Cablivi 10 mg

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Cablivi 10 mg prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička s práškem obsahuje 10 mg kaplacizumabu*. Jedna předplněná injekční stříkačka s rozpouštědlem obsahuje 1 ml vody pro injekci. * Kaplacizumab je humanizovaná bivalentní nanočástice produkovaná bakterií Escherichia coli rekombinantní DNA technologií. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok. Bílý lyofilizovaný prášek. Rozpouštědlo je čirá, bezbarvá tekutina.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Přípravek Cablivi je indikován k léčbě dospělých a dospívajících ve věku od 12 let a starších s tělesnou hmotností alespoň 40 kg s epizodou získané trombotické trombocytopenické purpury (aTTP) ve spojení s výměnou plazmy a imunosupresí. 4.2

Dávkování a způsob podání

Léčbu přípravkem Cablivi mají zahajovat a sledovat lékaři se zkušenostmi s léčbou pacientů s trombotickými mikroangiopatiemi. Dávkování První dávka Intravenózní injekce 10 mg kaplacizumabu před výměnou plazmy. Následné dávky Každodenní subkutánní podání 10 mg kaplacizumabu vždy po ukončení výměny plazmy po dobu léčby každodenní výměnou plazmy a následného každodenního subkutánního podání 10 mg kaplacizumabu po dobu 30 dnů od ukončení léčby každodenní výměnou plazmy. Pokud na konci tohoto období přetrvávají známky imunologického onemocnění, doporučuje se optimalizovat imunosupresivní režim a pokračovat v každodenním subkutánním podávání 10 mg kaplacizumabu až do vymizení známek základního imunologického onemocnění (např. trvalá normalizace hladiny aktivity ADAMTS13).

