Briumvi 150 mg

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Briumvi 150 mg koncentrát pro infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička obsahuje 150 mg ublituximabu v 6 ml, koncentrace činí 25 mg/ml. Konečná koncentrace po naředění je přibližně 0,6 mg/ml u první infuze a 1,8 mg/ml u druhé infuze a všech následných infuzí. Ublituximab je chimérická monoklonální protilátka připravovaná technologií rekombinantní DNA v klonu myelomové buněčné linie YB2/0 potkanů. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro infuzní roztok (sterilní roztok). Čirý až opalizující, bezbarvý až nažloutlý roztok. Roztok má pH v rozmezí 6,3 až 6,7 a osmolalitu 340 až 380 mosm/kg.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Přípravek Briumvi je indikován k léčbě dospělých pacientů s relabujícími formami roztroušené sklerózy (RRS) s aktivním onemocněním definovaným klinicky nebo pomocí zobrazovacích metod (viz bod 5.1). 4.2

Dávkování a způsob podání

Léčbu má zahájit a vést specializovaný lékař se zkušenostmi s diagnostikou a léčbou neurologických onemocnění, který má k dispozici odpovídající zdravotnické zázemí ke zvládnutí závažných reakcí, jako jsou závažné reakce spojené s infuzí (infusion-related reactions, IRR). Premedikace k prevenci reakcí spojených s infuzí Aby se snížila frekvence a závažnost IRR, musí být před každou infuzí podána (perorálně, intravenózně, intramuskulárně nebo subkutánně) premedikace dvěma níže uvedenými přípravky (viz bod 4.4 uvádějící další kroky ke snížení rizika IRR):

100 mg methylprednisolonu nebo 10-20 mg dexamethasonu (nebo ekvivalentu) přibližně 30-60 minut před každou infuzí,

Antihistaminikum (např. difenhydramin) přibližně 30-60 minut před každou infuzí. Kromě toho lze rovněž zvážit premedikaci antipyretikem (např. paracetamolem).

Dávkování První a druhá dávka První dávka se podává jako intravenózní infuze 150 mg (první infuze), o 2 týdny později je následována intravenózní infuzí 450 mg (druhá infuze) (viz tabulka 1). Následné dávky Následné dávky se podávají jednou za 24 týdnů jako jedna intravenózní infuze 450 mg (tabulka 1). První následnou dávku 450 mg je třeba podat 24 týdnů po první infuzi. Mezi jednotlivými dávkami ublituximabu je třeba ponechat minimální interval 5 měsíců. Úprava infuze v případě IRR Život ohrožující IRR Pokud se během infuze objeví známky život ohrožující nebo invalidizující IRR, musí být infuze okamžitě zastavena a pacientovi je třeba zajistit odpovídající léčbu. U těchto pacientů je nutné léčbu trvale ukončit (viz bod 4.4). Závažné IRR Jestliže se u pacienta objeví závažná IRR, je třeba infuzi okamžitě přerušit a pacientovi zajistit symptomatickou léčbu. Infuzi lze znovu zahájit až poté, kdy všechny příznaky odezněly. Při znovuzahájení má být rychlost infuze poloviční oproti rychlosti infuze v době nástupu IRR. Pokud je rychlost tolerována, má být zvýšena podle pokynů v tabulce 1. Mírné až středně závažné IRR Jestliže se u pacienta objeví mírná až středně závažná IRR, je třeba rychlost infuze snížit na polovinu rychlosti, kterou byla infuze podávána při nástupu příhody. Snížená rychlost se má zachovat po dobu nejméně 30 minut. Pokud je snížená rychlost tolerována, je možné ji pak zvýšit podle pokynů v tabulce 1. Úpravy dávky během léčby Nedoporučuje se dávku nijak snižovat. V případě přerušení podávání dávky nebo snížení rychlosti infuze v důsledku IRR se zvyšuje celková doba podávání infuze, nikoli však celková dávka. Opoždění nebo vynechání dávky Dojde-li k vynechání infuze, je třeba ji podat co nejdříve. S podáním po opoždění nebo vynechání se nemá čekat do doby dalšího plánovaného podání dávky. Mezi dávkami je třeba ponechat léčebný interval 24 týdnů (s minimálním odstupem 5 měsíců) (viz tabulka 1). Zvláštní populace Dospělí ve věku nad 55 let a starší pacienti Na základě omezených údajů, které jsou k dispozici (viz bod 5.1 a bod 5.2), se u pacientů ve věku nad 55 let nepokládá úprava dávky za nutnou. Porucha funkce ledvin Neočekává se, že by u pacientů s poruchou funkce ledvin byla úprava dávky nutná (viz bod 5.2). 3

