Caelyx pegylated liposomal 2 mg/ml

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Caelyx pegylated liposomal 2 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml přípravku Caelyx pegylated liposomal obsahuje 2 mg doxorubicini hydrochloridum v pegylované lipozomální formě. Caelyx pegylated liposomal je doxorubicini hydrochloridum, enkapsulovaný v lipozomech s povrchově vázaným methoxypolyethylenglykolem (MPEG). Tento proces je znám jako pegylace a jeho účelem je bránit detekci lipozomů fagocytárním systémem monocytů (MPS), což prodlužuje dobu jejich cirkulace v krevním oběhu. Pomocné látky se známým účinkem Obsahuje plně hydrogenovaný sójový lecithin (ze sójových bobů) – viz bod 4.3. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro infuzní roztok (sterilní koncentrát) Disperze je sterilní, průsvitná a červená.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Caelyx pegylated liposomal je indikován: Jako monoterapie u pacientů s metastazujícím karcinomem prsu, u kterých je zvýšené kardiální riziko. K léčbě pokročilého ovariálního karcinomu u žen, u kterých chemoterapie přípravky na bázi platiny selhala jako léčba první volby. V kombinaci s bortezomibem k léčbě progredujícího mnohočetného myelomu u pacientů, kteří byli dříve už alespoň jednou léčeni a kteří již podstoupili transplantaci kostní dřeně nebo pro ni nejsou vhodní. K léčbě Kaposiho sarkomu (KS) sdruženého s AIDS u pacientů s nízkým počtem CD4 (< 200 CD4 lymfocytů/mm3) a s rozsáhlým mukokutánním nebo viscerálním postižením. Caelyx pegylated liposomal lze užít jako systémovou chemoterapii první volby, nebo jako chemoterapii druhé volby u pacientů s KS sdruženým s AIDS při progresi onemocnění navzdory kombinované systémové terapii tvořené minimálně dvěma z následujících přípravků: vinca alkaloidy, bleomycin a standardní doxorubicin (nebo jiné antracyklinové antibiotikum), a také u pacientů, kteří tuto terapii nesnáší. 4.2

Dávkování a způsob podání

Caelyx pegylated liposomal by měl být podáván pouze pod dohledem kvalifikovaného onkologa, specializovaného na podávání cytotoxických látek. Caelyx pegylated liposomal má ojedinělé farmakokinetické vlastnosti a nesmí se užívat střídavě s jinými lékovými formami doxorubicin-hydrochloridu.

Dávkování Karcinom prsu/Ovariální karcinom: Caelyx pegylated liposomal je podáván intravenózně v dávce 50 mg/m2 jednou za 4 týdny tak dlouho, dokud nemoc neprogreduje a léčba je pacientem stále tolerována. Mnohočetný myelom Caelyx pegylated liposomal se podává v dávce 30 mg/m2 4. den 3týdenního léčebného režimu bortezomibu ve formě 1 hodinu trvající infuze podané bezprostředně po infuzi s bortezomibem. Léčebný režim bortezomibu se skládá z dávek 1,3 mg/m2 podávaných 1., 4., 8. a 11. den každé tři týdny. Dávka by se měla opakovat tak dlouho, dokud bude pacient uspokojivě reagovat a snášet léčbu. 4. den léčebného režimu obou léčivých přípravků lze posunout až o 48 hodin, jak je z lékařského hlediska zapotřebí. Mezi jednotlivými dávkami bortezomibu by mělo uplynout alespoň 72 hodin. KS sdružený s AIDS Caelyx pegylated liposomal se podává nitrožilně v dávce 20 mg/m2 každé dva až tři týdny. Je třeba se vyvarovat intervalů kratších než 10 dnů, neboť při nich nelze vyloučit kumulaci léku a zvýšenou toxicitu. K dosažení léčebné odpovědi se doporučuje léčit pacienty po dobu dvou až tří měsíců. Pro udržení léčebné odpovědi je nutné v léčbě pokračovat dle potřeby. Pro všechny pacienty Pokud se u pacienta objeví časné symptomy nebo známky reakce na infuzi (viz body 4.4 a 4.8), okamžitě se infuze přeruší, podá se vhodná premedikace (antihistaminika a/nebo krátce působící kortikosteroidy) a znovu se začne infuze pomalejší rychlostí. Pokyny pro modifikaci dávky přípravku Caelyx pegylated liposomal K zvládnutí nežádoucích účinků, jako palmoplantární erytrodysestezie (PPE), stomatitida nebo hematologická toxicita, může být dávka redukována nebo její podání odloženo. Pokyny pro úpravu dávky přípravku Caelyx pegylated liposomal sekundárně v závislosti k těmto nežádoucím účinkům jsou uvedeny níže v tabulkách. Klasifikace toxicity v těchto tabulkách je založena na kritériích toxicity podle National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (NCI-CTC). Tabulky pro PPE (tabulka 1) a stomatitidu (tabulka 2) udávají postup pro úpravu dávek v klinických studiích při léčbě karcinomu prsu nebo ovariálního karcinomu (úprava pro doporučený 4týdenní léčebný cyklus); jestliže se tyto toxicity objeví u pacientů s KS sdruženým s AIDS, doporučené 2 až 3týdenní cykly mohou být modifikovány podobným způsobem. Tabulka pro hematologickou toxicitu (tabulka 3) udává přehled úpravy dávkování v klinických studiích pouze pro léčbu pacientů s karcinomem prsu a ovariálním karcinomem. Úprava dávky u pacientů s KS sdruženým s AIDS je uvedena za tabulkou 4. Tabulka 1

PALMOPLANTÁRNÍ ERYTRODYSESTEZIE Týden po předešlé dávce přípravku Caelyx pegylated liposomal Stupeň toxicity dle Týden 4 Týden 5 Týden 6 nynějšího zhodnocení Stupeň 1 Ponechat dávku Ponechat dávku Snížit dávku o (mírný erytém, otok pokud pacient nemá Pokud pacient nemá 25 %; vrátit se k nebo deskvamace, předchozí stupeň předchozí stupeň 4týdennímu neinterferující s kožní toxicity 3 nebo kožní toxicity 3 nebo intervalu denními aktivitami) 4, v tom případě 4, v tom případě čekejte další týden čekejte další týden

Stupeň 2 (erytém, deskvamace nebo otok, interferující ale předem nevylučující normální fyzické aktivity; malé puchýře nebo ulcerace menší než 2 cm v průměru) Stupeň 3 (puchýře, ulcerace nebo otok, interferující s chůzí nebo s normálními denními aktivitami; není možné nosit běžný oděv) Stupeň 4 (difúzní nebo lokální proces způsobený infekčními komplikacemi, nebo upoutání na lůžko nebo hospitalizace)

Čekat další týden

Čekat další týden

Snížit dávku o 25 %; vrátit se k 4týdennímu intervalu

Čekat další týden

Čekat další týden

Vyřadit pacienta

Čekat další týden

Čekat další týden

Vyřadit pacienta

Tabulka 2

STOMATITIDA Týden po předešlé dávce přípravku Caelyx pegylated liposomal Stupeň toxicity dle Týden 4 Týden 5 Týden 6 nynějšího zhodnocení Stupeň 1 Ponechat dávku Ponechat dávku Snížit dávku o (nebolestivé vředy, pokud pacient nemá pokud pacient nemá 25 %; vrátit se k erytém nebo slabá předchozí stupeň předchozí stupeň 4týdennímu bolest) stomatitidy 3 nebo 4, stomatitidy 3 nebo 4, intervalu nebo v tom případě čekejte v tom případě čekejte vyřadit pacienta dle další týden. další týden. lékařského posouzení Stupeň 2 Čekat další týden Čekat další týden Snížit dávku o (bolestivý erytém, 25 %; vrátit se k edém nebo vředy, ale 4týdennímu může přijímat potravu) intervalu nebo vyřadit pacienta dle lékařského posouzení Stupeň 3 Čekat další týden Čekat další týden Vyřadit pacienta (bolestivý erytém, edém nebo vředy, ale pacient nemůže přijímat potravu) Stupeň 4 Čekat další týden Čekat další týden Vyřadit pacienta (vyžaduje parenterální nebo enterální podporu)

Tabulka 3 STUPEŇ Stupeň 1

HEMATOLOGICKÁ TOXICITA (ANC NEBO TROMBOCYTY) – VEDENÍ PACIENTEK S KARCINOMEM PRSU NEBO S OVARIÁLNÍM KARCINOMEM ANC TROMBOCYTY MODIFIKACE 1 500 – 1 900 75 000 – 150 000 Pokračování léčby bez redukce dávky.

