenosti. Zvýšenou hladinou jaterních enzymů se rozumí zvýšená koncentrace alaninaminotransferázy, aspartátaminotransferázy, krevní alkalické fosfatázy, krevního bilirubinu, krevní laktátdehydrogenázy, gama-glutamyltransferázy či jaterních enzymů, abnormální jaterní funkce, hyperbilirubinémie, abnormální výsledek jaterních testů a zvýšení hladiny aminotransferáz. Účinky na výsledky laboratorních testů Ve dvojitě zaslepené randomizované klinické studii s aktivní kontrolou a 516 pacienty s invazivním mykotickým onemocněním způsobeným plísněmi rodu Aspergillus nebo jinými druhy vláknitých plísní se u 4,4 % pacientů léčených isavukonazolem na konci hodnocené léčby objevilo zvýšení hladiny jaterních aminotransferáz (alaninaminotransferázy nebo aspartátaminotransferázy) o > 3x horní hranice normálních hodnot (ULN). K výraznému zvýšení hladiny jaterních aminotransferáz, tj. o >10x ULN, došlo u 1,2 % pacientů léčených isavukonazolem. Pediatrická populace Klinická bezpečnost isavukonazolu byla hodnocena u 77 pediatrických pacientů, kteří dostali alespoň jednu dávku intravenózního nebo perorálního isavukonazolu. To zahrnovalo 46 pediatrických pacientů, kteří dostali isavukonazol v jedné dávce a kteří dostávali také jiná antimykotika k profylaxi, a 31 pacientů se suspektní nebo potvrzenou invazivní aspergilózou nebo mukormykózou, kteří byli léčeni isavukonazolem jako primární terapií po dobu až 181 dnů. Celkově byl bezpečnostní profil isavukonazolu u pediatrické populace podobný jako u dospělých. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

Příznaky Příznaky, které byly při supraterapeutických dávkách isavukonazolu (v ekvivalentu 600 mg isavukonazolu/den) ve studii zaměřené na interval QT hlášené častěji než ve skupině s terapeutickými dávkami (ekvivalentními 200 mg isavukonazolu/den), zahrnovaly: bolest hlavy, závrať, parestezie, somnolenci, poruchy pozornosti, dysgeuzii, sucho v ústech, průjem, hypestezie v ústech, zvracení, návaly horka, úzkost, neklid, palpitace, tachykardii, fotofobii a artralgii. Léčba předávkování Isavukonazol nelze odstranit hemodialýzou. Žádné specifické antidotum neexistuje. V případě předávkování je třeba zajistit podpůrnou léčbu. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antimykotika pro systémovou aplikaci, triazolové a tetrazolové deriváty, ATC kód: J02AC05. 39

Mechanismus účinku Léčivou látkou je isavukonazol, který vzniká po perorálním nebo intravenózním podání isavukonazonium-sulfátu (viz bod 5.2). Fungicidní účinky isavukonazolu jsou dány tím, že blokuje syntézu ergosterolu, klíčové součásti buněčné membrány plísní, a to inhibicí P-450-dependentní lanosterol-14-alfa-demethylázy, která zajišťuje konverzi lanosterolu na ergosterol. Tato blokáda má za následek hromadění metylovaných prekurzorů sterolu a vyčerpání ergosterolu v buněčné membráně, čímž dojde k oslabení její struktury a funkce. Mikrobiologie U zvířecích modelů diseminované a plicní aspergilózy se farmakodynamický index, důležitý pro stanovení účinnosti, vypočítá jako expozice dělená minimální inhibiční koncentrací (MIC) (AUC/MIC). Žádný jasný vztah mezi in vitro hodnotami MIC a klinickou odezvou u různých druhů (rody Aspergillus a Mucorales) nebyl zjištěn. Koncentrace isavukonazolu potřebné k inhibici plísní rodu Aspergillus a řádu Mucorales in vitro byly velmi variabilní. Obecně je u řádu Mucorales k inhibici potřeba vyšší koncentrace isavukonazolu než u většiny druhů rodu Aspergillus. Klinická účinnost byla prokázána u následujících druhů rodu Aspergillus: A. fumigatus, A. flavus, A. niger, A. terreus (viz níže). Mechanismus rezistence Snížená citlivost na triazolová antimykotika souvisí s mutací v genech cyp51A a cyp51B plísní, které kódují cílový protein, lanosterol-14-alfa-demethylázu, zapojený do biosyntézy ergosterolu. Zjištěny byly kmeny plísní se sníženou citlivostí in vitro na isavukonazol a nelze vyloučit zkříženou rezistenci na vorikonazol a jiná triazolová antimykotika. Tabulka 5: Hraniční hodnoty citlivosti EUCAST Druhy rodu Aspergillus

