Bevespi aerosphere 7,2 mcg/5 mcg

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Bevespi Aerosphere 7,2 mikrogramu/5 mikrogramů suspenze k inhalaci v tlakovém obalu

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna podaná dávka (dávka, která opustí náústek) obsahuje glycopyrronii bromidum 9 mikrogramů, odpovídající glycopyrronium 7,2 mikrogramu, a formoteroli fumaras dihydricus 5 mikrogramů. To odpovídá odměřené dávce (tj. dávce opouštějící ventil) glycopyrronii bromidum 10,4 mikrogramu, odpovídající glycopyrronium 8,3 mikrogramu a 5,8 mikrogramu formoteroli fumaras dihydricus. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Suspenze k inhalaci v tlakovém obalu (inhalace v tlakovém obalu). Bílá suspenze.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Přípravek Bevespi Aerosphere je indikován k udržovací bronchodilatační léčbě k úlevě od příznaků u dospělých pacientů s chronickou obstrukční plicní nemocí (CHOPN) (viz bod 5.1). 4.2

Dávkování a způsob podání

Dávkování Doporučená dávka je dvě inhalace dvakrát denně (dvě inhalace ráno a dvě inhalace večer). Pacienti mají být poučeni, aby neužívali více než 2 inhalace dvakrát denně. Jestliže dojde k vynechání dávky, má být dávka podána co nejdříve a další dávku je třeba podat v obvyklém čase. Dvojnásobná dávka se nemá používat, aby nahradila zapomenutou dávku. Zvláštní populace Starší pacienti Úprava dávkování u starších pacientů není třeba (viz bod 5.2). Porucha funkce ledvin Přípravek Bevespi Aerosphere může být používán v doporučené dávce u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebo u pacientů v konečném stádiu renálního onemocnění vyžadující dialýzu má být přípravek použit pouze tehdy, pokud očekávaný přínos převažuje nad potenciálním rizikem (viz body 4.4 a 5.2).

Porucha funkce jater Přípravek Bevespi Aerosphere může být používán v doporučené dávce u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater. Nejsou k dispozici údaje o použití přípravku Bevespi Aeorsphere

u pacientů s těžkou poruchou funkce jater a léčivý přípravek má být používán u těchto pacientů s opatrností (viz body 4.4 a 5.2)

Pediatrická populace Použití přípravku Bevespi Aerosphere u dětí a dospívajících (do 18 let) v indikaci CHOPN není relevantní. Způsob podání Inhalační podání. Návod k použití Při podání přípravku Bevespi Aerosphere se odměřený objem suzpenze z tlakového obalu uvolní velkou rychlostí. Když pacient ve stejnou chvíli inhaluje přes náustek, léčivá látka se spolu s vdechovaným vzduchem dostane do dýchacích cest. Poznámka: Pacienti mají být poučeni o správné inhalační technice. Zvláště důležité je poučit pacienta o následujícím:

Pečlivě se seznámit s obsahem příbalové informace, která je přiložena ke každému inhalátoru.

Nepoužívat inhalátor v případě, že se vysoušedlo, které je uvnitř fóliového sáčku, z tohoto sáčku vysype.