Stupeň 2

1 000 – < 1 500

50 000 – < 75 000

Stupeň 3

500 – < 1 000

25 000 – < 50 000

Stupeň 4

< 500

< 25 000

Počkat dokud ANC ≥ 1 500 a tromobocyty ≥ 75 000; pak pokračovat s dávkou bez redukce. Počkat dokud ANC ≥ 1 500 a tromobocyty ≥ 75 000; pak pokračovat s dávkou bez redukce. Počkat dokud ANC ≥ 1 500 a tromobocyty ≥ 75 000; pak snížit dávku o 25 % nebo pokračovat s plnou dávkou s podporou růstového faktoru.

U pacientů s mnohočetným myelomem léčených přípravkem Caelyx pegylated liposomal v kombinaci s bortezomibem, u kterých dochází k PPE nebo stomatitidě, by se měla dávka přípravku Caelyx pegylated liposomal upravit podle popisu výše v tabulce 1, respektive tabulce 2. Níže uvedená tabulka 4 obsahuje popis další úpravy dávkování v klinickém hodnocení léčby pacientů s mnohočetným myelomem, kteří užívají kombinovanou terapii přípravkem Caelyx pegylated liposomal s bortezomibem. Podrobnější informace o dávkování bortezomibu a jeho úpravách viz SmPC bortezomibu. Úprava dávkování při kombinované terapii Caelyx pegylated liposomal + bortezomib - pacienti s mnohočetným myelomem Stav pacienta Caelyx pegylated liposomal Bortezomib Horečka ≥ 38○C a Pokud je to před 4. dnem, Snižte další dávku o 25 %. ANC < 1 000/mm3 v tomto cyklu dávku nepodávejte; pokud je to po 4. dni, snižte další dávku o 25 %. V kterýkoli den podávání léku Pokud je to před 4. dnem, Nepodávejte; pokud v cyklu po 1. dni každého cyklu: v tomto cyklu dávku nejsou podány 2 nebo více nepodávejte; pokud je to po 4. dávek, snižte v následujících Počet trombocytů dni, snižte v dalších cyklech cyklech dávku o 25 %. < 25 000/mm3 dávku o 25 %, je-li dávka Hemoglobin < 8 g/dl bortezomibu snížena kvůli ANC < 500/mm3 hematologické toxicitě.* Nehematologická toxicita ve Nepodávejte, dokud se stupeň Nepodávejte, dokud se stupeň vztahu k léku stupně 3 nebo 4 nesníží na < 2, následně nesníží na < 2, následně všechny dávky snižte o 25 %. všechny dávky snižte o 25 %. Neuropatická bolest nebo Žádná úprava dávky. Viz SmPC bortezomibu. periferní neuropatie Tabulka 4

*více informací o dávkování bortezomibu a úpravě dávek viz SmPC bortezomibu

U pacientů s KS sdruženým s AIDS léčených přípravkem Caelyx pegylated liposomal může hematologická toxicita vyžadovat snížení dávky nebo přerušení či oddálení terapie. Dočasně přerušte léčbu přípravkem Caelyx pegylated liposomal u pacientů, pokud je počet ANC < 1 000/mm3 a/nebo počet trombocytů < 50 000/mm3. G-CSF (nebo GM-CSF) může být podán jako souběžná léčba na podporu krevního obrazu, když v následujících cyklech počet ANC klesne pod 1 000/mm3.

5. Pacienti s porušenou funkcí jater

Farmakokinetika přípravku Caelyx pegylated liposomal, stanovená u malého počtu pacientů se zvýšenými hladinami celkového bilirubinu, se neliší od pacientů s normálním celkovým bilirubinem; nicméně dokud nebudou získané další zkušenosti, dávkování přípravku Caelyx pegylated liposomal u pacientů s porušenou funkcí jater by mělo být redukováno na základě výsledků klinických studií s karcinomem prsu a s ovariálním karcinomem následovně: na začátku léčby, pokud je bilirubin mezi 1,2 – 3,0 mg/dl, první dávka je redukována o 25 %. Jestliže je bilirubin > 3,0 mg/dl, první dávka je redukována o 50 %. Jestliže pacient toleruje první dávku bez zvýšení sérového bilirubinu nebo jaterních enzymů, dávka pro cyklus 2 může být zvýšena na hladinu příští dávky, tj. jestliže je první dávka redukována o 25 %, zvýší se v cyklu 2 na plnou dávku; jestliže je první dávka redukována o 50 %, zvýší se v cyklu 2 na 75 % plné dávky. Dávkování se může zvýšit na plnou dávku v následujících cyklech, pokud bude tolerována. Přípravek Caelyx pegylated liposomal může být podáván pacientům s metastázami jater, kterým se současně zvyšuje bilirubin a jaterní enzymy až do čtyřnásobného horního limitu normálního rozmezí. Před podáním přípravku Caelyx pegylated liposomal je nutné zhodnotit jaterní funkci za pomoci běžných klinických laboratorních vyšetření, jako jsou ALT/AST, alkalická fosfatáza a bilirubin. Pacienti s porušenou funkcí ledvin Vzhledem k tomu, že je doxorubicin metabolizován v játrech a vylučován žlučí, úprava dávkování by neměla být vyžadována. Výsledky populační farmakokinetiky (v rozmezí stanovované clearance kreatininu 30 – 156 ml/min) ukazují, že clearance přípravku Caelyx pegylated liposomal není ovlivněná funkcí ledvin. U pacientů s clearancí kreatininu menší než 30 ml/min nejsou farmakokinetické údaje známé. Pacienti s KS sdruženým s AIDS se splenektomií Vzhledem k tomu, že s podáváním přípravku Caelyx pegylated liposomal u pacientů, kteří měli splenektomii nejsou zkušenosti, léčba s přípravkem Caelyx pegylated liposomal se u nich nedoporučuje. Pediatričtí pacienti Zkušenosti s podáváním u dětí jsou omezené. Podávání přípravku Caelyx pegylated liposomal dětem do 18 let se nedoporučuje. Starší pacienti Populační analýzy ukázaly, že věk v sledovaném rozmezí (21 – 75 let) významně nemění farmakokinetiku přípravku Caelyx pegylated liposomal. Způsob podání Caelyx pegylated liposomal je podáván jako intravenózní infuze. Další pokyny pro přípravu a zvláštní opatření pro používání viz bod 6.6. Přípravek Caelyx pegylated liposomal nepodávejte ve formě bolusové injekce nebo neředěné disperze. Doporučuje se spojit infuzní linku pro Caelyx pegylated liposomal postranním portem intravenózní infuze 5 % (50 mg/ml) roztoku glukosy, aby se tak dosáhlo dalšího zředění a minimalizovalo se riziko trombózy a extravazace. Infuzi lze aplikovat do periferní žíly. Nepoužívejte spolu s in-line filtry. Caelyx pegylated liposomal nesmí být aplikován intramuskulární nebo subkutánní cestou (viz bod 6.6). Pro dávky < 90 mg: Caelyx pegylated liposomal se zředí v 250 ml 5% (50 mg/ml) infuzního roztoku glukosy na infuzi. Pro dávky ≥ 90 mg: Caelyx pegylated liposomal se zředí v 500 ml 5% (50 mg/ml) infuzního roztoku glukosy na infuzi. Karcinom prsu/Ovariální karcinom/Mnohočetný myelom Pro minimalizaci rizika reakcí po infuzi se počáteční dávka nepodává rychlostí větší než 1 mg/min. Jestliže nejsou pozorované žádné reakce po infuzi, může být následující infuze přípravku Caelyx pegylated liposomal podávána po dobu 60 minut.

