Caprelsa 300 mg

Souhrn údajů o přípravku (SPC) - odborný dokument pro zdravotníky

Souhrn údajů o přípravku

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Caprelsa 100 mg potahované tablety Caprelsa 300 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Caprelsa 100 mg tablety Jedna potahovaná tableta obsahuje vandetanibum 100 mg. Caprelsa 300 mg tablety Jedna potahovaná tableta obsahuje vandetanibum 300 mg. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Caprelsa 100 mg tablety Přípravek Caprelsa 100 mg je kulatá bikonvexní bílá potahovaná tableta s vyraženým „Z100“ na jedné straně. Caprelsa 300 mg tablety Přípravek Caprelsa 300 mg je oválná bikonvexní bílá potahovaná tableta s vyraženým „Z300“ na jedné straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Přípravek Caprelsa je indikován k léčbě agresivního a symptomatického medulárního karcinomu štítné žlázy (MTC) s mutací RET (rearranged during transfection) u pacientů s neresekovatelným lokálně pokročilým nebo metastazujícím onemocněním. Přípravek Caprelsa je indikován u dospělých, dospívajících a dětí ve věku 5 let a starších. 4.2

Dávkování a způsob podání

Léčbu má zahájit a vést lékař, který má zkušenosti s léčbou MTC, s používáním protinádorových léčiv a s vyhodnocováním elektrokardiogramu (EKG). RET (rearranged during transfection) status Vzhledem k tomu, že účinnost přípravku Caprelsa je na základě dostupných údajů považována u pacientů bez identifikované mutace RET za nedostatečnou, musí být před zahájením léčby přípravkem Caprelsa přítomnost mutace RET stanovena validovaným testem. Pokud je to možné, mají být vzorky tkáně pro stanovení stavu mutace RET odebírány v době zahájení léčby, a nikoliv v době stanovení diagnózy. Dávkování u dospělých pacientů s MTC Doporučená dávka je 300 mg jednou denně, užívá se s jídlem, nebo bez jídla v přibližně stejnou denní dobu. Pokud dojde k vynechání dávky, je třeba ji užít, jakmile si pacient vzpomene. Pokud do další dávky zbývá méně než 12 hodin, pacient si vynechanou dávku nevezme. Pacient nemá užít dvojnásobnou dávku (dvě dávky ve stejnou dobu), aby nahradil zapomenutou dávku. 2

© ESTEVE (2026) INTERNAL USE

Úprava dávky u dospělých pacientů s MTC Před zahájením léčby je nutné pečlivě zhodnotit QTc interval. V případě toxicity stupně 3 nebo vyšší podle obecných terminologických kritérií pro nežádoucí účinky (CTCAE) nebo prodloužení intervalu QTc na EKG je třeba dávkování vandetanibu alespoň dočasně přerušit a znovu zahájit sníženou dávkou po odeznění toxických projevů nebo zlepšení toxicity na stupeň 1 podle CTCAE (viz bod 4.4). Denní dávku 300 mg lze snížit na 200 mg (dvě 100mg tablety) a dále na 100 mg, pokud je třeba. Pacienta je třeba vhodným způsobem monitorovat. Nežádoucí účinky včetně prodloužení intervalu QTc nemusí vzhledem k 19dennímu poločasu rychle odeznít (viz bod 4.4). Dávkování u pediatrických pacientů s MTC Dávkování u pediatrických pacientů má být založeno na BSA v mg/m2. Pediatričtí pacienti léčení přípravkem Caprelsa a osoby pečující o tyto pacienty musí mít k dispozici průvodce dávkováním a musí být informováni o správném dávkování při úvodním předepsání léku a při každé následující úpravě dávkování. Doporučené režimy dávkování a informace o úpravách dávky jsou uvedeny v tabulce 1. Tabulka 1: Dávkovací nomogram u pediatrických pacientů s MTC BSA (m2) Počáteční dávka (mg)a Zvýšení dávky (mg)b, pokud je dobře snášena po 8 týdnech po počáteční dávce 0,7 - < 0,9 100 obden 100 denně 0,9 - < 1,2 100 denně 7denní schéma: 100-200-100-200-100200-100 1,2 - < 1,6 7denní schéma: 200 denně 100-200-100-200-100200-100 ≥ 1,6 200 denně 300 denně

Snížení dávky (mg)c

100 obden 100 denně 7denní schéma: 100-200-100-200-100200-100

počáteční dávka je dávka, kterou má být zahájena léčba vyšší dávky vandetanibu než 150 mg/m2 nebyly v klinických studiích u pediatrických pacientů použity c pacienti s nežádoucími účinky vyžadujícími snížení dávky mají přestat vandetanib užívat po dobu nejméně jednoho týdne. Dávkování může být obnoveno ve snížené dávce poté, kdy dojde k plnému zotavení z nežádoucích účinků. a

Úprava dávky u pediatrických pacientů s MTC

V případě toxicity stupně 3 nebo vyšší nebo prodloužení intervalu QTc na EKG je třeba dávkování vandetanibu alespoň dočasně přerušit a znovu zahájit sníženou dávkou po odeznění toxických projevů nebo zlepšení toxicity na stupeň 1 podle CTCAE.

Pacienti užívající počáteční dávku (a v tabulce 1) mají léčbu znovu zahájit sníženou dávkou (c v tabulce 1).

Pacienti užívající zvýšenou dávku (b v tabulce 1) mají léčbu znovu zahájit počáteční dávkou (a v tabulce 1). V případě další toxicity stupně 3 nebo vyšší podle obecných terminologických kritérií pro nežádoucí účinky (CTCAE) nebo prodloužení intervalu QTc na EKG, má být dávkování přípravkem Caprelsa alespoň dočasně přerušeno a znovu zahájeno sníženou dávkou (c v tabulce 1), když toxicita odezní nebo se zlepší na CTCAE stupeň 1.

Pokud dojde k další příhodě odpovídající toxicitě CTCAE stupně 3 nebo vyšší, nebo se prodlouží interval QTc na EKG, má být užívání vandetanibu trvale ukončeno. Pacient musí být vhodným způsobem monitorován. Vzhledem k 19dennímu poločasu nemusí nežádoucí účinky včetně prodloužení QTc intervalu rychle odeznít (viz bod 4.4).

