Camcevi 42 mg

Souhrn údajů o přípravku (SPC) - odborný dokument pro zdravotníky

Souhrn údajů o přípravku

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

CAMCEVI 21 mg injekční suspenze s prodlouženým uvolňováním

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna předplněná injekční stříkačka s injekční suspenzí s prodlouženým uvolňováním obsahuje leuprorelin-mesilát odpovídající 21 mg leuprorelinu. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční suspenze s prodlouženým uvolňováním. Předplněná injekční stříkačka s téměř bílou až světle žlutou viskózní a opalizující suspenzí.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Přípravek CAMCEVI je indikován k léčbě pokročilého hormonálně dependentního karcinomu prostaty a k léčbě vysoce rizikového lokalizovaného a lokálně pokročilého hormonálně dependentního karcinomu prostaty v kombinaci s radioterapií. 4.2

Dávkování a způsob podání

Dávkování Dospělí pacienti s karcinomem prostaty Přípravek CAMCEVI má být podáván pod dohledem lékaře s odbornými znalostmi potřebnými pro sledování odpovědi na léčbu. Přípravek CAMCEVI 21 mg se podává jako jednorázová subkutánní injekce každé 3 měsíce. Injikovaná suspenze vytvoří solidní depo pro dodávání léčivého přípravku do těla a po dobu 3 měsíců průběžně uvolňuje leuprorelin. Léčba pokročilého karcinomu prostaty leuprorelinem je v zásadě dlouhodobá a nemá se přerušovat, pokud dojde k remisi nebo zlepšení. Leuprorelin lze použít jako neoadjuvantní nebo adjuvantní léčbu v kombinaci s radioterapií u vysoce rizikového lokalizovaného a lokálně pokročilého karcinomu prostaty. Odpověď na leuprorelin se musí sledovat pomocí klinických parametrů a měřením hladiny prostatického specifického antigenu (PSA) v séru. Klinické studie ukázaly, že se hladina testosteronu u většiny pacientů bez provedené orchiektomie během prvních 3 dnů zvýšila a poté se během 3–4 týdnů snížila pod kastrační hladinu. Po dosažení této hladiny se kastrační hladina udržovala po celou dobu trvání léčby (< 1,0 % výkyvů hladiny testosteronu). Pokud není odpověď pacienta zcela optimální, je vhodné ověřit, zda hladina testosteronu v séru dosáhla kastrační hladiny nebo na ní setrvává.

U pacientů s metastazujícím kastračně rezistentním karcinomem prostaty léčených agonisty hormonu uvolňujícího gonadotropin (GnRH), jako je leuprorelin, u kterých nebyla provedena chirurgická kastrace a jsou způsobilí k léčbě inhibitory biosyntézy androgenů nebo inhibitory androgenních receptorů, lze pokračovat v léčbě agonisty GnRH. Zvláštní skupiny pacientů Porucha funkce ledvin/jater Nebyly provedeny žádné klinické studie u pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater. Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost leuprorelinu u dětí ve věku 0 až 18 let nebyla stanovena (viz též bod 4.3). Nejsou k dispozici žádné údaje. Způsob podání Přípravek CAMCEVI musí být podáván subkutánně pouze zdravotnickými pracovníky, kteří jsou seznámeni s těmito postupy. Pokyny pro podávání léčivého přípravku viz bod 6.6. Je naprosto nezbytné, aby se injekce nepodávala intraarteriálně nebo intravenózně. Stejně jako u jiných léčivých přípravků podávaných subkutánní injekcí má být místo vpichu pravidelně obměňováno. 4.3

Kontraindikace

Přípravek CAMCEVI je kontraindikován u žen a pediatrických pacientů. Hypersenzitivita na léčivou látku, jiné agonisty GnRH nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. U pacientů po orchiektomii (stejně jako ostatní agonisté GnRH nemá leuprorelin v případě chirurgické kastrace za následek další snížení testosteronu v séru). Podávání přípravku v monoterapii u pacientů s karcinomem prostaty a současně s kompresí míchy nebo prokázanými míšními metastázami (viz též bod 4.4). 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Androgen deprivační léčba může prodlužovat interval QT Před zahájením léčby leuprorelinem má lékař zvážit poměr přínosů a rizik, včetně rizika torsade de pointes, u pacientů s prodloužením QT intervalu v anamnéze či rizikovými faktory pro prodloužení intervalu QT a u pacientů souběžně užívajících léčivé přípravky, které mohou prodlužovat interval QT (viz bod 4.5). Má se zvážit pravidelné monitorování EKG a koncentrace elektrolytů. Kardiovaskulární onemocnění V souvislosti s používáním agonistů GnRH u mužů bylo hlášeno zvýšené riziko vzniku infarktu myokardu, náhlé srdeční smrti a cévní mozkové příhody. Na základě hlášených poměrů šancí se riziko zdá nízké a má být při určování léčby pacientů s karcinomem prostaty pečlivě vyhodnoceno společně s kardiovaskulárními rizikovými faktory. Pacienti, kteří jsou léčeni agonisty GnRH, mají být monitorováni s ohledem na příznaky a známky naznačující rozvoj kardiovaskulárního onemocnění a léčeni podle současné klinické praxe.