Porucha funkce jater Neočekává se, že by u pacientů s poruchou funkce jater byla úprava dávky nutná (viz bod 5.2). Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost přípravku Briumvi u dětí a dospívajících ve věku 0 až 18 let nebyly dosud stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje. Způsob podání Přípravek Briumvi se podává po naředění jako intravenózní infuze k tomu určenou infuzní linkou. Infuze se nemají podávat jako intravenózní injekce ani bolus. Tabulka 1: Dávka a harmonogram Množství a objem První infuze

Druhá infuze (o 2 týdny později)

150 mg ve 250 ml

450 mg ve 250 ml

Rychlost infuze

Zahájení při 10 ml za hodinu po dobu prvních 30 minut

Zvýšení na 20 ml za hodinu po dobu dalších 30 minut

Zvýšení na 35 ml za hodinu po dobu další hodiny

Zvýšení na 100 ml za hodinu po dobu zbývajících 2 hodin Zahájení při 100 ml za hodinu po dobu prvních 30 minut

Zvýšení na 400 ml za hodinu po dobu zbývajících 30 minut Zahájení při 100 ml za hodinu po dobu prvních 30 minut

Následné infuze (jednou za 24 týdnů)2

450 mg ve 250 ml

Doba trvání infuze1 4 hodiny

1 hodina

1 hodina

Zvýšení na 400 ml za hodinu po dobu zbývajících 30 minut 1 Doba trvání infuze může být delší, pokud se infuze přeruší nebo zpomalí. 2 První následnou infuzi je třeba podat 24 týdnů po první infuzi.

Roztok pro intravenózní infuzi se připravuje naředěním léčivého přípravku v infuzním vaku obsahujícím injekční roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) na konečnou koncentraci 0,6 mg/ml pro první infuzi a 1,8 mg/ml pro druhou infuzi a všechny následné infuze. Návod k naředění tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Závažná aktivní infekce (viz bod 4.4). Pacienti v závažně imunokompromitovaném stavu (viz bod 4.4). Známé aktivní malignity. 4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sledovatelnost Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže. Reakce spojené s infuzí (IRR) Příznaky IRR mohou zahrnovat pyrexii, třesavku, bolest hlavy, tachykardii, nauzeu, bolest břicha, podráždění hrdla, erytém a anafylaktickou reakci (viz bod 4.8). Aby se frekvence a závažnost IRR snížila, je třeba pacienty premedikovat kortikosteroidem a antihistaminikem (viz bod 4.2). Lze rovněž zvážit přidání antipyretika (např. paracetamolu). Pacienty léčené ublituximabem je třeba během infuzí sledovat. Sledování má po dokončení prvních dvou infuzí trvat alespoň jednu hodinu. U následných infuzí není sledování po podání infuze nutné, pokud nedošlo k IRR a/nebo hypersenzitivitě. Lékař má pacienty informovat, že k IRR může dojít až 24 hodin po podání infuze. Pokyny k dávkování u pacientů vykazujících příznaky IRR jsou uvedeny v bodě 4.2. Infekce U pacientů s aktivní infekcí je nutné podání infuze odložit, dokud infekce neustoupí. Doporučuje se před podáním dávky ověřit imunitní stav pacienta, protože závažně imunokompromitovaní pacienti (např. s významnou neutropenií nebo lymfopenií) nemají léčbu podstupovat (viz body 4.3 a 4.8). Ublituximab má potenciál vyvolat závažné, někdy život ohrožující infekce nebo infekce s fatálními následky (viz bod 4.8). Většina závažných infekcí, k nimž došlo v kontrolovaných klinických hodnoceních relabujících forem roztroušené sklerózy (RRS), se upravila. V souvislosti s infekcí došlo ke 3 úmrtím, všem u pacientů léčených ublituximabem; u infekcí vedoucích k úmrtí se jednalo o encefalitidu po spalničkách, pneumonii a postoperační salpingitidu po ektopické graviditě. Progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) U pacientů léčených protilátkami proti CD20 byla velmi vzácně pozorována infekce virem JCV (John Cunningham virus) vedoucí k PML; infekce většinou souvisela s rizikovými faktory (např. populace pacientů, lymfopenie, pokročilý věk, polyterapie imunosupresivy). Je třeba, aby lékař pozorně sledoval, zda se neobjeví časné známky a příznaky PML, včetně případného nového nástupu nebo zhoršení neurologických známek a příznaků, jelikož ty mohou být podobné jako u onemocnění RS. Vznikne-li podezření na PML, dávka ublituximabu nesmí být podána. Je třeba zvážit, zda bude nutné vyhodnotit situaci mimo jiné pomocí skenu magnetickou rezonancí (MR), nejlépe s použitím kontrastní látky (srovnání se snímkem MR z doby před léčbou), potvrzujícího testu mozkomíšního moku (CSF) ke zjištění deoxyribonukleové kyseliny (DNA) viru JCV a opakovaných neurologických vyšetření. Bude-li PML potvrzena, léčbu je nutné trvale ukončit. Reaktivace viru hepatitidy B (HBV) U pacientů léčených protilátkami proti CD20 byla pozorována reaktivace HBV, jež v některých případech vedla k fulminantní hepatitidě, jaternímu selhání a úmrtí.