Hraniční hodnota minimální inhibiční koncentrace (MIC) (mg/l) ≤ S (citlivé)

> R (rezistentní)

Aspergillus flavus

Aspergillus fumigatus

Aspergillus nidulans

0,25

0,25

Aspergillus terreus

V současné době nejsou dostatečné údaje k nastavení hraničních hodnot klinické účinnosti pro jiné druhy rodu Aspergillus. Klinická účinnost a bezpečnost Léčba invazivní aspergilózy Bezpečnost a účinnost isavukonazolu při léčbě invazivní aspergilózy u dospělých pacientů byla hodnocena ve dvojitě zaslepené klinické studii s aktivní kontrolou, a to u 516 pacientů s invazivním mykotickým onemocněním způsobeným druhy rodu Aspergillus nebo jinými vláknitými plísněmi. 258 pacientů z populace se záměrem léčit (ITT) bylo léčeno isavukonazolem, 258 dalších dostávalo vorikonazol. Isavukonazol byl podáván intravenózně (v dávce ekvivalentní 200 mg isavukonazolu) 40

každých 8 hodin po prvních 48 hodin, dále pak jednou denně intravenózně nebo perorálně (v dávce ekvivalentní 200 mg isavukonazolu). Maximální doba léčby dle protokolu byla 84 dnů. Medián doby léčby činil 45 dnů. Celkovou odpověď na konci léčby (EOT) v populaci myITT (pacienti s prokázanou a pravděpodobnou invazivní aspergilózou dle cytologických, histologických, kultivačních nebo galaktomannanových testů) hodnotila nezávislá a zaslepená kontrolní komise. Populace myITT byla tvořena 123 pacienty léčenými isavukonazolem a 108 pacienty léčenými vorikonazolem. Celková odpověď v této populaci činila n = 43 (35 %) u isavukonazolu a n = 42 (38,9 %) u vorikonazolu. Upravený (adjustovaný) rozdíl mezi přípravky (vorikonazol − isavukonazol) byl 4,0 % (95% interval spolehlivosti: −7,9; 15,9). Mortalita bez ohledu na příčinu ve 42. den činila v této populaci 18,7 % u isavukonazolu a 22,2 % u vorikonazolu. Upravený (adjustovaný) rozdíl mezi přípravky (isavukonazol  vorikonazol) byl 2,7 (95% interval spolehlivosti: −12,9; 7,5). Léčba mukormykózy V otevřené nekontrolované studii bylo 37 dospělých pacientů s prokázanou nebo pravděpodobnou mukormykózou léčeno isavukonazolem ve stejném dávkovacím režimu, jaký byl použit u invazivní aspergilózy. Medián doby léčby byl 84 dnů v celkové populaci pacientů s mukormykózou a 102 dní u 21 pacientů s dosud neléčenou mukormykózou. U pacientů s pravděpodobnou nebo prokázanou mukormykózou dle nezávislé kontrolní komise (DRC) činila úmrtnost bez ohledu na příčinu v 84. den 43,2 % (16/37) v celé pacientské populaci, 42,9 % (9/21) u pacientů s mukormykózou léčených primárně isavukonazolem a 43,8 % (7/16) u pacientů léčených isavukonazolem, u nichž selhala nebo nebyla tolerována jiná antimykotika (hlavně léčba založená na amfotericinu B). Kontrolní komise stanovila, že celková úspěšnost na konci léčby činila 11/35 (31,4 %), přičemž 5 pacientů se vyléčilo zcela a 6 pacientů částečně. Stabilní odpověď byla pozorována u dalších 10/35 pacientů (28,6 %). U 9 pacientů s mukormykózou způsobenou rodem Rhizopus reagovali na isavukonazol pozitivně 4 pacienti. U 5 pacientů s mukormykózou způsobenou rodem Rhizomucor nebyla žádná pozitivní odpověď zjištěna. Klinické zkušenosti s jinými druhy jsou velmi omezené (rod Lichtheimia n = 2, rod Cunninghamella n = 1, Actinomucor elegans n = 1). Pediatrická populace Klinická bezpečnost isavukonazolu byla hodnocena u 77 pediatrických pacientů, kteří dostali alespoň jednu dávku intravenózního nebo perorálního isavukonazolu, včetně 31 pediatrických pacientů, kteří dostávali isavukonazol v rámci klinické studie k léčbě invazivní aspergilózy a léčbě mukormykózy. Isavukonazol byl při zamýšlené délce léčby invazivní aspergilózy a mukormykózy bezpečný a byl dobře tolerován. 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Isavukonazonium-sulfát je ve vodě rozpustné proléčivo, které lze podávat formou intravenózní infuze nebo perorálně jako tvrdé tobolky. Po podání je tato látka rychle hydrolyzována esterázami v plazmě na aktivní složku, isavukonazol; plazmatické koncentrace proléčiva jsou velmi nízké a zjistitelné pouze krátce po intravenózním podání. Absorpce Po perorálním podání přípravku CRESEMBA u zdravých dospělých dobrovolníků je aktivní složka, isavukonazol, absorbována a dosáhne maximální plazmatické koncentrace (Cmax) přibližně 2 – 3 hodiny po jednorázových i opakovaných dávkách (viz tabulka 6).