Přechodné zvýšení hladiny testosteronu Leuprorelin, stejně jako ostatní agonisté GnRH, způsobuje během prvního týdne léčby přechodné zvýšení koncentrace testosteronu, dihydrotestosteronu a kyselé fosfatázy v séru. Pacienti mohou pozorovat zhoršení příznaků nebo výskyt nových příznaků, včetně bolesti kostí, neuropatie, hematurie nebo obstrukce močovodů nebo ústí močového měchýře (viz bod 4.8). Tyto příznaky obvykle ustupují s pokračující léčbou. Je třeba zvážit doplňkové podávání vhodného antiandrogenu, a to s počátkem podávání 3 dny před zahájením léčby leuprorelinem a pokračováním v průběhu prvních dvou až tří týdnů léčby. Bylo hlášeno, že toto opatření chrání před následky počátečního zvýšení sérové hladiny testosteronu. Podávání leuprorelinu po chirurgické kastraci již u mužů nevede k dalšímu snížení hladiny testosteronu v séru. Denzita kostí U mužů po orchiektomii nebo u mužů, kteří byli léčeni agonisty GnRH, bylo v lékařské literatuře popsáno snížení denzity kostí (viz bod 4.8). Léčba antiandrogeny významně zvyšuje riziko fraktur z důvodu osteoporózy. K dispozici jsou pouze omezené údaje týkající se tohoto problému. Fraktury z důvodu osteoporózy byly pozorovány u 5 % pacientů po 22 měsících farmakologické androgen deprivační léčby a u 4 % pacientů po 5 až 10 letech této léčby. Riziko fraktur z důvodu osteoporózy je obecně vyšší než riziko patologických fraktur. Na rozvoji osteoporózy se kromě dlouhodobého nedostatku testosteronu může podílet také vyšší věk, kouření a konzumace alkoholických nápojů, obezita a nedostatek pohybu. Hypofyzární apoplexie Během sledování po uvedení na trh byly po podání agonistů GnRH zaznamenány vzácné případy hypofyzární apoplexie (klinický syndrom související s infarktem hypofýzy). Většina případů se objevila během 2 týdnů po podání první dávky, některé během první hodiny. V těchto případech se hypofyzární apoplexie projevila náhlou bolestí hlavy, zvracením, změnami vidění, oftalmoplegií, změnami psychického stavu a někdy kardiovaskulárním kolapsem. Stav vyžaduje okamžitý lékařský zásah. Metabolické změny U mužů, kterým jsou podávány agonisté GnRH, byla hlášena hyperglykemie a zvýšené riziko vzniku diabetu. Hyperglykemie může znamenat rozvoj diabetu mellitu nebo zhoršení kontroly glykemie u pacientů s diabetem. U pacientů, kterým jsou podávány agonisté GnRH, má být pravidelně měřena hladina glukózy a/nebo glykovaného hemoglobinu (HbA1c) v krvi a má se postupovat podle současné praxe při léčbě hyperglykemie nebo diabetu. Metabolické změny související s agonisty GnRH mohou také zahrnovat steatózu jater. Epileptické záchvaty U pacientů léčených leuprolerinem, u nichž se v minulosti vyskytovaly i nevyskytovaly predispoziční faktory, byl z hlášení po uvedení na trh pozorován výskyt konvulzí (viz bod 4.8). Při výskytu konvulzí je třeba postupovat v souladu se současnou klinickou praxí. Idiopatická intrakraniální hypertenze U pacientů, kterým byl podáván leuprorelin, byla hlášena idiopatická intrakraniální hypertenze (pseudotumor cerebri). Pacienty je třeba upozornit na známky a příznaky idiopatické intrakraniální

hypertenze, mimo jiné silnou nebo recidivující bolest hlavy, poruchy vidění a tinitus. Dojde-li k výskytu idiopatické intrakraniální hypertenze, je třeba zvážit vysazení leuprorelinu. Závažné kožní nežádoucí účinky V souvislosti s léčbou leuprorelinem byly hlášeny závažné kožní nežádoucí účinky (severe cutaneous adverse reaction, SCAR), včetně Stevensova-Johnsonova syndromu (SJS) a toxické epidermální nekrolýzy (TEN), které mohou být život ohrožující nebo fatální. Při předepisování tohoto přípravku musí být pacienti upozorněni na možné známky a příznaky závažných kožních reakcí a mají být pečlivě sledováni. Objeví-li se známky a příznaky poukazující na tyto reakce, je třeba leuprorelin okamžitě vysadit a (dle potřeby) zvážit jinou možnou léčbu. Jiné příhody Při podávání agonistů GnRH byly hlášeny případy obstrukce močovodů a komprese míchy, které se mohou podílet na paralýze s fatálními komplikacemi nebo bez nich. Pokud dojde ke vzniku komprese míchy nebo poruchy funkce ledvin, je nutno zahájit standardní léčbu těchto komplikací. Pacienti s vertebrálními a/nebo mozkovými metastázami a pacienti s obstrukcí močových cest mají být během prvních několika týdnů léčby pečlivě sledováni. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné farmakokinetické studie lékových interakcí. Nejsou k dispozici žádná hlášení týkající se jakýchkoli interakcí leuprorelinu s jinými léčivými přípravky. Vzhledem k tomu, že androgen deprivační léčba může prodlužovat QT interval, má být pečlivě zvážena souběžná léčba leuprorelinem s léčivými přípravky, o kterých je známo, že prodlužují QT interval, a léčba přípravky, které mohou vyvolat torsade de pointes, jako antiarytmika třídy IA (např. chinidin, disopyramid) nebo třídy III (např. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid), methadon, moxifloxacin, antipsychotika a další (viz bod 4.4). 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Přípravek CAMCEVI je kontraindikován u žen. Na základě poznatků ze studií na zvířatech a mechanismu účinku může leuprorelin narušit plodnost u samců s reprodukčním potenciálem (viz bod 5.3). 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Léčivé přípravky obsahující leuprorelin mají mírný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Podávání tohoto léčivého přípravku může způsobit únavu, závrať a poruchy vidění (viz bod 4.8). Pokud se tyto nežádoucí účinky objeví, je třeba pacienty poučit, aby neřídili ani neobsluhovali stroje. 4.8

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu Nežádoucí účinky pozorované u léčivých přípravků obsahujících leuprorelin jsou většinou způsobeny specifickým farmakologickým působením leuprorelinu, zejména zvyšováním a snižováním hladiny určitých hormonů. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky jsou návaly horka, nauzea, malátnost a únava a přechodné místní podráždění v místě vpichu. Mírné nebo středně silné návaly horka se vyskytují u přibližně 58 % pacientů.

5. Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Během klinických studií s léčivými přípravky obsahujícími leuprorelin k injekčnímu podání byly u pacientů s pokročilým karcinomem prostaty hlášeny následující nežádoucí účinky. Nežádoucí účinky jsou klasifikovány podle četnosti výskytu jako velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100, < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000, < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000, < 1/1 000) a velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). Tabulka 1: Nežádoucí účinky hlášené v souvislosti s léčivými přípravky obsahujícími leuprorelin k injekčnímu podání Infekce a infestace časté nazofaryngitida méně časté infekce močových cest, lokální kožní infekce Poruchy krve a lymfatického systému časté hematologické změny, anemie Poruchy metabolismu a výživy méně časté zhoršení diabetu mellitu Psychiatrické poruchy méně časté neobvyklé sny, deprese, snížení libida Poruchy nervového systému méně časté závrať, bolest hlavy, hypestezie, insomnie, poruchy chuti, poruchy čichu, vertigo vzácné abnormální mimovolní pohyby není známo idiopatická intrakraniální hypertenze (pseudotumor cerebri) (viz bod 4.4) Srdeční poruchy méně časté prodloužení QT intervalu (viz body 4.4 a 4.5), infarkt myokardu (viz bod 4.4) Cévní poruchy velmi časté návaly horka méně časté hypertenze, hypotenze vzácné synkopa, kolaps Respirační, hrudní a mediastinální poruchy méně časté rýma, dušnost není známo intersticiální plicní onemocnění Gastrointestinální poruchy časté nauzea, průjem, gastroenteritida/kolitida méně časté zácpa, sucho v ústech, dyspepsie, zvracení vzácné plynatost, říhání Poruchy kůže a podkožní tkáně velmi časté ekchymózy, erytém časté pruritus, noční pocení méně časté lepkavost kůže, nadměrné pocení vzácné alopecie, kožní výsev není známo Stevensův-Johnsonův syndrom / toxická epidermální nekrolýza (SJS/TEN) (viz bod 4.4); toxický kožní výsev; erythema multiforme Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně časté artralgie, bolest končetin, myalgie, třesavka, slabost

6. méně časté

Poruchy ledvin a močových cest časté méně časté Poruchy reprodukčního systému a prsu časté méně časté vzácné Celkové poruchy a reakce v místě aplikace velmi časté časté méně časté vzácné velmi vzácné Vyšetření časté méně časté

bolest zad, svalové křeče snížená frekvence močení, obtíže při močení, dysurie, nykturie, oligurie spasmus močového měchýře, hematurie, časté nucení na močení, retence moči zvýšená citlivost prsou, atrofie varlat, bolest varlat, infertilita, hypertrofie prsní tkáně, erektilní dysfunkce, zmenšení velikosti penisu gynekomastie, impotence, poruchy varlat bolest prsů únava, pálení a parestezie v místě vpichu malátnost, bolest v místě vpichu, podlitiny v místě vpichu, pálení v místě vpichu svědění v místě vpichu, ztvrdnutí v místě vpichu, letargie, bolest, pyrexie ulcerace v místě vpichu nekróza v místě vpichu zvýšená hladina kreatinfosfokinázy v krvi, prodloužený čas koagulace zvýšení hladiny alaninaminotransferázy, zvýšená hladina triacylglycerolů v krvi, prodloužený protrombinový čas, zvýšení tělesné hmotnosti

Popis vybraných nežádoucích účinků K dalším nežádoucím účinkům všeobecně hlášeným při léčbě leuprorelinem patří periferní otok, plicní embolie, palpitace, myalgie, změny citlivosti kůže, svalová slabost, zimnice, vyrážka, amnézie a poruchy vidění. U dlouhodobého používání přípravků této skupiny byla pozorována svalová atrofie. Po podání krátkodobě i dlouhodobě působících agonistů GnRH byl vzácně zaznamenán infarkt preexistujícího hypofyzárního adenomu. Vzácně byly hlášeny případy trombocytopenie a leukopenie. Byly popsány změny glukózové tolerance. Po podání analogů agonistů GnRH byly hlášeny epileptické záchvaty (viz bod 4.4). Lokální nežádoucí účinky po podání injekce léčivých přípravků obsahujících leuprorelin jsou podobné lokálním nežádoucím účinkům vyskytujícím se u podobných subkutánně podávaných léčivých přípravků. Obecně lze říci, že tyto lokální nežádoucí účinky vyskytující se po subkutánní injekci jsou mírné a mají krátké trvání. Anafylaktické/anafylaktoidní reakce byly hlášeny vzácně po podání analog agonistů GnRH. Změny denzity kostí V lékařské literatuře se uvádějí případy snížené denzity kostí u mužů, kteří prodělali orchiektomii nebo se léčili některým z analog GnRH. Lze předpokládat, že dlouhodobá léčba leuprorelinem může vykazovat nárůst známek osteoporózy. Podrobnější informace týkající se zvýšeného rizika fraktur z důvodu osteoporózy jsou uvedeny v bodě 4.4.

7. Zhoršení známek a příznaků onemocnění

Léčba leuprorelinem může během prvních několika týdnů způsobit zhoršení známek a příznaků onemocnění. Pokud dojde ke zhoršení stavu, jako např. vertebrálních metastáz a/nebo obstrukce močových cest nebo hematurie, mohou nastat neurologické obtíže, jako je slabost a/nebo parestezie dolních končetin nebo zhoršení příznaků týkajících se močových cest. Klinické zkušenosti týkající se místní kožní snášenlivostí přípravku CAMCEVI V hlavní studii FP01C-17-001 byla hodnocena místní kožní snášenlivost přípravku CAMCEVI 21 mg z hlediska čtyř aspektů: svědění, erytém, pálení a štípání. Ze 144 subjektů, kterým byly podávány subkutánní injekce přípravku CAMCEVI 21 mg, nevykazovala většina po podání injekce žádné nebo jen mírné podráždění kůže. Hlášené lokalizované příhody byly většinou mírné a odezněly. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

Leuprorelin nemá potenciál ke zneužívání a úmyslné předávkování je nepravděpodobné. V klinické praxi nebyly zaznamenány žádné případy zneužívání nebo předávkování leuprorelinem. Pokud však dojde k nadměrné expozici, doporučuje se pacienta sledovat a zahájit podpůrnou symptomatickou léčbu.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: hormonální léčiva používaná v onkologii, analoga gonadotropinreleasing hormonu; ATC kód: L02AE02 Mechanismus účinku Leuprorelin-mesilát je syntetický nonapeptidový agonista přirozeně se vyskytujícího hormonu GnRH, který u mužů inhibuje hypofyzární sekreci gonadotropinů a potlačuje tvorbu steroidů ve varlatech, pokud se podává trvale. Tento účinek je po přerušení léčby reverzibilní. Agonista je však účinnější než přirozený hormon a doba do návratu hladiny testosteronu na původní hodnotu se může u jednotlivých pacientů lišit. Farmakodynamické účinky Podávání leuprorelinu má za následek počáteční zvýšení hladiny cirkulujícího luteinizačního hormonu (LH) a folikulostimulačního hormonu (FSH), což u mužů vede k přechodnému zvýšení hladiny gonadálních steroidů, testosteronu a dihydrotestosteronu. Trvalé podávání leuprorelinu vede ke snížení hladiny LH a FSH. U mužů se hladina testosteronu snižuje pod hladinu kastračního prahu (≤ 50 ng/dl). Po první dávce leuprorelinu došlo k přechodnému zvýšení průměrné koncentrace testosteronu v séru, která poté během 3–4 týdnů klesla pod hladinu kastračního prahu (≤ 50 ng/dl) a při tříměsíčním podávání léčivého přípravku setrvala pod hladinou kastračního prahu (obrázek 1 níže). Dlouhodobé studie ukázaly, že pokračování léčby udržuje hladinu testosteronu pod kastračním prahem po dobu až sedmi let a pravděpodobně již natrvalo.