Připravit inhalátor k použití protřepáním a uvolněním 4 dávek do vzduchu před prvním použitím nebo uvolnit 2 dávky do vzduchu, pokud nebyl inhalátor používán po dobu delší než sedm dní, byl vystaven nízkým teplotám nebo spadl na zem. Aby se dosáhlo optimální plicní depozice léčivých látek, musí být stisknutí dávkovače koordinováno s nádechem. Pacienti, pro které je obtížné koordinovat stisknutí dávkovače a nádech, mohou k optimalizaci podání přípravku použít přípravek Bevespi Aerosphere s inhalačním nástavcem. Byla prokázána kompatibilita s nástavcem Aerochamber Plus Flow-Vu (viz bod 5.2). 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Není určeno pro akutní použití Přípravek Bevespi Aerosphere není indikován k léčbě akutních epizod bronchospasmu, tj. jako záchranná léčba. Astma Přípravek Bevespi Aerosphere nemá být používán k léčbě astmatu. Paradoxní bronchospasmus Stejně jako u jiné inhalační terapie může podávání tohoto léčivého přípravku vést k paradoxnímu bronchospasmu, který může být život ohrožující. Pokud se objeví paradoxní bronchospazmus, má být léčba přípravkem ukončena a je třeba uvažovat o jiných léčebných možnostech. Kardiovaskulární účinky Kardiovaskulární účinky, jako jsou srdeční arytmie, např. fibrilace síní a tachykardie, mohou být pozorovány po podání antagonistů muskarinových receptorů a sympatomimetik, včetně glykopyrronia nebo formoterolu. Pacienti s klinicky významným nekontrolovaným kardiovaskulárním onemocněním byli z klinických studií vyloučeni. Přípravek Bevespi Aerosphere má být používán s opatrností u pacientů se závažnými kardiovaskulárními poruchami, jako je ischemická choroba srdeční, tachyarytmie nebo těžké srdeční selhání. U pacientů s tyreotoxikózou nebo známým nebo předpokládaným prodloužením QTc intervalu je třeba postupovat opatrně (viz bod 4.5). Hypokalemie β2-adrenergní agonisté mohou vyvolat významnou hypokalemii, která může zvýšit pohotovost k srdečním arytmiím. Snížení hladiny draslíku v séru je obvykle přechodné a nevyžaduje suplementaci. U pacientů s těžkou CHOPN může být hypokalemie potencována hypoxií a souběžnou léčbou (viz bod 4.5). Hyperglykemie Inhalace vysokých dávek β2-adrenergních agonistů může vyvolat zvýšenou glykemii. Anticholinergní aktivita Vzhledem k anticholinergní aktivitě přípravku Bevespi Aerosphere, má být používán s opatrností u pacientů se symptomatickou hyperplazií prostaty, retencí moči nebo s glaukomem s úzkým úhlem (viz bod 4.8). Pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin Vzhledem k tomu, že glykopyrronium je převážně vylučováno ledvinami, pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min), včetně pacientů v konečném stádiu renálního

onemocnění vyžadující dialýzu, mají přípravek používat pouze tehdy, pokud očekávaný přínos převažuje nad potenciálním rizikem (viz bod 5.2). Pacienti s těžkou poruchou funkce jater U pacientů s těžkou poruchou funkce jater má být přípravek Bevespi Aerosphere používán pouze tehdy, pokud očekávaný přínos převažuje nad potenciálním rizikem (viz bod 5.2). Tyto pacienty je třeba sledovat kvůli případným nežádoucím účinkům. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Farmakokinetické interakce Žádné klinické studie lékových interakcí s přípravkem Bevespi Aerosphere nebyly provedeny, avšak předpokládá se, že potenciál pro metabolické interakce je na základě studií in-vitro nízký (viz bod 5.2). Vzhledem k tomu, že se glykopyrronium eliminuje převážně ledvinami, mohou se potenciálně objevit interakce s léčivými přípravky, které ovlivňují renální exkreci. V podmínkách in-vitro je glykopyrronium substrátem pro renální transportéry OCT2 a MATE1/2K. Účinek cimetidinu, modelový inhibitor OCT2 a MATE1, na chování glykopyrronia po inhalaci prokázal omezené zvýšení celkové systémové expozice (AUC0-t) o 22 % a mírný pokles renální clearance o 23 % při souběžném podávání cimetidinu. Farmakodynamické interakce Jiná antimuskarinika a sympatomimetika Souběžné podávání přípravku Bevespi Aerosphere s jinými léčivými přípravky obsahujícími anticholinergika a/nebo dlouhodobě působící β2-adrenergní agonisty nebylo studováno a souběžné podávání se nedoporučuje, protože může zesílit známé nežádoucí účinky vyvolané inhalačními antagonisty muskarinových receptorů nebo β2-adrenergními agonisty (viz body 4.4 a 4.9). Ačkoli nebyly provedeny žádné formální studie interakcí in-vivo s přípravkem Bevespi Aerosphere, studie nepodávají klinické důkazy o interakcích, pokud se přípravek Bevespi Aerosphere používá souběžně s jinými léčivými přípravky k léčbě CHOPN, včetně krátkodobě působících β2-adrenergních bronchodilátorů, methylxantinů a perorálních, resp. inhalačních steroidů. Hypokalemie vyvolaná léčivými přípravky Souběžná léčba deriváty methylxanthinu, steroidy nebo draslík nešetřícími diuretiky může potencovat možný počáteční hypokalemický účinek β2-adrenergních agonistů, a proto je třeba opatrnosti při souběžném použití (viz bod 4.4). β-adrenergní blokátory β-adrenergní blokátory (včetně očních kapek) mohou oslabit nebo inhibovat účinek β2-adrenergních agonistů, jako je formoterol. Souběžné použití neselektivních nebo selektivních β-adrenergních blokátorů má být vyloučeno, pokud nejsou přesvědčivé důvody pro jejich použití. Pokud je vyžadováno použití β-adrenergních blokátorů (včetně očních kapek), preferují se kardioselektivní β-adrenergní blokátory, které je třeba podávat s opatrností. Další farmakodynamické interakce Přípravek Bevespi Aerosphere má být podáván s opatrností pacientům léčeným léčivými přípravky, které prodlužují interval QTc (viz bod 4.4). 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