Tabulka 6:

Farmakokinetické parametry isavukonazolu v ustáleném stavu po perorálním podání přípravku CRESEMBA u zdravých dospělých Statistický Isavukonazol 200 mg Isavukonazol 600 mg parametr (n = 37) (n = 32) Cmax (mg/l) Průměrná hodnota 7,5 20,0 Směr. odchylka 1,9 3,6 CV % 25,2 17,9 tmax (h) Medián 3,0 4,0 Rozmezí 2,0 – 4,0 2,0 – 4,0 AUC (h•mg/l) Průměrná hodnota 121,4 352,8 Směr. odchylka 35,8 72,0 CV % 29,5 20,4

Jak je uvedeno v následující tabulce 7, absolutní biologická dostupnost isavukonazolu po jednorázové perorální dávce přípravku CRESEMBA je 98 %. Na základě těchto zjištění je zřejmé, že lze bez problémů přecházet mezi intravenózní a perorální formou přípravku. Tabulka 7:

Farmakokinetické srovnání perorální a intravenózní dávky (průměrná hodnota) u dospělých Isavukonazol 400 mg Isavukonazol 400 mg i.v. perorálně AUC (h•mg/l) 189,5 194,0 CV % 36,5 37,2 Poločas (h) 110 115

Vliv potravy na absorpci Při perorálním podání přípravku CRESEMBA v dávce ekvivalentní 400 mg isavukonazolu snížilo užití po jídle s vysokým obsahem tuku Cmax isavukonazolu o 9 % a zvýšilo AUC o 9 %. Přípravek CRESEMBA lze užívat s jídlem nebo bez jídla. Distribuce Isavukonazol je široce distribuován v organismu; průměrná hodnota distribučního objemu (Vss) činí v ustáleném stavu přibližně 450 l. Isavukonazol se silně váže na proteiny v lidské plazmě (> 99 %), přednostně na albumin. Biotransformace Studie in vitro a in vivo ukazují, že se na metabolismu isavukonazolu podílejí enzymy cytochromu CYP3A4 a CYP3A5 a následně i uridin-difosfát-glukuronosyltransferázy (UGT). Po jednorázových dávkách [kyano-14C] isavukonazonium-sulfátu a [pyridinylmethyl-14C] isavukonazonium-sulfátu u člověka byla kromě léčivé složky (isavukonazolu) a neaktivního produktu štěpení zjištěna i řada minoritních metabolitů. Kromě léčivé složky, isavukonazolu, nebyl zjištěn žádný metabolit s hodnotou AUC > 10 % celkového radioaktivně značeného materiálu. Eliminace Po perorálním podání radioaktivně značeného isavukonazonium-sulfátu zdravým dobrovolníkům bylo ze stolice získáno průměrně 46,1 % podané radioaktivní dávky a 45,5 % bylo získáno z moči.