8. Během programu klinického hodnocení nebyla přímo měřena velikost nádoru, byla však pozorována

nepřímá příznivá odpověď nádoru, o čem svědčí snížení průměrné hladiny PSA o 96,7 % při podávání leuprorelinu. V randomizované klinické studii fáze III, které se zúčastnilo 970 pacientů s lokálně pokročilým karcinomem prostaty (převážně pacienti s onemocněním klinického stádia T2c až T4 a několik pacientů s patologickým onemocněním regionálních uzlin klinického stádia T1c až T2b), z nichž bylo 483 zařazeno do skupiny s krátkodobou androgenní supresí (6 měsíců) v kombinaci s radioterapií a 487 do skupiny s dlouhodobou léčbou (3 roky), byla při analýze non-inferiority porovnávána krátkodobá a dlouhodobá konkomitantní a adjuvantní hormonální léčba agonisty GnRH (triptorelinem nebo goserelinem). Celková pětiletá mortalita byla 19% ve skupině s krátkodobou léčbou a 15,2% ve skupině s dlouhodobou léčbou. Zaznamenaný poměr rizik 1,42 s horním jednostranným 95,71% IS 1,79 nebo dvoustranným 95,71% IS 1,09; 1,85 (p = 0,65 pro průkaz non-inferiority) ukazuje, že kombinace radioterapie s šestiměsíční léčbou androgenní deprivací vede k horšímu přežití ve srovnání s radioterapií spolu s tříletou léčbou androgenní deprivací. Celkové pětileté přežití ve skupině s dlouhodobou léčbou dosahuje 84,8 % a ve skupině s krátkodobou léčbou 81,0 %. Celková kvalita života hodnocená pomocí dotazníku kvality života QLQ-C30 se významně nelišila mezi těmito dvěma skupinami (p = 0,37). Ve výsledcích převládají údaje populace pacientů s lokálně pokročilými nádory. Důkazy pro indikaci vysoce rizikového lokalizovaného karcinomu prostaty vycházejí z publikovaných studií radioterapie v kombinaci s analogy GnRH, včetně leuprorelinu. Byla analyzována data z pěti publikovaných klinických studií (EORTC 22863, RTOG 85-31, RTOG 92-02, RTOG 8610 a D’Amico et al., JAMA, 2004), která všechna prokazují přínos kombinace analogů GnRH s radioterapií. Jednoznačné rozlišení cílové populace pro indikaci lokálně pokročilého karcinomu prostaty a vysoce rizikového lokalizovaného karcinomu prostaty nebylo v publikovaných studiích možné. Klinické údaje ukazují, že radioterapie s následnou tříletou androgen deprivační léčbou je vhodnější než radioterapie s následnou šestiměsíční androgen deprivační léčbou. Doporučená délka androgen deprivační léčby v léčebných doporučeních pro pacienty s onemocněním klinického stádia T3–T4, kteří podstupují radioterapii, je 2–3 roky. Klinická účinnost a bezpečnost přípravku CAMCEVI 21 mg Multicentrická jednoramenná otevřená 24týdenní studie fáze 3 zkoumající leuprorelin zahrnovala 144 mužských pacientů s vysoce rizikovým lokalizovaným a lokálně pokročilým karcinomem prostaty vyžadujícím androgen deprivační léčbu. Účinnost léčivého přípravku (dvě dávky podané v rozmezí 12 týdnů) byla hodnocena podle procenta subjektů, u nichž byla koncentrace testosteronu v séru snížena na hladinu kastračního prahu, účinku na hladinu LH v séru jako měřítka pro regulaci hladiny testosteronu a účinku na hladinu PSA v séru. Procento pacientů, kteří dosáhli hladiny testosteronu v séru nižší než hladina kastračního prahu (≤ 50 ng/dl) do 28. dne, bylo 98,6 % (141 z 143 subjektů; randomizovaných podle původního léčebného záměru) a 98,5 % (130 ze 132 subjektů; léčených dle protokolu), (obrázek 1).

9. Hladina testosteronu (ng/dl) (průměrná hodnota +/- SE)

Obrázek 1: Průměrná koncentrace testosteronu v séru při léčbě přípravkem CAMCEVI 21 mg v průběhu času (n = 132; populace léčená dle protokolu)

Dny od prvního podání Přerušovaná čára označuje kastrační hladinu (50 ng/dl) testosteronu v séru. Po podání první injekce došlo k významnému snížení průměrné hladiny LH v séru a tento účinek trval až do konce studie (pokles oproti výchozímu stavu o 97 % [168. den]). V této studii nebyla přímo měřena velikost nádoru, ale u leuprorelinu lze předpokládat nepřímou příznivou odpověď nádoru, o čem svědčí významné snížení průměrné hladiny PSA v průběhu času po podání injekce tohoto léčivého přípravku (průměrná hodnota 35,9 ng/ml ve výchozím stavu se 168. den snížila na průměrnou minimální hodnotu 1,2 ng/ml [populace léčená dle protokolu]). Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s referenčním léčivým přípravkem obsahujícím leuprorelin u všech podskupin pediatrické populace u karcinomu prostaty (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2). 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce Po podání první a druhé dávky přípravku CAMCEVI 21 mg bylo pozorováno počáteční rychlé zvýšení koncentrace leuprorelinu v séru a poté během prvních 3 dnů po podání dávky následovalo rychlé snížení: po počáteční fázi „prudkého zvýšení“, charakterizovaného průměrnou koncentrací leuprorelinu v séru 37,8 ng/ml přibližně po 4,0 hodinách a 37,7 ng/ml po 4,0 hodinách po podání dávky, byla průměrná hladina leuprorelinu v séru během každého 12týdenního dávkovacího intervalu nadále poměrně neměnná, přičemž docházelo k neustálému uvolňování leuprorelinu třetí den po podání dávky při zachování stabilní koncentrace v séru (fáze „plató“) až do12. týdne (přibližně tříměsíčního) dávkovacího intervalu (průměrná koncentrace: 0,30 až 1,59 ng/ml). Nic nenasvědčuje tomu, že by po opakovaném podávání leuprorelinu ve 12týdenních intervalech docházelo k nadměrnému hromadění přípravku v těle.