V programu klinického vývoje byl kaplacizumab podáván denně po dobu až 71 po sobě následujících dní. K dispozici jsou údaje o opakované léčbě kaplacizumabem (viz bod 5.1). Vynechaná dávka První dávka kaplacizumabu má být podána intravenózně před iniciální výměnou plazmy. Pokud dojde k vynechání první intravenózní dávky kaplacizumabu a výměna plazmy už byla ukončena, má být první dávka kaplacizumabu podána intravenózně i po dokončení výměny plazmy a další dávka má být podána subkutánně následující den podle obvyklého dávkovacího schématu. Pokud dojde k vynechání dávky přípravku Cablivi, může být podána do 12 hodin. Pokud uplynulo více než 12 hodin od doby, kdy měla být dávka podána, NEMÁ být vynechaná dávka podávána a další dávka má být podána podle obvyklého dávkovacího schématu. Zvláštní skupiny pacientů Porucha funkce ledvin U pacientů s poruchou funkce ledvin není nutná žádná úprava dávkování (viz bod 5.2). Porucha funkce jater U pacientů s poruchou funkce jater není nutná žádná úprava dávkování (viz bod 5.2). Zvláštní opatření u pacientů s těžkou poruchou funkce jater viz bod 4.4. Starší pacienti I když jsou zkušenosti s používáním kaplacizumabu u starších pacientů omezené, nejsou k dispozici žádné důkazy o nutnosti úpravy dávky nebo zvláštním opatření u starších pacientů (viz bod 5.2). Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost kaplacizumabu u pediatrické populace nebyly v klinických studiích stanoveny. Dávkování přípravku Cablivi u dospívajících ve věku od 12 let a starších s tělesnou hmotností alespoň 40 kg je stejné jako u dospělých (viz bod 5.2). Nelze dát žádná doporučení týkající se dávkování u pediatrických pacientů s tělesnou hmotností do 40 kg. Způsob podání První dávka přípravku Cablivi má být podána formou intravenózní injekce. Následné dávky mají být podány subkutánně do podkoží břicha. Injekce nemají být podávány do oblasti kolem pupku a následné injekce nemají být podávány do stejného kvadrantu břicha. Pacienti nebo osoby pečující o pacienta mohou podávat injekci s léčivým přípravkem po řádném zaškolení v technice podávání subkutánní injekce. Pokyny pro rekonstituci přípravku Cablivi před podáním viz bod 6.6. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sledovatelnost Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže. Krvácení Přípravek Cablivi zvyšuje riziko krvácení. U pacientů užívajících kaplacizumab, zejména u těch, kteří současně užívali antiagregancia nebo antikoagulancia, byly hlášeny případy závažného krvácení, včetně život ohrožujícího a fatálního krvácení. Kaplacizumab má být používán s opatrností u pacientů se základním onemocněním, které je může predisponovat k vyššímu riziku krvácení. V případě klinicky signifikantního krvácení musí být léčba přípravkem Cablivi přerušena. V případě potřeby se může zvážit použití koncentrátu von Willebrandova faktoru pro úpravu hemostázy. Léčba přípravkem Cablivi má být znovu zahájena pouze na základě doporučení lékaře, který má zkušenosti s léčbou trombotických mikroangiopatií. Je-li léčba přípravkem Cablivi znovu zahájena, je nutno sledovat známky krvácení. V případě současného podávání perorálních antikoagulancií, antiagregancií, trombolytik nebo heparinu Riziko krvácení se zvyšuje při současném užívání přípravku Cablivi s jinými léčivými přípravky ovlivňujícími hemostázu a koagulaci. Zahájení nebo pokračování v léčbě perorálními antikoagulancii [např. antagonisty vitaminu K nebo přímými perorálními antikoagulancii (DOAC), jako jsou inhibitory trombinu nebo faktoru Xa], antiagregancii, trombolytiky, jako jsou urokináza, tkáňový aktivátor plasminogenu (tPA) (např. alteplasa) nebo heparinem vyžaduje důkladné zvážení a pečlivé klinické monitorování. Pacienti s koagulopatiemi Vzhledem k možnému zvýšenému riziku krvácení se musí při podávání přípravku Cablivi u pacientů s již existujícími koagulopatiemi (např. hemofilie, jiné deficity koagulačních faktorů) provádět pečlivé klinické monitorování. Pacienti podstupující operaci Pokud má pacient podstoupit plánovanou operaci, invazivní stomatologický výkon nebo jiné invazivní zákroky, musí být poučen, aby informoval příslušného lékaře nebo stomatologa, že používá kaplacizumab a doporučuje se ukončit léčbu alespoň 7 dnů před plánovaným výkonem. Pacient musí rovněž informovat lékaře, který vede léčbu kaplacizumabem, o plánovaném výkonu. Po odeznění rizika krvácení v důsledku zákroku a obnovení léčby kaplacizumabem má být pacient pečlivě sledován kvůli známkám krvácení. Je-li nutný neodkladný operační výkon, doporučuje se použití koncentrátu von Willebrandova faktoru pro úpravu hemostázy. Těžká porucha funkce jater U pacientů s těžkou akutní nebo chronickou poruchou funkce jater nebyly provedeny žádné formální studie a nejsou k dispozici žádné údaje týkající se použití kaplacizumabu u těchto populací. Použití přípravku Cablivi u této populace vyžaduje posouzení poměru přínosů a rizik a pečlivé klinické monitorování.

Obsah sodíku Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné studie interakcí hodnotící použití kaplacizumabu s perorálními antikoagulancii (např. antagonisté vitaminu K, přímá perorální antikoagulancia [DOAC], jako jsou inhibitory trombinu nebo faktoru Xa), antiagregancii, trombolytiky jako urokináza, tPA (např. alteplasa) nebo s heparinem (viz bod 4.4 V případě souběžného podávání perorálních antikoagulancií, antiagregancií, trombolytik nebo heparinu). 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství Údaje o podávání kaplacizumabu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie u morčat neprokázaly žádný účinek kaplacizumabu na březí samice nebo plody (viz bod 5.3). Podávání přípravku Cablivi v těhotenství se z preventivních důvodů nedoporučuje. Kojení Údaje o použití kaplacizumabu u kojících žen nejsou k dispozici. Není známo, zda se kaplacizumab vylučuje do lidského mateřského mléka. Riziko pro kojené dítě nelze vyloučit. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit podávání. Fertilita Účinky kaplacizumabu na fertilitu u lidí nejsou známy. V toxikologických studiích u zvířat nebyl pozorován žádný vliv kaplacizumabu na parametry samčí nebo samičí fertility (viz bod 5.3). 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Cablivi nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. 4.8

Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu Nejčastějšími nežádoucími účinky v klinických studiích TITAN a HERCULES byly epistaxe, bolest hlavy a krvácení z dásní. Nejčastějším závažným nežádoucím účinkem byla epistaxe. Tabulkový seznam nežádoucích účinků Nežádoucí účinky jsou uvedeny níže dle tříd orgánových systémů MedDRA a frekvence. Frekvence jsou definovány následovně: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

5. Tabulka 1: Seznam nežádoucích účinků ve studiích TITAN a HERCULES

Třída orgánových systémů Velmi časté Časté podle databáze MedDRA Poruchy nervového systému

Bolest hlavy

Mozkový infarkt

Poruchy oka

Oční krvácení*

Cévní poruchy

Hematom*

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Epistaxe*

Dyspnoe, hemoptýza*

Gastrointestinální poruchy

Krvácení z dásně*

Hemateméza*, hematochezie, melena*, krvácení v horní části gastrointestinálního traktu*, krvácení z hemoroidů*, rektální krvácení*, hematom břišní stěny*

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Kopřivka

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Myalgie

Poruchy ledvin a močových cest

Hematurie*

Poruchy reprodukčního systému a prsu

Menoragie*, vaginální krvácení*

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Pyrexie, únava

Krvácení v místě injekce*, pruritus v místě injekce, erytém v místě injekce, reakce v místě injekce

Poranění, otravy a procedurální komplikace *Krvácivé příhody: viz níže

Subarachnoidální krvácení*

Popis vybraných nežádoucích účinků Krvácení V klinických studiích se krvácivé příhody vyskytly v různých orgánových systémech nezávisle na době trvání léčby. Po uvedení přípravku na trh byly u pacientů užívajících kaplacizumab hlášeny případy závažného krvácení včetně život ohrožujícího a fatálního krvácení, a to zejména u těch, kteří současně užívali antiagregancia nebo antikoagulancia. V případě klinicky signifikantního krvácení se mají zvážit aktivity uvedené v bodech 4.4 a 4.9. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

Předávkování

V případě předávkování existuje na základě farmakologického účinku kaplacizumabu možnost zvýšeného rizika krvácení. Je doporučeno pečlivé monitorování příznaků a projevů krvácení (viz bod 4.4.). 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Jiná antikoagulancia, antitrombotika, ATC kód: B01AX07. Mechanismus účinku Kaplacizumab je humanizovaná bivalentní nanočástice, která obsahuje dva identické humanizované stavební bloky (PMP12A2hum1), geneticky propojené tri-alaninovým můstkem, zacílená na A1 doménu von Willebrandova faktoru a inhibující interakci von Willebrandova faktoru a trombocytů. Kaplacizumab takto zabraňuje ultravelké adhezi trombocytů zprostředkované von Willebrandovým faktorem, která je charakteristická u aTTP. Ovlivňuje také dispozici von Willebrandova faktoru, a tím způsobuje přechodné snížení celkových hladin antigenů von Willebrandova faktoru a současné snížení hladin faktoru VIII:C během léčby. Farmakodynamické účinky Cílová inhibice Farmakologický účinek kaplacizumabu na cílovou inhibici se hodnotil pomocí dvou biomarkerů aktivity von Willebrandova faktoru; ristocetinem indukovanou agregací trombocytů (RIPA) a ristocetinovým kofaktorem (RICO). Úplnou inhibici agregace trombocytů zprostředkovanou von Willebrandovým faktorem pomocí kaplacizumabu ukazuje 10% pokles hladiny RIPA a 20% pokles hladiny RICO. Všechny klinické studie s kaplacizumabem prokázaly rychlé snížení hladiny RIPA a/nebo RICO po zahájení léčby, s obnovením výchozích hladin během 7 dnů od přerušení léčby. Subkutánní dávka 10 mg u pacientů s aTTP vyvolala úplnou inhibici agregace trombocytů zprostředkované von Willebrandovým faktorem, což prokazují hladiny RICO <20 % po celou dobu léčby. Cílová dispozice Farmakologický účinek kaplacizumabu na cílovou dispozici se měřil pomocí antigenu von Willebrandova faktoru a aktivity srážení faktoru VIII (faktor VIII:C) jako biomarkery. Po opakovaném podávání kaplacizumabu bylo v klinických studiích pozorováno 30–50% snížení hladin antigenu von Willebrandova faktoru s dosažením maxima během 1–2 dnů léčby. Protože von Willebrandův faktor působí jako nosič faktoru VIII, vedl pokles hladiny antigenu von Willebrandova faktoru k podobnému poklesu hladin faktoru VIII:C. Pokles hladiny antigenu von Willebrandova faktoru a faktoru VIII:C byl přechodný a po ukončení léčby se hladiny vrátily k výchozím hodnotám. Klinická účinnost a bezpečnost Účinnost a bezpečnost kaplacizumabu u dospělých s epizodou aTTP byly stanoveny ve 3 randomizovaných kontrolovaných studiích: ve studii fáze III ALX0681-C301, „HERCULES“, ve studii fáze III ALX0681-C302 „Post-HERCULES“ a ve studii fáze II ALX-0681-2.1/10 „TITAN“.