Ledvinami se nezměněného isavukonazolu vyloučí méně než 1 % podané dávky. Inaktivní produkt štěpení je primárně eliminován metabolismem a následně jako metabolity vylučován ledvinami. Linearita/nelinearita Studie u zdravých dobrovolníků ukázaly, že farmakokinetika isavukonazolu je úměrná dávce až do hodnoty 600 mg/den. Farmakokinetika u zvláštních populací Pediatrická populace Pediatrické dávkovací režimy byly potvrzeny pomocí populačního farmakokinetického modelu (popPK) vyvinutého na základě údajů ze tří klinických studií (n = 97). Ty zahrnovaly dvě klinické studie (n = 73) provedené u pediatrických pacientů ve věku 1 až < 18 let, z nichž 31 dostávalo isavukonazol k léčbě invazivní aspergilózy nebo mukormykózy. Předpokládané expozice isavukonazolu pro pediatrické pacienty v ustáleném stavu podle různých věkových skupin, tělesné hmotnosti, cesty podání a dávky, jsou uvedeny v tabulce 8. Tabulka 8: Hodnoty AUC (h•mg/l) isavukonazolu v ustáleném stavu podle věkových skupin, tělesné hmotnosti, cesty podání a dávky Věková skupina Cesta podání Tělesná Dávka AUCss (h•mg/l) (roky) hmotnost (kg) 1–<3 Intravenózně < 37 5,4 108 (29 – 469) mg/kg 3–<6 Intravenózně < 37 5,4 123 (27 – 513) mg/kg 6 – < 18 Intravenózně < 37 5,4 138 (31 – 602) mg/kg 6 – < 18 Perorálně 16 – 17 80 mg 116 (31 – 539) 6 – < 18 Perorálně 18 – 24 120 mg 129 (33 – 474) 6 – < 18 Perorálně 25 – 31 160 mg 140 (36 – 442) 6 – < 18 Perorálně 32 – 36 180 mg 137 (27 – 677) 6 – < 18 Intravenózně a ≥ 37 200 mg 113 (27 – 488) perorálně ≥ 18

Intravenózně a perorálně

≥ 37

200 mg

101 (10 – 343)

Předpokládané expozice u pediatrických pacientů, bez ohledu na cestu podání a věkovou skupinu, byly srovnatelné s expozicemi v ustáleném stavu (AUCss) z klinické studie provedené u dospělých pacientů s infekcemi způsobenými druhy Aspergillus a jinými vláknitými houbami (průměrná AUCss = 101,2 h•mg/l se směrodatnou odchylkou (SD) = 55,9; viz tabulka 8). Předpokládané expozice při pediatrickém dávkovacím režimu byly nižší než expozice u dospělých, kteří dostávali opakované denní supraterapeutické dávky 600 mg isavukonazolu (tabulka 6), kde byl zaznamenán vyšší výskyt nežádoucích účinků (viz bod 4.9). Porucha funkce ledvin Žádné klinicky významné změny oproti osobám s normální funkcí ledvin nebyly pozorovány v celkovém Cmax ani AUC isavukonazolu u dospělých subjektů při lehké, středně těžké nebo těžké poruše funkce ledvin. Ze 403 pacientů léčených isavukonazolem ve studiích fáze III jich mělo 79 (20 %) odhadovanou míru glomerulární filtrace (GFR) méně než 60 ml/min/1,73 m2. U pacientů

