Cometriq 20 mg+80 mg

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

COMETRIQ 20 mg tvrdé tobolky COMETRIQ 80 mg tvrdé tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tvrdá tobolka obsahuje kabozantinib malát v množství odpovídajícím 20 mg nebo 80 mg kabozantinibu. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka. Tvrdé tobolky jsou šedé s černým vytištěným nápisem „XL184 20mg“ na těle tobolky. Tobolka obsahuje bílý až téměř bílý prášek. Tvrdé tobolky jsou oranžové s černým vytištěným nápisem „XL184 80mg“ na těle tobolky. Tobolka obsahuje bílý až téměř bílý prášek.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

COMETRIQ je indikován k léčbě dospělých pacientů s progresivním, inoperabilním lokálně pokročilým nebo metastazujícím medulárním karcinomem štítné žlázy. U pacientů, u kterých není znám stav mutace RET (rearranged during transfection) nebo je negativní, se před individuálním rozhodnutím o léčbě musí zohlednit možnost nižšího přínosu (viz důležité informace v bodě 5.1). 4.2

Dávkování a způsob podání

Léčbu přípravkem COMETRIQ by měl zahájit lékař, který má zkušenosti s podáváním protinádorových léčivých přípravků. Dávkování Tobolky COMETRIQ (kabozantinib) a tablety CABOMETYX (kabozantinib) nejsou bioekvivalentní a nelze je vzájemně zaměňovat (viz bod 5.2). Doporučená dávka přípravku COMETRIQ je 140 mg jednou denně užitá jako jedna 80mg oranžová tobolka a tři 20mg šedé tobolky. Léčba má trvat, dokud pacient nepřestane vykazovat klinický přínos z léčby nebo se nevyskytne nepřijatelná toxicita. Je potřebné očekávat, že většina pacientů léčených přípravkem COMETRIQ bude z důvodu toxicity vyžadovat jednu nebo více úprav dávky (snížení a/nebo přerušení). Proto mají být pacienti během prvních osmi týdnů léčby pečlivě sledováni (viz bod 4.4). Léčba suspektních nežádoucích účinků si může vyžádat dočasné přerušení léčby přípravkem COMETRIQ a/nebo snížení jeho dávky. Pokud je snížení dávky nevyhnutelné, doporučuje se 2

ji nejdřív snížit na 100 mg denně užitých ve formě jedné 80mg oranžové tobolky a jedné 20mg šedé tobolky, a potom na 60 mg denně, užitých ve formě tří 20mg šedých tobolek. Přerušení dávkování se doporučuje při léčbě toxicity 3. nebo vyššího stupně podle CTCAE nebo nezvladatelné toxicity 2. stupně. Snížit dávku se doporučuje při takových příhodách, které by se v případě přetrvávání mohly stát závažnými nebo neúnosnými. Kvůli možnému výskytu většiny příhod na začátku léčby je důležité, aby lékař během prvních osmi týdnů léčby pozorně sledoval stav pacienta s cílem stanovit, zda je potřebné dávku upravit. Příhody, které se obvykle projeví na začátku léčby, zahrnují hypokalcémii, hypokalémii, trombocytopenii, hypertenzi, syndrom palmoplantární erytrodysestézie (PPES) a gastrointestinální (GI) příhody (bolest břicha nebo ústní dutiny, zánět sliznic, zácpa, průjem, zvracení). Výskyt některých závažných nežádoucích účinků (jako například gastrointestinální píštěle) může záviset na kumulativní dávce a mohou se vyskytnout v pozdější fázi léčby. Pokud pacient vynechá dávku a do další zbývá méně než 12 hodin, vynechaná dávka se nemá užít. Konkomitantní léčivé přípravky Konkomitantní léčivé přípravky, které jsou silnými inhibitory CYP3A4, mají být užívány s opatrností, a je potřeba se vyhnout chronickému používání konkomitantních léčivých přípravků, které jsou silnými induktory CYP3A4 (viz body 4.4 a 4.5). Je potřebné zvážit výběr alternativních konkomitantních léčivých přípravků, které nemají žádný nebo jen minimální potenciál indukovat či inhibovat CYP3A4. Starší osoby Při použití kabozantinibu u starších pacientů (≥ 65 let) se nedoporučuje žádná specifická úprava dávky. Avšak u pacientů ve věku 75 let a starších byla pozorována tendence vyššího výskytu závažných nežádoucích příhod (SAE). Rasa Zkušenosti s kabozantinibem u jiných než bělošských pacientů jsou malé. Porucha funkce ledvin U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin se má kabozantinib používat s opatrností. Kabozantinib se nedoporučuje používat u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin, protože u této populace nebyly dosud stanoveny bezpečnost a účinnost. Porucha funkce jater U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater je doporučená dávka kabozantinibu 60 mg jednou denně. U těchto pacientů se doporučuje pečlivé sledování celkové bezpečnosti (viz bod 5.2), protože může být nutná úprava dávky nebo přerušení užívání léku. Kabozantinib se nedoporučuje u pacientů se závažnou poruchou funkce jater, protože u této populace nebyly dosud stanoveny bezpečnost a účinnost. Srdeční poruchy O pacientech se srdečními poruchami jsou jen omezené údaje. K dávkování není možné dát žádná specifická doporučení. Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost kabozantinibu u dětí ve věku < 18 let nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání Přípravek COMETRIQ je určen k perorálnímu podání. Tobolky se mají spolknout celé a neotevřené. Pacienti mají být poučeni, aby nic nejedli alespoň 2 hodiny před a hodinu po užití přípravku COMETRIQ. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