6. U těch pacientů, kteří měli reakci na infuzi, by se měl postup infuze modifikovat následujícím způsobem:

5 % z celkové dávky by mělo být podáváno pomalu během prvních 15 minut. Jestliže je dávka tolerována bez nežádoucí reakce, rychlost infuze může být zdvojnásobena v následujících 15 minutách. Jestliže je tolerována, může být infuze dokončena během následující hodiny do celkového času trvání infuze 90 minut. KS sdružený s AIDS Dávka přípravku Caelyx pegylated liposomal je zředěná ve 250 ml 5% (50 mg/ml) infuzního roztoku glukosy a aplikovaná intravenózní infuzí po dobu delší než 30 minut. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku, arašídy nebo sóju nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Caelyx pegylated liposomal nesmí být užíván k léčbě KS sdruženého s AIDS, který může být účinně léčen lokálními přípravky nebo systémově podaným alfa-interferonem. 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Vzhledem k různým farmakokinetickým profilům a dávkovacím schématům by se neměl přípravek Caelyx pegylated liposomal používat střídavě s jinými lékovými formami doxorubicin-hydrochloridu. Srdeční toxicita Doporučuje se, aby všichni pacienti léčení přípravkem Caelyx pegylated liposomal byli rutinně vyšetřováni elektrokardiograficky. Přechodné změny EKG křivky, jako je oploštění vlny T, deprese úseku S-T a benigní arytmie, není třeba mandatorně považovat za indikace k přerušení léčby přípravkem Caelyx pegylated liposomal. Nicméně, významnějším indikátorem kardiotoxických účinků je oploštění komplexu QRS. Pokud se tato změna objeví, je třeba zvážit přesnější a citlivější vyšetření možného antracyklinového poškození myokardu, tj. endomyokardiální biopsii. Specifičtějšími metodami k monitorování a hodnocení srdečních funkcí než v porovnání s EKG záznamem je hodnocení ejekční frakce levé komory pomocí echokardiografie, anebo lépe pomocí Multigatové Angiografie (MUGA). Tato vyšetření musí být prováděna rutinně před zahájením léčby přípravkem Caelyx pegylated liposomal a pravidelně opakována v průběhu léčby. Hodnocení funkce levé komory je třeba považovat za mandatorní před každou další aplikací přípravku Caelyx pegylated liposomal, pokud by byla překročena kumulativní dávka antracyklinu 450 mg/m2. Výše uvedené vyšetřovací a hodnotící postupy, užívané k monitorování srdeční výkonnosti v průběhu antracyklinové terapie, jsou prováděny v následujícím pořadí: EKG záznam, hodnocení ejekční frakce levé komory, endomyokardiální biopsie. Pokud výsledky vyšetření nasvědčují možnému poškození srdce v důsledku léčby přípravkem Caelyx pegylated liposomal, je třeba pečlivě zvážit, zda očekávaný prospěch z pokračující terapie vyváží riziko irreverzibilního srdečního poškození. Pacientům se srdečním onemocněním vyžadujícím terapii se podává přípravek Caelyx pegylated liposomal pouze tehdy, když očekávaný prospěch převáží rizika pacienta. S opatrností je třeba podávat přípravek Caelyx pegylated liposomal u pacientů se srdeční dysfunkcí. Kdykoli je podezření na kardiomyopatii, tzn. kdykoli ejekční frakce levé komory relativně poklesne pod hodnoty před léčbou a/nebo je ejekční frakce levé komory nižší než prognosticky relevantní hodnota (např. < 45 %), může být zváženo provedení endomyokardiální biopsie a musí se pečlivě zhodnotit, zda očekávaný prospěch z pokračující terapie vyváží riziko potenciálního irreverzibilního srdečního poškození.

7. Náhle může dojít k městnavému srdečnímu selhání způsobeného kardiomyopatií, aniž se předem

objevily změny na EKG - a to dokonce i za několik týdnů po ukončení léčby. S opatrností musí být sledováni pacienti, kteří byli léčeni jinými antracykliny. Do celkové dávky doxorubicin-hydrochloridu je třeba vzít v úvahu rovněž jakoukoli dřívější (nebo současně probíhající) terapii s kardiotoxickými léčivy, jako jsou jiné antracykliny/antrachinony nebo např. fluoruracil. Srdeční toxicita se může také vyskytnout při kumulativních dávkách antracyklinů nižších než 450 mg/m2 u pacientů s předchozím mediastinálním ozařováním nebo u těch, kteří současně užívají cyklofosfamidovou léčbu. Bezpečný profil dávkovacího schématu u kardiaků, doporučený pro karcinom prsu a ovariální karcinom (50 mg/m2) je podobný profilu dávky 20 mg/m2 u pacientů s AIDS-KS (viz bod 4.8). Myelosuprese Mnoho pacientů léčených přípravkem Caelyx pegylated liposomal má bazální myelosupresi v důsledku takových faktorů, jako jejich předcházející HIV onemocnění nebo léčba mnoha současně podávanými přípravky nebo mnoha přípravky podávanými v předchozí léčbě, nebo tumory týkající se kostní dřeně. V pivotních klinických studiích u pacientů s ovariálním karcinomem léčených dávkou 50 mg/m2, myelosuprese byla většinou slabá až středně silná, reverzibilní a nebyla spojená s epizodami neutropenické infekce nebo sepse. Navíc, v kontrolované klinické studii s přípravkem Caelyx pegylated liposomal ve srovnání s topotekanem, výskyt sepsí vztahujících se k léčbě byl podstatně menší u pacientek s ovariálním karcinomem, léčených přípravkem Caelyx pegylated liposomal ve srovnání se skupinou, léčenou topotekanem. Obdobně nízká incidence myelosuprese byla viděna v klinické studii, kde byly pacientky s metastazujícím karcinomem prsu léčeny přípravkem Caelyx pegylated liposomal v první volbě. V protikladu se zkušenostmi u pacientek s karcinomem prsu nebo s ovariálním karcinomem je výskyt myelosuprese u pacientů s KS sdruženým s AIDS nežádoucím účinkem limitujícím velikost dávky (viz bod 4.8). Vzhledem k možnosti suprese funkce kostní dřeně, je nutno v průběhu terapie přípravkem Caelyx pegylated liposomal často pravidelně vyšetřovat krevní obraz, a to minimálně před podáním každé další dávky přípravku Caelyx pegylated liposomal. Perzistující závažná myelosuprese může vyústit až v superinfekci nebo hemoragii. V kontrolovaných klinických studiích u pacientů s KS sdruženým s AIDS byl při léčbě přípravkem Caelyx pegylated liposomal ve srovnání s dávkovacím režimem bleomycin/vinkristin zjištěn vyšší výskyt oportunních infekcí. Pacienti i lékaři si musí být této vyšší incidence vědomi a v případě potřeby proto podniknout potřebná opatření. Sekundární hematologické malignity Jako u jiných DNA-porušujících cytostatických látek byly u pacientů, kteří dostávali kombinovanou léčbu doxorubicinem hlášeny sekundární akutní myeloidní leukemie a myelodysplasie. Proto každý pacient léčený doxorubicinem musí být sledován hematologicky. Sekundární orální neoplasmata Velmi vzácné případy sekundárního karcinomu dutiny ústní byly hlášeny u pacientů užívajících dlouhodobě (více než jeden rok) Caelyx pegylated liposomal nebo u těch, kteří byli vystaveni kumulativní dávce vyšší než 720 mg/m2. Případy sekundárního karcinomu dutiny ústní byly diagnostikovány jednak během léčby s přípravkem Caelyx pegylated liposomal, jednak až do 6let po poslední dávce. Pacienti mají být monitorováni v pravidelných intervalech pro přítomnost ulcerace v dutině ústní nebo ústního diskomfortu, který může být známkou sekundárního karcinomu dutiny ústní. Reakce sdružené s infuzí Během několika minut po zahájení infuze přípravku Caelyx pegylated liposomal se mohou objevit závažné a někdy až život ohrožující reakce sdružené s infuzí, které lze charakterizovat jako podobné alergickým nebo anafylaktickým reakcím, se symptomy včetně astmatu, zrudnutí, kopřivkové vyrážky, bolesti na hrudi, zvýšené teploty, hypertenze, tachykardie, svědění, pocení, zkráceného dechu, otoku obličeje, zimnice, bolesti v zádech, napětím na hrudi nebo v krku a/nebo hypotenze.