5. Před zahájením léčby mají všichni pacienti podstoupit vyšetření na HBV odpovídající místním

doporučením. Pacienti s aktivním HBV (tj. aktivní infekcí potvrzenou pozitivními výsledky testu na HBsAg a testu na protilátky proti HB) nemají léčbu ublituximabem podstupovat. Pacienti s pozitivní sérologií (tj. negativní na HBsAg a pozitivní na protilátky proti jádru HB [HBcAb+]) nebo přenašeči HBV (pozitivní na povrchový antigen [HBsAg+]) se mají před léčbou obrátit na odborného hepatologa. V souladu s místními zdravotnickými standardy je třeba tyto pacienty sledovat a léčit, aby se reaktivaci hepatitidy B předešlo. Vakcinace Bezpečnost imunizace živými nebo živými atenuovanými vakcínami během léčby nebo po jejím skončení nebyla studována. V průběhu léčby a před replecí B lymfocytů se vakcinace živými ani živými atenuovanými vakcínami nedoporučuje (viz bod 5.1). Případnou imunizaci živými nebo živými atenuovanými vakcínami je třeba provést v souladu s imunizačními doporučeními alespoň 4 týdny před zahájením léčby, a pokud je to možné, imunizaci inaktivovanými vakcínami alespoň 2 týdny před zahájením léčby. Vakcinace kojenců narozených matkám, jež byly v těhotenství léčeny ublituximabem Kojencům narozeným matkám, které byly v těhotenství léčeny ublituximabem, nemají být živé ani živé atenuované vakcíny podávány předtím, než se potvrdí obnova počtu B lymfocytů. Deplece B lymfocytů u těchto kojenců může zvýšit riziko související s živými nebo živými atenuovanými vakcínami. Před vakcinací novorozenců a kojenců se doporučuje vyšetřit množství CD19 pozitivních B lymfocytů. Inaktivované vakcíny lze podávat podle pokynů před zotavením z deplece B lymfocytů. Je však třeba zvážit vyhodnocení imunitní odpovědi na vakcínu, včetně konzultace s odborným lékařem, aby se stanovilo, zda k vyvolání ochranné imunitní odpovědi došlo. Bezpečnost a načasování vakcinace je třeba projednat s lékařem dítěte (viz bod 4.6). Sodík Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné studie interakcí. Vakcinace Bezpečnost imunizace živými nebo živými atenuovanými vakcínami po podání ublituximabu nebyla studována. V průběhu léčby nebo před replecí B lymfocytů se vakcinace živými ani živými atenuovanými vakcínami nedoporučuje (viz body 4.4 a 5.1). Imunosupresiva Současně s ublituximabem se nedoporučuje používat další imunosupresiva s výjimkou kortikosteroidů k symptomatické léčbě relapsů. Při zahájení léčby přípravkem Briumvi po imunosupresivní léčbě nebo při zahájení imunosupresivní léčby po skončení léčby přípravkem Briumvi je třeba brát v úvahu možnost překrytí farmakodynamických účinků (viz bod 5.1, Farmakodynamické účinky). Před předepsáním přípravku

6. Briumvi je třeba postupovat obezřetně a vzít v úvahu farmakodynamiku jiných, onemocnění RS modifikujících způsobů léčby.

Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku Ženy ve fertilním věku mají během léčby ublituximabem a nejméně 4 měsíce po poslední infuzi používat účinnou antikoncepci (viz níže a body 5.1 a 5.2). Těhotenství Ublituximab je monoklonální protilátka podtypu imunoglobulinu G1; je známo, že imunoglobuliny procházejí placentární bariérou. Údaje o podávání ublituximabu těhotným ženám jsou omezené. U novorozenců a kojenců narozených matkám, jež byly v těhotenství ublituximabu vystaveny, je třeba zvážit odložení vakcinace živými nebo živými atenuovanými vakcínami. U novorozenců a kojenců vystavených ublituximabu nebyly shromažďovány žádné údaje o počtu B lymfocytů a případná délka deplece B lymfocytů u novorozenců a kojenců tedy není známa (viz bod 4.4). U kojenců narozených matkám vystaveným v těhotenství jiným protilátkám proti CD20 byla hlášena přechodná deplece periferních B lymfocytů a lymfocytopenie. Ve studiích prenatálního a postnatálního vývoje byla pozorována reprodukční toxicita (viz bod 5.3). Podávání přípravku Briumvi je třeba se v těhotenství vyhnout, pokud potenciální přínos pro matku nepřevažuje nad případným rizikem pro plod. Kojení Není známo, zda se ublituximab vylučuje do lidského mateřského mléka. Bylo zjištěno, že během několika prvních dní po porodu se lidské IgG vylučují do lidského mateřského mléka, jejich koncentrace ale brzy poté klesá na nízkou hodnotu. V důsledku toho nelze riziko pro kojené děti v této krátké době vyloučit. Poté je možné ublituximab v období kojení podávat, pokud je to klinicky indikováno. Fertilita Předklinické údaje ze studií obecné toxicity, provedených s makakem jávským, neodhalily žádné zvláštní riziko pro reprodukční orgány (viz bod 5.3). 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Briumvi nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu Nejzávažnějšími a nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky jsou reakce spojené s infuzí (45,3 %) a infekce (55,8 %). Seznam nežádoucích účinků v tabulce Tabulka 2 shrnuje nežádoucí účinky, jež byly v souvislosti s používáním ublituximabu hlášeny. Frekvence nežádoucích účinků je definována následovně: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až

7. < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné

(< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině podle tříd orgánových systémů a frekvence jsou nežádoucí účinky uvedeny podle klesající frekvence. Tabulka 2: Nežádoucí účinky Třída orgánových systémů dle MedDRA (SOC) Infekce a infestace

Velmi časté

Časté

Infekce horních cest dýchacích Infekce dýchacích cest

Infekce způsobené herpetickými viry Infekce dolních cest dýchacích Neutropenie

Méně časté

Encefalitida, meningitida, meningoencefalitida

Poruchy krve a lymfatického systému Poruchy svalové Bolest v končetině a kosterní soustavy a pojivové tkáně Poranění, otravy Reakce spojené a procedurální s infuzí1 komplikace 1 Příznaky hlášené během 24 hodin po infuzi jako IRR jsou popsány níže v části „Reakce spojené s infuzí“. Popis vybraných nežádoucích účinků Reakce spojené s infuzí V klinických hodnoceních RRS s aktivní kontrolou zahrnovaly příznaky IRR pyrexii, třesavku, bolest hlavy, tachykardii, nauzeu, bolest břicha, podráždění hrdla, erytém a anafylaktickou reakci. IRR byly hlavně mírné až střední závažnosti. Incidence IRR u pacientů léčených ublituximabem byla 45,3 %, k nejvyšší incidenci docházelo při první infuzi (40,4 %). U druhé infuze činila incidence IRR 8,6 %, poté se snižovala. IRR vedly u 1,7 % pacientů k přerušení léčby a u 0,4 % pacientů byly tyto reakce závažné. Nebyly zaznamenány žádné IRR s fatálními následky. Infekce V klinických hodnoceních RRS s aktivní kontrolou byl podíl pacientů, u nichž došlo při léčbě ublituximabem k závažné infekci, 5 % oproti 2,9 % pacientů ve skupině s teriflunomidem. Celková četnost infekcí byla u pacientů léčených ublituximabem podobná jako u pacientů léčených teriflunomidem (55,8 % vs. 54,4 %). Infekce byly převážně mírné až střední závažnosti a tvořily je zejména infekce související s dýchacími cestami (zejména nazofaryngitida a bronchitida). Infekce horních cest dýchacích se vyskytly u 33,6 % pacientů léčených ublituximabem a u 31,8 % pacientů léčených teriflunomidem. Infekce dolních cest dýchacích se vyskytly u 5,1 % pacientů léčených ublituximabem a u 4,0 % pacientů léčených teriflunomidem. Abnormální hodnoty laboratorních testů Snížení hladiny imunoglobulinů V klinických hodnoceních RRS s léčivým srovnávacím přípravkem vedla léčba ublituximabem v kontrolovaném období studií ke snížení celkové hladiny imunoglobulinů, což bylo způsobeno hlavně poklesem hladiny IgM. Podíl pacientů léčených ublituximabem, kteří ve výchozím stavu hlásili hodnoty IgG, IgA a IgM pod dolní hranicí běžného rozmezí (LLN, lower limit of normal), činil 6,3 %,