10. Po počátečním prudkém zvýšení koncentrace leuprorelinu po podání přípravku CAMCEVI 21

mg následuje rychlé snížení na hladinu v ustáleném stavu. Na obrázku 2 (studie FP01C-17-001; II. část) je znázorněn farmakokinetický/farmakodynamický (podle hladiny testosteronu v séru) profil leuprorelinu oproti hladině testosteronu v séru pozorovaný po podání počáteční injekce přípravku CAMCEVI 21 mg (první dávka) a ve 12. týdnu (druhá dávka). Obrázek 2: Farmakokinetická/farmakodynamická odpověď na přípravek CAMCEVI 21 mg

Koncentrace (ng/ml)

leuprorelin, populace 2 (n = 112) testosteron, populace 2 (n = 112)

Čas (den) Distribuce Průměrný distribuční objem leuprorelinu v ustáleném stavu po podání intravenózního bolusu zdravým mužským dobrovolníkům byl 27 litrů. Míra vazby na lidské plazmatické proteiny in vitro se pohybovala od 43 % do 49 %. Metabolismus Nebyly provedeny žádné studie metabolismu leuprorelinu. Eliminace U zdravých mužských dobrovolníků vykázal 1 mg leuprorelinu podaný jako intravenózní bolus průměrnou systémovou clearance 8,34 l/h, přičemž terminální eliminační poločas byl na základě dvoukompartmentového modelu zhruba 3 hodiny. Nebyly provedeny žádné studie exkrece leuprorelinu. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Účinky na reprodukční systém, které byly odhaleny v preklinických studiích s leuprorelinem prováděných na obou pohlavích, odpovídaly známým farmakologickým vlastnostem této látky. Ukázalo se, že tyto účinky jsou reverzibilní po vysazení léčby a příslušném období regenerace. Leuprorelin nevykazoval teratogenitu. U králíků byla v souladu s farmakologickými účinky leuprorelinu na reprodukční systém pozorována embryotoxicita/letalita.

V souladu s agonistickými účinky leuprorelinu na GnRH byla u adenohypofýzy potkanů pozorována hyperplazie a adenom. Byly provedeny studie karcinogenity na potkanech a myších trvající 24 měsíců. U potkanů bylo po subkutánním podání pozorováno na dávkách závislé zvýšení frekvence apoplexií hypofýzy, a to při dávkách 0,6 až 4 mg/kg/den. U myší nebyl žádný takový účinek pozorován. V sérii testů in vitro a in vivo nevykazoval leuprorelin mutagenitu.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Polyglaktin Methylpyrrolidon 6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se. 6.3

Doba použitelnosti

30 měsíců. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Jedno balení obsahuje: 1 předplněnou injekční stříkačku (z cyklického olefinového kopolymeru, uzavřenou šedým brombutylovým elastomerovým krytem hrotu, s pístem a okrajem pro uchopení prsty), 1 sterilní bezpečnostní jehlu (18 G, 5/8 palce = 1,27 x 16 mm). 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Před podáním injekce se řiďte pokyny pro správnou přípravu přípravku CAMCEVI. Důležité: Před použitím nechte přípravek CAMCEVI zahřát na pokojovou teplotu (15 °C až 25 °C). Během podání se doporučuje použít rukavice. Přípravek CAMCEVI obsahuje:  jeden blistr obsahující jednu sterilní předplněnou injekční stříkačku;  jednu sterilní bezpečnostní jehlu.

Sestavená předplněná injekční stříkačka:

1. krok – Příprava léčivého přípravku: Nechte zahřát na pokojovou teplotu a zkontrolujte obsah  Vyjměte přípravek CAMCEVI z chladničky.  Před použitím nechte přípravek CAMCEVI zahřát na pokojovou teplotu (15 °C až 25 °C), což trvá přibližně 15 až 20 minut.  Na rovném, čistém a suchém povrchu otevřete krabičku a vyjměte blistr a sáček. Vyjměte předplněnou injekční stříkačku s přípravkem CAMCEVI (A) z blistru. Vyjměte bezpečnostní jehlu (B) ze sáčku. Zkontrolujte celý obsah balení. Injekční stříkačku nepoužívejte, pokud je kterákoli její část poškozená.  Zkontrolujte dobu použitelnosti uvedenou na injekční stříkačce. Nepoužívejte injekční stříkačku, pokud uplynula doba použitelnosti.  Před použitím přípravek vizuálně zkontrolujte. Předplněná injekční stříkačka má obsahovat téměř bílou až světle žlutou viskózní a opalizující suspenzi. Injekční stříkačku nepoužívejte, pokud si všimnete, že jsou v injekční stříkačce cizorodé částice.

2. krok – Sestavení injekční stříkačky: Nasaďte jehlu

 

Odstraňte z injekční stříkačky šedý kryt (A). Nasaďte jehlu (B) na konec injekční stříkačky (A) tak, že ji zatlačíte a poté jí budete otáčet zhruba o tři čtvrtiny otáčky po směru hodinových ručiček, dokud není jehla zajištěna. Jehlu příliš neutahujte. Pokud po příliš silném utažení jehly dojde k poškození injekční stříkačky nebo jehly, předplněnou injekční stříkačku s přípravkem CAMCEVI zlikvidujte.



Vyberte místo vpichu v horní nebo střední části břicha, kde je dostatečně měkká nebo volná podkožní tkáň, která nebyla nedávno použita jako místo vpichu. Místo vpichu je nutné pravidelně střídat. Místo vpichu očistěte alkoholovým tamponem. NEAPLIKUJTE injekci do míst se svalovou nebo vazivovou podkožní tkání nebo do míst, kde může docházet k tření či stlačování kůže (např. páskem nebo gumou u kalhot). Sejměte kryt z jehly (B). V místě vpichu vytvořte jednou rukou kožní řasu. Zasuňte do ní jehlu pod úhlem 90°, pak kožní řasu uvolněte. Pomalu a plynule stlačujte píst a vstříkněte celý obsah injekční stříkačky pod kůži. Poté jehlu vytáhněte pod stejným úhlem 90° jako při jejím zasunování. Je naprosto nezbytné, aby se injekce nepodávala intraarteriálně nebo intravenózně.