© ESTEVE (2026) INTERNAL USE

Trvání léčby Vandetanib lze podávat až do doby progrese onemocnění nebo dokud přínos pokračování léčby již nepřevyšuje její rizika, tedy s ohledem na závažnost nežádoucích účinků (viz bod 4.8) v závislosti na stupni klinické stabilizace nádoru. Zvláštní populace pacientů Pediatrická populace Přípravek Caprelsa nemá být podáván dětem mladším 5 let. Bezpečnost a účinnost přípravku Caprelsa nebyla u dětí mladších 5 let stanovena. Nejsou k dispozici žádné údaje. Neexistují žádné zkušenosti s užíváním tohoto přípravku u pediatrických pacientů s dědičným MTC ve věku mladším 9 let (viz bod 5.1). Dávkování pro pacienty ve věku 5–18 let má probíhat v souladu s nomogramem v tabulce 1. Vyšší dávky než 150 mg/m2 vandetanibu nebyly u pediatrických pacientů v klinických studiích použity. Starší pacienti U starších pacientů není třeba upravovat počáteční dávku. U pacientů s MTC starších než 75 let jsou pouze omezené klinické zkušenosti týkající se vandetanibu. Porucha funkce ledvin u dospělých pacientů s MTC Farmakokinetická studie u dobrovolníků s lehkou, středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin prokázala, že expozice vandetanibu po jednorázové dávce je zvýšena až 1,5krát; 1,6krát a 2krát u pacientů s výchozí lehkou, středně těžkou (clearance kreatininu ≥ 30 až < 50 ml/min) a těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu nižší než 30 ml/min) (viz bod 5.2). Podle klinických údajů není třeba měnit počáteční dávku u pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin. U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin existují pouze omezené údaje s dávkou 300 mg: u 5 ze 6 pacientů bylo třeba v důsledku nežádoucího účinku prodloužení QT intervalu snížit dávku na 200 mg. U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin je třeba počáteční dávku snížit na 200 mg; bezpečnost a účinnost dávky 200 mg však nebyla stanovena (viz bod 4.4). U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin se nedoporučuje vandetanib podávat, neboť existují pouze omezené údaje u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin a v této skupině nebyla stanovena bezpečnost a účinnost. Porucha funkce ledvin u pediatrických pacientů s MTC Nejsou žádné zkušenosti s užíváním vandetanibu u pediatrických pacientů s poruchou funkce ledvin. Vzhledem k dostupným údajům u dospělých pacientů s poruchou funkce ledvin:

U pediatrických pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin se nedoporučuje změna úvodní dávky.

U pediatrických pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin je třeba dávku snížit, jak je uvedeno v tabulce 1. Individuální režim dávkování vedený lékařem je zapotřebí zejména u pediatrických pacientů s nízkou BSA.

Podávání vandetanibu se u pediatrických pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nedoporučuje. Porucha funkce jater Protože existují pouze omezené údaje u pacientů s poruchou funkce jater a bezpečnost a účinnost nebyla v této skupině stanovena, nedoporučuje se podávat vandetanib dospělým a pediatrickým pacientům s poruchou funkce jater [sérový bilirubin vyšší než 1,5násobek horní hranice referenčního rozmezí (ULRR). Toto kritérium se nevztahuje na pacienty s Gilbertovou chorobou a alaninaminotransferázou (ALT), aspartátaminotransferázou (AST) nebo alkalickou fosfatázou (ALP) vyššími než 2,5násobek ULRR, nebo vyššími než 5násobek ULRR, pokud je lékařem stanovena souvislost s metastázami v játrech (viz bod 4.4). Farmakokinetické údaje u dobrovolníků naznačují, že u pacientů s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater není třeba upravovat počáteční dávku (viz bod 5.2). Způsob podání Přípravek Caprelsa je určen k perorálnímu podání. U pacientů, kteří mají potíže s polykáním, lze tablety s vandetanibem rozpustit v polovině sklenice nesycené pitné vody. Nemá se používat jiná 4

© ESTEVE (2026) INTERNAL USE

tekutina. Tableta se vhodí do vody a bez drcení se míchá, dokud se nerozpadne (asi 10 minut) a vzniklá disperze se ihned vypije. Ulpělé částice se znovu dispergují v polovině sklenky vody a vypijí. Tuto disperzi je možné podat též nazogastrickou sondou nebo přes gastrostomickou trubici. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Vrozený syndrom dlouhého QTc. Pacienti s intervalem QTc delším než 480 ms. Souběžné podávání vandetanibu a následujících léčivých přípravků známých tím, že prodlužují interval QTc a/nebo vyvolávají torsades de pointes: arsen, cisaprid, intravenózní erythromycin (i. v.), toremifen, mizolastin, moxifloxacin, antiarytmika třídy IA a III (viz bod 4.5). Kojení (viz bod 4.6).

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Vzhledem k doprovodným rizikům je důležité, aby byla léčba vandetanibem omezena na pacienty, kteří tuto léčbu skutečně potřebují, tj. pacienty se symptomatickou agresivní formou nemoci. Samotná symptomatická nemoc nebo progresivní nemoc nejsou dostatečným důvodem pro potřebu zahájit léčbu vandetanibem. Výskyt změn biomarkerů, např. kalcitoninu (CTN) a/nebo karcinoembryogenního antigenu (CEA), stejně tak jako výskyt změn objemu nádoru v průběhu pečlivého sledování mohou pomoci identifikovat nejen pacienty, kteří potřebují léčbu, ale též vhodný okamžik k zahájení léčby vandetanibem. Prodloužení intervalu QTc a torsades de pointes Vandetanib v dávce 300 mg je spojen s podstatným a na koncentraci závislým prodloužením intervalu QTc (v průměru 28 ms, medián 35 ms). K prvnímu prodloužení intervalu QTc dochází nejčastěji v průběhu prvních 3 měsíců léčby, ale může se objevit i později. Prodloužení intervalu QTc je zvláště problematické s ohledem na poločas vandetanibu (19 dnů) (viz bod 4.8). Prodloužení intervalu QTc na EKG na 500 ms při dávkování 300 mg denně u pacientů s MTC ve studii fáze III bylo pozorováno u 11 % pacientů. Prodloužení intervalu QTc na EKG se zdá být závislé na dávce. Méně často byly hlášeny torsades de pointes a komorové tachykardie u pacientů, kterým byl podáván vandetanib v dávce 300 mg denně. Riziko torsades může být zvýšené u pacientů s elektrolytovou dysbalancí (viz bod 4.8). Léčba vandetanibem se nesmí zahajovat u pacientů, kteří mají interval QTc na EKG delší než 480 ms. Vandetanib by se neměl podávat ani pacientům s anamnézou torsades de pointes. Vandetanib nebyl studován u pacientů s komorovými arytmiemi a recentním infarktem myokardu. Před léčbou, 1, 3, 6 a 12 týdnů po zahájení léčby a každé 3 měsíce nejméně po dobu jednoho roku je třeba provádět vyšetření EKG a stanovení sérové koncentrace draslíku, vápníku a hořčíku a hormonu stimulujícího štítnou žlázu (TSH). Toto časové schéma je třeba uplatnit i po snížení dávky v důsledku prodloužení intervalu QTc a po přerušení dávkování na dobu delší než 2 týdny. V průběhu léčby i po léčbě je třeba provádět monitorování EKG a krevní testy, pokud je to klinicky indikováno. V častém monitorování intervalu QTc na EKG je třeba pokračovat. Sérové koncentrace draslíku, hořčíku a vápníku je třeba udržovat v rozmezí normálních koncentrací, aby se snížilo riziko prodloužení intervalu QTc na EKG. Další monitorování intervalu QTc, elektrolytů a funkce ledvin se požaduje zvláště v případě průjmu, zhoršení průjmu/dehydrataci, elektrolytové dysbalanci a/nebo zhoršené funkci ledvin. Pokud dojde ke značnému prodloužení intervalu QTc, ale interval je do 500 ms, měl by být konzultován kardiolog. Souběžné podávání vandetanibu s látkami, které jsou známy tím, že prodlužují interval QTc na EKG, je kontraindikováno nebo se nedoporučuje (viz body 4.3 a 4.5). Souběžné podávání vandetanibu a ondansetronu se nedoporučuje (viz bod 4.5).