V pivotní klinické studii se u pacientů léčených kabozantinibem vyskytlo snížení dávky u 79 % a přerušení podávání dávky u 72 % pacientů. U 41 % pacientů bylo potřebné dávku snížit dvakrát. Střední čas do prvního snížení dávky byl 43 dní a do prvního přerušení dávky 33 dní. Proto mají být pacienti během prvních osmi týdnů léčby pečlivě sledováni (viz bod 4.2). Hepatotoxicita U pacientů léčených kabozantinibem byly často pozorovány abnormality testů jaterních funcí (zvýšení alaninaminotransferázy [ALT], aspartátaminotransferázy [AST] a bilirubinu). Před zahájením léčby kabozantinibem se doporučuje provést jaterní testy (ALT, AST a bilirubin) a v průběhu léčby se doporučuje pečlivé sledování. U pacientů se zhoršováním testů jaterních funkcí, u nějž se má za to, že souvisí s léčbou kabozantinibem (tj. kde není zřejmá žádná jiná příčina), je třeba snížit dávku nebo přerušit léčbu podle doporučení uvedených v bodě 4.2. Perforace, píštěle a intraabdominální abscesy Při používání kabozantinibu byly pozorovány závažné, v některých případech fatální perforace gastrointestinálního (GI) traktu a píštěle a intrabdominální abscesy. Před začátkem léčby kabozantinibem je potřeba pečlivě zhodnotit a následně pozorně sledovat zdravotní stav pacientů, kteří v nedávné době podstoupili radioterapii, mají zánětlivé onemocnění střev (např. Crohnovu chorobu, ulcerózní kolitidu, peritonitidu nebo divertikulitidu), mají infiltrace tumoru do trachey, bronchů nebo jícnu, kteří mají komplikace z předcházejícího chirurgického zákroku v GIT (zejména pokud jsou spojeny s prodlouženým nebo neúplným hojením) nebo mají komplikace způsobené předcházející radiační terapií v oblasti hrudníku (včetně mediastina). Je potřebné sledovat, zda se u nich nevyskytnou příznaky perforací a píštělí. Pokud se po začátku léčby vyskytne mukozitida, musí se dle potřeby vyloučit jiné než GI píštěle. Kabozantinib se musí vysadit u pacientů s GI perforací nebo píštěle v GI traktu nebo mimo něj. Tromboembolické příhody Při používání kabozantinibu byly pozorovány příhody venózního tromboembolizmu, včetně plicní embolie, a příhody arteriálního tromboembolizmu, v některých případech fatální. Kabozantinib se má používat s opatrností u pacientů s rizikem těchto příhod nebo u pacientů, kteří mají takové příhody v anamnéze. Podávání kabozantinibu se má přerušit u pacientů, u kterých došlo k akutnímu infarktu myokardu nebo k jiné klinicky signifikantní arteriální tromboembolické komplikaci. Hemoragie Při používaní kabozantinibu byla pozorována těžká hemoragie, v některých případech fatální. Před začátkem léčby kabozantinibem je potřeba pečlivě posoudit zdravotní stav pacientů s prokázaným postižením trachey a bronchů tumorem nebo s hemoptýzou v anamnéze. Kabozantinib se nesmí podávat pacientům se závažnou hemoragií nebo nedávnou hemoptýzou. Aneurysmata a arteriální disekce Používání inhibitorů dráhy VEGF u pacientů s hypertenzí nebo bez hypertenze může přispět k tvorbě aneurysmat a/nebo arteriálních disekcí. U pacientů s rizikovými faktory, jako jsou hypertenze nebo aneurysma v anamnéze, se má před zahájením užívání kabozantinibu toto riziko pečlivě zvážit.

Gastrointestinální (GI) poruchy Některými z nejčastěji hlášených gastrointestinálních nežádoucích účinků byly průjem, nauzea/zvracení, snížení chuti k jídlu a stomatitida/bolest v dutině ústní (viz bod 4.8). K zabránění dehydratace, poruch elektrolytové rovnováhy a úbytku tělesné hmotnosti je nutná okamžitá lékařská péče, včetně podpůrné léčby antiemetiky, antidiaroiky nebo antacidy. Při přetrvávajících nebo recidivujících závažných gastrointestinálních nežádoucích účincích je nutno zvážit přerušení podávání nebo snížení dávky nebo trvalé vysazení kabozantinibu (viz bod 4.2). Komplikace s hojením ran Při používání kabozantinibu byly pozorovány komplikace s hojením ran. Pokud je to možné, má se léčba kabozantinibem přerušit alespoň na 28 dní před plánovanou operací včetně stomatochirurgie nebo invazivních stomatologických výkonů. Rozhodnutí o pokračování v léčbě kabozantinibem se má učinit na základě klinického posouzení adekvátnosti hojení rány. Kabozantinib se má přestat podávat pacientům s komplikacemi hojení rány, které si vyžadují lékařský zásah. Hypertenze Při používání kabozantinibu byla pozorována hypertenze, včetně hypertenzní krize. Před zahájením léčby kabozantinibem má být krevní tlak stabilizován. Po zahájení léčby kabozantinibem je třeba krevní tlak často a pravidelně monitorovat a podle potřeby léčit antihypertenzní terapií. Pokud hypertenze přetrvává i přes použití antihypertenziv, má se léčba kabozantinibem přerušit, dokud se krevní tlak nedostane pod kontrolu, a poté lze podávání kabozantinibu obnovit se sníženou dávkou. Pokud je hypertenze závažná a přetrvává i přes nasazení antihypertenzní léčby a snížení dávky kabozantinibu, má se kabozantinib vysadit. V případě hypertenzní krize se má kabozantinib vysadit. Srdeční selhání Kabozantinib je spojován se zvýšeným rizikem srdečního selhání. Toto riziko může být zvýšeno běžnými nežádoucími účinky kabozantinibu (např. hypertenze, hypotyreóza a arteriální trombotické příhody), které mohou vést k srdečnímu selhání. Pacienti mají být během léčby sledováni s ohledem na známky a příznaky srdečního selhání. Tyto nežádoucí účinky mají být neprodleně řešeny, v případě potřeby má být zváženo přerušení léčby a/nebo úprava dávky (viz bod 4.2) a u pacientů, u kterých se rozvine závažné srdeční selhání, má být léčba TKI ukončena. Osteonekróza Při použití kabozantinibu byly pozorovány případy osteonekrózy čelisti (osteonecrosis of the jaw, ONJ). Před začátkem léčby kabozantinibem a pravidelně během léčby se má vyšetřovat ústní dutina. Pacienti mají být poučeni o postupech při vykonávání ústní hygieny. Pokud je to možné, má se kabozantinib vysadit alespoň na 28 dní před plánovanou stomatologickou operací nebo invazivním stomatologickým výkonem. U pacientů, kteří užívají léčiva spojovaná s ONJ jako například bisfosfonáty, je potřebná opatrnost. U pacientů s ONJ se má užívání kabozantinibu přerušit. Syndrom palmoplantární erytrodysestézie Při používání kabozantinibu byl pozorován syndrom palmoplantární erytrodysestézie (PPES). V případě závažného PPES by se mělo zvážit přerušení léčby kabozantinibem. Léčba s nižší dávkou kabozantinibu by měla být znovu zahájena až po zlepšení PPES na stupeň 1. Proteinurie Při používání kabozantinibu byla pozorována proteinurie. Během léčby kabozantinibem se mají pravidelně sledovat proteiny v moči. Pokud se u pacienta vyvine nefrotický syndrom, kabozantinib se musí přestat podávat. Syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie Při používání kabozantinibu byl pozorován syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie (posterior reversible encephalopathy syndrome - PRES). O PRES se má uvažovat u každého pacienta, který má příznaky naznačující tuto diagnózu, včetně epileptických záchvatů, bolesti hlavy, poruch zraku, zmatenosti nebo narušené duševní funkce. Pacientům s PRES se má kabozantinib přestat podávat. Prodloužení QT intervalu

