Cerdelga 84 mg
Souhrn údajů o přípravku (SPC) - odborný dokument pro zdravotníky
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Cerdelga 21 mg tvrdé tobolky Cerdelga 84 mg tvrdé tobolky
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Cerdelga 21 mg tvrdé tobolky Jedna tobolka obsahuje 21 mg eliglustatu (ve formě eliglustat-tartarátu). Pomocná látka se známým účinkem Jedna tobolka obsahuje 27 mg laktosy (ve formě monohydrátu). Cerdelga 84 mg tvrdé tobolky Jedna tobolka obsahuje 84,4 mg eliglustatu (ve formě eliglustat-tartarátu). Pomocná látka se známým účinkem Jedna tobolka obsahuje 106 mg laktosy (ve formě monohydrátu). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Tvrdá tobolka Cerdelga 21 mg tvrdé tobolky Tobolka s perlově bílým neprůhledným víčkem a s perlově bílým neprůhledným tělem s černě vytištěným údajem „GZ04“ na tobolce. Velikost tobolky je „velikost 4“ (rozměry 14 x 5 mm). Cerdelga 84 mg tvrdé tobolky Tobolka s perlově modrozeleným neprůhledným víčkem a s perlově bílým neprůhledným tělem s černě vytištěným údajem „GZ02“ na tobolce. Velikost tobolky je „velikost 2“ (rozměry 18 x 6,4 mm).
4. KLINICKÉ ÚDAJE
Terapeutické indikace
Dospělí Přípravek Cerdelga je indikován k dlouhodobé léčbě dospělých pacientů s Gaucherovou chorobou typu 1 (Gaucher disease type 1, GD1), kteří jsou pomalými (PMs), středně rychlými (IMs) nebo rychlými (EMs) metabolizátory substrátů enzymu CYP2D6. Pediatrická populace (od 6 do < 18 let) s tělesnou hmotností ≥ 15 kg Přípravek Cerdelga je indikován u pediatrických pacientů s GD1 ve věku od 6 let s minimální tělesnou hmotností 15 kg, kteří jsou stabilizovaní na enzymatické substituční terapii (ERT) a jsou pomalými (PMs), středně rychlými (IMs) nebo rychlými (EMs) metabolizátory substrátů enzymu CYP2D6.
Dávkování a způsob podání
Léčbu přípravkem Cerdelga musí zahájit a dohlížet na ni lékař se zkušenostmi s léčbou Gaucherovy choroby. Výběr pacienta Před zahájením léčby přípravkem Cerdelga musí být stanoven genotyp CYP2D6 pacienta pro zjištění stavu metabolismu CYP2D6. Eliglustat se nemá používat u ultrarychlých (URMs) metabolizátorů substrátů enzymu CYP2D6 nebo u pacientů s neurčitým metabolismem substrátů enzymu CYP2D6 (viz bod 4.4). Dávkování Dospělí Doporučená dávka je 84 mg eliglustatu dvakrát denně u IMs a EMs CYP2D6. Doporučená dávka je 84 mg eliglustatu jednou denně u PMs CYP2D6. Pediatrická populace (ve věku od 6 do <18 let) s tělesnou hmotností ≥ 15 kg Tabulka 1: Pediatrická populace (ve věku od 6 do <18 let) s tělesnou hmotností ≥ 15 kg Tělesná hmotnost EMs a IMs CYP2D6 PMs CYP2D6 ≥ 50 kg
84 mg dvakrát denně
84 mg jednou denně
25 kg až < 50 kg
84 mg dvakrát denně
42 mg jednou denně
15 kg až < 25 kg
42 mg dvakrát denně
21 mg jednou denně
Přípravek Cerdelga má být podáván perorálně dětem, které dokážou spolknout neporušenou tobolku. Vynechaná dávka Je-li dávka vynechána, je nutno předepsanou dávku užít v následující naplánovanou dobu; další dávka se nemá zdvojnásobovat. Starší pacienti Existují pouze omezené zkušenosti s léčbou eliglustatem u starších pacientů. Data naznačují, že není nutná úprava dávky (viz body 5.1 a 5.2). Pacienti s poruchou funkce jater Tabulka 2: Pacienti s poruchou funkce jater Typ Porucha funkce jater metabolismu CYP2D6 EM Lehká (třída A podle klasifikace dle Childa a Pugha) Středně těžká (třída B podle klasifikace dle Childa a Pugha) Těžká (třída C podle klasifikace dle Childa a Pugha)
Inhibitory
Úprava dávky
Eliglustat samotný
Není nutná žádná úprava dávky
Eliglustat samotný
Nedoporučuje se (viz bod 5.2)
Eliglustat samotný Eliglustat + jakýkoliv inhibitor CYP
Kontraindikováno (viz body 4.3 a 5.2)
Typ metabolismu CYP2D6
IM nebo PM
Porucha funkce jater
Inhibitory
Úprava dávky
Lehká (třída A podle klasifikace dle Childa a Pugha) nebo středně těžká (třída B podle klasifikace dle Childa a Pugha) Lehká (třída A podle klasifikace dle Childa a Pugha)
Eliglustat + silný nebo středně silný inhibitor CYP2D6
Kontraindikováno (viz body 4.3 a 5.2)
Eliglustat + slabý inhibitor CYP2D6; nebo silný, středně silný nebo slabý inhibitor CYP3A N/A
Je třeba zvážit dávku podávanou jednou denně (viz body 4.4 a 5.2)
Jakákoliv
Nedoporučuje se (viz bod 5.2)
Pacienti s poruchou funkce ledvin Tabulka 3: Pacienti s poruchou funkce ledvin Typ metabolismu Porucha funkce ledvin CYP2D6 EM Lehká, středně těžká nebo těžká Terminální stadium onemocnění ledvin (ESRD) IM nebo PM Lehká, středně těžká nebo těžká nebo ESRD
Úprava dávky Není nutná žádná úprava dávky (viz body 4.4 a 5.2) Nedoporučuje se (viz body 4.4 a 5.2) Nedoporučuje se (viz body 4.4 a 5.2)
Pediatrická populace (< 6 let) s tělesnou hmotností < 15 kg Údaje o bezpečnosti a účinnosti eliglustatu u pediatrických pacientů mladších 6 let jsou omezené. Neexistují žádné údaje podporující použití eliglustatu u dětí s tělesnou hmotností nižší než 15 kg. Aktuálně dostupné údaje jsou popsány v bodě 5.1. Způsob podání Přípravek Cerdelga se podává perorálně. Tobolky se polykají v celku, nejlépe s vodou, a nesmí se drtit ani rozpouštět. Tobolky lze užívat s jídlem nebo bez jídla. Je třeba se vyvarovat konzumace grapefruitu nebo grapefruitové šťávy (viz bod 4.5). Smíchání obsahu tobolky (prášek eliglustatu) s jídlem nebo nápoji nebylo studováno. 4.3
Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Přípravek Cerdelga je kontraindikován u pacientů, kteří jsou IMs nebo EMs substrátů enzymu CYP2D6, užívajících současně silný nebo středně silný inhibitor CYP2D6 spolu se silným nebo středně silným inhibitorem CYP3A, a u pacientů, kteří jsou PMs substrátů enzymu CYP2D6, užívajících silný inhibitor CYP3A (viz bod 4.5). Přípravek Cerdelga je kontraindikován u pacientů, kteří jsou EMs substrátů enzymu CYP2D6 s těžkou poruchou funkce jater, a u pacientů, kteří jsou EMs substrátů enzymu CYP2D6 s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater, užívajících silný nebo středně silný inhibitor CYP2D6 (viz body 4.2 a 5.2). 4
Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Pacienti s preexistujícím onemocněním srdce Použití eliglustatu u pacientů s preexistujícím onemocněním srdce nebylo během klinických hodnocení studováno. Vzhledem k tomu, že předpokládaným účinkem eliglustatu při podstatně zvýšených plazmatických koncentracích je mírné prodloužení intervalů na EKG, je nutno vyvarovat se použití eliglustatu u pacientů s onemocněním srdce (s městnavým srdečním selháním, s nedávným akutním infarktem myokardu, s bradykardií, s poruchou vedení srdečního vzruchu nebo s komorovou arytmií), pacientů se syndromem dlouhého intervalu QT a v kombinaci s antiarytmiky třídy IA (např. chinidinem) a třídy III (např. amiodaronem, sotalolem). Pacienti s poruchou funkce jater, kteří současně užívají jiné léčivé přípravky Souběžné užívání eliglustatu s inhibitory CYP2D6 nebo CYP3A4 u EMs substrátů enzymu CYP2D6 s lehkou poruchou funkce jater může vést k dalšímu zvýšení plazmatických koncentrací eliglustatu, přičemž závažnost účinku závisí na inhibovaném enzymu a účinnosti inhibitoru. U EMs substrátů enzymu CYP2D6 s lehkou poruchou funkce jater, užívajících slabý inhibitor CYP2D6 nebo silný, středně silný nebo slabý inhibitor CYP3A, se doporučuje dávka podávaná jednou denně (např. pokud se dávka 84 mg eliglustatu užívá dvakrát denně, má se upravit na 84 mg eliglustatu jednou denně) (viz body 4.2 a 5.2). Pacienti s poruchou funkce ledvin Údaje o pacientech, kteří jsou EMs, IMs nebo PMs substrátů enzymu CYP2D6 s ESRD, a o pacientech, kteří jsou IMs nebo PMs substrátů enzymu CYP2D6, s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin, jsou omezené nebo nejsou k dispozici; použití eliglustatu u těchto pacientů se nedoporučuje (viz body 4.2 a 5.2). Monitorování klinické odpovědi Někteří dosud neléčení pacienti vykázali méně než 20% snížení objemu sleziny (suboptimální výsledky) po 9 měsících léčby (viz bod 5.1). U těchto pacientů se má zvážit monitorování dalšího zlepšování nebo zvolit alternativní způsob léčby. U pacientů se stabilizovaným onemocněním, kteří přejdou z enzymatické substituční terapie na eliglustat, se má sledovat progrese onemocnění (např. po 6 měsících s následným pravidelným sledováním) ve všech parametrech onemocnění ke zhodnocení stabilizace onemocnění. Znovuzahájení enzymatické substituční terapie nebo použití jiné léčebné modality se má zvážit u jednotlivých pacientů, kteří mají suboptimální odezvu na léčbu. Laktosa Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, úplným nedostatkem laktasy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají tento přípravek užívat. 4.5
Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Eliglustat je primárně metabolizován prostřednictvím CYP2D6 a v menší míře prostřednictvím CYP3A4. Souběžné podávání látek ovlivňujících aktivitu CYP2D6 nebo CYP3A4 může změnit koncentrace eliglustatu v plazmě. Eliglustat je inhibitorem P-gp a CYP2D6 in vitro; souběžné podávání eliglustatu se substráty P-gp nebo CYP2D6 může zvýšit koncentrace těchto látek v plazmě.
5. Seznam látek uvedených v bodě 4.5 není úplný a ošetřujícímu lékaři se doporučuje prostudovat SmPC
dalších předepsaných léčivých přípravků pro jejich potenciální lékové interakce s eliglustatem. Látky, které mohou zvýšit expozici eliglustatu Přípravek Cerdelga je kontraindikován u pacientů, kteří jsou IMs nebo EMs substrátů enzymu CYP2D6, užívajících silný nebo středně silný inhibitor CYP2D6 spolu se silným nebo středně silným inhibitorem CYP3A, a u pacientů, kteří jsou PMs substrátů enzymu CYP2D6, užívajících silný inhibitor CYP3A (viz bod 4.3). Použití eliglustatu za těchto podmínek způsobuje podstatné zvýšení plazmatických koncentrací eliglustatu. Inhibitory CYP2D6 u IMs a EMs Po opakovaném podání 84 mg eliglustatu dvakrát denně u pacientů s jiným než pomalým metabolismem způsobilo současné opakované podání dávky 30 mg paroxetinu (což je silný inhibitor CYP2D6) jednou denně 7,3násobné zvýšení Cmax eliglustatu a 8,9násobné zvýšení AUC0-12 eliglustatu. Dávkování eliglustatu jednou denně u EMs nebo IMs se doporučuje při souběžném podávání silného inhibitoru CYP2D6 (např. paroxetinu, fluoxetinu, chinidinu, bupropionu) s eliglustatem u IMs a EMs. Při dávkování 84 mg eliglustatu dvakrát denně se u pacientů s jiným než pomalým metabolismem předpokládá, že souběžné užívání středně silných inhibitorů CYP2D6 (např. duloxetinu, terbinafinu, moklobemidu, mirabegronu, cinakalcetu, dronedaronu) by zvýšilo expozici eliglustatu přibližně až 4násobně. Při podání středně silných inhibitorů CYP2D6 u IMs a EMs je u nutno postupovat s opatrností. Inhibitory CYP2D6 u EMs s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater Viz body 4.2, 4.3 a 4.4. Inhibitory CYP2D6 u EMs s těžkou poruchou funkce jater Viz body 4.2 a 4.3. Inhibitory CYP3A u IMs a EMs Po opakovaném podání 84 mg eliglustatu dvakrát denně u pacientů s jiným než pomalým metabolismem způsobilo současné opakované podání dávky 400 mg ketokonazolu (což je silný inhibitor CYP3A) jednou denně 3,8násobné zvýšení Cmax eliglustatu a 4,3násobné zvýšení AUC0-12 eliglustatu; podobné účinky lze očekávat u jiných silných inhibitorů CYP3A (např. klarithromycinu, ketokonazolu, itrakonazolu, kobicistatu, indinaviru, lopinaviru, ritonaviru, sachinaviru, telapreviru, tipranaviru, posakonazolu, vorikonazolu, telithromycinu, konivaptanu a bocepreviru). Při podání silných inhibitorů CYP3A u IMs a EMs je u nutno postupovat s opatrností. Při dávkování 84 mg eliglustatu dvakrát denně se u pacientů s jiným než pomalým metabolismem předpokládá, že souběžné užívání středně silných inhibitorů CYP3A (např. erythromycinu, ciprofloxacinu, flukonazolu, diltiazemu, verapamilu, aprepitantu, atazanaviru, darunaviru, fosamprenaviru, imatinibu, cimetidinu) by zvýšilo expozici eliglustatu přibližně až 3násobně. Při podání středně silných inhibitorů CYP3A u IMs a EMs je nutno postupovat s opatrností. Inhibitory CYP3A u EMs s lehkou poruchou funkce jater Viz body 4.2 a 4.4. Inhibitory CYP3A u EMs se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater Viz body 4.2 a 4.3. Inhibitory CYP3A u PMs Při dávkování 84 mg eliglustatu jednou denně se u PMs předpokládá, že souběžné užívání silných inhibitorů CYP3A (např. ketokonazolu, klarithromycinu, itrakonazolu, kobicistatu, indinaviru, lopinaviru, ritonaviru, sachinaviru, telapreviru, tipranaviru, posakonazolu, vorikonazolu,
6. telitromycinu, konivaptanu, bocepreviru) by zvýšilo Cmax a AUC0-24 eliglustatu 4,3násobně, resp.