8. Velmi vzácně byly také pozorovány křeče v souvislosti s reakcemi na infuzi. Dočasné přerušení infuze

obyčejně upraví tyto symptomy bez další léčby. Nicméně je nutné mít k dispozici k okamžitému použití látky, které tyto symptomy léčí (jako jsou antihistaminika, kortikosteroidy, adrenalin a antikonvulziva), a vybavení pro akutní pomoc. U většiny pacientů je možno pokračovat v léčbě po odeznění všech symptomů, bez jejich opakovaného výskytu. Reakce sdružené s infuzí se po prvním léčebném cyklu objevují znovu jen vzácně. Pro minimalizaci rizika reakcí po infuzi by měla být počáteční dávka podaná rychlostí ≤ 1 mg/min (viz bod 4.2). Syndrom palmoplantární erytrodysestezie (PPE) PPE se vyznačuje bolestivými, makulárními, zarudlými kožními erupcemi. U pacientů se tato příhoda obvykle pozoruje po dvou nebo třech cyklech léčby. Zlepšení obvykle nastává za 1 až 2 týdny, a v některých případech může dojít k úplnému vymizení až za 4 týdny nebo později. K profylaxi a léčbě PPE se používá pyridoxin v dávce 50 až 150 mg za den a kortikosteroidy, tyto terapie však nebyly ve studiích fáze III hodnoceny. Další strategie prevence a léčby PPE zahrnují udržování rukou a nohou v chladu tím, že se vystaví studené vodě (namáčení, lázeň nebo plavání), vyhýbání se nadměrně horké vodě a jejich neomezování (žádné těsné ponožky, rukavice ani boty). Zdá se, že PPE primárně souvisí s dávkovacím schématem a může se omezit prodloužením dávkovacího intervalu o 1 až 2 týdny (viz bod 4.2). Tato reakce nicméně může být u některých pacientů závažná a ochromující a může vyžadovat vysazení léčby (viz bod 4.8). Intersticiální plicní onemocnění (ILD) Intersticiální plicní onemocnění (interstitial lung disease, ILD), které může akutně propuknout, se pozorovalo u pacientů, kterým se podával pegylovaný lipozomální doxorubicin, zahrnovalo fatální případy (viz bod 4.8). Pokud se u pacientů zhorší respirační příznaky, jako dyspnoe, suchý kašel a horečka, musí se podávání přípravku Caelyx pegylated liposomal přerušit a pacienta neprodleně vyšetřit. Pokud se ILD potvrdí, musí se léčba přípravkem Caelyx pegylated liposomal ukončit a pacienta náležitě léčit. Extravazace Ačkoli lokální nekróza po extravazaci byla hlášena velmi vzácně, přípravek Caelyx pegylated liposomal je považován za dráždivý. Studie na zvířatech naznačují, že podávání doxorubicinhydrochloridu ve formě lipozomální formulace snižuje potenciál pro poškození při extravazaci. Pokud se nějaké známky nebo příznaky extravazace objeví (např. píchání, erytém), infuzi ihned ukončete a znovu začněte podávat do jiné žíly. Ke zmírnění lokální reakce může pomoci aplikace ledu nad místem extravazace po dobu přibližně 30 minut. Přípravek Caelyx pegylated liposomal se nesmí podávat intramuskulárně ani subkutánně. Pacienti s diabetem Je nutno mít na paměti, že každá lahvička přípravku Caelyx pegylated liposomal obsahuje sacharosu a dávka se podává v 5% (50 mg/ml) roztoku glukosy na infuzi. Pomocné látky Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. Běžné nežádoucí účinky, které vyžadovaly úpravu dávkování nebo přerušení léčby, viz bod 4.8. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Až dosud nebyly prováděny žádné formální studie lékových interakcí léčivého přípravku Caelyx, ačkoliv klinické studie fáze II s přípravkem Caelyx pegylated liposomal v kombinaci s běžnými látkami pro chemoterapii byly provedeny u pacientek s gynekologickými malignitami. Opatrnosti je třeba při užití léčivých přípravků, u nichž jsou známy interakce se standardním doxorubicinhydrochloridem. Přípravek Caelyx pegylated liposomal může, stejně jako ostatní přípravky na bázi doxorubicin-hydrochloridu, potencovat toxické účinky ostatních protinádorových přípravků. Během klinických studií u pacientů se solidním nádorem (včetně karcinomu prsu a ovariálního karcinomu),

9. kteří byli současně léčeni konkomitantním cyklofosfamidem nebo taxany, nebyly pozorovány žádné

nové, dodatečné toxicity. U pacientů s AIDS byly u standardního doxorubicin-hydrochloridu hlášeny exacerbace cyklofosfamidem vyvolané hemoragické cystitidy a zvýšení hepatotoxicity 6merkaptopurinu. Je nutná opatrnost při podávání jakýchkoliv jiných cytotoxických přípravků, zejména myelotoxické přípravky současně. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství Doxorubicin-hydrochlorid podávaný v průběhu těhotenství je podezřelý, že působí závažné vrozené vady. Proto by přípravek Caelyx pegylated liposomal neměl být během těhotenství podáván, pokud to není nezbytně nutné. Ženy ve fertilním věku / antikoncepce u mužů a žen Kvůli genotoxickému potenciálu doxorubicin-hydrochloridu (viz bod 5.3) musí ženy ve fertilním věku používat účinnou antikoncepci po dobu léčby přípravkem Caelyx pegylated liposomal a 8 měsíců po jejím ukončení. Mužům se doporučuje používat účinnou antikoncepci a nepočít dítě v průběhu léčby přípravkem Caelyx pegylated liposomal a 6 měsíců po jejím ukončení. Kojení Není známo, zda je Caelyx pegylated liposomal vylučován do mateřského mléka. Protože mnohá léčiva, včetně antracyklinů, jsou vylučována do mateřského mléka a vzhledem k potenciální možnosti závažných nežádoucích reakcí u kojených dětí, musí proto matky přerušit kojení před zahájením léčby přípravkem Caelyx pegylated liposomal. Odborníci doporučují, aby HIV infikované ženy za žádných okolností nekojily své děti, a tak zabránily přenosu viru HIV. Fertilita Účinek doxorubicin-hydrochloridu na fertilitu u člověka nebyl hodnocen (viz bod 5.3). 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Caelyx pegylated liposomal nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit motorová vozidla a obsluhovat stroje. Nicméně v některých dosud provedených klinických studiích se při podávání přípravku Caelyx pegylated liposomal ojediněle (< 5 %) vyskytly závratě a somnolence. Pacienti, u nichž se tyto projevy vyskytnou, se musí vyvarovat řízení motorových vozidel a obsluhy strojů. 4.8

Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu Nejčastějšími nežádoucími účinky (≥ 20 %) byly neutropenie, nauzea, leukopenie, anemie a únava. Závažnými nežádoucími účinky (nežádoucí účinky stupně 3/4 vyskytující se u ≥ 2 % pacientů) byly neutropenie, PPE, leukopenie, lymfopenie, anemie, trombocytopenie, stomatitida, únava, průjem, zvracení, nauzea, pyrexie, dyspnoe a pneumonie. S menší frekvencí hlášené závažné nežádoucí účinky zahrnovaly pneumonii vyvolanou Pneumocystis jirovecii, bolest břicha, cytomegalovirové infekce včetně cytomegalovirové chorioretinitidy, astenii, srdeční blokádu, srdeční selhání, městnavé srdeční selhání, plicní embolii, tromboflebitidu, žilní trombózu, anafylaktickou reakci, anafylaktoidní reakci, toxickou epidermální nekrolýzu a Stevensův-Johnsonův syndrom. Tabulkový seznam nežádoucích účinků Tabulka 5 shrnuje nežádoucí účinky, které se vyskytly u pacientů léčených přípravkem Caelyx pegylated liposomal u 4 231 pacientů při léčbě karcinomu prsu, karcinomu ovarií, mnohočetného myelomu a KS sdruženého s AIDS. Rovněž jsou zahrnuty nežádoucí účinky hlášené po uvedení přípravku na trh, které jsou označeny “b”. Frekvence jsou definovány jako velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi

10. vzácné (< 1/10 000) a není známo (frekvenci nelze z dostupných údajů určit). V každé skupině

frekvencí jsou tam, kde je to relevantní, nežádoucí účinky uvedeny podle klesající závažnosti. Tabulka 5: Nežádoucí účinky u pacientů léčených přípravkem Caelyx pegylated liposomal Třída Frekvence všech stupňů závažnosti Nežádoucí účinek orgánových systémů

Infekce a infestace

Časté

Sepse Pneumonie Pneumonie vyvolaná Pneumocystis jirovecii Cytomegalovirové infekce včetně cytomegalovirové chorioretinitidy Infekce vyvolaná Mycobacterium avium complex Kandidóza Herpes zoster Infekce močových cest Infekce Infekce horních dýchacích cest Orální kandidóza Folikulitida Faryngitida Nasofaryngitida Herpes simplex Mykotické infekce Oportunní infekce (zahrnující Aspergillus, Histoplasma, Isospora, Legionella, Microsporidium, Salmonella, Staphylococcus, Toxoplasma, Tuberculosis)a Akutní myeloidní leukémieb Myelodysplastický syndromb Orální neoplasmab

Méně časté Vzácné

Novotvary Není známo benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy) Poruchy krve Velmi časté a lymfatického systému Časté

Leukopenie Neutropenie Lymfopenie Anemie (včetně hypochromní) Trombocytopenie Febrilní neutropenie Pancytopenie Trombocytóza Selhání kostní dřeně Hypersenzitivita Anafylaktická reakce Anafylaktoidní reakce Snížení chuti k jídlu Kachexie

Méně časté

Poruchy imunitního systému Poruchy metabolismu a

Vzácné Méně časté Vzácné Velmi časté Časté 11

výživy

Dehydratace Hypokalemie Hyponatremie Hypokalcemie Hyperkalemie Hypomagnesemie Stav zmatenosti Úzkost Deprese Insomnie Periferní neuropatie Periferní senzorická neuropatie Neuralgie Parestezie Hypestezie Dysgeuzie Bolest hlavy Letargie Závrať Polyneuropatie Křeče Synkopa Dysestezie Somnolence Konjunktivitida Rozmazané vidění Zvýšené slzení Retinitida Tachykardie Palpitace Srdeční zástava Srdeční selhání Městnavé srdeční selhání Kardiomyopatie Kardiotoxicita Komorová arytmie Blokáda pravého Tawarova raménka Poruchy vedení vzruchu Atrioventrikulární blokáda Cyanóza Hypertenze Hypotenze Zarudnutí Plicní embolie

Méně časté Psychiatrické poruchy

Časté

Poruchy nervového systému

Časté

Méně časté

Poruchy oka

Časté Méně časté

Srdeční poruchya

Vzácné Časté Méně časté

Vzácné

Cévní poruchy

Časté Méně časté

Nekróza v místě infuze (včetně nekrózy měkkých tkání a nekrózy kůže) Flebitida Ortostatická hypotenze Tromboflebitida Žilní trombóza Vazodilatace

Vzácné

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Časté

Dyspnoe Námahová dyspnoe Epistaxe Kašel Astma Hrudní diskomfort Stažení hrdla Intersticiální plicní onemocnění Stomatitida Nauzea Zvracení Průjem Zácpa Gastritida Aftózní stomatitida Vředy v ústech Dyspepsie Dysfagie Ezofagitida Bolest břicha Bolest v horní části břicha Bolest v ústech Sucho v ústech Flatulence Gingivitida Glositida Vředy na rtech Syndrom palmoplantární erytrodysesteziea Vyrážka (včetně erytematózní, makulopapulární a papulární) Alopecie Kožní exfoliace Puchýř Suchá kůže Erytém Svědění Hyperhidróza Hyperpigmentace kůže Dermatitida Exfoliativní dermatitida Akné Vředy na kůži Alergická dermatitida Kopřivka Změny barvy kůže Petechie Porucha pigmentace Porucha nehtů Toxická epidermální nekrolýza Erythema multiforme Bulózní dermatitida

Méně časté

Gastrointestinální poruchy

Vzácné Není známo Velmi časté

Časté

Méně časté Vzácné Poruchy kůže a podkožní tkáně

Velmi časté

Časté

Méně časté

Vzácné

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Poruchy ledvin a močových cest Poruchy reprodukčního systému Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Lichenoidní keratóza Stevensův-Johnsonův syndromb Muskuloskeletální bolest (včetně muskuloskeletální bolesti na hrudi, bolesti zad, bolesti v končetinách) Svalové spasmy Myalgie Artralgie Bolest kostí Svalová slabost Dysurie Trombotická mikroangiopatie omezená na ledviny

Není známo Velmi časté

Časté

Méně časté Časté Není známo Méně časté

Bolest v prsech

Vzácné

Vaginální infekce Erytém šourku Pyrexie Únava Reakce související s infuzí Bolest Bolest na hrudi Onemocnění podobné chřipce Zimnice Zánět sliznic Astenie Malátnost Otok Periferní otok Extravazace v místě podání Reakce v místě injekce Otok obličeje Hypertermie Porucha sliznic

Velmi časté Časté

Méně časté

Vzácné Vyšetření

Časté Méně časté Vzácné

Poranění, otravy a procedurální komplikace

Méně časté

a b

Pokles tělesné hmotnosti Snížení ejekční frakce Abnormální testy jaterních funkcí (včetně zvýšení bilirubinu v krvi, zvýšení alaninaminotransferázy a zvýšení aspartátaminotransferázy) Zvýšení kreatininu v krvi Recall fenomén po ozařovánía