3. krok – Podání injekce: Připravte místo vpichu



Podejte léčivý přípravek



4. krok – Likvidace jehly a předplněné injekční stříkačky 

Chránič jehly Aktivace palcem

Aktivace povrchem 

Bezprostředně po vytažení jehly aktivujte bezpečnostní kryt pomocí prstu/palce nebo plochého povrchu a zatlačte, dokud zcela nezakryje hrot jehly a nezapadne na své místo. Slyšitelné a hmatatelné „cvaknutí“ ověří uzamčenou polohu. Zkontrolujte, zda je bezpečnostní pouzdro plně zajištěno. Po použití umístěte použitou injekční stříkačku se zakrytou jehlou do vhodné nádoby na ostré předměty.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n Edifici Est, 6ª Planta 08039 Barcelona Španělsko

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/22/1647/002

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 24. května 2022

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

CAMCEVI 42 mg injekční suspenze s prodlouženým uvolňováním

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna předplněná injekční stříkačka s injekční suspenzí s prodlouženým uvolňováním obsahuje leuprorelin-mesilát odpovídající 42 mg leuprorelinu. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

LÉKOVÁ FORMA

Injekční suspenze s prodlouženým uvolňováním. Předplněná injekční stříkačka s téměř bílou až světle žlutou viskózní a opalizující suspenzí.

KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Dávkování a způsob podání

Dávkování Dospělí pacienti s karcinomem prostaty Přípravek CAMCEVI má být podáván pod dohledem lékaře s odbornými znalostmi potřebnými pro sledování odpovědi na léčbu. Přípravek CAMCEVI 42 mg se podává jako jednorázová subkutánní injekce každých 6 měsíců. Injikovaná suspenze vytvoří solidní depo pro dodávání léčivého přípravku do těla a po dobu 6 měsíců průběžně uvolňuje leuprorelin. Léčba pokročilého karcinomu prostaty leuprorelinem je v zásadě dlouhodobá a nemá se přerušovat, pokud dojde k remisi nebo zlepšení. Leuprorelin lze použít jako neoadjuvantní nebo adjuvantní léčbu v kombinaci s radioterapií u vysoce rizikového lokalizovaného a lokálně pokročilého karcinomu prostaty. Odpověď na leuprorelin se musí sledovat pomocí klinických parametrů a měřením hladiny prostatického specifického antigenu (PSA) v séru. Klinické studie ukázaly, že se hladina testosteronu u většiny pacientů bez provedené orchiektomie během prvních 3 dnů zvýšila a poté se během 3–4 týdnů snížila pod kastrační hladinu. Po dosažení této hladiny se kastrační hladina udržovala po celou dobu trvání léčby (< 1,0 % výkyvů hladiny testosteronu). Pokud není odpověď pacienta zcela optimální, je vhodné ověřit, zda hladina testosteronu v séru dosáhla kastrační hladiny nebo na ní setrvává.

Kontraindikace

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Fertilita, těhotenství a kojení

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nežádoucí účinky

Tabulkový přehled nežádoucích účinků Během klinických studií s léčivými přípravky obsahujícími leuprorelin k injekčnímu podání byly u pacientů s pokročilým karcinomem prostaty hlášeny následující nežádoucí účinky. Nežádoucí účinky jsou klasifikovány podle četnosti výskytu jako velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100, < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000, < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000, < 1/1 000) a velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). Tabulka 1: Nežádoucí účinky hlášené v souvislosti s léčivými přípravky obsahujícími leuprorelin k injekčnímu podání Infekce a infestace časté nazofaryngitida méně časté infekce močových cest, lokální kožní infekce Poruchy krve a lymfatického systému časté hematologické změny, anemie Poruchy metabolismu a výživy méně časté zhoršení diabetu mellitu Psychiatrické poruchy méně časté neobvyklé sny, deprese, snížení libida Poruchy nervového systému méně časté závrať, bolest hlavy, hypestezie, insomnie, poruchy chuti, poruchy čichu, vertigo vzácné abnormální mimovolní pohyby není známo idiopatická intrakraniální hypertenze (pseudotumor cerebri) (viz bod 4.4) Srdeční poruchy méně časté prodloužení QT intervalu (viz body 4.4 a 4.5), infarkt myokardu (viz bod 4.4) Cévní poruchy velmi časté návaly horka méně časté hypertenze, hypotenze vzácné synkopa, kolaps Respirační, hrudní a mediastinální poruchy méně časté rýma, dušnost není známo intersticiální plicní onemocnění Gastrointestinální poruchy časté nauzea, průjem, gastroenteritida/kolitida méně časté zácpa, sucho v ústech, dyspepsie, zvracení vzácné plynatost, říhání Poruchy kůže a podkožní tkáně velmi časté ekchymózy, erytém časté pruritus, noční pocení méně časté lepkavost kůže, nadměrné pocení vzácné alopecie, kožní výsev není známo Stevensův-Johnsonův syndrom / toxická epidermální nekrolýza (SJS/TEN) (viz bod 4.4); toxický kožní výsev; erythema multiforme Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně časté artralgie, bolest končetin, myalgie, třesavka, slabost

méně časté Poruchy ledvin a močových cest časté méně časté Poruchy reprodukčního systému a prsu časté méně časté vzácné Celkové poruchy a reakce v místě aplikace velmi časté časté méně časté vzácné velmi vzácné Vyšetření časté méně časté