6,2násobně. U PMs je podávání silných inhibitorů CYP3A kontraindikováno. Při dávkování 84 mg eliglustatu jednou denně se u PMs předpokládá, že souběžné užívání středně silných inhibitorů CYP3A (např. erythromycinu, ciprofloxacinu, flukonazolu, diltiazemu, verapamilu, aprepitantu, atazanaviru, darunaviru, fosamprenaviru, imatinibu, cimetidinu) by zvýšilo Cmax a AUC0-24 eliglustatu 2,4násobně, resp. 3násobně. U PMs se podávání středně silných inhibitorů CYP3A nedoporučuje. Je třeba opatrnosti při podávání slabých inhibitorů CYP3A (např. amlodipinu, cilostazolu, fluvoxaminu, vodilky kanadské - goldenseal, isoniazidu, ranitidinu, ranolazinu) u PMs. Souběžné podávání inhibitorů CYP2D6 s inhibitory CYP3A Pacienti, kteří jsou IMs a EMs Při dávkování 84 mg eliglustatu dvakrát denně se u pacientů s jiným než pomalým metabolismem předpokládá, že by souběžné užívání silných nebo středně silných inhibitorů CYP2D6 se silnými nebo středně silnými inhibitory CYP3A zvýšilo Cmax až 17násobně a AUC0-24 až 25násobně. Užívání silných nebo středně silných inhibitorů CYP2D6 souběžně se silnými nebo středně silnými inhibitory CYP3A je u IMs a EMs kontraindikováno. Výrobky z grapefruitu obsahují jednu nebo více látek inhibujících CYP3A, takže mohou zvyšovat plazmatické koncentrace eliglustatu. Je nutno vyvarovat se konzumace grapefruitu nebo grapefruitové šťávy. Látky, které mohou snížit expozici eliglustatu Silné induktory CYP3A Po opakovaném podání 127 mg eliglustatu dvakrát denně u pacientů s jiným než pomalým metabolismem způsobilo současné opakované podání 600 mg rifampicinu (což je silný induktor CYP3A a zároveň efluxního transportéru P-gp) jednou denně přibližně 85% pokles expozice eliglustatu. Při opakovaném dávkování 84 mg eliglustatu dvakrát denně u PMs způsobilo současné opakované podání dávky 600 mg rifamipicinu jednou denně pokles expozice eliglustatu přibližně o 95 %. Použití silného induktoru CYP3A (např. rifampicinu, karbamazepinu, fenobarbitalu, fenytoinu, rifabutinu a přípravků z třezalky tečkované) s eliglustatem se nedoporučuje u IMs, EMs, ani u PMs. Látky, u nichž může být zvýšena expozice po podání eliglustatu Substráty P-gp Po jedné dávce 0,25 mg digoxinu (což je substrát P-gp) způsobilo současné podání dávky 127 mg eliglustatu dvakrát denně 1,7násobné zvýšení Cmax digoxinu a 1,5násobné zvýšení AUClast digoxinu. Může být zapotřebí snížit dávky látek, které jsou substráty P-gp (např. digoxinu, kolchicinu, dabigatranu, fenytoinu, pravastatinu). Substráty CYP2D6 Po jedné dávce 50 mg metoprololu (což je substrát CYP2D6) způsobilo současné opakované podání dávky 127 mg eliglustatu dvakrát denně 1,5násobné zvýšení Cmax metoprololu a 2,1násobné zvýšení AUC metoprololu. Může být zapotřebí snížit dávky léčivých přípravků, které jsou substráty CYP2D6. Patří mezi ně některá antidepresiva (tricyklická antidepresiva, např. nortriptylin, amitriptylin, imipramin a desipramin), fenothiaziny, desipramin, dextromethorfan a atomoxetin).
Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství Údaje o podávání eliglustatu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie reprodukční toxicity na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky (viz bod 5.3). Podávání přípravku Cerdelga v těhotenství se z preventivních důvodů nedoporučuje. Kojení Není známo, zda se eliglustat nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Dostupné farmakodynamické/toxikologické údaje u zvířat prokázaly vylučování eliglustatu do mléka (viz bod 5.3). Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit léčbu přípravkem Cerdelga. Fertilita U potkanů byly pozorovány účinky na varlata a reverzibilní inhibice spermatogeneze (viz bod 5.3). Význam těchto zjištění pro člověka není znám. 4.7
Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Přípravek Cerdelga může mít vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje u pacientů, u kterých se po podání přípravku vyskytnou závratě. 4.8
Nežádoucí účinky
Souhrn bezpečnostního profilu Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem eliglustatu je dyspepsie, hlášená přibližně u 6 % dospělých pacientů v souhrnu klinických studií a u 10,5 % (pro obě kohorty) pediatrických pacientů ze studie ELIKIDS. Celkově byl bezpečnostní profil eliglustatu u pediatrických pacientů pozorovaný v podmínkách klinického vývoje v souladu se stanoveným bezpečnostním profilem u dospělých. Tabulkový přehled nežádoucích účinků Nežádoucí účinky jsou řazeny podle třídy orgánových systémů a frekvence ([velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1 000 až <1/100); vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000)]). Nežádoucí účinky z dat dlouhodobých klinických studií hlášené nejméně u 4 pacientů jsou uvedeny v tabulce 4. V každé skupině frekvencí jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Tabulka 4: Tabulkový přehled nežádoucích účinků Třídy orgánových systémů Časté Poruchy nervového systému Bolest hlavy*, závrať*, dysgeuzie Srdeční poruchy Palpitace Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Podráždění v hrdle, kašel Gastrointestinální poruchy Dyspepsie, bolest horní poloviny břicha*, průjem*, nauzea, zácpa, bolest břicha*, refluxní choroba jícnu, břišní distenze*, gastritida, dysfagie, zvracení*, sucho v ústech, flatulence Poruchy kůže a podkožní tkáně Suchá kůže, kopřivka* Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové Artralgie, bolest v končetině*, bolest zad* tkáně Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Únava 8
* Výskyt tohoto nežádoucího účinku byl stejný nebo vyšší u placeba než u eliglustatu v placebem kontrolované pivotní studii. Pediatrická populace V pediatrické studii ELIKIDS v kohortě 1 (monoterapie eliglustatem) byly nejčastějšími nežádoucími účinky dyspepsie (9,8 %) a suchá kůže (3,6 %). V kohortě 2 (kombinovaná léčba eliglustatem/imiglucerázou) byly nejčastějšími nežádoucími účinky bolest hlavy, dyspepsie, gastritida a únava (ve všech případech se vyskytly u 16,7 % (1/6) pacientů). Z 57 zařazených pacientů se u 53 pacientů (93 %, 48/51 v kohortě 1) vyskytla alespoň jedna s léčbou související nežádoucí příhoda (TEAE) bez významného rozdílu podle věkové skupiny, pohlaví nebo typu GD. Žádný pacient trvale nepřerušil léčbu kvůli TEAE. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9
Předávkování
Nejvyšší dosud pozorovaná koncentrace eliglustatu v plazmě se objevila v jednodávkové studii fáze I se zvyšováním dávky u zdravých subjektů u subjektu, který užil dávku odpovídající přibližně 21násobku doporučené dávky pro pacienty s GD1. V době nejvyšší koncentrace v plazmě (59násobně vyšší než za normálních terapeutických podmínek) subjekt pociťoval závratě provázené poruchou rovnováhy, hypotenzí, bradykardií, nauzeou a zvracením. V případě akutního předávkování je nutno pacienta pečlivě sledovat a podat symptomatickou a podpůrnou léčbu. 5.
FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: trávicí trakt a metabolismus, jiná léčiva; trávicí trakt a metabolismus, různá léčiva; ATC kód: A16AX10. Mechanismus účinku Eliglustat je silný a specifický inhibitor glukosylceramidsyntázy, který při GD1 působí jako substrát redukující terapie (SRT). Cílem SRT je snižovat rychlost syntézy hlavního substrátu glukosylceramidu (GL-1), aby odpovídala snížené rychlosti katabolismu u pacientů s GD1, a tím se zamezilo kumulaci glukosylceramidu za současné úlevy od klinických příznaků. Farmakodynamické účinky V klinických hodnoceních dosud neléčených pacientů s GD1 byly plazmatické hladiny GL-1 u většiny těchto pacientů zvýšené a po léčbě eliglustatem se snížily. Kromě toho v klinické studii s pacienty s GD1 stabilizovanými na substituční enzymatické léčbě (enzyme replacement therapy, ERT) (tj. pacienty, u nichž již bylo dosaženo terapeutických cílů při ERT před zahájením léčby eliglustatem) byly hodnoty GL-1 v plazmě u většiny pacientů normální a po léčbě eliglustatem se snížily.
Klinická účinnost a bezpečnost Doporučené režimy dávkování (viz bod 4.2) jsou založeny na modelování, a to buď FK/FD dat získaných v režimech titrace dávky použitých v klinických studiích u IMs a EMs, nebo na fyziologii založených FK dat u PMs. Pivotní studie eliglustatu u dosud neléčených pacientů s GD1 – studie 02507 (ENGAGE) Studie 02507 byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná multicentrická klinická studie se 40 pacienty s GD1. Ve skupině s eliglustatem užívali 3 pacienti (15 %) úvodní dávku 42 mg eliglustatu dvakrát denně během 9měsíčního období primární analýzy a 17 pacientů (85 %) užívalo zvyšující se dávku až do 84 mg dvakrát denně, na základě minimální plazmatické koncentrace. Tabulka 5: Změna mezi výchozím stavem a 9. měsícem (období primární analýzy) u dosud neléčených pacientů s GD1 užívajících eliglustat ve studii 02507 Rozdíl Placebo* Eliglustat (eliglustat – placebo) p-hodnotab a a (n=20) (n=20) [95% CI] Procentuální změna objemu -30,0 sleziny NN (%) 2,26 -27,77 <0,0001 [-36,8; -23,2] (primární cílový parametr) Absolutní 1,22 -0,54 (g/dl) 0,69 změna hladiny [0,57; 1,88] hemoglobinu 0,0006 (sekundární 0,76 (mmol/l) -0,34 0,43 cílový [0,35; 1,17] parametr) Procentuální změna objemu jater -6,64 NN (%) 1,44 -5,20 0,0072 [-11,37; -1,91] (sekundární cílový parametr) Procentuální změna počtu 41,06 trombocytů (%) -9,06 32,00 <0,0001 [23,95; 58,17] (sekundární cílový parametr) NN = násobky normálu; CI = interval spolehlivosti (confidence interval) a Ve výchozím stavu byly průměrné objemy sleziny 12,5 NN ve skupině užívající placebo a 13,9 NN ve skupině užívající eliglustat a průměrné objemy jater byly 1,4 NN v obou skupinách. Průměrné hladiny hemoglobinu v jednotlivých skupinách byly 12,8 g/dl (7,954 mmol/l), resp. 12,1 g/dl (7,51 mmol/l), a počty trombocytů byly 78,5 x 109/l, resp. 75,1 x 109/l. b Odhady a p-hodnoty jsou založeny na modelu ANCOVA. * Všichni pacienti byli převedeni na léčbu eliglustatem po devátém měsíci. Během otevřené dlouhodobé studie léčby eliglustatem (prodloužená fáze) všichni pacienti s úplnými údaji, kteří pokračovali v užívání eliglustatu, vykázali zlepšení během prodloužené fáze. Výsledky (změna oproti výchozímu stavu) byly sledovány po 18 měsících, 30 měsících a 4,5 letech léčby eliglustatem v následujících cílových parametrech: absolutní změna hladiny hemoglobinu 1,1 g/dl (1,03) [0,68 mmol/l (0,64); n=39], 1,4 g/dl (0,93) [0,87 mmol/l (0,58); n=35] a 1,4 g/dl (1,31) [0,87 mmol/l (0,81); n=12]; průměrné zvýšení počtu trombocytů (mm3) 58,5 % (40,57 %) [n=39], 74,6 % (49,57 %) [n=35] a 86,8 % (54,20 %) [n=12]; průměrné zmenšení objemu sleziny (NN) 46,5 % (9,75 %) [n=38], 54,2 % (9,51 %) [n=32], 65,6 % (7,43 %) [n=13] a průměrné zmenšení objemu jater (NN) 3,7 % (10,65 %) [n=38], 18,5 % (11,22 %) [n=32], 23,4 % (10,59 %) [n=13]. Dlouhodobé klinické výsledky léčby dosud neléčených pacientů s GD1 – studie 304 Studie 304 byla otevřená multicentrická studie s jedním ramenem, hodnotící eliglustat u 26 pacientů, z nichž 19 pacientů absolvovalo 4letou léčbu. Z těchto pacientů jich 15 (79 %) užívalo zvýšenou dávku 84 mg eliglustatu dvakrát denně; 4 pacienti (21 %) pokračovali v užívání dávky 42 mg dvakrát denně. 10
Ve studii 18 pacientů dokončilo 8 let léčby. Z těchto 18 pacientů jeden pacient (6 %) dostával následnou dávku dosahující 127 mg dvakrát denně; 14 pacientů (78 %) pokračovalo dávkou 84 mg eliglustatu dvakrát denně; 3 pacienti (17 %) pokračovali v užívání dávky 42 mg dvakrát denně. V 8. roce studie byl u 16 pacientů vyhodnocen cílový parametr účinnosti. Při užívání eliglustatu bylo prokázáno trvalé zlepšení objemu orgánů a hematologických parametrů v průběhu 8letého období léčby (viz tabulka 6). Tabulka 6: Změna mezi výchozím stavem a 8. rokem ve studii 304 n Výchozí hodnota Změna oproti (průměr) výchozí hodnotě (průměr) Objem sleziny (NN) 15 17,34 -67,9% Hladina (g/dl) 11,33 2,08 hemoglobinu 16 mmol/l 7,04 1,29 Objem jater (NN) 15 1,60 -31,0% 9 Počet trombocytů (x10 /l) 16 67,53 109,8% NN = násobky normálu
Směrodatná odchylka 17,11 1,75 1,09 13,51 114,73