5. © ESTEVE (2026) INTERNAL USE

Pacienti, u kterých se vyvine jednotlivá hodnota intervalu QTc na EKG ≥ 500 ms, musí přerušit užívání vandetanibu. V podávání snížené dávky lze pokračovat až po potvrzení návratu hodnoty intervalu QTc na EKG na hodnotu před léčbou a po korekci možné elektrolytové dysbalance. Syndrom reverzibilní zadní encefalopatie, PRES (Reversible posterior leukoencephalopathy syndrome

RPLS) PRES je syndrom subkortikálního vazogenního edému diagnostikovaný při MRI mozku, byl méně často pozorován při léčbě vandetanibem v kombinaci s chemoterapií. PRES byl též pozorován u pacientů léčených vandetanibem v monoterapii. Na tento syndrom je třeba myslet u všech pacientů, kteří mají epileptické záchvaty, bolest hlavy, poruchy vidění, jsou zmatení nebo jinak mentálně alterovaní. U každého pacienta, který má epileptické záchvaty, je zmatený nebo mentálně alterovaný, je třeba provést MRI mozku. Závažné kožní nežádoucí reakce (severe cutaneous adverse reactions, SCAR) a jiné kožní reakce V souvislosti s léčbou vandetanibem byly hlášeny SCAR, včetně toxické epidermální nekrolýzy (TEN) a Stevensova-Johnsonova syndromu (SJS), které mohou být život ohrožující nebo fatální. Při předepisování mají být pacienti informováni o známkách a příznacích a mají být pečlivě sledováni s ohledem na výskyt kožních reakcí. V případě podezření na SJS nebo TEN je třeba vandetanib vysadit a pacienta odeslat k vyšetření a léčbě na specializované oddělení. V případě, že se SJS nebo TEN potvrdí, musí být léčba vandetanibem trvale ukončena a zvážena alternativní léčba (podle potřeby). U pacientů léčených vandetanibem byly pozorovány fotosenzitivní reakce. Vzhledem k možnému riziku výskytu fototoxických reakcí spojených s léčbou vandetanibem je třeba opatrnosti při vystavení se slunečnímu záření a doporučuje se použít ochranný oděv a/nebo opalovací krém. Lehké až středně těžké kožní reakce lze zvládnout symptomatickou léčbou, snížením dávky nebo přerušením léčby. Průjem Průjem je příznakem souvisejícím s nemocí samotnou a dobře známým nežádoucím účinkem vandetanibu. K léčbě průjmu se doporučuje podávat obvyklé protiprůjmové prostředky. Častěji je nutné monitorovat QTc a hladiny sérových elektrolytů. Pokud se rozvine těžký průjem (CTCAE stupeň 3–4), je třeba léčbu vandetanibem přerušit, dokud průjem neustane. Po zlepšení stavu lze léčbu znovu zahájit se sníženou dávkou (viz body 4.2 a 4.8). Krvácení U pacientů s metastázami do mozku, kterým je podáván vandetanib, je třeba opatrnosti, neboť bylo hlášeno nitrolební krvácení. Srdeční selhání U pacientů léčených vandetanibem bylo pozorováno srdeční selhání. U pacientů se srdečním selháním může být nezbytné dočasné nebo i trvalé přerušení léčby. Přerušení léčby vandetanibem nemusí vést k reverzibilitě srdečního selhání. Některé případy byly smrtelné. Hypertenze U pacientů léčených vandetanibem byla pozorována hypertenze včetně hypertenzní krize. Pacienti mají být sledováni pro možný výskyt hypertenze a podle potřeby kontrolováni. Pokud nelze vysoký krevní tlak kontrolovat režimovými opatřeními, nelze znovu zahájit léčbu vandetanibem, dokud není krevní tlak pod farmakologickou kontrolou. Snížení dávky může být nezbytné (viz bod 4.8). Komplikace při hojení ran Nebyly provedeny žádné formální studie účinku vandetanibu na hojení ran. Zhoršené hojení ran se může objevit u pacientů léčených inhibitory signální dráhy VEGF a bylo hlášeno u pacientů užívajících vandetanib. Ačkoli důkazy o optimální délce přerušení léčby před plánovanou operací jsou velmi omezené, má být zváženo dočasné přerušení léčby vandetanibem po dobu nejméně 4 týdnů před

6. © ESTEVE (2026) INTERNAL USE

plánovaným chirurgickým zákrokem na základě individuálního přínosu a rizika. Rozhodnutí obnovit léčbu vandetanibem po velkém chirurgickém zákroku má být provedeno na základě klinického posouzení adekvátního hojení ran. Osteonekróza U pacientů léčených vandetanibem byly hlášeny případy osteonekrózy, včetně případů osteonekrózy čelisti. Některé případy byly hlášeny u pacientů, kteří v minulosti podstoupili nebo byli současně léčeni antiresorpční terapií kostí. Před zahájením léčby a pravidelně během léčby vandetanibem má být provedeno vyšetření dutiny ústní. Pacienti mají být poučeni o dodržování ústní hygieny. Pokud je to možné, má být léčba vandetanibem zahájena alespoň 4 týdny před plánovaným stomatochirurgickým výkonem nebo invazivními stomatologickými zákroky, zejména u pacientů užívajících léky související s osteonekrózou, jako jsou bisfosfonáty. U pacientů s osteonekrózou je třeba zvážit ukončení léčby vandetanibem (viz bod 4.8). Aneurysmata a arteriální disekce Používání inhibitorů dráhy VEGF u pacientů s hypertenzí nebo bez hypertenze může přispět k tvorbě aneurysmat a/nebo arteriálních disekcí. U pacientů s rizikovými faktory, jako jsou hypertenze nebo aneurysma v anamnéze, se má před zahájením užívání přípravku Caprelsa toto riziko pečlivě zvážit. Selhání ledvin U pacientů léčených vandetanibem bylo hlášeno selhání ledvin (viz bod 4.8). Může být nezbytné přerušení, úprava nebo vysazení dávky (viz bod 4.2). Expozice vandetanibu je zvýšená u pacientů s poruchou funkce ledvin. U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu ≥30 až <50 ml/min) má být snížena počáteční dávka vandetanibu na 200 mg a má být pečlivě sledován QT interval. Vandetanib se nedoporučuje podávat u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance pod 30 ml/min) (viz body 4.2, 5.1 a 5.2). Nejsou dostupné žádné informace o pacientech v terminálním stádiu onemocnění ledvin vyžadujícím dialýzu. Pacienti s poruchou funkce jater U pacientů s poruchou funkce jater (sérový bilirubin vyšší než 1,5násobek horní hranice normy) se nedoporučuje podávat vandetanib, neboť existují pouze omezené údaje u pacientů s poruchou funkce jater a bezpečnost a účinnost nebyla stanovena. Farmakokinetické údaje od dobrovolníků ukazují, že není potřebné upravovat počáteční dávku u pacientů s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater (viz body 4.2 a 5.2). Vzestup koncentrací alaninaminotransferázy U pacientů léčených vandetanibem často dochází k vzestupu koncentrací alaninaminotransferázy. S pokračováním léčby dojde ve většině případů k obnovení původního stavu, v ostatních případech pak po přerušení léčby na dobu 1–2 týdnů. Doporučuje se pravidelně sledovat koncentraci alaninaminotransferázy. Intersticiální plicní nemoc U pacientů léčených vandetanibem byla pozorována intersticiální plicní nemoc (ILD) a některé její případy byly smrtelné. Pokud dojde u pacienta k rozvoji dušnosti, kašle a horečky, je třeba léčbu vandetanibem přerušit a ihned provést vyšetření. Pokud je ILD potvrzena, je třeba léčbu vandetanibem trvale vysadit a pacienta adekvátně léčit. Induktory CYP3A4 Je třeba vyloučit souběžné podávání vandetanibu a silných induktorů CYP3A4 (např. rifampicin, třezalka tečkovaná, karbamazepin, fenobarbital) (viz bod 4.5).