5. Kabozantinib se má používat s opatrností u pacientů s prodloužením QT intervalu v anamnéze, u

pacientů užívajících antiarytmika nebo u pacientů s relevantním preexistujícím srdečním onemocněním, bradykardií nebo výkyvy hladin elektrolytů. Během používání kabozantinibu se má zvážit pravidelné sledování EKG a elektrolytů (sérového vápníku, draslíku a hořčíku). Konkomitantní léčbu silnými inhibitory CYP3A4, které mohou zvýšit plazmatické koncentrace kabozantinibu, je nutné používat opatrně. Induktory a inhibitory CYP3A4 Kabozantinib je substrátem CYP3A4. Souběžné podávání kabozantinibu se silným inhibitorem CYP3A4 ketokonazolem vedlo ke zvýšení plazmatické expozice kabozantinibu. Vyžaduje se opatrnost při podávání kabozantinibu spolu se silnými inhibitory CYP3A4. Souběžné podávání kabozantinibu se silným induktorem CYP3A4 rifampicinem vedlo ke snížení plazmatické expozice kabozantinibu. Proto je nutné se vyhnout dlouhodobému podávání léčiv, které jsou silnými induktory CYP3A4 (viz body 4.2 a 4.5). Substráty P-glykoproteinu Kabozantinib byl inhibitorem (IC50 = 7,0 μM), ale ne substrátem, P-glykoproteinových (P-gp) transportních aktivit v dvousměrném testovacím systému, který používal MDCK-MDR1 buňky. Kabozantinib proto může mít potenciál zvýšit plazmatické koncentrace souběžně podaných substrátů P-gp. Při užívání kabozantinibu musejí být pacienti upozorněni na užívání substrátů P-gp (např. fexofenadin, aliskiren, ambrisentan, dabigatran etexilát, digoxin, kolchicin, maravirok, posakonazol, ranolazin, saxagliptin, sitagliptin, talinolol, tolvaptan). Inhibitory MRP2 Podávání inhibitorů MRP2 může způsobit zvýšení plazmatických koncentrací kabozantinibu. Proto se má k souběžnému podávání inhibitorů MRP2 (napr. cyklosporin, efavirenz, emtricitabin) přistupovat s opatrností. Pomocná látka Sodík Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tobolce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Účinek jiných léčivých přípravků na kabozantinib Inhibitory a induktory CYP3A4 Podávání silného inhibitoru CYP3A4 ketokonazolu (400 mg denně po dobu 27 dní) zdravým dobrovolníkům snížilo hodnotu clearance kabozantinibu (o 29 %) a zvýšilo plazmatickou expozici kabozantinibu po jednorázové dávce (AUC) o 38 %. Proto se má k souběžnému podávání silných inhibitorů CYP3A4 (např. ritonavir, itrakonazol, erythromycin, klarithromycin, grapefruitový džus) s kabozantinibem přistupovat opatrně. Podávání silného induktoru CYP3A4 rifampicinu (600 mg denně po dobu 31 dní) zdravým dobrovolníkům zvýšilo hodnotu clearance kabozantinibu (4,3krát) a snížilo plazmatickou expozici kabozantinibu (AUC) o 77 %. Je potřeba se vyhnout chronickému souběžnému podávání induktorů CYP3A4 (např. fenytoinu, karbamazepinu, rifampicinu, fenobarbitalu nebo rostlinným přípravkům obsahujícím třezalku tečkovanou [Hypericum perforatum]) s kabozantinibem. Látky měnící žaludeční pH Souběžné podání inhibitoru protonové pumpy (PPI) esomeprazolu (40 mg denně po dobu 6 dní) spolu s jednou dávkou kabozantinibu 100 mg zdravým dobrovolníkům nevedlo ke klinicky signifikantním účinkům na plazmatickou expozici kabozantinibu (AUC). Při podávání látek měnících žaludeční pH (t.j. PPI, antagonistů H2 receptorů a antacid) souběžně s kabozantinibem není indikována úprava dávky.