5. Nejsou k dispozici údaje o použití přípravku Bevespi Aerosphere u těhotných žen.

Jednodávkové studie u lidí ukázaly, že velmi malé množství glykopyrronia prošlo placentární bariérou. Podávání formoterolu, resp. glykopyrronia ve studiích na zvířatech vyvolalo nežádoucí účinky v reprodukčních studiích při velmi vysokých dávkách/hladinách systémové expozice (viz bod 5.3). Přípravek Bevespi Aerosphere má být používán během těhotenství pouze pokud očekávané přínosy převažují nad možnými riziky. Kojení Není známo, zda se glykopyrronium nebo formoterol vylučují do lidského mateřského mléka. Byly hlášeny případy vylučování glykopyrronia a formoterolu do mateřského mléka u laboratorních potkanů. Podávání přípravku Bevespi Aerosphere ženám, které kojí, má být zváženo pouze tehdy, pokud je očekávaný přínos pro matku větší než jakékoli možné riziko pro dítě (viz bod 5.3). Fertilita Studie na laboratorních potkanech prokázaly nežádoucí účinky na fertilitu pouze při dávkách vyšších, než je maximální expozice formoterolu u člověka (viz bod 5.3). Glykopyrronium nemělo žádné nežádoucí účinky na fertilitu laboratorních potkanů. Je nepravděpodobné, že podávání přípravku Bevespi Aerosphere v doporučeném dávkování ovlivňuje fertilitu u lidí. 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Bevespi Aerosphere nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Při řízení nebo obsluze strojů je však třeba vzít v úvahu, že závrať a nevolnost patří mezi časté nežádoucí účinky. 4.8

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu Bezpečnostní profil je charakterizován anticholinergními a β2-adrenergními skupinovými účinky jednotlivých složek v kombinaci. Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky u pacientů léčených přípravkem Bevespi Aerosphere byly bolesti hlavy (1,9 %), nauzea (1,4 %), svalové křeče (1,4 %) a závratě (1,3 %). Tabulkový seznam nežádoucích účinků Tabulkový seznam nežádoucích účinků je založen na klinických studiích a poregistračních zkušenostech s přípravkem Bevespi Aerosphere a také na zkušenostech s jednotlivými složkami. Frekvence nežádoucích účinků jsou definovány podle následujících konvencí: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100), vzácné (≥ 10 000 až < 1/1000), velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). Tabulka 1 Nežádoucí účinky podle frekvence a tříd orgánových systémů (SOC) Třídy orgánových systémů Poruchy imunitního systému

Preferovaný termín

Frekvence

Hypersenzitivní reakce zahrnující vyrážku a pruritus.

Méně časté

6. Poruchy metabolismu a výživy

Hyperglykemie1

Méně časté

Psychiatrické poruchy

Úzkost

Časté

Agitovanost Neklid Nespavost Bolest hlavy1 Závrať Tremor1

Méně časté

Méně časté

Srdeční poruchy

Tachykardie Palpitace Srdeční arytmie (fibrilace síní, supraventrikulární tachykardie a extrasystoly)

Gastrointestinální poruchy

Sucho v ústech2, nevolnost

Časté

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Svalové křeče1

Časté

Poruchy ledvin a močových cest

Infekce močových cest

Časté

Retence moči2

Méně časté

Poruchy nervového systému

Časté Méně časté

Časté

Celkové poruchy a Bolest na hrudi reakce v místě aplikace 1 nežádoucí účinky týkající se formoterolu 2 nežádoucí účinky týkající se glykopyrronia Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