7. © ESTEVE (2026) INTERNAL USE

Koncentrace CTN nižší než 500 pg/ml Prospěch z léčby vandetanibem u pacientů s koncentrací CTN nižší než 500 pg/ml nebyl stanoven, a proto se doporučuje opatrnost u pacientů s hladinou CTN < 500 pg/ml vzhledem k rizikům spojeným s léčbou vandetanibem. Pediatrická populace Na základě měření výšky při všech návštěvách, byl u všech dětí a dospívajících v pediatrické studii užívajících vandetanib prokázán lineární růst. Nicméně, dlouhodobé údaje o bezpečnosti u pediatrických pacientů nejsou k dispozici. Karta pacienta Všichni, kdo předepisují přípravek Caprelsa, musí být seznámeni s informacemi určenými pro lékaře a doporučeními k léčbě. Lékař musí s pacientem probrat rizika léčby přípravkem Caprelsa a při každém předepsání přípravku vybavit pacienta kartou pacienta. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Farmakokinetické interakce Vliv vandetanibu na jiné léčivé přípravky Expozice midazolamu (substrát pro CYP3A4) u zdravých dobrovolníků nebyla ovlivněna současným podáním jednorázové dávky 800 mg vandetanibu. Vandetanib je inhibitorem transportéru 2 organických kationtů (OCT-2). Při souběžném podávání vandetanibu a metforminu zdravým dobrovolníkům s divokým typem OCT2 se AUC(0-t) a Cmax metforminu (substrát pro OCT2) zvýšila o 74 %, resp. 50 %, a Clr metforminu se snížila o 52 %. U pacientů, kterým je souběžně podáván vandetanib a metformin, se doporučuje vhodné klinické a/nebo laboratorní monitorování a u těchto pacientů může být potřebná nižší dávka metforminu. Při souběžném podávání digoxinu (substrát pro P-gp) zdravým dobrovolníkům se hodnoty AUC(0-t) a Cmax zvýšily o 23 %, resp. 29 %, v důsledku inhibice P-gp vandetanibem. Bradykardizující účinek digoxinu může dále zvyšovat riziko prodloužení intervalu QTc a torsades de pointes vandetanibem. U pacientů souběžně léčených digoxinem a vandetanibem se doporučuje vhodné klinické monitorování (např. EKG) a/nebo laboratorní monitorování a u těchto pacientů může být potřebná nižší dávka digoxinu (monitorování vandetanibu viz body 4.2 a 4.4). V případě kombinace s vandetanibem se doporučuje klinické monitorování u dalších substrátů pro P-gp, jako je např. dabigatran. Vliv jiných léčivých přípravků na vandetanib U zdravých dobrovolníků nebyla pozorována klinicky významná interakce mezi vandetanibem (jednorázová dávka 300 mg) a silným inhibitorem CYP3A4 itrakonazolem (opakované dávky 200 mg jednou denně). U zdravých dobrovolníků mužů byla expozice vandetanibu snížena o 40 %, pokud byl podáván souběžně se silným induktorem CYP3A4 rifampicinem. Podávání vandetanibu se silnými induktory CYP3A4 je třeba vyloučit. Při souběžném podávání omeprazolu zdravým dobrovolníkům se Cmax vandetanibu snížila o 15 % a hodnota AUC(0-t) vandetanibu se nezměnila. Při současném podávání s ranitidinem se hodnoty Cmax a AUC(0-t) vandetanibu nezměnily. Pokud je vandetanib podáván souběžně s omeprazolem nebo ranitidinem, není třeba upravovat dávkování vandetanibu. Farmakodynamické interakce Biliární exkrece nezměněného vandetanibu je jednou z vylučovacích cest pro vandetanib. Vandetanib není substrátem pro „multidrug resistance protein 2“ (MRP2), p-glykoprotein (P-gp) nebo „breast cancer resistance protein“ (BCRP).

8. © ESTEVE (2026) INTERNAL USE

Léčivé přípravky známé tím, že prodlužují QTc interval Bylo prokázáno, že vandetanib prodlužuje QTc interval na EKG, méně často byly hlášeny torsades de pointes. Souběžné podávání vandetanibu s léčivými přípravky, které prodlužují QTc interval a/nebo indukují torsades de pointes, je buďto kontraindikováno nebo se nedoporučuje, a to v závislosti na dostupnosti jiné alternativní léčby.

Kombinace kontraindikované (viz bod 4.3): cisaprid, intravenózní erythromycin (i. v.), toremifen, mizolastin, moxifloxacin, arsen, antiarytmika třídy IA a III. Kombinace, které se nedoporučují: methadon, haloperidol, amisulprid, chlorpromazin, sulpirid, zuklopenthixol, halofantrin, pentamidin a lumefantrin.

Pokud neexistuje vhodná alternativní léčba, lze nedoporučované kombinace podávat souběžně s vandetanibem při dodatečném sledování QTc intervalu na EKG, hodnocení elektrolytů a další kontrole při nástupu nebo zhoršení průjmu. Výsledky farmakodynamických a farmakokinetických interakčních studií ukazují, že souběžné podávání s ondansetronem zdravým pacientům má pouze malý vliv na farmakokinetiku vandetanibu, ale má malý aditivní vliv na prodloužení intervalu QTc o přibližně 10 ms. Z tohoto důvodu se nedoporučuje souběžné podávání ondansetronu a vandetanibu. Pokud je ondansetron podáván spolu s vandetanibem, je třeba pečlivě monitorovat hladiny elektrolytů v séru a EKG a důsledně korigovat jakékoliv abnormality. Antagonisté vitaminu K Vzhledem ke zvýšenému riziku trombotických příhod u pacientů s nádorovým onemocněním je použití antikoagulancií časté. Vzhledem k vysoké intraindividuální variabilitě odpovědi na podání antikoagulancia a možnosti interakce mezi antagonisty vitaminu K a chemoterapeutiky se doporučuje provádět častější hodnocení INR (International Normalised Ratio), pokud bylo rozhodnuto o léčbě antagonisty vitaminu K. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku/antikoncepce u mužů a žen Ženy a muži ve fertilním věku musí používat účinnou antikoncepci v průběhu léčby a alespoň 4 měsíce po podání poslední dávky vandetanibu. Těhotenství Existují pouze omezené údaje o použití vandetanibu v průběhu těhotenství. Vandetanib vykazuje významný vliv na všechna stadia samičí reprodukce u laboratorních potkanů (viz bod 5.3), což je v souladu s ohledem na farmakologický účinek vandetanibu. Pokud je vandetanib podáván v průběhu těhotenství nebo pokud pacientka otěhotní v průběhu léčby vandetanibem, je třeba pacientku seznámit s možným nebezpečím vzniku vývojových vad plodu nebo rizikem potratu. V léčbě se má pokračovat pouze tehdy, pokud potenciální prospěch pro matku převáží nad rizikem pro plod. Kojení Neexistují údaje o použití vandetanibu u kojících žen. Vandetanib a/nebo jeho metabolity se vylučují do mateřského mléka u laboratorních potkanů a byly nalezeny v plazmě mláďat, pokud byl vandetanib podáván v průběhu kojení (viz bod 5.3). V průběhu léčby vandetanibem je kojení kontraindikováno. Fertilita Údaje o účincích vandetanibu na fertilitu u člověka nejsou k dispozici. Výsledky studií na zvířatech naznačují, že vandetanib může narušit fertilitu mužů i žen (viz bod 5.3). Účinky na reprodukci u pediatrických pacientů léčených vandetanibem nejsou známy.