6. Inhibitory MRP2

Data in vitro prokázala, že kabozantinib je substrátem MRP2. Podávání inhibitorů MRP2 proto může způsobit zvýšení plazmatických koncentrací kabozantinibu. Sekvestranty žlučových kyselin Sekvestranty žlučových kyselin, jako například cholestyramin a cholestagel, mohou interagovat s kabozantinibem a mohou ovlivnit absorpci (nebo reabsorpci), což může vést ke snížené expozici (viz bod 5.2). Klinický význam těchto potenciálních interakcí není znám. Účinek kabozantinibu na jiné léčivé přípravky Účinek kabozantinibu na farmakokinetiku antikoncepčních steroidů se nezjišťoval. Protože není možné garantovat nezměněný antikoncepční účinek, doporučuje se používat další antikoncepční metodu, jako například bariérovou. Vzhledem k vysoké vazbě kabozantinibu na plazmatické bílkoviny (viz bod 5.2) může být možná interakce s warfarinem jeho vytěsněním z vazby. V případě používání takové kombinace mají být monitorovány hodnoty INR. Substráty P-glykoproteinu Kabozantinib byl inhibitorem (IC50 = 7,0 μM), ale ne substrátem, P-gp transportních aktivit v dvousměrném testovacím systému, který používal buňky MDCK-MDR1. Proto může mít kabozantinib potenciál zvýšit plazmatické koncentrace souběžně podaných substrátů P-gp. Při užívaní kabozantinibu musí být pacienti upozorněni na užívání substrátů P-gp (např. fexofenadin, aliskiren, ambrisentan, dabigatran etexilát, digoxin, kolchicin, maravirok, posakonazol, ranolazin, saxagliptin, sitagliptin, talinolol, tolvaptan). 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku/Antikoncepce u mužů a žen Ženy ve fertilním věku musejí být poučeny, aby předcházely těhotenství, dokud užívají kabozantinib. Partnerky pacientů užívajících kabozantinib se musejí také vyhnout těhotenství. Účinné metody antikoncepce musejí používat pacienti i pacientky a jejich partnerky/partneři během léčby a alespoň po dobu 4 měsíců po ukončení léčby. Protože není možné považovat perorální antikoncepci za „účinnou metodu antikoncepce“, je nutné ji používat současně s další metodou, jako například bariérovou (viz bod 4.5). Těhotenství Studie s těhotnými ženami užívajícími kabozantinib nebyly provedeny. Studie na zvířatech ukázaly embryofetální a teratogenní účinky (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé. Kabozantinib se nesmí používat během těhotenství kromě případů, kdy klinický stav ženy vyžaduje léčbu kabozantinibem. Kojení Není známo, zda se kabozantinib a/nebo jeho metabolity vylučují do mateřského mléka. Kvůli možnému poškození dítěte musí matka kojení přerušit během léčby kabozantinibem a alespoň po dobu 4 měsíců po ukončení léčby. Fertilita Nejsou údaje o fertilitě u člověka. Při neklinických bezpečnostních hodnoceních se zjistilo, že fertilita mužů i žen může být zhoršená léčbou kabozantinibem (viz bod 5.3). Muži i ženy musejí být poučeni, aby vyhledali odborníka a před léčbou zvážili zachovaní fertility. 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Kabozantinib má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. S kabozantinibem se však pojí nežádoucí účinky jako únava a slabost. Proto se doporučuje opatrnost při řízení a obsluze strojů. 4.8

Nežádoucí účinky

7. Shrnutí bezpečnostního profilu

Nejčastějšími závažnými nežádoucími účinky spojenými s kabozantinibem jsou pneumonie, zánět sliznic, hypokalcémie, dysfagie, dehydratace, plicní embolie a hypertenze. Nejčastější nežádoucí účinky všech stupňů (postihující alespoň 20 % pacientů) zahrnují průjem, PPES, úbytek tělesné hmotnosti, snížení chuti k jídlu, nauzeu, únavu, dysgeuzii, změny barvy vlasů, hypertenzi, stomatitidu, zácpu, zvracení, zánět sliznic, astenii a dysfonii. Nejčastějšími laboratorními abnormalitami byla zvýšená aspartátaminotransferáza (AST), zvýšená alaninaminotransferáza (ALT), zvýšená alkalická fosfatáza (ALP), lymfopenie, hypokalcémie, neutropenie, trombocytopenie, hypofosfatémie, hyperbilirubinémie, hypomagnezémie a hypokalémie. Seznam nežádoucích účinků v tabulce Nežádoucí účinky jsou uvedeny v Tabulce 1 podle MedDRA tříd orgánových systémů a frekvence výskytu. Frekvence jsou založeny na všech stupních a jsou definovány jako velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky řazeny v pořadí podle klesající závažnosti. Tabulka 1: Nežádoucí účinky hlášené při užívání kabozantinibu Infekce a infestace Časté abscesy* (včetně viscerálních, kožních, zubních), pneumonie, folikulitida, mykotické infekce (včetně kožní, orální a genitální) Méně časté aspergilom Endokrinní poruchy Časté hypotyreóza Poruchy metabolismu a výživy Velmi časté snížená chuť k jídlu, hypokalcemiec, hypokalemiec, hypomagnezémiec Časté dehydratace*, hypalbuminemiec, hyperbilirubinemied, hypofosfatemiec Psychiatrické poruchy Časté úzkost, deprese, stavy zmatenosti Méně časté abnormální sny, delirium Poruchy nervového systému Velmi časté dysgeuzie, bolest hlavy, závratě Časté cévní mozková příhoda*, periferní neuropatie, parestezie, ageuzie, třes Méně časté ataxie, poruchy pozornosti, hepatální encefalopatie, ztráta vědomí, poruchy řeči, syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie* Poruchy oka Časté rozmazané vidění Méně časté katarakta, konjunktivitida Poruchy ucha a labyrintu Časté bolest ucha, tinitus Méně časté Srdeční poruchy Časté Méně časté Není známo Cévní poruchy Velmi časté Časté Méně časté Není známo

hypakuze atriální fibrilace, srdeční selhání angina pectoris, supraventrikulární tachykardie infarkt myokardu hypertenze*f hypotenzeg, hluboká žilní trombóza*, žilní trombóza*, arteriální trombóza*, bledost, chladné končetiny hypertenzní krizeh, arteriální embolie aneurysmata a arteriální disekce

8. Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Velmi časté dysfonie, orofaryngeální bolest Časté píštěl mimo gastrointestinálního traktu* (včetně tracheální, pneumomediastinální, tracheo-ezofageální), plicní embolie*, krvácení do dýchacích cest* (včetně pulmonárních, bronchiálních, tracheálních), plicní aspirace Méně časté atelektáze, faryngeální edém, pneumonitida, pneumotorax Gastrointestinální poruchy Velmi časté průjem*, nauzea*, stomatitida, zácpa, zvracení*, bolest břichae, dyspepsie, dysfagie, glosodynie Časté gastrointestinální perforace*, gastrointestinální píštěl*, gastrointestinální krvácení*, pankreatitida, hemeroidy, anální fisura, zánět konečníku, cheilitida Méně časté ezofagitida Poruchy jater a žlučových cest Časté cholelitiáza Poruchy kůže a podkožní tkáně Velmi časté palmoplantární erytrodysestézie*, změny barvy vlasů, vyrážka, suchá pokožka, alopecie, erytém Časté hyperkeratóza, akné, puchýř, abnormální růst vlasů, exfoliace kůže, snížení pigmentace kůže Méně časté kožní vřed, telangiektázie Není známo kožní vaskulitida Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Velmi časté artralgie, svalové křeče, bolest v končetinách Časté muskuloskeletální bolest hrudníku, osteonekróza čelisti* Méně časté rhabdomyolýza Poruchy ledvin a močových cest Časté proteinurie*, dysurie, hematurie Méně časté akutní selhání funkce ledvin Poruchy reprodukčního systému a prsu Méně časté amenorea, vaginální krvácení Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Velmi časté únava, zánět sliznic, astenie Časté zhoršené hojení ran*, zimnice, otok tváře Méně časté cysta, bolest v tváři, lokalizovaný otok Vyšetření Velmi časté snížená tělesná hmotnost, zvýšená hladina ALT, AST a ALP v séru, zvýšená hladina LDH v krvi, zvýšená hladina TSH v krvi*d, trombocytopenie Časté zvýšení kreatininu v krvi, lymfopeniea, neutropeniea, zvýšená hladina lipázy Méně časté zkrácení aktivovaného parciálního tromboplastinového času, zvýšený počet eozinofilůb, zvýšený počet trombocytůb Další charakterizace viz bod 4.8 Popis vybraných nežádoucích reakcí Následující termíny byly kombinovány za účelem odvození vhodné kategorie frekvencí: a Snížené hematologické parametry: lymfopenie a snížený počet lymfocytů; neutropenie a snížený počet neutrofilů; trombocytopenie a snížený počet trombocytů. b Zvýšené hematologické parametry: zvýšený počet eozinofilů a eozinofilie; zvýšený počet krevních destiček a trombocytóza. c Snížené biochemické parametry: hypalbuminemie a snížený albumin v krvi; hypokalcemie a snížení hladiny vápníku v krvi; hypokalemie a snížení hladiny draslíku v krvi; hypomagnezemie a snížení hladiny hořčíku v krvi; hypofosfatemie a snížení hladiny fosforu v krvi. d Zvýšené biochemické parametry: hyperbilirubinemie a zvýšení bilirubinu v krvi; hypotyreóza a zvýšení tyreotropního hormonu. e Bolest břicha, abdominální diskomfort, bolest v epigastriu a bolest v hypogastriu. f Hypertenze a zvýšení krevního tlaku. g Hypotenze a snížení krevního tlaku *

9. V klinických studiích s přípravkem Cometriq nebyl hlášen žádný případ hypertenzní krize; frekvence je

založena na sdružených datech pro kabozantinib (včetně dat týkajících se přípravku Cabometyx 60 mg tablety).

h

Popis vybraných nežádoucích reakcí Zvýšená hodnota tyreotropního hormonu (TSH) po první dávce byla pozorována u 57 % pacientů na kabozantinibu versus 19 % pacientů na placebu (bez ohledu na výchozí hodnoty). Devadesát dva procent pacientů v ramenu s kabozantinibem předtím podstoupilo tyreoidektomii a 89 % užívalo hormony štítné žlázy před první dávkou. Dvacátý devátý den (nikoli první den) po zahájení léčby kabozantinibem (dávkou 140 mg jednou denně) bylo v kontrolované klinické studii s pacienty s nádorovým onemocněním pozorováno zvýšení o 10-15 ms v porovnání s výchozím stavem v korigovaném QT intervalu podle Fridericia (QTcF) (viz bod 4.4). Tento účinek nebyl spojen se změnou morfologie tvaru srdeční křivky nebo s novým rytmem. Žádný subjekt léčený kabozantinibem neměl QTcF > 500 ms. Doporučení ohledně monitorování a léčby následujících nežádoucích účinků: perforace, píštěle a nitrobřišní abscesy; tromboembolické příhody; krvácení; aneurysmata a arteriální disekce; gastrointestinální poruchy; komplikace hojení ran; hypertenze; osteonekróza; syndrom palmoplantární erytrodyzestézie; proteinurie; a syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie, viz bod 4.4. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

Neexistuje specifická léčba předávkování kabozantinibem a nebyly stanoveny možné příznaky předávkování. V případě podezření na předávkování se musí kabozantinib vysadit a začít s podpůrnou léčbou. Metabolické klinické laboratorní parametry je třeba monitorovat alespoň v týdenních intervalech, nebo na základě klinických požadavků, aby bylo možné hodnotit jejich případný vývoj. Nežádoucí účinky spojené s předávkováním se mají léčit symptomaticky. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01EX07 Mechanismus účinku Kabozantinib je malá molekula, která inhibuje víc receptorových tyrozinkináz (RTKs) zapojených do růstu tumoru a angiogeneze, patologického remodelování kostí a metastatické progrese nádorového onemocnění. U kabozantinibu se hodnotila jeho inhibiční aktivita proti různým kinázám a byl identifikovaný jako inhibitor MET (receptorový protein růstového faktoru hepatocytů) a VEGF (růstový faktor vaskulárního endotelu) receptorů. Kabozantinib navíc inhibuje jiné tyrozinkinázy včetně RET, receptoru GAS6 (AXL), receptoru pro faktor kmenových buněk (KIT) a FLT3 (Fms-like tyrosine kinase-3). Farmakodynamické účinky Kabozantinib vykazuje na dávce závislou inhibici růstu tumoru, regresi tumoru a/nebo inhibuje metastázy v širokém spektru předklinických modelů tumorů.