Pivotní studie eliglustatu u pacientů s GD1 přecházejících z ERT – studie 02607 (ENCORE) Studie 02607 byla randomizovaná, otevřená, léčivou látkou kontrolovaná multicentrická klinická studie non-inferiority se 159 pacienty dříve stabilizovanými na ERT. Ve skupině léčené eliglustatem užívalo 34 pacientů (32 %) zvýšenou dávku 84 mg eliglustatu dvakrát denně a 51 pacientů (48 %) užívalo zvýšenou dávku na 127 mg dvakrát denně během 12měsíčního období primární analýzy; 21 pacientů (20 %) pokračovalo v užívání dávky 42 mg dvakrát denně. Podle souhrnných údajů ze všech dávek testovaných v této studii byl eliglustat non-inferiorní ve srovnání s imiglucerázou při udržování onemocnění ve stabilizovaném stavu. Po 12 měsících léčby bylo procento pacientů splňujících primární kombinovaný cílový parametr (sestávající ze všech 4 složek uvedených v tabulce 7) 84,8 % [95% interval spolehlivosti 76,2 % - 91,3 %] ve skupině léčené eliglustatem v porovnání s 93,6 % [95% interval spolehlivosti 82,5 % - 98,7 %] ve skupině léčené imiglucerázou. Z pacientů, kteří nesplnili kritéria stability pro jednotlivé složky, zůstalo 12 z 15 pacientů léčených eliglustatem a 3 ze 3 pacientů léčených imiglucerázou v rámci terapeutických cílů pro GD1. U žádného ze čtyř jednotlivých parametrů onemocnění nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly mezi skupinami (viz tabulka 7). Tabulka 7: Změny mezi výchozím stavem a 12. měsícem (období primární analýzy) u pacientů s GD1 po přechodu na léčbu eliglustatem ve studii 02607 Imigluceráza Eliglustat (n=47)** (n =99) Průměr [95% CI] Průměr [95% CI] Objem sleziny Procento pacientů se stabilním objemem 100 % 95,8 % sleziny*a -3,01 -6,17 Procentuální změna objemu sleziny NN (%)* [-6,41; 0,40] [-9,54; -2,79] Hladina hemoglobinu Procento pacientů se stabilní hladinou hemoglobinua Absolutní změna hladiny hemoglobinu (g/dl)
100 %
94,9 %
0,038 [-0,16; 0,23]
-0,21 [-0,35; -0,07]
Imigluceráza (n=47)** Průměr [95% CI] 0,024 [-0,099; 0,14]
Eliglustat (n =99) Průměr [95% CI] -0,13 [-0,22; -0,043]
Procento pacientů se stabilním objemem jatera
93,6 %
96,0 %
Procentuální změna objemu jater NN (%)
3,57 [0,57; 6,58]
1,78 [-0,15; 3,71]
100 %
92,9 %
2,93 [-0,56; 6,42]
3,79 [0,01; 7,57]
(mmol/l) Objem jater
Počet trombocytů Procento pacientů se stabilním počtem trombocytůa Procentuální změna počtu trombocytů (%)
NN = násobky normálu; CI = interval spolehlivosti * Kromě pacientů s totální splenektomií. ** Všichni pacienti převedeni na léčbu eliglustatem po 52 týdnech. a Kritéria stability založená na změnách oproti výchozímu stavu ve 12. měsíci: snížení hladiny hemoglobinu o ≤1,5 g/dl (0,93 mmol/l), snížení počtu trombocytů o ≤25 %, zvětšení objemu jater o ≤20 % a zvětšení objemu sleziny o ≤25 %. Celkový počet pacientů (n) = pacienti léčení dle protokolu (Per Protocol Population) Během otevřené dlouhodobé léčby eliglustatem (prodloužená fáze) bylo procento pacientů s úplnými daty splňujících kombinovaný cílový parametr stability 84,6 % (n=136) po 2 letech; 84,4 % (n=109) po 3 letech a 91,1 % (n=45) po 4 letech. Většina přerušení prodloužené fáze byla v důsledku přechodu na komerční přípravek od třetího roku dále. Jednotlivé parametry onemocnění – objem sleziny, objem jater, hladina hemoglobinu a počet trombocytů – zůstaly po dobu 4 let stabilní (viz tabulka 8). Tabulka 8: Změny od 12. měsíce (primární analýza) – do 48. měsíce u pacientů s GD1 při dlouhodobé léčbě eliglustatem ve studii 02607 2. rok
3. rok
4. rok Eliglustatb
Průměr [95% CI]
Imigluceráza /Eliglustata Průměr [95% CI]
Imigluceráza /Eliglustata Průměr [95% CI]
Eliglustat
Pacienti na začátku roku (n)
b
Eliglustat
Průměr [95% CI])
Imigluceráza /Eliglustata Průměr [95% CI]
Pacienti na konci roku (n)
Pacienti s dostupnými daty (n)
b
Průměr [95% CI]
Objem sleziny Pacienti se stabilním objemem (%)*
31/33 (93,9) 69/72 (95,8) [0,798; [0,883; 0,993] 0,991]
12/12 (100,0) [0,735; 1,000]
Změna objemu sleziny NN (%)*
-3,946 [-8,80; 0,91]
-10,267 [-20,12; -0,42]
-6,814 [-10,61; -3,02]
Hladina hemoglobinu
65/68 (95,6) 2/2 (100,0) 28/30 (93,3) [0,876; [0,158; 1,000] [0,779; 0,991] 0,992] -7,126 [-11,70; -2,55]
-27,530 [-89,28; 34,22]
-13,945 [-20,61; -7,28]
Pacienti se stabilní hladinou hemoglobinu (%)
38/39 (97,4) 95/97 (97,9) [0,865; [0,927; 0,999] 0,997]
Změna oproti počáteční hladině hemoglobi nu
(g/dl)
0,034 -0,112 0,363 -0,103 [-0,31; 0,38] [-0,26; 0,04] [-0,01; 0,74] [-0,27; 0,07]
0,383 [-1,62; 2,39]
0,290 [0,06; 0,53]
(mmol/l)
0,021 [-0,19; 0,24]
0,24 [-1.01; 1,48]
0,18 [0.0374; 0.33]
-0,077 [-0,16; 0,025]
16/16 (100,0) [0,794; 1,000]
0,23 [-0,006; 0,46]
90/93 (96,8) 3/3 (100,0) [0,909; [0,292; 1,000] 0,993]
-0,064 [-0,17; 0,043]
42/42 (100,0) [0,916; 1,000]
Objem jater Pacienti se stabilním objemem jater (%)
38/39 (97,4) 94/97 (96,9) 15/16 (93,8) 87/93 (93,5) 3/3 (100,0) 40/42 (95,2) (0,865; (0,912; [0,698; (0,865; [0,292; 1,000] [0,838; 0,999) 0,994) 0,998] 0,976) 0,994]
Změna oproti počátečnímu objemu jater NN (%)
0,080 2,486 [0,50; [-3,02; 3,18] 4,47]
-4,908 [-11,53; 1,71]
3,018 [0,52; 5,52]
-14,410 [-61,25; 32,43]
-1,503 [-5,27; 2,26]
Počet trombocytů Pacienti se stabilním 33/39 (84,6) 92/97 (94,8) 13/16 (81,3) 87/93 (93,5) 3/3 (100,0) 40/42 (95,2) počtem trombocytů (%) [0,695; [0,884; [0,544; [0,865; [0,292; 1,000] [0,838; 0,941] 0,983] 0,960] 0,976] 0,994] Změna v počtu trombocytů (%)
-0,363 2,216 0,719 5,403 [1,28; [-6,60; 5,88] [-1,31; 5,74] [-8,20; 9,63] 9,52]
-0,163 [-35,97; 35,64]
7,501 [1,01; 13,99]
Kombinovaný cílový parametr stability Pacienti stabilní na eliglustatu (%)
30/39 (76,9) 85/97 (87,6) 12/16 (75,0) 80/93 (86,0) 3/3 (100,0) 38/42 (90,5) [0,607; [0,794; [0,476; [0,773; 0,923] [0,292; 1,000] [0,774; 0,889] 0,934] 0,927] 0,973]