9. © ESTEVE (2026) INTERNAL USE

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nebyly provedeny žádné studie, které by stanovily vliv vandetanibu na schopnost řídit a ovládat stroje. Byly však hlášeny případy únavy a rozmazaného vidění a pacienti, kteří mají tyto příznaky, mají být opatrní, pokud řídí či ovládají stroje. 4.8

Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byly průjem, vyrážka, nauzea, hypertenze a bolest hlavy. Tabulkový přehled nežádoucích účinků Následující nežádoucí účinky byly identifikovány v průběhu klinických studií u pacientů, kterým byl podáván vandetanib k léčbě MTC a po uvedení přípravku na trh. Frekvence nežádoucích účinků jsou uvedeny v tabulce 2, nežádoucí účinky podle Rady pro mezinárodní organizace lékařských věd (CIOMS III), jsou seřazeny podle tříd orgánových systémů (SOC) MedDRA a na podkladě preferenčních termínů a dále podle frekvence. Frekvence nežádoucích účinků jsou definovány takto: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit). Tabulka 2: Nežádoucí účinky a třídy orgánových systémů Třídy Velmi časté Časté orgánových systémů Infekce a infestace Nazofaryngitida, Pneumonie, sepse, bronchitida, chřipka, cystitida, infekce horních sinusitida, cest dýchacích, laryngitida, infekce folikulitida, močových cest furunkl, plísňové infekce, pyelonefritida Endokrinní Hypotyreóza poruchy Poruchy Snížená chuť Hypokalemie, metabolismu k jídlu, hyperkalcemie, a výživy hypokalcemie hyperglykemie, dehydratace, hyponatremie Psychiatrické Insomnie, Úzkost poruchy deprese Poruchy Bolest hlavy, Třes, letargie, nervového systému parestezie, ztráta vědomí, dysestezie, závrať poruchy rovnováhy, dysgeuzie Poruchy oka Rozmazané Poruchy vidění, vidění, vidění zářivého strukturální kruhu okolo změny rohovky předmětů/osob (včetně depozit („halo vision“), v rohovce a fotopsie, glaukom, zákalu rohovky) konjunktivitida, suché oko, keratopatie

10. © ESTEVE (2026) INTERNAL USE

Méně časté Apendicitida, stafylokokové infekce, divertikulitida, celulitida, absces břišní stěny

Malnutrice

Křeče, klonus, otok mozku

Katarakta, poruchy akomodace

Není známo

Srdeční poruchy

Prodloužení intervalu QTc na EKG(*) (**)

Cévní poruchy

Hypertenze

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Gastrointestinální poruchy

Poruchy jater a žlučových cest Poruchy kůže a podkožní tkáně

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Poruchy ledvin a močových cest

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Vyšetření

Hypertenzní krize, ischemické cerebrovaskulární stavy Epistaxe, hemoptýza, pneumonitida

Bolest břicha, průjem, nauzea, zvracení, dyspepsie

Kolitida, sucho v ústech, stomatitida, dysfagie, zácpa, gastritida, gastrointestinální krvácení Cholelitiáza

Fotosenzitivní reakce, vyrážka a jiné kožní reakce (včetně akné, suché kůže, dermatitidy a pruritu), poruchy nehtů

Syndrom palmoplantární erytrodysestezie, alopecie

Proteinurie, nefrolitiáza

Dysurie, hematurie, selhání ledvin, polakisurie, nucení na močení Pyrexie

Astenie, únava, bolest, edém Prodloužení intervalu QTc na EKG

Srdeční selhání, akutní srdeční selhání, poruchy srdečního rytmu, poruchy vedení srdce, komorové arytmie a srdeční zástava

Aneurysmata a arteriální disekce

Respirační selhání, aspirační pneumonie Pankreatitida, peritonitida, ileus, perforace střeva, inkontinence stolice

Bulózní dermatitida

Chromaturie, anurie

StevensůvJohnsonův syndrom/toxická epidermální nekrolýza (***), erythema multiforme Osteonekróza, osteonekróza čelisti

Porucha hojení

Zvýšení sérových Zvýšené koncentrací ALT koncentrace a AST, pokles hemoglobinu, tělesné hmotnosti, zvýšené zvýšení kreatininu koncentrace v krvi sérové amylázy * 13,4 % pacientů léčených vandetanibem mělo QTc (podle Bazetta) ≥ 500 ms ve srovnání s 1,0 % u pacientů, kterým bylo podáváno placebo. U více než 91 % pacientů bylo prodloužení QTcF o > 20 ms, u 35 % o >60 ms a u 1,7 % o >100 ms. U 8 % pacientů došlo ke snížení dávky v důsledku prodloužení QTc. 11

© ESTEVE (2026) INTERNAL USE

** včetně 2 úmrtí u pacientů s QTc > 550 ms (jedno v důsledku sepse a jedno v důsledku srdečního selhání). *** Viz bod 4.4. Popis vybraných nežádoucích účinků U pacientů léčených vandetanibem v monoterapii byly pozorovány příhody jako torsades de pointes, intersticiální plicní nemoc (někdy fatální) a PRES (RPLS). Předpokládá se, že jde o méně časté nežádoucí účinky u pacientů, kterým je podáván vandetanib k léčbě MTC. U pacientů, kterým byl podáván vandetanib k léčbě MTC, se často vyskytovaly oční příhody, jako je neostré vidění. Plánovaná vyšetření štěrbinovou lampou odhalila u léčených pacientů zákal rohovky (keratopatie); ovšem pravidelná vyšetření štěrbinovou lampou u pacientů léčených vandetanibem se nevyžadují. Střední hodnoty koncentrací hemoglobinu při různých délkách expozice u pacientů léčených vandetanibem byly zvýšeny o 0,5–1,5 g/dl ve srovnání s výchozí hodnotou. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Pediatrická populace Údaje z klinických studií s vandetanibem u pediatrických pacientů s MTC (viz bod 5.1) získané v průběhu vývoje léčiva jsou omezené na 16 pacientů ve věku od 9 do 17 let s dědičným medulárnímkarcinomem štítné žlázy (Studie IRUSZACT0098). Ačkoli je studie malá, je z hlediska cílové populace vzhledem k vzácnosti MTC u dětí považována za reprezentativní. Bezpečnostní nálezy v této studii jsou v souladu s bezpečnostním profilem vandetanibu u dospělých pacientů s MTC. Dlouhodobé údaje o bezpečnosti u pediatrických pacientů nejsou k dispozici. 4.9