Účinnost Studie ALX0681-C301 (HERCULES) V této dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii byli pacienti s epizodou aTTP randomizováni v poměru 1:1 buď k používání kaplacizumabu nebo placeba s každodenní výměnou plazmy a imunosupresí. Pacienti dostali buď jednorázovou intravenózní bolusovou injekci 10 mg kaplacizumabu nebo placebo před první výměnou plazmy ve studii. Následovala každodenní subkutánní injekce kaplacizumabu 10 mg nebo placebo vždy po ukončení výměny plazmy po dobu celého období každodenní výměny plazmy a v průběhu následujících 30 dnů. Pokud se na konci tohoto léčebného období prokázala perzistující aktivita základního onemocnění (ukazující na bezprostřední riziko rekurence), mohla být léčba každý týden prodloužena na maximálně 4 týdny společně s optimalizací imunosuprese. Pokud k rekurenci došlo během léčby zkoušeným přípravkem, byli pacienti převedeni do otevřené fáze léčby kaplacizumabem. Opět byli léčeni po dobu trvání každodenní výměny plazmy a během následujících 30 dnů. Pokud se na konci tohoto léčebného období prokázalo pokračující základní onemocnění, mohla být otevřená léčba kaplacizumabem každý týden prodloužena na maximálně 4 týdny společně s optimalizací imunosuprese. Pacienti byli sledováni po dobu 1 měsíce po přerušení léčby. V případě rekurence během období následného sledování (tj. po úplném ukončení hodnocené léčby), nebylo podávání hodnoceného léku obnoveno a rekurence měla být léčena v souladu se standardní péčí. V této studii bylo randomizováno 145 pacientů s epizodou aTTP (72 do skupiny s kaplacizumabem a 73 do skupiny s placebem). Věk pacientů se pohyboval v rozmezí od 18 do 79 let, s průměrem 46 let. Polovina pacientů měla svou první epizodu aTTP. Výchozí charakteristiky onemocnění byly typické pro aTTP. Medián délky léčby kaplacizumabem ve dvojitě zaslepené fázi byl 35 dnů. Léčba kaplacizumabem vedla ke statisticky významnému snížení doby odezvy na počet trombocytů (p <0,01). Pacienti léčení kaplacizumabem měli 1,55krát vyšší pravděpodobnost, že dosáhnou odpovědi na počet trombocytů v jakémkoli časovém bodě v porovnání s pacienty dostávajících placebo. Léčba kaplacizumabem vedla k 74% snížení cílového kombinovaného parametru počtu pacientů s úmrtím souvisejícím s aTTP (0/72; placebo 3/73), exacerbací aTTP (3/72; placebo 28/73) nebo minimálně jednou závažnou tromboembolickou příhodou během léčby hodnoceným léčivem (6/72; placebo 6/73) (p <0,0001). V průběhu léčby hodnoceným léčivem nedošlo ve skupině s kaplacizumabem k žádnému úmrtí a ve skupině s placebem došlo ke 3 úmrtím. Podíl pacientů s rekurencí aTTP (exacerbace nebo relaps) během celkové doby trvání studie (včetně 28denního období následného sledování po přerušení léčby hodnoceným léčivem) byl o 67 % nižší ve skupině s kaplacizumabem (9/72; relaps: 6/72) v porovnání se skupinou s placebem (28/73; relaps 0/73) (p <0,001). Žádný pacient léčený kaplacizumabem (0/72) nebyl refrakterní k léčbě (definované jako absence dvojnásobného počtu trombocytů po 4 dnech standardní léčby a zvýšená hladina LDH) v porovnání se třemi pacienty dostávajících placebo (3/73). Léčba kaplacizumabem snížila průměrný počet dnů výměny plazmy, objem použité plazmy, průměrnou délku pobytu na jednotce intenzivní péče a průměrnou délku hospitalizace během období léčby hodnoceným lékem.