NN = násobky normálu, CI = interval spolehlivosti * Kromě pacientů s totální splenektomií. a Imigluceráza/Eliglustat – původně přiřazeni do skupiny léčené imiglucerázou B Eliglustat – od začátku přiřazeni do skupiny léčené eliglustatem Klinické zkušenosti u pacientů, kteří jsou PMs a URMs substrátů enzymu CYP2D6 Je jen omezená zkušenost s léčbou eliglustatem u pacientů, kteří jsou PMs a URMs. V období primární analýzy tří klinických studií bylo celkem 5 PMs a 5 URMs léčeno eliglustatem. Všichni PMs užívali dávku 42 mg eliglustatu dvakrát denně a čtyři z nich (80 %) měli dostatečnou klinickou odpověď na léčbu. Většina URMs (80 %) užívala zvyšující se dávku až do 127 mg eliglustatu dvakrát denně a každý z nich měl dostatečnou klinickou odpověď na léčbu. Jeden URMs, který užíval dávku 84 mg eliglustatu dvakrát denně, neměl dostatečnou odpověď na léčbu. Očekává se, že předpokládané expozice dávce 84 mg eliglustatu podávané jednou denně u PMs budou podobné expozici dávce 84 mg eliglustatu podávané dvakrát denně u IMs substrátů enzymu CYP2D6. URMs nemusí dosáhnout dostatečných koncentrací, aby byl dosažen terapeutický účinek. Není možné dát doporučení o dávkování u URMs. Vliv na patologii skeletu Po devíti měsících léčby ve studii 02507, infiltrace kostní dřeně Gaucherovými buňkami, stanovená jako skóre BMB (Bone Marrow Burden, zatížení kostní dřeně) (posouzeno na základě MRI bederní páteře a femuru), byla snížena průměrně o 1,1 bodu u pacientů léčených eliglustatem (n=19), ve
srovnání s pacienty dostávajícími placebo (n=20), u kterých nenastala žádná změna. U pěti pacientů léčených eliglustatem (26 %) došlo ke snížení BMB skóre o alespoň 2 body. Po 18 a 30 měsících léčby eliglustatem bylo sníženo BMB skóre průměrně o 2,2 bodu (n=18), resp. o 2,7 bodu (n=15) u pacientů od začátku léčených eliglustatem, ve srovnání s průměrným snížením o 1 bod (n=20), resp. o 0,8 bodu (n=16) u pacientů původně randomizovaných do skupiny s placebem. Po 18 měsících léčby eliglustatem v prodloužené fázi otevřené studie vzrostla průměrná hodnota (SD) T-skóre minerální denzity kosti (Bone Mineral Density, BMD) bederní páteře z -1,14 (1,0118) ve výchozím stavu (n=34) na -0,918 (1,1601) (n=33), což je v normálním rozmezí. Po 30 měsících a 4,5 letech léčby se T-skóre dále navyšovalo na -0,722 (1,1250) (n=27), resp. -0,533 (0,8031) (n=9). Výsledky studie 304 ukazují, že je zachováno kostní zlepšení nebo se zlepšuje i nadále během nejméně 8letého podávání eliglustatu. Ve studii 02607 minerální denzita kosti (BMD) bederní páteře a femuru, hodnocená pomocí T- a Zskóre, byla udržována u pacientů léčených eliglustatem až 4 roky v normálním rozmezí. Vyšetření EKG Pro jednotlivé dávky až do 675 mg eliglustatu nebyl pozorován klinicky významný účinek na prodloužení intervalu QTc. V randomizované, placebem a léčivou látkou (moxifloxacin 400 mg) kontrolované, zkřížené jednodávkové studii byl u 47 zdravých subjektů hodnocen interval QT s korekcí na srdeční frekvenci podle Fridericia (QTcF). V tomto klinickém hodnocení s prokázanou schopností detekce malých vlivů byla horní hranice jednostranného 95% intervalu spolehlivosti pro největší QTcF nastaveného podle placeba a korigovaného podle výchozího stavu méně než 10 ms, což je prahová hodnota povinnosti hlášení regulačním orgánům. I když nebyl prokázán zjevný vliv na srdeční frekvenci, byla pozorována prodloužení intervalů PR, QRS a QTc oproti výchozímu stavu, korigovaná podle placeba, se vztahem ke koncentraci. Na základě FK/FD modelování se předpokládá, že koncentrace eliglustatu v plazmě 11násobně překračující hodnotu Cmax u člověka způsobují průměrné (na horní hranici 95% intervalu spolehlivosti) prodloužení intervalu PR o 18,8 (20,4), QRS o 6,2 (7,1) a QTcF o 12,3 (14,2) ms. Starší pacienti Do klinických studií byl zařazen omezený počet pacientů ve věku 65 let a více (n=10). Nebyly zjištěny žádné významné rozdíly v profilech účinnosti a bezpečnosti u starších a mladších pacientů. Pediatrická populace Pediatričtí pacienti (ve věku 2 až < 18 let) Studie EFC13738 (ELIKIDS) je probíhající otevřená, dvoukohortová, multicentrická studie fáze 3 hodnotící bezpečnost a farmakokinetiku (FK) samotného eliglustatu (kohorta 1) nebo kombinace s imiglucerázou (kohorta 2) u pediatrických pacientů ve věku od 2 do méně než 18 let s GD1 a GD3. Do kohorty 1 byli zařazeni pacienti s GD1 a GD3, kteří dostávali ERT po dobu alespoň 24 měsíců a dosáhli předem stanovených terapeutických cílů s ohledem na hladinu hemoglobinu (věk 2 až < 12 let: ≥ 11,0 g/dl (6,827 mmol/l); pro věk 12 let až < 18 let: ≥ 11,0 g/dl (6,827 mmol/l) pro ženy a ≥ 12,0 g/dl (7,452 mmol/l) pro muže), počet trombocytů (≥ 100 000/mm3) a objem sleziny (< 10,0 NN) a objem jater (< 1,5 NN) a neměli plicní onemocnění související s Gaucherovou chorobou, závažné onemocnění kostí nebo přetrvávající trombocytopenii. Do kohorty 2 byli zařazeni pacienti s GD1 a GD3, kteří i přes pokračující léčbu ERT po dobu ≥ 36 měsíců měli alespoň jeden závažný klinický projev GD (např. plicní onemocnění, symptomatické onemocnění kostí nebo přetrvávající trombocytopenii). V kohortě 1 bylo 51 pacientů (n=46 GD1 a n=5 GD3) a 6 pacientů bylo v kohortě 2 (n=3 GD1 a n=3 GD3). Pacientům byla podávána dávka podle jejich předpokládaného fenotypu CYP2D6 (EM, IM, PM) a kategorie tělesné hmotnosti s potenciálním zvýšením dávky v důsledku zvýšené tělesné 14