s poruchou funkce ledvin, včetně pacientů v konečném stadiu selhání ledvin, není nutná žádná úprava dávky. Isavukonazol nelze snadno odstranit dialýzou (viz bod 4.2). U pediatrických pacientů s poruchou funkce ledvin nejsou dostupné žádné údaje (viz bod 4.2). Porucha funkce jater Po podání jednorázové 100mg dávky isavukonazolu 32 dospělým pacientům s lehkou (třída A dle Childa a Pugha) a 32 pacientům se středně těžkou (třída B dle Childa a Pugha) poruchou funkce jater (16 pacientů s intravenózním a 16 s perorálním podáním v každé skupině dle Childa a Pugha) stoupla systémová expozice (průměr AUC stanovený metodou nejmenších čtverců) o 64 % ve skupině s třídou A dle Childa a Pugha a o 84 % ve skupině s třídou B dle Childa a Pugha. K porovnání sloužilo 32 zdravých dobrovolníků odpovídajícího věku a tělesné hmotnosti s normální funkcí jater. Průměrné plazmatické koncentrace (Cmax) byly ve skupině s třídou A dle Childa a Pugha o 2 % nižší, ve skupině s třídou B dle Childa a Pugha pak o 30 % nižší. Farmakokinetické testy isavukonazolu v populaci zdravých dobrovolníků a pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater prokázaly, že při lehké poruše funkce jater klesá clearance isavukonazolu o 40 % a při středně těžké poruše funkce jater o 48 % oproti zdravé populaci. U dospělých pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater není třeba dávku nijak upravovat. Isavukonazol nebyl studován u dospělých pacientů s těžkou poruchou funkce jater (třída C dle Childa a Pugha). Použití přípravku se u těchto pacientů nedoporučuje, pokud potenciální přínos nepřeváží nad riziky (viz body 4.2 a 4.4). U pediatrických pacientů s poruchou funkce jater nejsou dostupné žádné údaje (viz bod 4.2). 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

U potkanů a králíků se při systémové expozici isavukonazolu v nižších než terapeutických koncentracích úměrně dávce zvyšoval výskyt skeletálních anomálií (rudimentární nadbytečná žebra) u potomků. U mladých potkanů byl také zjištěn vyšší výskyt srůstů jařmového oblouku (viz bod 4.6). Při podávání isavukonazonium-sulfátu potkanům v dávce 90 mg/kg/den (přibližně 1,0násobek systémové expozice při klinické udržovací dávce 200 mg isavukonazolu u člověka) po dobu březosti a po porodu až do odstavení mláďat se zvýšila perinatální úmrtnost mláďat. Expozice in utero aktivní složce, isavukonazolu, neměla vliv na fertilitu nebo normální vývoj přeživších mláďat. Při intravenózním podání isavukonazonium-sulfátu s izotopem 14C samicím potkana v laktaci se izotop objevil v mléce. Isavukonazol neměl vliv na fertilitu samců ani samic potkana při perorálních dávkách až 90 mg/kg/den (přibližně 1,0násobek systémové expozice při klinické udržovací dávce 200 mg isavukonazolu u člověka). Isavukonazol nemá detekovatelný mutagenní ani genotoxický potenciál. Isavukonazol vykázal negativní výsledek v testu bakteriální reverzní mutace, byl slabě klastogenní v cytotoxických koncentracích při testu L5178Y tk +/-chromozomové aberace u myšího lymfomu a nevykázal žádné biologicky relevantní ani statisticky významné zvýšení výskytu mikrojader v mikrojaderném testu u potkanů in vivo. U isavukonazolu byl prokázán kancerogenní potenciál ve studiích kancerogenity u 2letých hlodavců. Mechanismem specifickým pro hlodavce, který není relevantní pro člověka, byly pravděpodobně způsobeny nádory jater a štítné žlázy. U samců potkanů byly pozorovány kožní fibromy a fibrosarkomy. Základní mechanismus tohoto účinku není znám. U samic potkanů byly pozorovány adenomy endometria a karcinomy dělohy, pravděpodobně v důsledku hormonální poruchy. U těchto 44