10. Účinnost kabozantinibu byla pozorována u pacientů s medulárním karcinomem štítné žlázy bez mutací

(divokého typu) nebo s mutací RET. Klinické údaje o medulárním karcinomu štítné žlázy Multicentrická randomizovaná dvojitě zaslepená studie porovnávající kabozantinib (n = 219) s placebem (n = 111) byla provedena s pacienty s inoperabilním lokálně pokročilým nebo metastazujícím MTC (medulárním karcinomem štítné žlázy) a zdokumentovanou radiograficky prokázanou progresí choroby během 14 měsíců před zařazením do studie. Primárním cílem bylo porovnat přežívání bez progrese (PFS) u pacientů užívajících kabozantinib v porovnání s pacienty užívajícími placebo. Sekundárními cíli bylo porovnání výskytu celkové odpovědi (ORR) a celkového přežití (OS). Centralizované, zaslepené, nezávislé hodnocení údajů ze zobrazovacích postupů bylo použito při hodnocení PFS a ORR. Pacienti byli léčeni, dokud nedošlo k progresi choroby nebo k nepřijatelné toxicitě. Výsledky PFS analýzy, které vycházejí z hodnocení RECIST, vykázaly statisticky signifikantní rozdíl v době PFS s kabozantinibem v porovnání s placebem: medián této doby byl 11,2 měsíce u pacientů v rameni s kabozantinibem v porovnání se 4,0 měsíci u pacientů v rameni s placebem (stratifikovaný poměr rizik [HR] = 0,28; 95% IS: 0,19, 0,40; p < 0,0001; obrázek 1). Výsledky PFS byly konzistentní napříč všemi hodnocenými podskupinami podle výchozího stavu a demografických kritérií včetně podskupiny s předcházející terapií inhibitory tyrozinkinázy (která mohla zahrnovat léčiva působící na dráhy související s anti-angiogenezí), podskupin podle stavu RET mutací (včetně subjektů se zdokumentovanou absencí RET mutací), podskupin podle předcházející protinádorové léčby nebo radioterapie nebo existence kostních metastáz. ORR byl 27,9 % a 0 % u pacientů v rameni s kabozantinibem a rameni s placebem (p < 0,0001; Tabulka 2). Medián trvání objektivních odpovědí byl 14,6 měsíce (95% IS: 11,1; 17,5) u pacientů v rameni s kabozantinibem. Obrázek 1: Kaplan-Meierova křivka přežití bez progrese

Cometriq (n=219) Placebo (n=111)

Pravděpodobnost

1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 0

Počet pacientů s rizikem Měsíc 0 Cometriq 219 Placebo 111

12 Měsíce

Závěrečná analýza OS vykonaná potom, co nastalo 218 příhod (úmrtí), ukázala tendenci k zvýšení v mediánu přežití o 5,5 měsíce v rameni s kabozantinibem: medián (měsíce) 26,6 kabozantinib versus 21,1 placebo (HR = 0,85 [95% IS: 0,64, 1,12], p = 0,2409).

Pravděpodobnost

Obrázek 2: Kaplan-Mayerova křivka celkového přežití

Měsíce

Tabulka 2: Shrnutí klíčových zjištění účinnosti

Medián přežití bez progrese Medián celkového přežití Výskyt celkové odpovědia (95% IS) Trvání odpovědi; medián (95% IS) Výskyt kontroly onemocnění b (95% IS) Kalcitoninová odpověďa CEA odpověďa

Kabozantinib Placebo 11,2 měsíce 4,0 měsíce HR: 0,28 (0,19; 0,40) p < 0,0001 26,6 měsíce 21,1 měsíce HR: 0,85 (0,64; 1,12) p = 0,2409 27,9 % 0% (21,9 %, 34,5 %) p < 0,0001 14,6 měsíce N/A (11,1; 17,5) 55,3 % 13,5 % (48,3 %; 62,2 %) (7,6 %; 21,6 %) 47 % 3% (49/104)c (1/40) c 33 % 2% (47/143) c (1/55)c

Odpověď = CR + PR Výskyt kontroly onemocnění = SD+ ORR c Zahrnuje pacienty, u kterých byla odpověď hodnotitelná a

b

Stav mutací RET Z 215 subjektů s dostatečnými údaji na určení stavu mutace bylo 78,6 % (n = 169) klasifikováno jako pozitivní na mutaci RET (z kterých bylo 126 pozitivních na mutaci M918T) a 21,4 % (n = 46) bylo klasifikováno jako negativní na mutaci RET. U dalších 115 subjektů nebylo možno určit stav mutací RET nebo byl tento stav nejasný. Všechny tři podskupiny vykazovaly zvýšení PFS v rameni s kabozantinibem v porovnání s ramenem s placebem (HR byl v podskupině s pozitivní RET mutací 12

0,23, v podskupině s negativní RET mutací 0,53 a v podskupině s neznámým stavem RET mutací 0,30). Výskyt objektivní odpovědi měřený v těchto podskupinách byl obvykle konzistentní s PFS výsledky, přičemž výskyt reakce nádoru byl 32 % v podskupině s pozitivní mutací RET, 22 % v podskupině s negativní RET mutací a 25 % v podskupině s neznámým stavem této mutace. Další genetické analýzy ukázaly, že malý podíl pacientů nese somatické mutace tumoru v HRAS, KRAS nebo NRAS. Tito pacienti (n = 16) vykazovali signifikantní prodloužení PFS (HR 0,15) a výskyt objektivní odpovědi 31 %. Pacienti s negativními RET mutacemi bez důkazu mutace RAS (n = 33) ukázali při užívaní kabozantinibu snížený přínos v PFS (HR 0,87) a nižší výskyt odpovědi, 18 %, v porovnání s podskupinami s jinými mutacemi. Signifikantní zlepšení v OS bylo pozorováno v podskupině pacientů s pozitivním stavem mutace RET M918T (n=81/219 rameno s kabozantinibem): 44,3 měsíců v rameni s kabozantinibem versus 18,9 měsíců v rameni s placebem (HR = 0,60, p = 0,0255). Nebylo zjištěno žádné zlepšení v OS v podskupinách s negativním a neznámým stavem mutace RET M918T.