8. respektive 0,6 % a 1,1 %. Po aplikaci léčby činil podíl pacientů léčených ublituximabem, kteří

v 96. týdnu hlásili hodnoty IgG, IgA a IgM pod hodnotou LLN, 6,5 %, respektive 2,4 % a 20,9 %. Lymfocyty V klinických hodnoceních RRS s aktivní kontrolou byl v 1. týdnu u 91 % pacientů léčených ublituximabem pozorován přechodný pokles počtu lymfocytů. Většina případů snížení počtu lymfocytů byla u daného pacienta léčeného ublituximabem pozorována pouze jednou. Do 2. týdne se pokles upravil a v té době jej hlásilo jen 7,8 % pacientů. Závažnost všech případů snížení počtu lymfocytů dosáhla stupně 1 (< LLN 800 buněk/mm3) a stupně 2 (500 až 800 buněk/mm3). Počet neutrofilů V klinických hodnoceních RRS s aktivní kontrolou bylo u 15 % pacientů léčených ublituximabem (ve srovnání s 22 % pacientů léčených teriflunomidem) pozorováno snížení počtu neutrofilů < LLN. Většina případů snížení počtu neutrofilů byla přechodné povahy (u daného pacienta léčeného ublituximabem pozorováno pouze jednou) a jejich závažnost dosáhla stupně 1 (hodnota < LLN až < 1 500 buněk/mm3) a stupně 2 (1 000 až 1 500 buněk/mm3). Přibližně 1 % pacientů ve skupině s ublituximabem mělo neutropenii stupně 4; ve skupině s teriflunomidem to bylo 0 % pacientů. U jednoho pacienta léčeného ublituximabem s neutropenií stupně 4 (< 500 buněk/mm3) byla nutná specifická léčba faktorem stimulujícím kolonie granulocytů. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

Z klinických hodnocení RRS jsou k dispozici jen omezené zkušenosti s dávkami ublituximabu vyššími než schválená intravenózní dávka. Nejvyšší dávka hodnocená k tomuto datu u pacientů s RRS činí 600 mg (studie RRS fáze II ke stanovení dávky). Nežádoucí účinky byly konzistentní s bezpečnostním profilem ublituximabu v pivotních klinických studiích. V případě předávkování není k dispozici žádné specifické antidotum; infuzi je třeba okamžitě přerušit a sledovat, zda se u pacienta nevyskytnou IRR (viz bod 4.4). 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: selektivní imunosupresiva, ATC kód: L04AG14 Mechanismus účinku Ublituximab je chimérická monoklonální protilátka, která selektivně cílí na buňky exprimující CD20. CD20 je buněčný povrchový antigen nacházející se na pre‑B lymfocytech, zralých a paměťových B lymfocytech, není však exprimován na lymfoidních kmenových buňkách a plazmatických buňkách. Vazba ublituximabu na CD20 indukuje lýzu CD20+ B lymfocytů, a to především prostřednictvím buněčné toxicity závislé na protilátkách (antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC) a v menším rozsahu prostřednictvím cytotoxicity závislé na komplementu (complement-dependent cytotoxicity, CDC). V důsledku specifického vzorce glykosylace svého Fc fragmentu vykazuje

9. ublituximab zvýšenou afinitu k FcyRIIIa (CD16) a buněčnou cytolýzu závislou na protilátkách vůči

B lymfocytům. Farmakodynamické účinky Předpokládaným farmakologickým účinkem léčby ublituximabem je skutečnost, že vede k rychlé depleci buněk CD19+ v krvi, a to už během prvního dne po nasazení léčby. Tento účinek přetrval po celé období léčby. Ke stanovení počtu B lymfocytů se používá CD19, protože přítomnost ublituximabu brání testu v rozpoznání CD20. Ve studiích fáze III vedla léčba ublituximabem od výchozího stavu do doby po první infuzi ke snížení počtu CD19+ B lymfocytů; medián snížení činil v obou studiích 97 %. Hodnota zůstala na této snížené úrovni po celou dobu podávání dávek. Ve studiích fáze III vykazovalo 5,5 % pacientů mezi jednotlivými dávkami ublituximabu repleci B lymfocytů (> dolní hranice normy (LLN) nebo výchozí stav) alespoň v jednom časovém bodě. Nejdelší doba následného sledování po poslední infuzi ublituximabu ve studiích fáze III naznačuje, že medián doby do replece B lymfocytů (návrat k výchozímu stavu/LLN, dle toho, která z možností nastane dříve) byl 70 týdnů. Klinická účinnost a bezpečnost Účinnost a bezpečnost ublituximabu byla hodnocena ve dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených, dvojitě matoucích, aktivním srovnávacím přípravkem kontrolovaných klinických hodnoceních (ULTIMATE I a ULTIMATE II) se stejným designem, provedených u pacientů s RRS (v souladu s McDonaldovými kritérii z roku 2010) a průkazem aktivity onemocnění (definované klinicky nebo pomocí zobrazovacích metod) během předchozích dvou let. Design studií a výchozí charakteristiky populace studií shrnuje tabulka 3. Demografické a výchozí charakteristiky byly v obou léčebných skupinách dobře vyváženy. Pacienti měli dostávat: buď 1) ublituximab 450 mg plus placebo perorálně, nebo 2) teriflunomid 14 mg plus placebo infuzí. Perorálně aplikovaná léčba (aktivní nebo placebo) měla začít 1. den v 1. týdnu a pokračovat až do posledního dne 95. týdne. Infuze (aktivní nebo placebo) měly být zahájeny 1. den v 1. týdnu v dávce 150 mg, pak se 15. den ve 3. týdnu zvýšit na 450 mg a pokračovat 24. týden, 48. týden a 72. týden v dávce 450 mg.