hmotnosti a nižší FK expozice (na základě výsledků individuálních a podskupinových FK analýz). Do studie nebyl zařazen žádný pacient s výchozí tělesnou hmotností nižší než 15 kg. Během 52týdenního období léčby došlo u 28 pacientů (49,2 %) alespoň jednou ke zvýšení dávky. Bezpečnostní profil eliglustatu pozorovaný v této studii je v souladu s bezpečnostním profilem eliglustatu u dospělých a nebyly zjištěny žádné nové nežádoucí účinky (viz bod 4.8). Hlavní cílové parametry účinnosti pro kohortu 1 zahrnovaly změnu od výchozí hodnoty do 52 týdnů (období primární analýzy) pro hemoglobin (g/dl), trombocyty (%), objem sleziny (%) a objem jater (%). Většina pacientů ve studii (96 %) léčených eliglustatem v monoterapii si zachovala klinické parametry související s Gaucherovou chorobou (tabulka 9) v rámci předem stanovených terapeutických cílů pro vstup do studie. Ze tří pacientů mladších 6 let léčených eliglustatem v monoterapii byli dva pacienti převedeni na imiglucerázu. Z 51 pacientů bylo 47 pacientů v kohortě 1 udržováno na monoterapii eliglustatem po dobu 52 týdnů. Čtyři pacienti (n=2 GD1, n=2 GD3) vyžadovali přechod na imiglucerázu kvůli poklesu klinických parametrů souvisejících s Gaucherovou chorobou. Ze 4 pacientů jeden (GD3) přerušil studii a u 3 byla zahájena záchranná léčba. Dále jeden (GD1) ze 3 pacientů, u nichž byla zahájena záchranná léčba, byl vyřazen ze studie během období primární analýzy. Z pěti pacientů s GD3 léčených eliglustatem v monoterapii byla u jednoho přerušena studie kvůli covidu-19 a 2 pacienti byli způsobilí pro záchrannou léčbu; ze dvou pacientů způsobilých pro záchrannou léčbu byla u jednoho pacienta přerušena studie a jeden dokončil PAP na záchranné léčbě, jak je uvedeno výše. Údaje o účinnosti eliglustatu v monoterapii u pediatrických pacientů mladších 6 let (n=3) a s GD3 (n=5) jsou omezené; nelze vyvodit žádný klinicky významný závěr. Hlavním cílovým parametrem účinnosti pro pacienty v kohortě 2 bylo procento pacientů se zlepšením závažného(ých) projevu(ů), kvůli němuž byl pacient způsobilý k zařazení do kohorty 2, po 52 týdnech léčby. Pokud jde o účinnost kombinované terapie, 4 ze 6 pacientů nesplnili hlavní cílový parametr; nelze učinit žádný závěr ohledně použití kombinované léčby u pediatrické populace. Tabulka 9: Změny oproti výchozím hodnotám do 52 týdnů (období primární analýzy) u pacientů s GD na monoterapii eliglustatem (kohorta 1) ve studii EFC13738 Věk (roky) [n] 2 až < 6 [n=3]
Klinické parametry související s Gaucherovou chorobou Hladina hemoglobinu (g/dl)
Průměr (SD) na počátku
Průměr (SD) v týdnu 52
12,25 (0,76)
11,93 (0,60)
-0,32 g/dl (0,20)
7,41 (0,37)
-0,25 mmol/l (0,01)
Průměrná změna (SD)
(mmol/l)
7,61 (0,47)
GD1: n=2
Počet trombocytů (x109/l)
261,50 (59,33)
229,33 (90,97)
-12,19 % (26,05)
GD3: n=1
Objem sleziny (NN)
3,84 (1,37)
5,61 (2,56)
42,12 % (16,64)
Objem jater (NN)
1,22 (0,27)
1,43 (0,02)
21,23 % (26,97)
Hladina hemoglobinu (g/dl)
13,70 (1,17)
13,21 (1,22)
-0,49 g/dl (1,17)
(mmol/l)
8,51 (0,73)
8,2 (0,76)
-0,3 mmol/l (0,73)
GD1: n=14
Počet trombocytů (x109/l)
216,40 (51,80)
231,73 (71,62)
7,25 % (20,50)
GD3: n=1
Objem sleziny (NN)
3,01 (0,86)
2,93 (0,82)
0,11 % (19,52)
Objem jater (NN)
1,02 (0,20)
1,03 (0,16)
2,22% (13,86)
Hladina hemoglobinu (g/dl)
13,75 (0,97)
13,37 (1,20)
-0,38 g/dl (1,01)
(mmol/l)
8,54 (0,60)
8,3 (0,75)
-0,24 mmol/l (0,63)
GD1: n=30
Počet trombocytů (x109/l)
210,64 (49,73)
177,11 (50,92)
-14,36% (20,67)
GD3: n=3
Objem sleziny (NN)
3,48 (1,78)
3,41 (1,65)
1,79% (26,11)
Objem jater (NN)
0,93 (0,16)
0,92 (0,18)
-1,47% (10,39)
6 až < 12 [n=15]
12 až < 18 [n=33]
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s eliglustatem u všech podskupin pediatrické populace s Gaucherovou chorobou typu 2 (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2). 5.2
Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce Střední doba do dosažení maximální koncentrace v plazmě nastává mezi 1,5 až 6 hodinami po podání dávky, při nízké biologické dostupnosti po perorálním podání (<5%) v důsledku významného metabolismu prvního průchodu játry. Eliglustat je substrátem efluxního transportéru P-gp. Jídlo nemá klinicky významný vliv na farmakokinetiku eliglustatu. Po opakované dávce 84 mg eliglustatu dvakrát denně pacientům s jiným než pomalým metabolismem a jednou denně pacientům s pomalým metabolismem (PM) bylo dosaženo ustáleného stavu do 4 dnů s 3násobným nebo menším kumulačním poměrem. Distribuce Eliglustat se váže na lidské plazmatické bílkoviny středně významně (76–83 %) a je distribuován převážně v plazmě. Po intravenózním podání byl distribuční objem 816 l, což naznačuje rozsáhlou distribuci do tkání u člověka. Preklinické studie prokázaly rozsáhlou distribuci eliglustatu do tkání včetně kostní dřeně. Biotransformace Eliglustat je rozsáhle metabolizován s vysokou clearance, zejména prostřednictvím CYP2D6 a v menším rozsahu CYP3A4. Primární metabolické cesty eliglustatu zahrnují postupnou oxidaci oktanoylové části následovanou oxidací 2,3-dihydro-1,4-benzodioxanové části, nebo kombinaci obou cest, s několika výslednými oxidačními metabolity. Eliminace Po perorálním podání se většina podané dávky vyloučí v moči (41,8 %) a ve stolici (51,4 %) zejména jako metabolity. Po intravenózním podání byla celková tělesná clearance eliglustatu 86 l/h. Po opakovaném perorálním podání v dávce 84 mg eliglustatu dvakrát denně, je poločas eliminace eliglustatu přibližně 4–7 hodin u pacientů s jiným než pomalým metabolismem a 9 hodin u pacientů s pomalým metabolismem. Charakteristika specifických skupin Fenotyp CYP2D6 Populační farmakokinetická analýza ukazuje, že predikovaný fenotyp CYP2D6 založený na genotypu je nejdůležitějším faktorem ovlivňujícím farmakokinetickou variabilitu. Osoby s predikovaným fenotypem pomalého metabolismu substrátů enzymu CYP2D6 („pomalí metabolizátoři“) (cca 5 až 10 % populace) vykazují vyšší koncentrace eliglustatu než osoby se středně rychlým („středně rychlí metabolizátoři“) nebo rychlým metabolismem („rychlí metabolizátoři“) substrátů enzymu CYP2D6. Pohlaví, tělesná hmotnost, věk a etnická příslušnost Podle populační farmakokinetické analýzy má pohlaví, tělesná hmotnost, věk a etnická příslušnost omezený vliv nebo nemá žádný vliv na farmakokinetiku eliglustatu. Pediatrická populace U pediatrických pacientů léčených dávkovacími režimy odstupňovanými podle tělesné hmotnosti (viz bod 4.2) byly expozice v ustáleném stavu (Cmax a AUC) srovnatelné a v rozmezí pozorovaném u dospělých pacientů.