7. Předávkování přípravkem Bevespi Aerosphere může vést k přehnaným anticholinergním a/nebo

β2-adrenergním příznakům a symptomům, z nichž jsou nejčastější rozmazané vidění, sucho v ústech, nevolnost, svalové křeče, tremor, bolesti hlavy, palpitace a systolická hypertenze. Pokud dojde k předávkování, je na místě podpůrná léčba pacienta doplněná vhodným monitorováním podle potřeby.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: léčiva k terapii onemocnění spojených s obstrukcí dýchacích cest: sympatomimetika v kombinaci s anticholinergiky, ATC kód: R03AL07. Mechanismus účinku Přípravek Bevespi Aerosphere obsahuje dvě bronchodilatační látky: glykopyrronium, dlouhodobě působící muskarinový antagonista (také nazývaný anticholinergikum) a formoterol, dlouhodobě působící β2-adrenergní agonista s rychlým nástupem účinku. Glykopyrronium má podobnou afinitu k podtypům muskarinových receptorů M1 až M5. V dýchacích cestách vyvolává farmakologické účinky inhibicí receptoru M3 hladkého svalu, což vede k bronchodilataci. Formoterol způsobuje přímou relaxaci hladkého svalstva dýchacích cest v důsledku zvýšení cyklického AMP aktivací adenylátcyklázy. Kombinace těchto látek s různými mechanismy účinku má za následek aditivní účinnost ve srovnání se samostatným použitím jednotlivých látek. Jako důsledek různé hustoty muskarinových receptorů a β2-adrenoreceptorů v centrálních a periferních dýchacích cestách plic jsou antagonisté muskarinových receptorů účinnější při relaxaci centrálních dýchacích cest a β2-adrenergní agonisté jsou účinnější při relaxaci periferních dýchacích cest; relaxace centrálních a periferních dýchacích cest kombinovanou léčbou může přispět k příznivým účinkům na funkci plic. Farmakodynamické účinky Ve třech studiích fáze III, 24týdenní studie (PINNACLE 1, PINNACLE 2 a PINNACLE 4) vedlo podání přípravku Bevespi Aerosphere ke zlepšení funkce plic ve srovnání s placebem (měřeno ráno před podáním ranní dávky, trough hodnota objemu vydechnutého při usilovném výdechu za první vteřinu [FEV1]) s prokázaným nástupem účinku 5 minut po podání první dávky v den 1 (zlepšení ve srovnání s placebem o 187 ml, resp.186 ml, resp. 179 ml ve studii PINNACLE 1, resp. PINNACLE 2, resp. PINNACLE 4 [p < 0,001]). Průměrný bronchodilatační účinek odvozený ze sériových měření FEV1 v den 1 a v týdnu 12 ve studii PINNACLE 1 je uveden na obrázku 1. Ve studii PINNACLE 2 byly výsledky podobné výsledkům pozorovaným ve studii PINNACLE 1.

8. Obrázek 1 - Průměrná změna ve srovnání s výchozí hodnotou FEV1 v závislosti na čase v den 1 a v Týdnu 12

Upravená průměrná změna od výchozí hodnoty FEV1(ml)

DEN 1

Čas (hodiny) BEVESPI AEROSPHERE

GP MDI 14,4 mcg

FF MDI 10 mcg

Placebo

Upravená průměrná změna od výchozí hodnoty FEV1(ml)

TÝDEN 12

Čas (hodiny)

BEVESPI AEROSPHERE

GP MDI 14,4 mcg

FF MDI 10 mcg

Elektrofyziologie srdce Placebem a aktivní kontrolou (moxifloxacin) kontrolovaná podrobná QT studie u 69 zdravých subjektů neprokázala klinicky významný účinek na QT interval při použití detekční hladiny 10 ms. Největší průměrné rozdíly (90% horní interval spolehlivosti) ve srovnání s placebem pro výchozí hodnotu, resp. jednotlivé korigované hodnoty QT byly 3,1 (4,7) ms u přípravku Bevespi Aerosphere