10. Tabulka 3: Design studie, demografické a výchozí charakteristiky

Název studie Populace ve studii Anamnéza onemocnění při screeningu Délka studie Léčebné skupiny Výchozí charakteristiky

Studie 1 (ULTIMATE I) (n = 545) Design studie

Studie 2 (ULTIMATE II) (n = 544)

Pacienti s RRS Nejméně dva relapsy během předchozích dvou let, jeden relaps během předchozího roku nebo přítomnost T1 léze zvýrazněné gadoliniem (Gd) v předchozím roce; hodnota na EDSS* 0 až 5,5 včetně 2 roky Skupina A: Ublituximab 450 mg i.v. infuze + placebo perorálně Skupina B: Teriflunomid 14 mg perorálně + i.v. infuze placeba Ublituximab Teriflunomid Ublituximab Teriflunomid 450 mg 14 mg 450 mg 14 mg (n = 271) (n = 274) (n = 272) (n = 272) 36,2 37,0 34,5 36,2 18-55 18-55 18-55 18-55

Průměrný věk (roky) Věkové rozmezí (roky) při zařazení Pohlaví (% muži / % ženy) 38,7 / 61,3 34,7 / 65,3 34,6 / 65,4 35,3 / 64,7 Průměr/medián trvání 4,9 / 2,9 4,5 / 2,5 5,0 / 3,2 5,0 / 3,7 onemocnění od diagnózy (roky) Pacienti, kteří nepodstoupili 59,8 59,1 50,7 57,0 předchozí léčbu modifikující onemocnění (%)** Průměrný počet relapsů 1,3 1,4 1,3 1,2 v uplynulém roce Průměrná hodnota EDSS* 2,96 2,89 2,80 2,96 Podíl pacientů s T1 lézemi 43,2 42,3 51,8 49,6 zvýrazněnými Gd * Rozšířená stupnice stavu invalidity (Expanded Disability Status Scale) ** Pacienti, kteří nebyli během 5 let před randomizací léčeni žádným přípravkem k léčbě RRS Hlavní výsledky klinické účinnosti a účinnosti ve vztahu k MR jsou uvedeny v tabulce 4. Výsledky těchto studií ukazují, že ublituximab ve srovnání s perorálně podávaným teriflunomidem v dávce 14 mg výrazně potlačil relapsy a subklinickou aktivitu onemocnění měřenou MR.

Tabulka 4: Hlavní klinické a MR cílové parametry ve studiích ULTIMATE I a ULTIMATE II