Pravděpodobnost

Obrázek 3: Kaplan-Meierova analýza OS mezi subjekty s mutací RET M918T

Měsíce

Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s kabozantinibem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace pro léčbu maligních solidních tumorů (informace o použití u dětí viz bod 4.2). 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce Po perorálním podání kabozantinibu se jeho maximální koncentrace v plazmě dosáhne 2 až 5 hodin po podání dávky. Profily plazmatické koncentrace v čase ukázaly druhou maximální absorpci přibližně 24 hodin po podání, což naznačuje možnost, že kabozantinib podstupuje enterohepatální recirkulaci. Podávání opakované denní dávky kabozantinibu 140 mg po dobu 19 dní vedlo k přibližně 4- až 5násobné průměrné akumulaci kabozantinibu (založené na hodnotách AUC) v porovnání s podáním jednorázové dávky; rovnovážný stav byl dosažen přibližně 15. den. Jídlo bohaté na tuky mírně zvýšilo hodnoty Cmax a AUC (41 % a 57 %) v porovnání se stavem na lačno u zdravých dobrovolníků, kterým byl kabozantinib podán v jednorázové perorální dávce 140 mg. Informace o přesném účinku jídla požitého hodinu po podání kabozantinibu nejsou k dispozici. 13

Bioekvivalenci mezi tobolkami a tabletami s obsahem kabozantinibu po jednotlivé dávce 140 mg u zdravých dobrovolníků nebylo možné prokázat. U tablet (CABOMETYX) byla pozorována o 19 % vyšší hodnota Cmax než u tobolek (COMETRIQ). Hodnoty AUC byly u tablet (CABOMETYX) a tobolek (COMETRIQ) podobné (<10% rozdíl). Distribuce Kabozantinib je in vitro v lidské plazmě vysoce vázaný na proteiny (≥ 99,7 %). Na základě farmakokinetického (FK) populačního modelu byl stanoven distribuční objem (V/F) přibližně 349 l (SE: ± 2,73 %). U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin nebo jater nebyla změněna vazba na proteiny. Biotransformace Kabozantinib byl metabolizován in vivo. V plazmě byly přítomny čtyři metabolity s expozicí (AUC) vyšší než 10 % AUC mateřské látky: XL184-N-oxid, rozkladný produkt XL184-amid, hydroxosíran XL184 a rozkladný produkt 6-desmethyl-amid síran. Oba nekonjugované metabolity (XL184-N-oxid a rozkladný produkt XL184-amid), které mají < 1 % schopnosti inhibice cílové kinázy v porovnání s mateřským kabozantinibem, představují < 10 % celkové plazmatické expozice spojené s léčivem. Kabozantinib je in vitro substrátem CYP3A4 metabolismu jako neutralizační protilátka CYP3A4 inhibující tvorbu metabolitu XL184 N-oxidu o > 80 % při inkubaci katalyzované NADPH v lidských jaterních mikrozomech; naproti tomu neutralizační protilátky CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19, CYP2D6 a CYP2E1 nemají žádný účinek na tvorbu metabolitů kabozantinibu. Neutralizační protilátky CYP2C9 vykazovaly minimální účinek na tvorbu metabolitů kabozantinibu (tj. < 20% snížení). Eliminace Terminální plazmatický eliminační poločas kabozantinibu ve studiích s jednorázovým podáním zdravým dobrovolníkům byl přibližně 120 hodin. Průměrná hodnota clearance (CL/F) v rovnovážném stavu u pacientů s nádorovým onemocněním byla v populační FK analýze odhadnuta na 4,4 l/hod. Během 48denního období sběru po jednorázové dávce 14C-kabozantinibu zdravým dobrovolníkům bylo zachyceno přibližně 81 % celkové podané radioaktivity, přičemž 54 % v stolici a 27 % v moči. Farmakokinetika u zvláštních populací pacientů Porucha funkce ledvin Výsledky studie s pacienty s poruchou funkce ledvin ukazují, že poměry geometrického průměru kabozantinibu v plazmě metodou nejmenších čtverců, Cmax a AUC0-inf byly o 19 % a 30 % vyšší u pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin (90% IS pro Cmax od 91,60 % do 155,51 %; AUC0-inf 98,79 % do 171,26 %) a o 2 % a 6-7 % vyšší pacientů se středně závažnou poruchou funkce ledvin (90% IS pro Cmax 78,64 % do 133,52 %; AUC0-inf 79,61 % až 140,11 %) než u pacientů s normální funkcí ledvin. Pacienti se závažnou poruchou funkce ledvin nebyli předmětem zkoumání. Porucha funkce jater Výsledky studie s pacienty s poruchou funkce jater ukazují, že expozice (AUC0-inf) se zvyšuje o 81 % u pacientů s mírnou poruchou funkce jater a o 63 % u pacientů se středně závažnou poruchou funkce jater (90% IS pro AUC0-inf: 121,44 % až 270,34 % pro mírné a 107,37 % až 246,67 % pro středně závažné poruchy). Pacienti se závažnou poruchou funkce jater nebyli předmětem zkoumání. Rasa Nejsou k dispozici žádné údaje na určení rozdílů ve FK podmíněné rasou. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Nežádoucí účinky, které nebyly pozorovány v klinických studiích, avšak vyskytly se ve studiích na zvířatech při systémové expozici podobné expozici při klinickém podávání, a které mohou být důležité pro klinické použití: ve studiích toxicity po opakované dávce u potkanů a psů v délce trvání až 14