Porucha funkce jater Vliv lehké a středně těžké poruchy funkce jater byly hodnoceny v jednodávkové studii fáze I. Po podání jednorázové dávky 84 mg došlo k 1,2násobnému zvýšení Cmax eliglustatu a 1,2násobnému zvýšení AUC eliglustatu u rychlých metabolizátorů (EMs) substrátů enzymu CYP2D6 s lehkou poruchou funkce jater a k 2,8násobnému a 5,2násobnému zvýšení u rychlých metabolizátorů (EMs) substrátů enzymu CYP2D6 se středně těžkou poruchou funkce jater v porovnání se zdravými rychlými metabolizátory (EMs) substrátů enzymu CYP2D6. Po opakovaném podání 84mg dávek eliglustatu dvakrát denně se předpokládá, že budou hodnoty Cmax a AUC0-12 2,4násobně a 2,9násobně vyšší u pacientů, kteří jsou EMs substrátů enzymu CYP2D6 s lehkou poruchou funkce jater a 6,4násobně a 8,9násobně vyšší u pacientů, kteří jsou EMs substrátů enzymu CYP2D6 se středně těžkou poruchou funkce jater v porovnání se zdravými pacienty, kteří jsou EMs substrátů enzymu CYP2D6. Po opakovaném podání 84mg dávky eliglustatu jednou denně se předpokládá, že budou hodnoty Cmax a AUC0-12 3,1násobně a 3,2násobně vyšší u pacientů, kteří jsou EMs substrátů enzymu CYP2D6 se středně těžkou poruchou funkce jater v porovnání se zdravými pacienty, kteří jsou EMs substrátů enzymu CYP2D6, užívajících dávku 84 mg eliglustatu dvakrát denně (viz bod 4.2 a 4.4). U pacientů, kteří jsou IMs a PMs substrátů enzymu CYP2D6 s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater, nelze predikovat ustálený stav FK expozice, neboť nejsou žádné nebo jsou jen omezené údaje s jednorázovou dávkou. Účinek těžké poruchy funkce jater nebyl hodnocen u subjektů s jakýmkoliv fenotypem metabolismu substrátů enzymu CYP2D6 (viz bod 4.2, 4.3 a 4.4). Porucha funkce ledvin Vliv těžké poruchy funkce ledvin byl hodnocen v jednodávkové studii fáze I. Po podání jednorázové dávky 84 mg byly hodnoty Cmax a AUC podobné u pacientů, kteří jsou EMs substrátů enzymu CYP2D6 s těžkou poruchou funkce ledvin a u zdravých pacientů, kteří jsou EMs substrátů enzymu CYP2D6. Údaje o pacientech s ESRD a o pacientech, kteří jsou IMs nebo PMs substrátů enzymu CYP2D6 s těžkou poruchou funkce ledvin jsou omezené nebo nejsou k dispozici (viz bod 4.2). 5.3
Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Hlavní cílové orgány pro eliglustat v toxikologických studiích jsou gastrointestinální trakt, orgány lymfatického systému, játra (pouze u potkanů) a reprodukční systém (pouze u samců potkanů). Vliv eliglustatu v toxikologických studiích byl reverzibilní a nevykazoval žádné známky opožděné nebo rekurentní toxicity. Bezpečnostní rezervy v dlouhodobých studiích na potkanech a psech byly v rozsahu 8násobku až 15násobku při sledování celkové plazmatické expozice a 1násobku až 2násobku při sledování expozice volné (nenavázané) plazmatické frakci. Eliglustat neměl vliv na centrální nervový systém (CNS) ani na respirační funkce. V preklinických studiích byly pozorovány účinky na srdce závislé na koncentraci: inhibice iontových srdečních kanálů u člověka včetně draslíkových, sodíkových a vápníkových kanálů při koncentracích ≥ 7násobně překračujících předpokládanou hodnotu Cmax u člověka; účinky zprostředkované kanálem pro sodíkové ionty v elektrofyziologické studii Purkyňových vláken ex vivo u psů (2násobek předpokládané hodnoty Cmax nenavázané plazmatické frakce u člověka); prodloužení intervalů QRS a PR v telemetrických studiích a ve studiích srdečního vedení u anestetizovaných psů s účinky pozorovanými při koncentracích 14násobně překračujících předpokládanou celkovou hodnotu Cmax v plazmě u člověka nebo při 2násobku předpokládané hodnoty Cmax nenavázané plazmatické frakce u člověka. Eliglustat nebyl mutagenní ve standardní baterii testů genotoxicity a nevykazoval žádný karcinogenní potenciál ve standardních biologických laboratorních testech zahrnujících celou dobu života u myší a potkanů. Expozice ve studiích karcinogenity byly přibližně 4násobně vyšší u myší a 3násobně vyšší 17
u potkanů oproti předpokládané průměrné celkové plazmatické expozici eliglustatu u člověka nebo méně než 1násobně při sledování expozice nenavázané plazmatické frakci u člověka. U dospělých potkaních samců nebyl při systémově netoxických dávkách pozorován žádný účinek na spermie. Bylo pozorováno reverzibilní potlačení spermatogeneze u potkanů při 10násobku předpokládané expozice u člověka na základě AUC, což je systémově toxická dávka. V opakovaných studiích toxicity na potkanech byla pozorována degenerace semenotvorného epitelu a segmentální hypoplazie varlat při 10násobku předpokládané expozice u člověka na základě AUC. U potkanů byl pozorován přestup eliglustatu a jeho metabolitů placentou. Podíl značené dávky detekovaný ve tkáni plodu byl 0,034 % za 2 hodiny a 0,013 % za 24 hodin po podání dávky. Při dávkách toxických pro samice potkanů vykazovaly plody vyšší výskyt dilatace mozkových komor, abnormální počet žeber nebo bederních obratlů a mnoho špatně osifikovaných kostí. Embryofetální vývoj u potkanů a králíků nebyl ovlivněn až do výše klinicky významné expozice (podle AUC). Studie laktace u potkanů prokázala, že 0,23 % značené dávky přešlo do těl mláďat během 24 hodin po podání dávky, což svědčí pro vylučování eliglustatu a/nebo příbuzných látek do mateřského mléka. 6.
FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
Seznam pomocných látek
Obsah tobolky Mikrokrystalická celulosa (E 460) Monohydrát laktosy Hypromelosa 2910/15 Glycerol-dibehenát Tobolka 21 mg tvrdé tobolky Želatina (E 441) Hlinitokřemičitan draselný (E 555) Oxid titaničitý (E 171) 84 mg tvrdé tobolky Želatina Hlinitokřemičitan draselný (E 555) Oxid titaničitý (E 171) Žlutý oxid železitý (E 172) Indigokarmín (E 132) Potiskový inkoust Šelak Černý oxid železitý (E 172) Propylenglykol (E 1520) Koncentrovaný roztok amoniaku (E 527) 6.2
Inkompatibility
Neuplatňuje se.
Doba použitelnosti
Cerdelga 21 mg tvrdé tobolky 3 roky Cerdelga 84 mg tvrdé tobolky 3 roky 6.4
Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 6.5
Druh obalu a obsah balení
Al blistr PETG/COC.PETG/PCTFE Cerdelga 21 mg tvrdé tobolky Jeden blistr obsahuje 14 tvrdých tobolek. Jedno balení obsahuje 56 tvrdých tobolek. Velikost balení: 56 tvrdých tobolek ve 4 blistrech po 14 tobolkách Cerdelga 84 mg tvrdé tobolky Jedno pouzdro s blistrem obsahuje 14 tvrdých tobolek. Jedno balení obsahuje 14, 56 nebo 196 tvrdých tobolek. Velikost balení: 14 tvrdých tobolek v 1 blistru v pouzdru, 56 tvrdých tobolek ve 4 blistrech v pouzdrech po 14 tobolkách nebo 196 tvrdých tobolek ve 14 blistrech v pouzdrech po 14 tobolkách. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6
Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Sanofi B.V. Paasheuvelweg 25 1105 BP Amsterdam Nizozemsko
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
Cerdelga 21 mg tvrdé tobolky EU/1/14/974/004 56 tobolek
Cerdelga 84 mg tvrdé tobolky EU/1/14/974/001 56 tobolek EU/1/14/974/002 196 tobolek EU/1/14/974/003 14 tobolek
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 19. ledna 2015 Datum posledního prodloužení registrace: 16. prosince 2019
10. DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky na adrese http://www.ema.europa.eu.