Viz Popis vybraných nežádoucích účinků Poregistrační nežádoucí účinek

Popis vybraných nežádoucích účinků Palmoplantární erytrodysestezie 14

Nejčastějším nežádoucím účinkem hlášeným v klinických studiích u karcinomu prsu/ovarií byla palmoplantární erytrodysestezie (PPE). Celková incidence hlášené PPE byla 41,3 % v klinických studiích u karcinomu ovarií a 51,1 % v klinických studiích u karcinomu prsu. Tyto účinky byly většinou mírné, přičemž závažné (stupeň 3) případy byly hlášeny u 16,3 % a u 19,6 % pacientů. Hlášená incidence život ohrožujících (stupeň 4) případů byla < 1 %. PPE vedla k trvalému vysazení léčby jen zřídka (1,9 % a 10,8 %). PPE byla hlášena u 16 % pacientů s mnohočetným myelomem léčených kombinační terapií pomocí přípravku Caelyx pegylated liposomal s bortezomibem. PPE stupně 3 byla hlášena u 5 % pacientů. PPE stupně 4 hlášena nebyla. U populace s KS sdruženým s AIDS byla míra výskytu PPE podstatně nižší (1,3 % všechny stupně, 0,4 % PPE stupně 3, žádná PPE stupně 4). Viz bod 4.4. Oportunní infekce V klinických studiích přípravku Caelyx pegylated liposomal se běžně vyskytovaly respirační nežádoucí účinky, a mohou souviset s oportunními infekcemi (OI) u populace s AIDS. Oportunní infekce jsou pozorovány u pacientů s KS po podání přípravku Caelyx pegylated liposomal a často se pozorují u pacientů s imunodeficiencí vyvolanou virem HIV. Nejčastěji pozorovanou OI v klinických studiích byla kandidóza, cytomegalovirová infekce, infekce herpes simplex, pneumonie vyvolaná Pneumocystis jirovecii a mycobacterium avium complex. Kardiotoxicita Terapie doxorubicinem v kumulativních dávkách > 450 mg/m2 nebo při nižších dávkách pro pacienty s rizikovými faktory srdečního onemocnění je spojena se zvýšenou incidencí městnavého srdečního selhání. Endomyokardiální biopsie provedené u devíti z deseti pacientů s KS souvisejícím s AIDS, léčených kumulativními dávkami přípravku Caelyx pegylated liposomal vyššími než 460 mg/m2, neprokázaly přítomnost kardiomyopatie navozené antracyklinem. Doporučená dávka přípravku Caelyx pegylated liposomal pro pacienty s KS sdruženým s AIDS činí 20 mg/m2, podávaných každé dva až tři týdny. Kumulativní dávka, při níž je třeba myslet na nebezpečí kardiotoxických účinků (> 400 mg/m2), lze dosáhnout při více než 20 cyklech terapie přípravkem Caelyx pegylated liposomal během 40 – 60 týdnů. Navíc byla u osmi pacientů se solidními tumory, léčenými antracyklinem v kumulativních dávkách 509 mg/m2 – 1 680 mg/m2 provedena endomyokardiální biopsie. Rozmezí Billinghamova kardiotoxického skóre bylo 0 – 1,5 stupňů. Toto stupňové skóre odpovídá nulovým až mírným kardiotoxickým účinkům. V pivotní studii fáze III versus doxorubicinu splnilo protokolem definovaná kritéria kardiotoxicity během léčby a/nebo následného sledování 58/509 (11,4 %) randomizovaných osob (10 z nich bylo léčeno přípravkem Caelyx pegylated liposomal v dávce 50 mg/m2/každé 4 týdny versus 48 léčených doxorubicinem v dávce 60 mg/m2/každé 3 týdny). Kardiotoxicita byla definována poklesem o 20 a více bodů oproti výchozí úrovni, pokud klidová ejekční frakce levé komory zůstala v normálním rozmezí, nebo zvýšením o 10 a více bodů, pokud se výchozí normální hodnota ejekční frakce levé komory změnila na abnormální (poklesla pod dolní limit normálu). U žádné z 10 nemocných léčených přípravkem Caelyx pegylated liposomal, u kterých došlo ke kardiotoxicitě, na základě kritéria hodnoty ejekční frakce, nedošlo k rozvoji příznaků a známek chronického srdečního selhání. Naopak u pacientek léčených doxorubicinem, se současnou kardiotoxicitou podle kritéria ejekční frakce levé komory se rozvinuly známky a příznaky chronického srdečního selhání v 10 ze 48 případů. U pacientů se solidními nádory, včetně podskupiny pacientek s karcinomem prsu a ovaria, léčených dávkou 50 mg/m2/cyklus s celoživotní kumulativní dávkou antracyklinu do 1 532 mg/m2, byla incidence klinicky významné kardiální dysfunkce nízká. Ze 418 nemocných léčených přípravkem Caelyx pegylated liposomal v dávce 50 mg/m2/cyklus, u nichž byla stanovena základní hodnota ejekční frakce levé komory (LVEF) s následným nejméně jedním měřením a vyhodnocena MUGA skenováním, 88 nemocných mělo kumulativní antracyklinovou dávku > 400 mg/m2, což je stupeň expozice spojený se zvýšeným rizikem kardiovaskulární toxicity při léčbě standardní lékovou formou doxoribicinu. Jen 13 z těchto 88 pacientů (15 %) mělo alespoň jednu klinicky signifikantní změnu v hodnotě LVEF, definovanou jako hodnota LVEF menší než 45 % nebo jako pokles nejméně o 20 bodů 15

od základní hodnoty. Kromě toho 1 pacientka (s kumulativní dávkou 944 mg/m2) byla vyřazena z léčby ve studii pro klinické symptomy městnavého srdečního selhání. Recall fenomén po ozařování Obnovení kožních reakcí vzhledem k předchozí radioterapii se méně často vyskytlo s podáním přípravku Caelyx pegylated liposomal. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

Akutní předávkování doxorubicin-hydrochloridem zhoršuje toxické účinky mukositidy, leukopenie a trombocytopenie. Léčba akutního předávkování u pacientů se závažnou myelosupresí spočívá v hospitalizaci, podávání antibiotik, transfuzích trombocytů a granulocytů a symptomatické terapii mukositidy.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika (antracykliny a příbuzné látky), ATC kód: L01DB01. Mechanismus účinku Léčivou látkou přípravku Caelyx pegylated liposomal je doxorubicin-hydrochlorid, cytotoxické antracyklinové antibiotikum získávané ze Streptomyces peucetius var. (caesius). Přesný mechanismus protinádorové aktivity doxorubicinu není znám. Obecně se však předpokládá, že za většinu jeho cytotoxických účinků je zodpovědná inhibice syntézy DNA a RNA a proteosyntézy. Jde s největší pravděpodobností o důsledek interkalace antracyklinu do prostor mezi přilehlými páry bází dvoušroubovice DNA, což brání jejímu rozvinutí, nutnému pro replikaci. Klinická účinnost a bezpečnost U 509 nemocných byla provedena a dokončena randomizovaná studie fáze III, v níž byl srovnáván Caelyx pegylated liposomal versus doxorubicin v léčbě metastazujícího karcinomu prsu. Bylo dosaženo protokolem studie vyžadovaného cíle demonstrovat minimálně stejně dobrou účinnost přípravku Caelyx pegylated liposomal jako doxorubicinu – hodnota poměru rizika přežívání bez progrese dosáhla 1,00 (95% interval spolehlivosti pro poměr rizika=0,82-1,22). Hodnoty terapeutického poměru rizika pro přežívání bez progrese byly po standardizaci vzhledem k prognostickým proměnným konzistentní s hodnotami získanými v celé populaci, u níž byla zahájena léčba („intention to treat“). Primární analýza kardiotoxických účinků prokázala, že riziko rozvoje kardiálních příhod jako funkce kumulativní dávky antracyklinu byla při podávání přípravku Caelyx pegylated liposomal významně nižší než u doxorubicinu (poměr rizika=3,16, p < 0,001). Žádné srdeční příhody nebyly pozorovány při podávání přípravku Caelyx pegylated liposomal s kumulací dávek vyšších než 450 mg/m2. Srovnávací studie fáze III přípravku Caelyx pegylated liposomal versus topotekan, u pacientek s epiteliálním ovariálním karcinomem po následném neúspěchu léčby první volby chemoterapií na bázi platiny, byla dokončena u 474 pacientek. U pacientek léčených přípravkem Caelyx pegylated liposomal byl zjištěn přínos pro celkovou dobu přežívání (overall survival = OS) ve srovnání s pacientkami léčenými topotekanem, jak ukazuje poměr rizika (hazard ratio = HR) 1,216 (95% interval spolehlivosti: 1,000; 1,478), p=0,050. Četnosti přežívání v 1., 2. a 3. roce byly 56,3 %, 34,7 % a 20,2 % pro Caelyx pegylated liposomal, ve srovnání s 54,0 %, 23,6 % a 13,2 % pro topotekan. 16