Tabulka 2: Souhrn počtu dnů výměny plazmy (PE), celkového objemu použité PE, počtu dnů strávených v nemocnici a na JIP v populaci ITT Placebo Kaplacizumab Počet dnů výměny plazmy (dny) n 73 71 průměr (SE) 9,4 (0,81) 5,8 (0,51) Celkový objem použité plazmy (litry)

n průměr (SE) Délka hospitalizace (dny) n průměr (SE) Počet dnů na JIP n průměr (SE) n: počet hodnocených pacientů; SE: standardní chyba

73 35,93 (4,17) 73 14,4 (1,22) 27 9,7 (2,12)

71 21,33 (1,62) 71 9,9 (0,70) 28 3,4 (0,40)

Studie ALX0681-C302 (Post-HERCULES) Studie Post-HERCULES byla 36měsíční následná studie fáze III ke studii HERCULES (základní studie) s cílem vyhodnotit dlouhodobé výsledky stejně jako bezpečnost a účinnost opakovaného použití kaplacizumabu u pacientů, u kterých došlo k rekurenci aTTP. 104 z celkového počtu 108 pacientů, kteří dokončili základní studii [75 pacientů, kteří dostávali kaplacizumab ve studii HERCULES, z nichž bylo 49 pacientů, u kterých nedošlo k rekurenci aTTP před zařazením do studie Post-HERCULES, a 29 pacientů, kterým byla v rámci studie HERCULES poskytnuta pouze standardní péče (SoC)] vstoupilo do studie Post-HERCULES, v rámci které absolvovali 2 návštěvy ročně. Pacienti mohli být v otevřené fázi studie v případě rekurence aTTP léčeni kaplacizumabem společně se SoC. Celkově došlo u 19 pacientů k alespoň 1 rekurenci aTTP a u šesti pacientů došlo ke druhé rekurenci. U pacientů léčených kaplacizumabem pro rekurenci všechny případy aTTP z první rekurence odezněly nebo vymizely na konci studie. Celkový bezpečnostní profil opakované léčby kaplacizumabem byl shodný s profilem pozorovaným v jiných klinických studiích aTTP. Imunogenita V klinických studiích se až u 11 % pacientů vytvořily během léčby protilátky proti léku (ADA). Nebyl pozorován žádný dopad na klinickou účinnost a nebyly zjištěny žádné závažné nežádoucí účinky související s těmito ADA. Pediatrická populace Informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 a bod 5.2 pro výsledky modelových a simulačních studií u pediatrických pacientů. Nejsou dostupné žádné klinické údaje u pediatrických pacientů. 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika kaplacizumabu byla hodnocena u zdravých jedinců po jednorázové intravenózní infuzi a po jednorázových a opakovaných subkutánních injekcích. Farmakokinetika u pacientů s aTTP byla hodnocena po jednorázové intravenózní a po opakovaných subkutánních injekcích. Farmakokinetika kaplacizumabu se jeví jako neúměrná dávce, což je charakterizováno dispozicí podle cíle. U zdravých dobrovolníků, kterým byla podávána subkutánní dávka kaplacizumabu 10 mg jednou denně byly maximální koncentrace pozorovány 6–7 hodin po podání dávky a ustáleného stavu bylo dosaženo po prvním podání, s minimální akumulací.