9. Placebo

(14,4/10 mikrogramů), resp. 7,6 (9,2) ms pro glykopyrronium/formoterol při osminásobku doporučené dávky glykopyrronia a čtyřnásobku doporučené dávky formoterolu. Klinická účinnost Program klinického vývoje přípravku Bevespi Aerosphere zahrnoval tři 24týdenní, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované pivotní studie fáze III v paralelních skupinách u 5433 pacientů se středně těžkou až velmi těžkou CHOPN (PINNACLE 1, PINNACLE 2 a PINNACLE 4). Vlivy na plicní funkce Ve studiích PINNACLE 1, PINNACLE 2 a PINNACLE 4 vykazoval přípravek Bevespi Aerosphere zlepšení hodnoty trough FEV1 za 24 týdnů ve srovnání s placebem, glykopyrroniem a formoterolem (p < 0,0001) [viz tabulka 2]. Během studie nedocházelo ke snížení bronchodilatačního účinku. Přípravek Bevespi Aerosphere také prokázal zlepšení vrcholové hodnoty FEV1 během 2 hodin po podání dávky po dobu 24 týdnů ve srovnání s placebem, glykopyrroniem a formoterolem (p < 0,0001) [viz tabulka 2]. Trough hodnota FEV1 se zlepšila bez ohledu na věk, pohlaví, stupeň plicní obstrukce, příznaky při vstupu do studie, status kouření nebo použití inhalačních kortikosteroidů. Symptomatické výsledky Dušnost: Ve studii PINNACLE 1 a PINNACLE 2 zlepšil přípravek Bevespi Aerosphere dušnost, jak bylo prokázáno pomocí celkového skóre SAC TDI (Self-administered Computerised Transitional Dyspnoea Index) za 24 týdnů ve srovnání s placebem a glykopyrroniem (viz tabulka 2). Ve studii PINNACLE 2 byla pozorována zlepšení ve srovnání s formoterolem (viz tabulka 2).Ve studii PINNACLE 4 vykázal přípravek Bevespi Aerosphere vliv na zlepšení dušnosti, jak dokazuje celkové TDI skóre po dobu 24 týdnů ve srovnání s placebem a glykopyrroniem (viz tabulka 2). Kvalita života závislá na zdraví: Ve studiích PINNACLE 1, PINNACLE 2 a PINNACLE 4 vykázal přípravek Bevespi Aerosphere zlepšení kvality života závislé na vlivu onemocnění na zdraví podle snížení celkového skóre v dotazníku George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ) po dobu 24 týdnů ve srovnání s placebem, resp. glykopyrroniem (viz tabulka 2). Ve srovnání s formoterolem došlo ke zlepšení ve studii PINNACLE 1 a PINNACLE 2. Tabulka 2 Výsledky plicních funkcí, symptomů a zdravím ovlivněné kvality života po 24 týdnech Porovnání Rozdíly léčeb (95% interval spolehlivosti, hodnota p) léčby s přípravkem Trough Vrcholová SACSGRQ Denní úlevová Bevespi FEV1 (ml)a FEV1 (ml) TDI/TDI celkové skóre medikace Aersophere fokální Ventolin b skóre (počet inhalací/den)c PINNACLE 1 Bevespi 158 288 0.47 -2,39 -1,08 Aerosphere (132, 183) (259, 317) (0,21; 0,72) (-4,07; -0,71) (-1,43; -0,73) (N=526) p<0,0001 p<0,0001# p=0.0003 p=0,0053# p<0,0001# vs. placebo (N=219) Bevespi 60 123 0,27 -1,90 -0,26 Aerosphere (39, 80) (100, 146) (0,07; 0,47) (-3,24; 0,57) (-0,53; 0,01) (N=526) p<0,0001 p<0,0001# p=0,0086# p=0,0052# p=0,0619 vs.

10. glycopyrronium

(N=451) Bevespi Aerosphere (N=526) vs. formoterol fumarát (N=449) PINNACLE 2 Bevespi Aerosphere (N=510) vs. placebo (N=223) Bevespi Aerosphere (N=510) vs. glycopyrronium (N=439) Bevespi Aerosphere (N=510) vs. formoterol fumarát (N=437) PINNACLE 4 Bevespi Aerosphere (N=551) vs. placebo (N=235) Bevespi Aerosphere (N=551) vs. glycopyrronium (N=474)