Cílové parametry

Studie 1 (ULTIMATE I) Ublituximab Teriflunomid 450 mg 14 mg

Studie 2 (ULTIMATE II) Ublituximab Teriflunomid 450 mg 14 mg

Klinické cílové parametry1 Roční výskyt relapsů (annualised relapse rate, ARR) (primární 0,076 0,188 0,091 0,178 cílový parametr) Relativní pokles 59 % (p < 0,0001) 49 % (p = 0,0022) Podíl pacientů bez relapsu 86 % 74 % 87 % 72 % v 96. týdnu Podíl pacientů s potvrzenou progresí disability po 5,2 % ublituximab vs. 5,9 % teriflunomid 2,3 12 týdnech Snížení rizika (sdružená 16 % (p = 0,5099) analýza)4 Podíl pacientů bez známek 45 % 15 % 43 % 11 % aktivity onemocnění (No Evidence of Disease Activity, (p < 0,0001)7 (p < 0,0001)7 NEDA) Cílové parametry ve vztahu k MR5 Průměrný počet T1 lézí zvýrazněných Gd na jeden 0,016 0,491 0,009 0,250 sken MR6 Relativní pokles 97 % (p < 0,0001) 97 % (p < 0,0001) Průměrný počet nových a/nebo zvětšujících se 0,213 2,789 0,282 2,831 T2 hyperintenzních lézí na jeden sken MR6 Relativní pokles 92 % (p < 0,0001) 90 % (p < 0,0001) 1 Vychází z modifikované populace dle původního léčebného záměru (Modified Intent to Treat Population, mITT), definované jako všichni randomizovaní pacienti, jimž byla podána alespoň jedna infuze hodnoceného přípravku a kteří absolvovali jedno vyšetření účinnosti ve výchozím stavu a po uplynutí výchozího stavu. ULTIMATE I: ublituximab (n = 271), teriflunomid (n = 274). ULTIMATE II: ublituximab (n = 272), teriflunomid (n = 272). 2 Údaje prospektivně sdružené ze studie 1 a studie 2: ublituximab (n = 543), teriflunomid (n = 546). 3 Definováno jako zvýšení skóre na škále EDSS od výchozího stavu o 1,0 bod nebo více u pacientů s výchozím skóre 5,5 nebo méně, nebo zvýšení o 0,5 nebo více, je-li výchozí skóre vyšší než 5,5; odhad v 96. týdnu pomocí Kaplanovy-Meierovy metody. 4 Vychází z poměru rizik. 5 Vychází z populace MR-mITT (pacienti populace mITT, kteří absolvovali MR ve výchozím stavu a po jeho uplynutí). ULTIMATE I: ublituximab (n = 265), teriflunomid (n = 270). ULTIMATE II: ublituximab (n = 272), teriflunomid (n = 267). 6 V 96. týdnu. 7 Nominální p-hodnota. Imunogenita Během léčebného období byly vzorky séra pacientů s RRS testovány na protilátky proti ublituximabu. V průběhu 96týdenního léčebného období v klinických hodnoceních účinnosti a bezpečnosti mělo v jednom nebo více časových bodech 81 % pacientů léčených ublituximabem pozitivní výsledky testu na protilátky proti léčivému přípravku (anti-drug antibodies, ADA). Výskyt ADA byl zpravidla přechodný (v 96. týdnu bylo na ADA pozitivních 18,5 % pacientů). Neutralizační aktivita byla zjištěna u 6,4 % pacientů léčených ublituximabem. Přítomnost ADA nebo neutralizačních protilátek neměla na bezpečnost nebo účinnost ublituximabu žádný zjistitelný vliv. 12

Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s ublituximabem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace k léčbě roztroušené sklerózy (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2). 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Ve studiích RRS byla farmakokinetika (FK) ublituximabu po opakovaných intravenózních infuzích popsána pomocí dvoukompartmentového modelu s eliminací prvního řádu a FK parametry typickými pro monoklonální protilátku IgG1. Hodnoty expozice ublituximabu se v rozmezí dávky 150 až 450 mg u pacientů s RRS zvyšovaly v závislosti na dávce (tj. lineární farmakokinetika). Podání 150 mg ublituximabu intravenózní infuzí v 1. den následované 450 mg ublituximabu podaného intravenózní infuzí trvající jednu hodinu v 15. den, 24. týden a 48. týden vedlo k hodnotě AUC v ustáleném stavu s geometrickým průměrem 3 000 μg/ml za den (CV = 28 %) a průměrné maximální koncentraci 139 μg/ml (CV = 15 %). Absorpce Ublituximab se podává jako intravenózní infuze. Nebyly provedeny žádné studie zkoumající jiné cesty podání. Distribuce V populační farmakokinetické analýze ublituximabu byl odhad hodnoty centrálního distribučního objemu stanoven na 3,18 l a odhad hodnoty periferního distribučního objemu na 3,6 l. Biotransformace Metabolismus ublituximabu nebyl zkoumán přímo, neboť protilátky jsou odstraňovány především katabolicky (tj. rozkladem na peptidy a aminokyseliny). Eliminace Po intravenózní infuzi 150 mg ublituximabu v 1. den následované 450 mg ublituximabu v 15. den, 24. týden a 48. týden byl odhad hodnoty průměrného terminálního poločasu ublituximabu stanoven na 22 dní. Zvláštní populace Pediatričtí pacienti Nebyly provedeny žádné studie zkoumající farmakokinetiku ublituximabu u dětí a dospívajících ve věku < 18 let. Dospělí ve věku nad 55 let Vzhledem k omezeným klinickým zkušenostem nebyly provedeny žádné k tomu určené studie FK ublituximabu u pacientů ve věku ≥ 55 let (viz bod 4.2). Porucha funkce ledvin U pacientů s poruchou funkce ledvin nebyly žádné specifické studie ublituximabu provedeny. Pacienti s lehkou poruchou funkce ledvin byli do klinických studií zařazeni. U pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin nejsou k dispozici žádné zkušenosti. Jelikož se však