Absorpce Po subkutánním podání se kaplacizumab rychle a téměř úplně absorbuje (odhadovaná F>0,901) v systémové cirkulaci. Distribuce Po absorpci se kaplacizumab váže na cíl a distribuuje se do orgánů s dobrou perfuzí. U pacientů s aTTP byl odhad centrálního objemu distribuce 6,33 litru. Biotransformace/eliminace Farmakokinetika kaplacizumabu závisí na expresi cílového von Willebrandova faktoru. Při vyšších hladinách antigenu von Willebrandova faktoru, např. jako u pacientů s aTTP, se zvyšuje frakce cílového komplexu léčiva, který zůstává v krevním oběhu. Poločas t1/2 kaplacizumabu proto závisí na koncentraci a cílové hladině. Předpokládá se, že kaplacizumab vázaný na cíl se katabolizuje v játrech, zatímco nevázaný kaplacizumab je vylučován ledvinami. Charakteristiky u specifických skupin Farmakokinetika kaplacizumabu byla stanovena pomocí populační farmakokinetické analýzy. Tělesná hmotnost ovlivnila farmakokinetiku kaplacizumabu (viz „Pediatrická populace“ níže). Byly hodnoceny rozdíly u různých subpopulací. V hodnocených populacích neměly pohlaví, věk, krevní skupina a rasa klinicky významný vliv na farmakokinetiku kaplacizumabu. Porucha funkce ledvin a jater Nebyla provedena žádná formální studie hodnotící vliv poruchy funkce jater nebo ledvin na farmakokinetiku kaplacizumabu. V populačním FK/FD modelu měla renální funkce (CRCL) statisticky významný účinek vedoucí k omezenému zvýšení predikované rovnovážné expozice (AUCss) u těžké poruchy funkce ledvin. V klinických studiích u pacientů s TTP se u pacientů s poruchou funkce ledvin neprokázalo riziko dalších nežádoucích účinků. Pediatrická populace Na základě údajů sdružených z klinických studií u dospělých byl vyvinut farmakokinetickofarmakodynamický (PK/PD) populační model, který popisuje interakci mezi kaplacizumabem a von Willebrandovým faktorem: antigen (vWF:Ag) u různých skupin dospělé populace po intravenózním a subkutánním podání kaplacizumabu v různých dávkách. U dětí ve věku od 2 do 18 let byly na základě tohoto PK/PD modelu provedeny simulace, predikující, že expozice a suprese vWF:Ag se očekávají podobné jako u dospělých, pokud se u dětí s tělesnou hmotností ≥ 40 kg použije dávka 10 mg/den a u dětí s tělesnou hmotností < 40 kg se použije dávka 5 mg/den. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

V souladu s jeho mechanismem účinku prokázaly toxikologické studie u kaplacizumabu zvýšenou tendenci ke krvácení u morčat (hemoragická podkožní tkáň v místě vpichu) a u makaků jávských (hemoragická podkožní tkáň v místě vpichu, krvácení z nosu, nadměrné menstruační krvácení, hematom v místech manipulace se zvířaty nebo v místech experimentálních postupů, prodloužené krvácení v místě vpichu). Kromě toho byl u makaků jávských zaznamenán pokles hladiny antigenu von Willebrandova faktoru a následně faktoru VIII:C související s farmakologií a v menším rozsahu faktoru VIII:C u morčat. Ve studii embryo-fetálního vývoje u morčat a nebyly hlášeny žádné známky toxicity. Následná toxikokinetická studie u březích morčat hodnotila expozici kaplacizumabu u samic a plodů. Výsledky 10