Předávkování

V případě předávkování vandetanibem neexistuje specifická léčba a nebyly určeny ani možné příznaky předávkování. Ve studii u zdravých dobrovolníků a pacientů po opakovaných dávkách 300 mg a vyšších byla pozorována vyšší frekvence a závažnost některých nežádoucích účinků, jako je vyrážka, průjem a hypertenze. Je třeba uvažovat i o možnosti prodloužení intervalu QTc a torsades de pointes. Dávky vandetanibu > 150 mg/m2 nebyly u pediatrických pacientů v klinických studiích podávány. Nežádoucí účinky spojené s předávkováním je třeba léčit symptomaticky; zvláště správně musí být léčen těžký průjem. V případě předávkování je třeba přerušit podávání vandetanibu a je třeba přijmout opatření k vyloučení výskytu nežádoucích účinků, tj. monitorování EKG v průběhu 24 hodin ke stanovení prodloužení QTc intervalu. Nežádoucí účinky spojené s předávkováním mohou být prodloužené vzhledem k dlouhému poločasu vandetanibu (viz bod 5.2). 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01EX04 Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky Vandetanib je silným inhibitorem receptoru-2 vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGFR-2, též známého jako receptor s vazným místem pro kinázu [KDR]), receptoru epidermálního

© ESTEVE (2026) INTERNAL USE

růstového faktoru (EGFR) a RET tyrosin kináz. Vandetanib je též sub-mikromolárním inhibitorem tyrosinkinázy pro vaskulární endoteliální receptor-3. Vandetanib inhibuje VEGF stimulovanou migraci endoteliálních buněk, proliferaci, přežívání a tvorbu nových buněk krevních cév v in vitro modelech angiogeneze. Vandetanib dále inhibuje epidermálním růstovým faktorem (EGF) stimulovanou receptorovou tyrozin kinázu v nádorových a endoteliálních buňkách. Vandetanib inhibuje na EGFR závislou proliferaci a přežívání buněk in vitro. Vandetanib inhibuje jak divoký typ, tak většinu mutovaných aktivovaných forem RET a významně inhibuje proliferaci buněčných linií MTC in vitro. Podávání vandetanibu v podmínkách in vivo snižuje angiogenezi indukovanou buňkami nádoru, permeabilitu nádorových cév, hustotu nádorových mikrokapilár a inhibuje růst nádoru u celé řady lidských modelů štěpu u athymických myší. Vandetanib též inhibuje růst nádorového štěpu MTC in vivo. Přesný mechanismus účinku vandetanibu u lokálně pokročilého nebo metastazujícího MTC není znám. Klinická účinnost u dospělých Klinická data u MTC Randomizovaná, dvojitě zaslepená studie kontrolovaná placebem (studie 58) byla provedena za účelem průkazu bezpečnosti a účinnosti vandetanibu 300 mg ve srovnání s placebem. Studie zahrnovala 331 pacientů s neresekovatelným lokálně pokročilým nebo metastazujícím MTC. Zařazeni byli pouze pacienti s CTN ≥ 500 pg/ml (konvenční jednotky) nebo ≥ 146,3 pmol/l (standardizované mezinárodní jednotky). Z pacientů zařazených do studie mělo 10 pacientů v rameni s vandetanibem a 4 pacienti v rameni s placebem (4 % všech pacientů) performance status podle Světové zdravotnické organizace (WHO PS) ≥ 2 a 28 pacientů (12,1 %) v rameni s vandetanibem a 10 (10,1 %) v rameni s placebem mělo srdeční poruchu. Srdeční porucha byla definována jako pacienti s anamnézou kardiovaskulární abnormality. Primárním cílovým parametrem této studie bylo prokázat zlepšení v parametru přežití bez progrese (PFS) v rameni s vandetanibem ve srovnání s placebem. Sekundárním cílovým parametrem bylo hodnocení celkového výskytu objektivní odpovědi (ORR), výskytu kontroly nemoci (DCR) definované jako, částečná odpověď (PR) nebo kompletní odpověď (CR) nebo stabilní nemoc (SD) po dobu nejméně 24 týdnů, trvání odpovědi (DOR), čas do zhoršení bolesti na podkladě stručné příručky bolesti (BPI) ve škále nejhorší bolesti a celkové přežití (OS). Primární cílový parametr PFS, ORR a DCR byly vyhodnocovány centrálním nezávislým zaslepeným posouzením obrazových dat. Jako sekundární cílový parametr byla hodnocena i biochemická odpověď na vandetanib ve srovnání s placebem měřením CTN a CEA. Pacienti byli léčeni vandetanibem nebo placebem až do doby, kdy došlo k objektivní progresi nemoci. Když došlo, podle posouzení řešitele, k objektivní progresi nemoci, pacient byl vyřazen ze zaslepené studijní léčby a byla mu nabídnuta možnost podávání vandetanibu v otevřené fázi studie. V důsledku nežádoucích účinků přerušilo léčbu 28 z 231 pacientů (12,1 %) v rameni s vandetanibem a 3 z 99 (3,0 %) v rameni s placebem. Čtrnáct z 28 pacientů (50 %), kteří ukončili léčbu vandetanibem pro nežádoucí účinek, přerušilo léčbu bez snížení dávky. Pět pacientů ze šesti (83 %) se středně těžkým selháním ledvin léčených vandetanibem mělo sníženou dávku na 200 mg v důsledku nežádoucího účinku; u jednoho pacienta bylo nutné snížit dávku na 100 mg. Výsledky primární analýzy PFS prokázaly statisticky významné zlepšení PFS u pacientů randomizovaných do ramene s vandetanibem ve srovnání s placebem [poměr rizik (HR) = 0,46; 95% interval spolehlivosti (CI) = 0,31–0,69; p=0,0001]. Nebyl dosažen medián PFS u pacientů randomizovaných do ramene s vandetanibem; ovšem na podkladě statistického modelování dat pozorovaných až do 43. percentilu je predikovaná hodnota mediánu PFS 30,5 měsíce a při 95% intervalu spolehlivosti 25,5 až 36,5 měsíce. Medián PFS 13

© ESTEVE (2026) INTERNAL USE

u pacientů randomizovaných do ramene s placebem byl 19,3 měsíce. U pacientů randomizovaných do ramene s vandetanibem byl po 12 měsících podíl pacientů žijících a bez progrese 192 (83 %) a v rameni s placebem 63 (63 %). V rameni s vandetanibem celkem progredovalo 73 (32 %) pacientů; 64 (28 %) progresí podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) a 9 (4 %) zemřelo bez známek progrese. Zbývajících 158 pacientů (68 %) bylo v analýze PFS cenzurováno. V rameni s placebem celkově progredovalo 51 (51 %) pacientů; 46 (46 %) progresí RECIST a 5 (5 %) zemřelo bez známek progrese. Zbývajících 49 pacientů (49 %) bylo v analýze PFS cenzurováno. Obrázek 1: Kaplanova-Meierova křivka PFS

měsíce n-vandetanib n-placebo

________vandetanib 300 mg, ---------placebo, osa-y = PFS, osa-x = čas v měsících, n-vandetanib = počet rizikových pacientů vandetanib, n-placebo = počet rizikových pacientů placebo HR = 0,46, 95% CI (0,36-0,69), p=0,0001 PFS n Medián PFS Vandetanib 300 mg 73/231 Nebylo dosaženo (32 %) (předpověď 30,5 měsíce) Placebo 51/100 19,3 měsíce (51 %)