ublituximab nevylučuje močí, nepředpokládá se, že by u pacientů s poruchou funkce ledvin byla úprava dávky nutná. Porucha funkce jater U pacientů s poruchou funkce jater nebyly žádné specifické studie ublituximabu provedeny. Jaterní metabolismus monoklonálních protilátek, jako je ublituximab, je zanedbatelný, a proto se nepředpokládá, že by porucha funkce jater měla na farmakokinetiku vliv. Z toho důvodu se neočekává, že by u pacientů s poruchou funkce jater byla úprava dávky nutná. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě studií toxicity po opakovaném podávání a studií mutagenity provedených in vitro neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Studie karcinogenity nebyly s ublituximabem provedeny. V rozšířené studii prenatálního a postnatálního vývoje byly březím samicím makaka jávského jednou týdně intravenózně podávány dávky ublituximabu 30 mg/kg (což odpovídá hodnotě AUC 26násobně vyšší, než je hodnota AUC u pacientů při maximální doporučené dávce), a to během prvního, druhého nebo třetího trimestru březosti. Důsledkem byla moribundita matek a fetální úhyn. Patologické nálezy u exponovaných samic byly zjištěny v řadě orgánových systémů (tromby v řadě orgánů, vaskulární nekróza ve střevech a játrech, zánět a edém plic a srdce) i placentě. Tyto nálezy byly konzistentní s nežádoucími účinky zprostředkovanými imunitou, jež byly způsobeny imunogenitou. U samic exponovaných během prvního trimestru březosti nedocházelo k abnormalitám jejich mláďat. U dvou mláďat samic, jimž byl ublituximab podáván ve druhém trimestru březosti, byly zjištěny externí, viscerální a skeletální abnormality související s ublituximabem. Histopatologická vyšetření odhalila minimální až středně rozsáhlou degeneraci/nekrózu mozku. Nálezy u plodů zahrnovaly kontraktury a abnormální flexi více končetin a ocasu, zkrácenou čelist, prodloužení kalvy, zvětšení uší a/nebo kraniomandibulární abnormality, jež byly přisuzovány nekróze mozku. Tyto nálezy potenciálně souvisely s imunogenní odpovědí matek na ublituximab, což mělo vliv na průchod živin placentou. Přítomnost ublituximabu v mateřském mléce nebyla hodnocena. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Chlorid sodný Natrium-citrát (E 331) Polysorbát 80 (E 433) Kyselina chlorovodíková (pro úpravu pH) (E 507) Voda pro injekci 6.2

Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6. 6.3

Doba použitelnosti

Neotevřená injekční lahvička 3 roky

Naředěný roztok pro intravenózní infuzi Chemická a fyzikální stabilita po otevření a naředění byla prokázána po dobu 24 hodin při teplotě 2 °C – 8 °C a následně 8 hodin při pokojové teplotě. Z mikrobiologického hlediska má být připravená infuze použita okamžitě Není-li použita okamžitě, doba a podmínky uchovávání před použitím jsou v odpovědnosti uživatele; normálně tato doba nemá být delší než 24 hodin při teplotě 2 °C – 8 °C a následně 8 hodin při pokojové teplotě, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Neprotřepávejte a chraňte před mrazem. Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho naředění jsou uvedeny v bodě 6.3. 6.5

Druh obalu a obsah balení

6 ml koncentrátu ve skleněné injekční lahvičce. Velikost balení: 1 injekční lahvička nebo 3 injekční lahvičky. Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Návod k naředění Přípravek Briumvi má aseptickou technikou připravovat zdravotnický pracovník. Injekční lahvičkou se nemá třepat. Přípravek je určen pouze k jednorázovému použití. Roztok nepoužívejte, má-li odlišné zbarvení nebo obsahuje cizorodé částice. Léčivý přípravek je nutno před podáním naředit. Roztok pro intravenózní podání se připravuje naředěním přípravku v infuzním vaku obsahujícím izotonický injekční roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %). Nebyla pozorována žádná inkompatibilita mezi ublituximabem a polyvinylchloridovými (PVC) nebo polyolefinovými (PO) vaky a soupravami k intravenóznímu podání. K podání první infuze nařeďte jednu injekční lahvičku přípravku v infuzním vaku (150 mg/250 ml) na konečnou koncentraci přibližně 0,6 mg/ml. K podání následných infuzí nařeďte tři injekční lahvičky přípravku v infuzním vaku (450 mg/250 ml) na konečnou koncentraci přibližně 1,8 mg/ml. Před zahájením podávání intravenózní infuze má mít obsah infuzního vaku pokojovou teplotu (20 °C – 25 °C). Pokud není možné intravenózní infuzi dokončit tentýž den, má se zbývající roztok zlikvidovat. Likvidace Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 15

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Neuraxpharm Pharmaceuticals, S.L. Avda. Barcelona 69 08970 Sant Joan Despí - Barcelona Španělsko 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/23/1730/001 EU/1/23/1730/002 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 31. května 2023 10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.