U podskupiny pacientek odpovídajících na léčbu platinou byl rozdíl větší: HR 1,432 (95% interval spolehlivosti: 1,066; 1,923), p=0,017. Četnosti přežívání v 1., 2. a 3. roce byly 74,1 %, 51,2 % a 28,4 % pro Caelyx pegylated liposomal, ve srovnání s 66,2 %, 31,0 % a 17,5 % pro topotekan. Léčení byla podobná u pacientek s onemocněním refrakterním na léčbu platinou: HR 1,069 (95% interval spolehlivosti: 0,823; 1,387), p=0,618. Četnosti přežívání v 1., 2. a 3. roce byly 41,5 %, 21,1 % a 13,8 % pro Caelyx pegylated liposomal, ve srovnání s 43,2 %, 17,2 % a 9,5 % pro topotekan. Bylo provedeno randomizované otevřené multicentrické klinické hodnocení fáze III s paralelními skupinami, porovnávající bezpečnost a účinnost kombinované terapie přípravkem Caelyx pegylated liposomal s bortezomibem a monoterapii bortezomibem u 646 pacientů s mnohočetným myelomem, kteří byli již alespoň jednou léčeni, a u kterých nedošlo k progresi při léčbě založené na antracyklinu. U pacientů léčených kombinovanou terapií přípravku Caelyx pegylated liposomal s bortezomibem došlo oproti pacientům léčeným monoterapií bortezomibem k významnému zlepšení primárního cílového parametru – době do progrese (time to progression – TTP), což vyplývá ze snížení rizika (risk reduction – RR) o 35 % (95% interval spolehlivosti: 21-47 %), p < 0,0001, založeno na 407 případech TTP. Střední TTP činila u pacientů s monoterapií bortezomibem 6,9 měsíce, oproti 8,9 měsíce u pacientů s kombinovanou terapií přípravkem Caelyx pegylated liposomal s bortezomibem. Protokolem určená předběžná analýza (založená na 249 případech TTP vedla k předčasnému ukončení hodnocení účinnosti. Tato předběžná analýza prokázala snížení rizika TTP o 45 % (95% interval spolehlivosti: 29-57 %), p < 0,0001. Střední doba do progrese činila u pacientů s monoterapií bortezomibem 6,5 měsíce, oproti 9,3 měsíce u pacientů s kombinovanou terapií přípravkem Caelyx pegylated liposomal s bortezomibem. Tyto výsledky, ač neúplné, byly podrobeny závěrečné analýze, určené protokolem. Závěrečná analýza celkové doby přežití provedená při mediánu doby sledování 8,6 let neprokázala významný rozdíl v celkové době přežití mezi oběma léčebnými rameny. Medián celkové doby přežití byl 30,8 měsíce (95% interval spolehlivosti: 25,2 – 36,5 měsíce) u pacientů s monoterapií bortezomibem a 33,0 měsíce (95% interval spolehlivosti: 28,9 – 37,1 měsíce) u pacientů s kombinovanou terapií přípravkem Caelyx pegylated liposomal s bortezomibem. 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Caelyx pegylated liposomal je dlouho cirkulující pegylovaná lipozomální léková forma doxorubicinhydrochloridu. Pegylované lipozomy obsahují povrchově vázané segmenty hydrofilního polymeru methoxypolyethylenglykolu (MPEG). Tyto lineární skupiny MPEG vyčnívají nad povrch lipozomu a vytvářejí jakýsi ochranný kryt, snižující interakce mezi lipidovou dvojvrstevnou membránou a komponentami plazmy. To umožňuje, že lipozomy přípravku Caelyx pegylated liposomal cirkulují v krevním oběhu po delší dobu. Pegylované lipozomy jsou dostatečně malé (jejich průměr činí přibližně 100 nm), aby mohly v intaktní podobě procházet narušenými stěnami cév zásobujících nádor. Evidence penetrace pegylovaných lipozomů cévními stěnami a jejich průnik a kumulace v tumorech byly pozorovány u myší s karcinomem tlustého střeva typu C-26 a u transgenních myší s lézemi typu jako KS. Pegylované lipozomy mají rovněž lipidovou matrix s nízkou permeabilitou a vnitřní vodný nárazníkový systém, jenž umožňuje uchování doxorubicin-hydrochloridu ve vazbě na lipozomy během jejich setrvání v oběhu. Plazmatické farmakokinetické parametry přípravku Caelyx pegylated liposomal se u člověka významně liší od parametrů uváděných v literatuře pro standardní přípravky doxorubicinhydrochloridu. Při nižších dávkách (10 mg/m2 – 20 mg/m2) je farmakokinetika přípravku Caelyx pegylated liposomal lineární. Přes dávkové rozmezí 10 mg/m2 – 60 mg/m2 má přípravek Caelyx pegylated liposomal nelineární farmakokinetiku. Standardní doxorubicin-hydrochlorid se vyznačuje rozsáhlou tkáňovou distribucí (distribuční objem je: 700 až 1, 100 l/m2) a velkou rychlostí eliminační clearance (24 až 73 l/hod/m2). Naopak z farmakokinetického profilu přípravku Caelyx pegylated liposomal se ukazuje, že Caelyx pegylated liposomal je omezen převážně na objem vaskulární tekutiny a že clearance doxorubicinu z krve závisí především na jeho lipozomovém nosiči. Doxorubicin se stává dostupným teprve po extravazaci lipozomů a jejich vstupu do tkáňového kompartmentu.

Při stejně vysokých dávkách přípravku Caelyx pegylated liposomal jsou plazmatické koncentrace a hodnoty AUC, reprezentující převážně pegylovaný, lipozomální doxorubicin-hydrochlorid (obsahuje 90 % – 95 % naměřeného doxorubicinu), jsou významně vyšší než ty získané při podání standardních přípravků doxorubicin-hydrochloridu. Přípravek Caelyx pegylated liposomal by neměl být střídavě používán s jinými lékovými formami doxorubicin-hydrochloridu. Populační farmakokinetika Farmakokinetika přípravku Caelyx pegylated liposomal byla hodnocena u 120 pacientů v 10 různých klinických studiích, využívajících metody populační farmakokinetiky. Farmakokinetiky přípravku Caelyx pegylated liposomal v rozmezí dávek 10 mg/m2 až 60 mg/m2 byla nejlépe popsána dvoukompartmentovým nelineárním modelem nultého řádu a eliminací podle Michaelis - Mentenové. Průměr vnitřní clearance přípravku Caelyx pegylated liposomal byl 0,030 l/hod/m2 (rozmezí 0,008 – 0,152 l/hod/m2) a průměr centrálního distribučního objemu byl 1,93 l/m2 (v rozmezí 0,96 – 3,85 l/m2) blížící se objemu plazmy. Zdánlivý poločas se pohyboval v rozmezí 24 – 231 hod., s průměrem 73,9 hod. Pacienti s karcinomem prsu Farmakokinetika přípravku Caelyx pegylated liposomal, stanovená u 18 pacientek s karcinomem prsu byla podobná farmakokinetice, zjištěné u větší populace 120 pacientů s různými nádory. Průměr vnitřní clearance byl 0,016 l/hod/m2 (v rozmezí 0,008 - 0,027 l/hod/m2), průměr centrálního distribučního objemu byl 1,46 l/m2 (rozmezí 1,10 – 1,64 l/m2). Průměr zdánlivého poločasu byl 71,5 hod. (rozmezí 45,2 – 98,5 hod.). Pacienti s ovariálním karcinomem Farmakokinetika přípravku Caelyx pegylated liposomal, stanovená u 11 pacientek s ovariálním karcinomem byla podobná farmakokinetice, zjištěné u větší populace 120 pacientů s různými nádory. Průměr vnitřní clearance byl 0,021 l/hod/m2 (v rozmezí 0,009 – 0,041 l/hod/m2), průměr centrálního distribučního objemu byl 1,95 l/m2 (rozmezí 1,67 – 2,40 l/m2). Průměr zdánlivého poločasu byl 75,0 hod. (rozmezí 36,1 – 125 hod.). Pacienti s KS sdruženým s AIDS Plazmatická farmakokinetika přípravku Caelyx pegylated liposomal byla hodnocena u 23 pacientů s KS, jimž byla podána jedna dávka 20 mg/m2 ve 30minutové infuzi. Farmakokinetické parametry přípravku Caelyx pegylated liposomal (primárně reprezentující především pegylovaný, lipozomální doxorubicin-hydrochlorid a nízké hladiny neenkapsulovaného doxorubicin-hydrochloridu) byly pozorovány po podání dávky 20 mg/m2a jsou uvedeny v tabulce 6. Farmakokinetické parametry pacientů s KS sdruženým s AIDS, léčených přípravkem Caelyx pegylated liposomal průměr + standardní chyba Parametr 20 mg/m2 (n=23) Maximální plazmatická koncentrace* (µg/ml) 8,34 ± 0,49 Plazmatická clearance (l/h/m2) 0,041 ± 0,004 Distribuční objem (l/m2) 2,72 ± 0,120 Plocha pod křivkou koncentrací (µg/ml⋅h) 590,00 ± 58,7 λ1 poločas (hodiny) 5,2 ± 1,4 λ2 poločas (hodiny) 55,0 ± 4,8 Tabulka 6.