95% CI

hodnota p

0,46

0,31; 0,69

0,0001

Stav přežití a medián konečného celkového přežití (81,6 měsíců v rameni s vandetanibem a 80,4 měsíců v rameni s placebem) byly podobné v obou léčebných ramenech. Nebyl statisticky významný rozdíl v konečném parametru OS (HR 0,99; 95,002% CI 0,72, 1,38; p=0,9750). Výsledky mají být interpretovány s opatrností vzhledem k vysokému procentu pacientů v rameni s placebem převáděných do ramene s vandetanibem [79,0 % (79/100) pacientů]. Většina (95 % pacientů) mělo metastazující onemocnění. Čtrnáct pacientů léčených vandetanibem a tři pacienti, kterým bylo podáváno placebo, mělo pouze neresekovatelné lokálně pokročilé onemocnění. Existují pouze omezené údaje o použití vandetanibu u pacientů s neresekovatelným lokálně pokročilým onemocněním bez metastáz. Statisticky významná výhoda byla pozorována v rameni s vandetanibem v sekundárních cílových parametrech výskyt odpovědi, výskyt kontroly nemoci a biochemická odpověď. 14

© ESTEVE (2026) INTERNAL USE

Tabulka 3: Souhrn klíčových údajů účinnosti ve studii 58 ORRa n Výskyt odpovědi

ORb

95% CI

Hodnota p

5,48

2,99; 10,79

< 0,0001

Vandetanib 300 mg

104/231

45 %

Placebo

13/100

13 %

Výskyt odpovědi

ORb

95% CI

Hodnota p

Vandetanib 300 mg

200/231

87 %

2,64

1,48; 4,69

0,001

Placebo

71/100

71 %

CTN ODPOVĚĎ

Výskyt odpovědi

ORb

95% CI

Hodnota p

Vandetanib 300 mg

160/231

69 %

Placebo

3/100

72,9

26,2; 303,2

< 0,0001

ODPOVĚĎ CEA

Výskyt odpovědi

ORb

95% CI

Hodnota p

119/231

52 %

2/100 n

2% Medián OS

52,0

16,0; 320,3

< 0,0001

HRc

95% CI

Hodnota p

Vandetanib 300 mg

116/231

81,6 měsíců

Placebo

52/100

80,4 měsíců

0,99

0,72; 1,38

0,9750

DCRa

Vandetanib 300 mg Placebo CELKOVÉ PŘEŽITÍ

Celkový výskyt odpovědi = kompletní + nekompletní odpověď. Výskyt kontroly nemoci = výskyt odpovědi + stabilní nemoc po 24 týdnech. Intent-to-treat (ITT) analýza zahrnuje pacienty, kterým byl podáván vandetanib v otevřené fázi studie předtím, než byla progrese stanovena centrálním posouzením. b OR = poměr šancí. Hodnota > 1 upřednostňuje vandetanib. Analýza byla provedena za použití logistického regresního modelu s léčbou jako jediným faktorem. n = počet příhod/počet randomizovaných pacientů. c HR = poměr rizik. Hodnota < 1 upřednostňuje vandetanib. Analýza byla provedena za použití logrank testu s léčbou jako jediným faktorem. a

Statisticky významná výhoda byla pozorována u vandetanibu v sekundárním cílovém parametru času do zhoršení bolesti (odvozen od složeného cílového parametru za použití nejhoršího skóre bolesti v BPI a použití opioidů k analgezii hlášených pacientem) (vandetanib 49 %, placebo 57 %, HR 0,61; 97,5% CI (0,43–0,87, p < 0,006: 8 proti 3 měsíce). Neexistují statisticky významné rozdíly pozorované v exploratorním cílovém parametru průjem (hlášen jako frekvence stolic). Stav mutace RET Reanalýza stavu mutace RET ve studii 58 Ve studii 58 byla mutace RET iniciálně určována za použití metody polymerázové řetězové reakce (PCR) založené na metodě amplifikace refraktorního mutačního systému (ARMS) mutace M918T a přímého sekvenování DNA pro mutace v exonech 10, 11, 13, 14, 15 a 16 (místo mutace M918T) u všech sporadických pacientů, kde byla dostupná DNA (297/298). Pro reanalýzu vzorků bez mutace M918T byly sekvence RET obohaceny pomocí vlastního činidla Agilent SureSelect a sekvenovány na sekvenátoru Illumina. Zpracování dat a automatizované stanovení RET variant byly prováděny pomocí série programů Broad Genome Analysis ToolKit (GATK) s manuálním zajištěním všech problematických případů pomocí softwaru Broad Integrative Genomics Viewer (IGV). Původně nebyla u 79 pacientů identifikována žádná mutace M918T. Z těchto 79 pacientů mělo 69 pacientů dostatečný vzorek tkáně k provedení post-hoc reanalýzy stavu mutace RET na základě nových dostupných analýz. Většina pacientů byla reklasifikována jako pacienti s mutací RET (52/69) a u 17/69 pacientů nebyla zjištěna žádná mutace RET (M918T nebo jiná) (11 léčených vandetanibem 15

a 6 placebem). Pacienti reklasifikováni jako pacienti s mutací RET (n=52) byli sdruženi se 187 pacienty, kteří byli původně identifikováni jako pacienti s mutací RET, což vedlo k celkovému počtu 239 pacientů s mutací RET (172 léčeno vandetanibem a 67 léčeno placebem). Výsledky byly založeny na zaslepené centrální kontrole obrazových dat. Tabulka 4: Cílové parametry účinnosti u pacientů s mutací RET Cílový parametr účinnosti (vandetanib vs. placebo) Pacienti s mutací RET (n=239) Objektivní výskyt odpovědi 51,7 % vs. 14,9 % Cílový parametr účinnosti PFS HR (95%) interval spolehlivosti 2letý výskyt PFS

0,46 (0,29; 0,74) 55,7 % vs. 40,1 %

Klinická účinnost u pediatrických pacientů Otevřená jednoramenná monocentrická studie fáze I/II (studie IRUSZACT0098) hodnotila aktivitu vandetanibu u 16 pacientů s neresekovatelným lokálně pokročilým nebo dědičným metastazujícím MTC. Charakteristiky pacientů při vstupu do studie byly následující: průměrný věk 14,2 let (rozmezí 9–17 let); 50 % žen; 50 % mužů; 93,8 % běloši; 26,7 % Hispánci a 6,3 % černoši. Většina pacientů (81,3 %) podstoupila před vstupem do studie částečnou nebo úplnou tyroidektomii. Počáteční dávka vandetanibu byla 100 mg/m2/den u všech pacientů s výjimkou jednoho, u kterého byla počáteční dávka 150 mg/m2/den. Poté, co byl první nebo druhý cyklus léčby dobře snášen (1 cyklus = 28 dní), pokračovali zbývající pacienti s dávkou 100 mg/m2. Primární kritérium účinnosti bylo ORR podle RESIST v 1,0. Výskyt objektivních léčebných odpovědí byl 43,8 %, z nich všechny byly odpověďmi částečnými. 31,3 % pacientů mělo onemocnění stabilní po dobu alespoň 8 týdnů. Výskyt kontroly onemocnění včetně nejlepší odpovědi nebo stabilního onemocnění > 24 týdnů byl 75,0 %. V této studii nejsou žádné zkušenosti s podáváním přípravku Caprelsa u pacientů ve věku 5–8 let. 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce Po perorálním podání vandetanibu je absorpce pomalá a maximálních plazmatických koncentrací je typicky dosaženo s mediánem 6 hodin, rozmezí 4–10 hodin, po podání. Vandetanib se po opakovaném podání kumuluje přibližně 8násobně a rovnovážného stavu je dosaženo od přibližně 2 měsíců. Distribuce Vandetanib se váže na lidský sérový albumin a alfa-1 kyselý glykoprotein s vazebností in vitro přibližně 90 %. V ex vivo vzorcích od pacientů s kolorektálním karcinomem po podávání 300 mg jednou denně v rovnovážném stavu, byla průměrná vazba na bílkoviny 93,7 % (rozmezí 92,2 až 95,7 %). Farmakokinetika vandetanibu při dávce 300 mg u pacientů s MTC je charakterizována distribučním objemem přibližně 7450 l. Biotransformace Po perorálním podání 14C-vandetanibu byl v plazmě, moči a stolici detekován nezměněný vandetanib a metabolity vandetanibu N-oxid a N-desmetyl-vandetanib. Konjugát glukuronid byl pozorován jako minoritní metabolit pouze v exkretech. N-desmetyl-vandetanib se primárně vytváří CYP3A4 a vandetanib-N-oxid monooxygenázami (FMO1 a FMO3), které obsahují flavin. N-desmetyl-vandetanib a vandetanib-N-oxid cirkulují v koncentracích přibližně 11 % a 1,4 % koncentrací vandetanibu. Eliminace Farmakokinetika vandetanibu při dávce 300 mg u pacientů s MTC je charakterizována clearance přibližně 13,2 l/h a plazmatickým poločasem přibližně 19 dnů. V průběhu 21denního sběru po jednorázovém podání 14C-vandetanibu se vyloučí přibližně 69 %, z toho 44 % do stolice a 25 % do moči. Vylučování dávky bylo pomalé a je třeba počítat s dalším vylučováním po 21 dnech s ohledem na plazmatický poločas. 16