ukázaly expozici kaplacizumabu u samic a v mnohem menší míře u plodů, přičemž nebyly hlášeny žádné účinky na vývoj plodu. Expozice kaplacizumabu u plodu u primátů a u člověka zůstává nejistá, protože proteiny postrádající Fc fragment neprochází placentární bariérou. Nebyly provedeny žádné studie hodnotící mutagenní potenciál kaplacizumabu, protože takové testy nejsou relevantní pro biologické přípravky. Na základě vyhodnocení rizika kancerogenity nebyly specializované studie považované za nutné. Nebyly provedeny specializované studie u zvířat hodnotící účinky kaplacizumabu na fertilitu samců a samic. V testech zaměřených na toxicitu při opakovaných dávkách u makaků jávských nebyl pozorován žádný vliv kaplacizumabu na parametry fertility u samců (velikost varlat, funkce spermií, histopatologická analýza varlat a nadvarlat) a u samic (histopatologická analýza reprodukčních orgánů, periodická vaginální cytologie).

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Prášek Sacharóza Kyselina citronová (E 330) Dihydrát natrium-citrátu (E 331) Polysorbát 80 Rozpouštědlo Voda pro injekci 6.2

Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být přípravek Cablivi mísen s jinými léčivými přípravky. 6.3

Doba použitelnosti

Neotevřená injekční lahvička 5 let. Rekonstituovaný roztok Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím byla prokázána po dobu 4 hodin při teplotě 25 °C. Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě, pokud způsob rekonstituce nevylučuje riziko mikrobiální kontaminace. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. 11

Přípravek Cablivi může být uchováván při teplotě do 25 °C po dobu až 2 měsíců, ale ne po uplynutí doby použitelnosti. Po uchovávání při pokojové teplotě nevracejte přípravek Cablivi zpět do chladničky. Podmínky uchovávání rekonstituovaného léčivého přípravku viz bod 6.3. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Prášek Injekční lahvička (sklo třídy I) uzavřená butylkaučukovou zátkou, hliníkovým těsněním a polypropylenovým krytem obsahující 10 mg kaplacizumabu. Rozpouštědlo Předplněná injekční stříkačka (zásobní vložka ze skla třídy I uzavřená brombutylovou pryžovou zátkou) s 1 ml vody pro injekci. Velikosti balení

Jednotlivé balení obsahující 1 injekční lahvičku s práškem, 1 předplněnou injekční stříkačku s rozpouštědlem, 1 adaptér injekční lahvičky, 1 hypodermickou jehlu (30 G) a 2 tampony navlhčené v alkoholu. Vícečetné balení obsahující 7 jednotlivých balení. Vícedávkové balení obsahující 7 injekčních lahviček s práškem, 7 předplněných injekčních stříkaček s rozpouštědlem, 7 adaptérů injekční lahvičky, 7 hypodermických jehel (30 G) a 14 tamponů navlhčených v alkoholu.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Jak pro intravenózní, tak pro subkutánní podání rekonstituujte prášek v injekční lahvičce pomocí adaptéru injekční lahvičky a veškerého rozpouštědla v předplněné injekční stříkačce. Rozpouštědlo má být přidáváno pomalu a opatrně promícháno, aby se zabránilo tvorbě pěny. Nechte injekční lahvičku s připojenou injekční stříkačkou stát na rovném povrchu 5 minut při pokojové teplotě. Rekonstituovaný roztok je čirý, bezbarvý nebo lehce nažloutlý. Přípravek je nutné vizuálně zkontrolovat, zda neobsahuje částice. Nikdy nepoužívejte roztok, pokud obsahuje částice. Nasajte celý objem rekonstituovaného roztoku zpět do skleněné injekční stříkačky a okamžitě podejte celý obsah injekční stříkačky (viz bod 6.3). Přípravek Cablivi je určen pouze k jednorázovému použití. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Ablynx NV Technologiepark 21 9052 Zwijnaarde Belgie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/18/1305/001 EU/1/18/1305/002 EU/1/18/1305/003

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 31. srpna 2018 Datum posledního prodloužení registrace: 17. dubna 2023

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.