*Měřeno na konci 30minutové infuze

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve studiích s opakovaným podáváním přípravku Caelyx pegylated liposomal u zvířat je profil toxicity přípravku velmi podobný hlášenému profilu u pacientů dlouhodobě léčených infuzemi standardního doxorubicin-hydrochloridu. Enkapsulace doxorubicin-hydrochloridu do pegylovaných lipozomů v přípravku Caelyx pegylated liposomal měla za následek následující efekty různé závažnosti. 18

Kardiotoxické účinky Studie u králíků prokázaly u přípravku Caelyx pegylated liposomal nižší kardiotoxicitu v porovnání s konvenčními přípravky obsahující doxorubicin-hydrochlorid. Dermatotoxické účinky Ve studiích prováděných po opakovaném podání přípravku Caelyx pegylated liposomal potkanům a psům byly pozorovány při dávkách klinicky relevantních závažné kožní zánětlivé a ulcerativní poruchy. Ve studii provedené na psech byl výskyt těchto lézí omezen snížením dávky nebo prodloužením dávkovacího intervalu mezi dvěma dávkami. Obdobné kožní léze, které jsou popisované jako palmoplantární erytrodysestezie, byly pozorovány rovněž u lidí po dlouhodobé intravenózní infuzi (viz bod 4.8). Anafylaktická reakce V průběhu opakovaných dávek u toxikologických studií u psů byla po podání pegylovaných lipozomů (placeba) pozorována akutní odpověď, charakterizovaná hypotenzí, zblednutím sliznic, zvýšenou salivací, emesí a střídavými obdobími hyperaktivity a hypoaktivity až letargie. Obdobná, i když méně závažná odpověď byla též zaznamenána u psů léčených přípravkem Caelyx pegylated liposomal a standardním doxorubicinem. Rozsah hypotenzní reakce se zmenšil předléčením antihistaminiky. Reakce nicméně neohrozila život psů a psi se po přerušení léčby opět rychle zotavili. Lokálně toxické účinky Ze studií subkutánní tolerance vyplývá, že Caelyx pegylated liposomal na rozdíl od standardního doxorubicin-hydrochloridu způsobuje slabší lokální podráždění nebo poškození tkáně po možné extravazaci. Mutagenní a kancerogenní účinky Třebaže s přípravkem Caelyx pegylated liposomal dosud žádné studie neproběhly, o doxorubicinhydrochloridu, farmakologicky léčivé látce přípravku Caelyx pegylated liposomal, je známo, že je mutagenní a kancerogenní. Pegylované placebové lipozomy nejsou ani mutagenní ani genotoxické. Reprodukční toxicita Caelyx pegylated liposomal v jednotlivé dávce 36 mg/kg vede u myší k mírné až středně závažné atrofii ovarií a testes. U potkanů byl po podávání přípravku Caelyx pegylated liposomal v opakovaných dávkách ≥ 0,25 mg/kg/den pozorován pokles hmotnosti testes a hypospermie, a u psů po podávání přípravku Caelyx pegylated liposomal v opakovaných dávkách 1 mg/kg/den difúzní degenerace semenovodů a významný pokles spermatogeneze (viz bod 4.6). Nefrotoxicita Ve studii bylo prokázáno, že jednorázová intravenózní dávka přípravku Caelyx pegylated liposomal, dvakrát větší než dávka klinická, způsobuje renální toxicitu u opic. Renální toxicita byla pozorována i po nižších jednorázových dávkách doxorubicinu HCl u potkanů a králíků. Protože hodnocení databáze bezpečnosti přípravku Caelyx pegylated liposomal po uvedení na trh nenaznačuje u pacientů signifikantní riziko nefrotoxicity přípravku Caelyx pegylated liposomal, tato zjištění u opic nemusí být při hodnocení rizika pro pacienta relevantní. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

sodná sůl MPEG-DSPE hydrogenovaný sójový lecithin cholesterol síran amonný 19

sacharosa histidin voda pro injekci kyselina chlorovodíková (k úpravě pH) hydroxid sodný (k úpravě pH) 6.2

Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6. 6.3

Doba použitelnosti

2 roky Po zředění: Byla prokázána chemická a fyzikální stabilita po otevření 24 hod. při 2 °C – 8 °C. Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Pokud není použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a doba by neměla být delší než 24 hod. při 2 °C – 8 °C. Lahvičky s částečně použitým roztokem musí být znehodnoceny. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 oC – 8 oC). Chraňte před mrazem. Podmínky uchovávání naředěného léčivého přípravku viz bod 6.3. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Lahvičky ze skla třídy I s šedou bromobutylovou silikonizovanou zátkou a aluminiovým uzávěrem o objemu 10 ml (20 mg) nebo 25 ml (50 mg). Caelyx pegylated liposomal je dodáván jako balení po jedné lahvičce nebo jako balení po deseti lahvičkách. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Nepoužívejte lék, pokud si všimnete přítomnosti sraženiny nebo jakýchkoli jiných částic. Při manipulaci s disperzí Caelyx pegylated liposomal je nutné postupovat opatrně. Vyžaduje se užívání gumových rukavic. Pokud přijde Caelyx pegylated liposomal do kontaktu s kůží nebo sliznicí, je nutno příslušné místo okamžitě důkladně omýt vodou a mýdlem. S přípravkem Caelyx pegylated liposomal je nutno zacházet stejně jako se všemi ostatními protinádorovými léky podle místních předpisů. Určete dávku přípravku Caelyx pegylated liposomal, kterou je třeba podat (na základě doporučené dávky a velikosti povrchu těla pacienta). Natáhněte odpovídající množství přípravku Caelyx pegylated liposomal do sterilní stříkačky. Při práci s přípravkem Caelyx pegylated liposomal je nutno přísně dodržovat aseptické postupy, neboť lék neobsahuje žádnou konzervační ani bakteriostatickou látku. Před podáním je nutno odpovídající dávku přípravku Caelyx pegylated liposomal rozředit v 5% (50 mg/ml) roztoku glukosy na infuzi. Pro dávky < 90 mg se přípravek Caelyx pegylated liposomal zředí ve 250 ml a pro dávky ≥ 90 mg se zředí v 500 ml. Dávka může být podána infuzí po dobu 60 minut nebo 90 minut, jak je podrobně popsáno v bodě 4.2. 20

Užití jakéhokoli jiného ředícího roztoku, než je 5% (50 mg/ml) roztok glukosy na infuzi, nebo přítomnost jakékoli jiné bakteriostatické látky, jako je benzylalkohol, může způsobit precipitaci roztoku přípravku Caelyx pegylated liposomal. Doporučuje se, aby infuzní linka přípravku Caelyx pegylated liposomal byla propojena postranním portem s intravenózní infuzí 5% (50 mg/ml) roztoku glukosy. Infuzi lze aplikovat do periferní žíly. Nepoužívejte při infuzi in-line filtr. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Baxter Holding B.V. Kobaltweg 49, 3542 CE Utrecht, Nizozemsko 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/96/011/001 EU/1/96/011/002 EU/1/96/011/003 EU/1/96/011/004

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 21. června 1996 Datum posledního prodloužení: 19. května 2006 10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky (EMA) http://www.ema.europa.eu