Zvláštní populace Porucha funkce ledvin Farmakokinetická studie po jednorázovém podání dávky dobrovolníkům ukázala, že expozice vandetanibu je u pacientů s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin zvýšená (až 1,5krát; 1,6krát a 2krát) ve srovnání se subjekty s normální funkcí ledvin (viz body 4.2, 4.4 a 4.5). Porucha funkce jater Farmakokinetická studie po jednorázovém podání dávky dobrovolníkům ukázala, že porucha funkce jater neovlivňuje expozici vandetanibu. Existují pouze omezené údaje u pacientů s poruchou funkce jater (sérový bilirubin vyšší než 1,5násobek horní hranice normy) (viz body 4.2 a 4.4). Vliv potravy Potrava nemá vliv na expozici vandetanibu. Farmakokinetika u pediatrické populace Farmakokinetické parametry vandetanibu u pediatrických pacientů s MTC ve věku 9–17 let byly srovnatelné s dospělými. Expozice vandetanibu u pediatrických pacientů ve věku 5–8 let v indikacích souvisejících s přítomností gliomu byla srovnatelná s pacienty s MTC ve věku 9–18 let. Dávka 100 mg/m2/den v indikovaném dávkování (funkce BSA) u pediatrických pacientů přináší srovnatelnou expozici, jaké bylo dosaženo u dospělých s dávkou 300 mg denně. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Vandetanib nemá mutagenní ani klastogenní potenciál. V toxikologických studiích s opakovanými dávkami trvajících až 9 měsíců bylo zaznamenáno zvracení, ztráta tělesné hmotnosti a průjem u psů a porucha vývoje a růstu kostí u mladých psů a laboratorních potkanů s otevřenými růstovými ploténkami. U laboratorních potkanů byl zaznamenán vliv na zuby, ledviny a kůži. Tyto nálezy, které byly učiněny při klinicky relevantních plazmatických koncentracích, byly většinou reverzibilní v průběhu 4 týdnů po přerušení dávkování a byly důsledkem inhibice receptoru vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGFR) nebo EGFR. Účinky pozorované v jiných studiích zahrnovaly inhibici hERG (ether-à-go-go gene) a prodloužení QTc intervalu u psů. U laboratorních potkanů a psů bylo pozorováno zvýšení systolického a diastolického krevního tlaku. U myší vandetanib zpomaloval, ale nevylučoval, hojení ran. Ve studii na cytotoxicitu byl prokázán fototoxický potenciál vandetanibu v podmínkách in vitro. Na zvířecím modelu hojení ran bylo zjištěno, že myši, kterým byl podáván vandetanib, mají sníženou pevnost kůže ve srovnání s kontrolami. Předpokládá se, že vandetanib zpomaluje, ale nevylučuje, hojení ran. Nebyl stanoven vhodný interval mezi přerušením léčby vandetanibem a elektivním chirurgickým zákrokem s ohledem na vyloučení rizika zhoršeného hojení ran. V klinických studiích podstoupil malý počet pacientů užívajících vandetanib chirurgický zákrok a nebyly hlášeny žádné komplikace při hojení ran. Reprodukční toxikologie Ve studii fertility u samců potkanů nebyl při páření s neléčenými samicemi pozorován žádný vliv léčby vandetanibem na kopulaci ani míru fertility; ve stejné studii byl nicméně zaznamenám mírný pokles počtu živých embryí a zvýšení preimplantační ztráty. Ve studii fertility u samic potkanů byl zaznamenán trend ke zvýšené nepravidelnosti estrálního cyklu, mírné snížení výskytu březosti a zvýšení počtu implantačních ztrát. Ve studii s opakovaným podáním dávky u laboratorních potkanů byl zaznamenán snížený počet žlutých tělísek ve vaječnících potkanů, kterým byl podáván vandetanib po dobu 1 měsíce. U laboratorních potkanů byla pozorována embryofetální toxicita jako ztráta plodu, opožděný vývoj plodu, abnormality srdečních cév a předčasná osifikace lebečních kostí. Ve studii na prenatální a postnatální vývoj u potkanů vandetanib v dávkách vyvolávajících toxické příznaky u matky v průběhu gestace a/nebo laktace zvyšoval počet potratů a zpomaloval postnatální růst mláďat.

Vandetanib se vylučoval do mateřského mléka u laboratorních potkanů a byl nalezen v plazmě mláďat při dávkování v průběhu laktace u laboratorních potkanů. Kancerogenita Vandetanib neprokázal kancerogenní potenciál v 6měsíční studii kancerogenity na rasH2 transgenních myších. Dvouletá studie kancerogenity u potkanů byla narušena nízkou mírou přežití ve skupině samic s vysokou dávkou a omezenou expozicí zvířat vandetanibu; u ostatních zvířat však nebyly pozorovány žádné kancerogenní účinky. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Jádro tablety Dihydrát hydrogenfosforečnanu vápenatého Mikrokrystalická celulosa Krospovidon (typ A) Povidon (K 29-32) Magnesium-stearát Potahová vrstva Hypromelosa Makrogol (300) Oxid titaničitý (E 171) 6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se. 6.3

Doba použitelnosti

4 roky 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C. 6.5

Druh obalu a velikost balení

PVC/PVDC/Al blistry, uzavřené hliníkovou fólií, každý obsahuje 30 potahovaných tablet. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Esteve Pharmaceuticals S.A., Passeig de la Zona Franca 109 Planta 4, 08038 Barcelona, Španělsko 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/11/749/001 EU/1/11/749/002

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 17. února 2012 Datum posledního prodloužení registrace: 15. listopadu 2022 10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou uveřejněny na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

Automatizovaný přepis dokumentu. Zpět na Caprelsa.