účinků neexistuje žádné bezpečnostní rozpětí. Nelze vyloučit relevanci u nádorů kůže a dělohy u člověka. Isavukonazol inhiboval draslíkové kanály kódované genem hERG s hodnotou IC50 = 5,82 µM a vápníkové kanály typu L s hodnotou 6,57 µM, což odpovídá 34, resp. 38násobku Cmax frakce nevázané na lidské bílkoviny při maximální doporučené dávce u člověka. Toxikologické testy in vivo s podáváním opakovaných dávek opicím po 39 týdnů neprokázaly prodloužení intervalu QTcF v dávkách až 40 mg/kg/den (přibližně 1,0násobek systémové expozice při klinické udržovací dávce 200 mg isavukonazolu u člověka). Studie na juvenilních zvířatech Isavukonazonium-sulfát vykazoval při podávání juvenilním potkanům podobný toxikologický profil jako u dospělých zvířat. U juvenilních potkanů byla v játrech a štítné žláze pozorována toxicita související s léčbou, která byla považována za specifickou pro hlodavce. Tyto změny nejsou považovány za klinicky relevantní. Na základě úrovně bez pozorovaných nežádoucích účinků u juvenilních potkanů byla bezpečnostní rozpětí pro isavukonazonium-sulfát přibližně 0,2–0,5násobek systémové expozice při klinické udržovací dávce pro pediatrické pacienty, podobně jako u dospělých potkanů. Posouzení rizik pro životní prostředí (ERA) Z posouzení rizika pro životní prostředí vyplývá, že isavukonazol může představovat riziko pro vodní prostředí. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

CRESEMBA 40 mg tvrdé tobolky: Obsah tobolky magnesium-citrát mikrokrystalická celulóza (E 460) mastek (E 553b) koloidní bezvodý oxid křemičitý kyselina stearová Tobolka hypromelóza červený oxid železitý (E 172) oxid titaničitý (E 171) Potisková barva šelak (E 904) propylenglykol (E 1520) hydroxid draselný černý oxid železitý (E 172) CRESEMBA 100 mg tvrdé tobolky: Obsah tobolky magnesium-citrát mikrokrystalická celulóza (E 460) mastek (E 553b) 45

koloidní bezvodý oxid křemičitý kyselina stearová Tobolka hypromelóza červený oxid železitý (E 172) (pouze tělo tobolky) oxid titaničitý (E 171) gelanová klovatina kalium-acetát dinatrium-edetát natrium-lauryl-sulfát Potisková barva šelak (E 904) propylenglykol (E 1520) hydroxid draselný černý oxid železitý (E 172) 6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se. 6.3

Doba použitelnosti

30 měsíců. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. 6.5

Druh obalu a obsah balení

CRESEMBA 40 mg tvrdé tobolky: 35 tvrdých tobolek (v sedmi hliníkových blistrech), každá kapsa tobolky je propojena s kapsou s vysoušedlem. CRESEMBA 100 mg tvrdé tobolky: 14 tvrdých tobolek (ve dvou hliníkových blistrech); každá kapsa tobolky je propojena s kapsou s vysoušedlem. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Tento léčivý přípravek může představovat riziko pro životní prostředí (viz bod 5.3). Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Basilea Pharmaceutica Deutschland GmbH Marie-Curie-Strasse 8 79539 Lörrach Německo 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

CRESEMBA 40 mg tvrdé tobolky: EU/1/15/1036/003 CRESEMBA 100 mg tvrdé tobolky: EU/1/15/1036/002 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

CRESEMBA 40 mg tvrdé tobolky: Datum první registrace: 22. srpna 2024 Datum posledního prodloužení registrace: CRESEMBA 100 mg tvrdé tobolky: Datum první registrace: 15. října 2015 Datum posledního prodloužení registrace: 13. srpna 2020 10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.