Popis vybraných nežádoucích účinků K dalším nežádoucím účinkům všeobecně hlášeným při léčbě leuprorelinem patří periferní otok, plicní embolie, palpitace, myalgie, změny citlivosti kůže, svalová slabost, zimnice, vyrážka, amnézie a poruchy vidění. U dlouhodobého používání přípravků této skupiny byla pozorována svalová atrofie. Po podání krátkodobě i dlouhodobě působících agonistů GnRH byl vzácně zaznamenán infarkt v preexistujícího hypofyzárního adenomu. Vzácně byly hlášeny případy trombocytopenie a leukopenie. Byly popsány změny glukózové tolerance. Po podání analogů agonistů GnRH byly hlášeny epileptické záchvaty (viz bod 4.4). Lokální nežádoucí účinky po podání injekce léčivých přípravků obsahujících leuprorelin jsou podobné lokálním nežádoucím účinkům vyskytujícím se u podobných subkutánně podávaných léčivých přípravků. Obecně lze říci, že tyto lokální nežádoucí účinky vyskytující se po subkutánní injekci jsou mírné a mají krátké trvání. Anafylaktické/anafylaktoidní reakce byly hlášeny vzácně po podání analog agonistů GnRH. Změny denzity kostí V lékařské literatuře se uvádějí případy snížené denzity kostí u mužů, kteří prodělali orchiektomii nebo se léčili některým z agonist GnRH. Lze předpokládat, že dlouhodobá léčba leuprorelinem může vykazovat nárůst známek osteoporózy. Podrobnější informace týkající se zvýšeného rizika fraktur z důvodu osteoporózy jsou uvedeny v bodě 4.4.

Zhoršení známek a příznaků onemocnění Léčba leuprorelinem může během prvních několika týdnů způsobit zhoršení známek a příznaků onemocnění. Pokud dojde ke zhoršení stavu, jako např. vertebrálních metastáz a/nebo obstrukce močových cest nebo hematurie, mohou nastat neurologické obtíže, jako je slabost a/nebo parestezie dolních končetin nebo zhoršení příznaků týkajících se močových cest. Klinické zkušenosti týkající se místní kožní snášenlivostí přípravku CAMCEVI V hlavní studii FP01C-13-001 byla hodnocena místní kožní snášenlivost přípravku CAMCEVI z hlediska čtyř aspektů: svědění, erytém, pálení a štípání. Ze 137 subjektů, kterým byly podávány subkutánní injekce přípravku CAMCEVI, nevykazovala většina po podání injekce žádné nebo jen mírné podráždění kůže. Hlášené lokalizované příhody byly většinou mírné až středně závažné a odezněly. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: hormonální léčiva používaná v onkologii, analoga gonadotropinreleasing hormonu; ATC kód: L02AE02 Mechanismus účinku Leuprorelin-mesilát je syntetický nonapeptidový agonista přirozeně se vyskytujícího hormonu GnRH, který u mužů inhibuje hypofyzární sekreci gonadotropinů a potlačuje tvorbu steroidů ve varlatech, pokud se podává trvale. Tento účinek je po přerušení léčby reverzibilní. Agonista je však účinnější než přirozený hormon a doba do návratu hladiny testosteronu na původní hodnotu se může u jednotlivých pacientů lišit. Farmakodynamické účinky Podávání leuprorelinu má za následek počáteční zvýšení hladiny cirkulujícího luteinizačního hormonu (LH) a folikulostimulačního hormonu (FSH), což u mužů vede k přechodnému zvýšení hladiny gonadálních steroidů, testosteronu a dihydrotestosteronu. Trvalé podávání leuprorelinu vede ke snížení hladiny LH a FSH. U mužů se hladina testosteronu snižuje pod hladinu kastračního prahu (≤ 50 ng/dl). Po první dávce leuprorelinu došlo k přechodnému zvýšení průměrné koncentrace testosteronu v séru, která poté během 3–4 týdnů klesla pod hladinu kastračního prahu (≤ 50 ng/dl) a při šestiměsíčním podávání léčivého přípravku setrvala pod hladinou kastračního prahu (obrázek 1 níže).

Dlouhodobé studie ukázaly, že pokračování léčby udržuje hladinu testosteronu pod kastračním prahem po dobu až sedmi let a pravděpodobně již natrvalo. Během programu klinického hodnocení nebyla přímo měřena velikost nádoru, byla však pozorována nepřímá příznivá odpověď nádoru, o čem svědčí snížení průměrné hladiny PSA o 97 % při podávání leuprorelinu. V randomizované klinické studii fáze III, které se zúčastnilo 970 pacientů s lokálně pokročilým karcinomem prostaty (převážně pacienti s onemocněním klinického stádia T2c až T4 a několik pacientů s patologickým onemocněním regionálních uzlin klinického stádia T1c až T2b), z nichž bylo 483 zařazeno do skupiny s krátkodobou androgenní supresí (6 měsíců) v kombinaci s radioterapií a 487 do skupiny s dlouhodobou léčbou (3 roky), byla při analýze non-inferiority porovnávána krátkodobá a dlouhodobá konkomitantní a adjuvantní hormonální léčba agonisty GnRH (triptorelinem nebo goserelinem). Celková pětiletá mortalita byla 19% ve skupině s krátkodobou léčbou a 15,2% ve skupině s dlouhodobou léčbou. Zaznamenaný poměr rizik 1,42 s horním jednostranným 95,71% IS 1,79 nebo dvoustranným 95,71% IS 1,09; 1,85 (p = 0,65 pro průkaz non-inferiority) ukazuje, že kombinace radioterapie s šestiměsíční léčbou androgenní deprivací vede k horšímu přežití ve srovnání s radioterapií spolu s tříletou léčbou androgenní deprivací. Celkové pětileté přežití ve skupině s dlouhodobou léčbou dosahuje 84,8 % a ve skupině s krátkodobou léčbou 81,0 %. Celková kvalita života hodnocená pomocí dotazníku kvality života QLQ-C30 se významně nelišila mezi těmito dvěma skupinami (p = 0,37). Ve výsledcích převládají údaje populace pacientů s lokálně pokročilými nádory. Důkazy pro indikaci vysoce rizikového lokalizovaného karcinomu prostaty vycházejí z publikovaných studií radioterapie v kombinaci s analogy GnRH, včetně leuprorelinu. Byla analyzována data z pěti publikovaných klinických studií (EORTC 22863, RTOG 85-31, RTOG 92-02, RTOG 8610 a D’Amico et al., JAMA, 2004), která všechna prokazují přínos kombinace analogů GnRH s radioterapií. Jednoznačné rozlišení cílové populace pro indikaci lokálně pokročilého karcinomu prostaty a vysoce rizikového lokalizovaného karcinomu prostaty nebylo v publikovaných studiích možné. Klinické údaje ukazují, že radioterapie s následnou tříletou androgen deprivační léčbou je vhodnější než radioterapie s následnou šestiměsíční androgen deprivační léčbou. Doporučená délka androgen deprivační léčby v léčebných doporučeních pro pacienty s onemocněním klinického stádia T3–T4, kteří podstupují radioterapii, je 2–3 roky. Klinická účinnost a bezpečnost přípravku CAMCEVI Multicentrická jednoramenná otevřená 48týdenní studie fáze 3 zkoumající leuprorelin zahrnovala 137 mužských pacientů s vysoce rizikovým lokalizovaným a lokálně pokročilým karcinomem prostaty vyžadujícím androgen deprivační léčbu. Účinnost léčivého přípravku (dvě dávky podané v rozmezí 24 týdnů) byla hodnocena podle procenta subjektů, u nichž byla koncentrace testosteronu v séru snížena na hladinu kastračního prahu, účinku na hladinu LH v séru jako měřítka pro regulaci hladiny testosteronu a účinku na hladinu PSA v séru. Procento pacientů, kteří dosáhli hladiny testosteronu v séru nižší než hladina kastračního prahu (≤ 50 ng/dl) do 28. dne, bylo 98,5 % (135 z 137 pacientů; randomizovaných podle původního léčebného záměru) a 99,2 % (123 ze 124 subjektů; léčených dle protokolu), (obrázek 1).