6 měsíců byly cílovými orgány toxicity gastrointestinální trakt, kostní dřeň, lymfoidní tkáně, ledviny, tkáně nadledvin a reprodukčního systému. Hodnota, po které nebyly pozorovány žádné nepříznivé účinky (NOAEL), byla při těchto zjištěních nižší než hladiny klinické expozice u člověka při zamýšlené terapeutické dávce. Ve standardní sadě genotoxických testů nevykazoval kabozantinib žádný mutagenní nebo klastogenní potenciál. Kancerogenní potenciál kabozantinibu byl hodnocen u dvou druhů: u transgenních myší rasH2 a u potkanů Sprague-Dawley. Ve dvouleté studii kancerogenity u myší představovaly neoplastické nálezy vztahující se ke kabozantinibu zvýšený výskyt benigního feochromocytomu, samotného nebo v kombinaci s maligním feochromocytomem/komplexním maligním feochromocytomem dřeně nadledvin u obou pohlaví při expozicích výrazně nižších, než je zamýšlená expozice u člověka. Klinický význam pozorovaných neoplastických lézí u potkanů je nejistý, ale pravděpodobně je nízký. Kabozantinib nebyl kancerogenní na myším rasH2 modelu při mírně vyšší expozici, než je zamýšlená terapeutická expozice u člověka. Studie fertility u potkanů ukázaly sníženou samčí i samičí plodnost. Navíc po expozicích nižších než hladiny klinické expozice u člověka při určené terapeutické dávce byla u samců psů pozorována hypospermatogeneze. Studie embryofetálního vývoje byly provedeny u potkanů a králíků. U potkanů kabozantinib způsoboval postimplantační ztráty, fetální edém, rozštěp patra/rtů, dermální aplazii a deformovaný nebo rudimentární chvost. U králíků kabozantinib způsoboval změny fetálních měkkých tkání (zmenšená velikost sleziny, malé nebo chybějící střední laloky plic) a zvýšenou fetální incidenci celkových malformací. NOAEL při embryo-fetální toxicitě a teratogenních zjištěních byly nižší než hladiny klinické expozice u člověka při zamýšlené terapeutické dávce. Mláďata potkanů (porovnatelné s pediatrickou populací >2 roky), kterým byl podán kabozantinib, vykazovala zvýšené hodnoty leukocytů, sníženou hematopoézu, pubescentní/nevyzrálý samičí reprodukční systém (bez opožděného vaginálního otevírání), abnormality zubů, snížený obsah minerálů v kostech a sníženou kostní denzitu, pigmentaci jater a hyperplazii žlučovodu. Nálezy na děloze/vaječnících a snížení hematopoézy se zdály být přechodné, zatímco účinky na kostní parametry a pigmentaci jater byly trvalé. Hodnocení mláďat potkanů (porovnatelné s pediatrickou populací <2 roky) nebylo provedeno. 6.

FARMACEUTICKÉ INFORMACE

Seznam pomocných látek

Obsah tobolky mikrokrystalická celulóza sodná sůl kroskarmelózy sodná sůl karboxymethylškrobu koloidní bezvodý oxid křemičitý kyselina stearová Tobolka želatina černý oxid železitý (E 172) (jen 20mg tobolky) červený oxid železitý (E 172) (jen 80mg tobolky) oxid titaničitý (E 171) Potiskový inkoust šelak černý oxid železitý (E 172) propylenglykol 15

Inkompatibility

Neuplatňuje se. 6.3

Doba použitelnosti

3 roky. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Neuchovávejte při teplotě nad 25 ºC. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. 6.5

Druh obalu a obsah balení

PVC/PE/PCTFE-Al blistry s fólií na zadní straně, zatavené do sekundárního kartového obalu uzavřeného teplem. Blistrové karty obsahují buď: 21 x 20 mg tobolek (při dávce 60 mg/den je to zásoba na 7 dní) 7 x 20 mg a 7 x 80 mg tobolek (při dávce 100 mg/den je to zásoba na 7 dní) 21 x 20 mg a 7 x 80 mg tobolek (při dávce 140 mg/den je to zásoba na 7 dní) Balení na 28 dní obsahuje: 84 tobolek (4 blistrové karty 21 x 20 mg) (při dávce 60 mg/den je to zásoba na 28 dní) 56 tobolek (4 blistrové karty: 7 x 20 mg a 7 x 80 mg) (při dávce 100 mg/den je to zásoba na 28 dní) 112 tobolek (4 blistrové karty: 21 x 20 mg a 7 x 80 mg) (při dávce 140 mg/den je to zásoba na 28 dní) 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Ipsen Pharma 70 rue Balard 75015 Paříž Francie 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/13/890/001 EU/1/13/890/002 EU/1/13/890/003 EU/1/13/890/004 EU/1/13/890/005 EU/1/13/890/006

21 x 20 mg tobolek (při dávce 60 mg/den je to zásoba na 7 dní) 7 x 20 mg a 7 x 80 mg tobolek (při dávce 100 mg/den je to zásoba na 7 dní) 21 x 20 mg a 7 x 80 mg tobolek (při dávce 140 mg/den je to zásoba na 7 dní) 84 tobolek (4 blistrové karty 21 x 20 mg) (při dávce 60 mg/den je to zásoba na 28 dní) 56 tobolek (4 blistrové karty: 7 x 20 mg a 7 x 80 mg) (při dávce 100 mg/den je to zásoba na 28 dní) 112 tobolek (4 blistrové karty: 21 x 20 mg a 7 x 80 mg) (při dávce 140 mg/den je to zásoba na 28 dní)

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 21. března 2014 Datum posledního prodloužení registrace: 11. února 2021 10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.