Hladina testosteronu v séru (ng/dl)

Obrázek 1: Průměrná koncentrace testosteronu v séru při léčbě přípravkem CAMCEVI v průběhu času (n = 124; populace léčená dle protokolu)

Dny Přerušovaná čára označuje kastrační hladinu (50 ng/dl) testosteronu v séru. Po podání první injekce došlo k významnému snížení průměrné hladiny LH v séru a tento účinek trval až do konce studie (pokles oproti výchozímu stavu o 98 % [336. den]). V této studii nebyla přímo měřena velikost nádoru, ale u leuprorelinu lze předpokládat nepřímou příznivou odpověď nádoru, o čem svědčí významné snížení průměrné hladiny PSA v průběhu času po podání injekce tohoto léčivého přípravku (průměrná hodnota 70 ng/ml ve výchozím stavu se 168. den snížila na průměrnou minimální hodnotu 2,6 ng/ml [populace léčená dle protokolu]). Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s referenčním léčivým přípravkem obsahujícím leuprorelin u všech podskupin pediatrické populace u karcinomu prostaty (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2). 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce Po podání první a druhé dávky leuprorelinu bylo pozorováno počáteční rychlé zvýšení koncentrace leuprorelinu v séru a poté během prvních 3 dnů po podání dávky následovalo rychlé snížení: po počáteční fázi „prudkého zvýšení“, charakterizovaného průměrnou koncentrací leuprorelinu v séru 99,7 ng/ml přibližně po 3,7 hodinách a 93,7 ng/ml po 3,8 hodinách po podání dávky, byla průměrná hladina leuprorelinu v séru během každého 24týdenního dávkovacího intervalu i nadále poměrně neměnná, přičemž docházelo k neustálému uvolňování leuprorelinu i třetí den po podání dávky při zachování stabilní koncentrace v séru (fáze „plató“) až do 24. týdne (přibližně šestiměsíčního) dávkovacího intervalu (průměrná koncentrace: 0,37 až 2,97 ng/ml). Nic nenasvědčuje tomu, že by po opakovaném podávání leuprorelinu ve 24týdenních intervalech docházelo k nadměrnému hromadění přípravku v těle.

Po počátečním prudkém zvýšení koncentrace leuprorelinu po podání přípravku CAMCEVI následuje rychlé snížení na hladinu v ustáleném stavu. Na obrázku 2 (studie FP01C-13-001; II. část) je znázorněn farmakokinetický/farmakodynamický (podle hladiny testosteronu v séru) profil leuprorelinu oproti hladině testosteronu v séru pozorovaný po podání počáteční injekce přípravku CAMCEVI (první dávka) a ve 24. týdnu (druhá dávka).

Koncentrace (ng/ml)

Obrázek 2: Farmakokinetická/farmakodynamická odpověď na přípravek CAMCEVI

leuprorelin testosteron

ČAS (den) Distribuce Průměrný distribuční objem leuprorelinu v ustáleném stavu po podání intravenózního bolusu zdravým mužským dobrovolníkům byl 27 litrů. Míra vazby na lidské plazmatické proteiny in vitro se pohybovala od 43 % do 49 %. Metabolismus Nebyly provedeny žádné studie metabolismu leuprorelinu. Eliminace U zdravých mužských dobrovolníků vykázal 1 mg leuprorelinu podaný jako intravenózní bolus průměrnou systémovou clearance 8,34 l/h, přičemž terminální eliminační poločas byl na základě dvoukompartmentového modelu zhruba 3 hodiny. Nebyly provedeny žádné studie exkrece leuprorelinu. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Byly provedeny studie karcinogenity na potkanech a myších trvající 24 měsíců. U potkanů bylo po podkožím podání pozorováno na dávkách závislé zvýšení frekvence apoplexií hypofýzy, a to při dávkách 0,6 až 4 mg/kg/den. U myší nebyl žádný takový účinek pozorován. V sérii testů in vitro a in vivo nevykazoval leuprorelin mutagenitu.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Polylaktid-DL Methylpyrrolidon 6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se. 6.3

Doba použitelnosti

2 roky. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Sestavená předplněná injekční stříkačka:

2. krok – Sestavení injekční stříkačky: Nasaďte jehlu  

Odstraňte z injekční stříkačky šedý kryt (A). Nasaďte jehlu (B) na konec injekční stříkačky (A) tak, že ji zatlačíte a poté jí budete otáčet zhruba o tři čtvrtiny otáčky po směru hodinových ručiček, dokud není jehla zajištěna. Jehlu příliš neutahujte. Pokud po příliš silném utažení jehly dojde k poškození injekční stříkačky, předplněnou injekční stříkačku s přípravkem CAMCEVI zlikvidujte.

3. krok – Podání injekce: Připravte místo vpichu



Podejte léčivý přípravek



4. krok – Likvidace jehly a předplněné injekční stříkačky 

Chránič jehly Aktivace palcem

Aktivace povrchem 

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6ª planta, 08039, Barcelona, Španělsko

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/22/1647/001

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 24. května 2022

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.

Automatizovaný přepis dokumentu. Zpět na Camcevi.