64 (44, 84) p<0,0001

81 (59, 104) p<0,0001#

0,16 (-0,03; 0,36) p=0,1060

-0,75 (-2,08; 0,57) p=0,2640

-0,01 (-0,27; 0,26) p=0,9683

129 (103, 155) p<0,0001

278 (249, 308) p<0,0001

0,33 (0,11; 0,56) p=0,0041

-1,66 (-3,34; 0,02) p=0,0534

-1,04 (-1,37; -0,72) p<0,0001

55 (34, 76) p<0,0001

129 (106, 153) p<0,0001

0,21 (0,03; 0,40) p=0,0199

-1,28 (-2,62; 0,06) p=0,0605

-0,57 (-0,83; -0,31) p<0,0001

57 (36, 78) p<0,0001

76 (52, 99) p<0,0001

0,28 (0,10; 0,46) p=0,0028

-1,22 (-2,56; 0,13) p=0,0760

-0,29 (-0,55; -0,03) p=0,0274#

155 (129, 180) p<0,0001

293 (265, 321) p<0,0001

0,80 (0,47; 1,13) p<0,0001

-3,50 (-5,18; -1,82) p<0,0001

-0,98 (-1,47; -0,49) p<0,0001

55 (35, 76) p<0,0001

141 (119, 163) p<0,0001

0,33 (0,07; 0,59) p=0,0125

-1,62 (-2,94; -0,30) p=0,0165

-0,77 (-1,16; -0,38) p<0,0001

Bevespi 72 97 0,15 -0,27 -0,41 Aerosphere (52, 92) (75, 119) (-0,11; 0,41) (-1,59; 1,05) (-0,80; -0,03) (N=551) p<0,0001 p<0,0001 p=0,2530 p=0,6908 p=0,0345# vs. formoterol fumarát (N=480) N Počet v populaci Intent to Treat a Primární cílový parametr ve všech studiích b Ve studiích PINNACLE 1 a PINNACLE 2 se používal SAC-TDI. Ve studii PINNACLE 4 se používal TDI. SAC-TDI byl primární cílový parametr pouze ve studii PINNACLE 1 a PINNACLE 2 c Z populace pacientů používajících úlevovou medikaci Ventolin ve studii PINNACLE 4 # V této studii byl použit hierarchický statistický testovací postup a toto srovnání bylo za srovnáním, které nedosáhlo statistické významnosti. Statistickou významnost tohoto srovnání proto nelze vyvodit. 11

Exacerbace CHOPN: Jednotlivé studie nebyly primárně navrženy, aby hodnotily vliv léčby na exacerbace CHOPN a pacienti byli vyřazeni ze studií, pokud došlo k těžké exacerbaci nebo k více než dvěma středně těžkým exacerbacím. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Bevespi Aerosphere u všech podskupin pediatrické populace u CHOPN (informace o použití u dětí viz bod 4.2). 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Po inhalačním podání kombinace glykopyrronia a formoterolu byla farmakokinetika jednotlivých složek podobná farmakokinetice léčivých látek podávaných samostatně. Pro farmakokinetické účely může být každá složka uvažována samostatně. Vliv inhalačního nástavce Použití přípravku Bevespi Aerosphere s nástavcem Aerochamber Plus Flow-Vu u pacientů s CHOPN zvýšilo celkovou systémovou expozici glykopyrroniu (podle měření AUC0-12) o 16 %, zatímco expozice formoterolu se nezměnila. Absorpce Po inhalačním podání přípravku Bevespi Aerosphere subjektům s CHOPN bylo dosaženo Cmax glykopyrronia přibližně za 5 minut, resp. za 20 až 60 minut u formoterolu. Ustáleného stavu se dosáhne během 2-3 dnů po opakovaném podání přípravku Bevespi Aerosphere a expozice je přibližně 2,3krát, resp. 1,5krát vyšší než po podání první dávky glykopyrronia, resp. formoterolu. Studie plicní depozice s přípravkem Bevespi Aerosphere provedená na zdravých dobrovolnících prokázala, že průměrně 38 % nominální dávky se deponuje v plicích. Byla pozorována centrální i periferní depozice. Distribuce Glykopyrronium Podle populační farmakokinetické analýzy je odhadovaný Vc/F (objem centrálního kompártmentu) glykopyrronia a Vp1/F (objem periferního kompártmentu) 741 l, resp. 2990 l. V rozmezí koncentrací 2 až 500 nmol/l se vazba glykopyrronia na plazmatické bílkoviny pohybovala v rozmezí od 43 % do 54 %. Formoterol Podle populační farmakokinetické analýzy je odhadovaný Vc/F (objem centrálního kompártmentu) formoterolu a Vp1/F (objem periferního kompártmentu) 1030 l, resp. 647 l. V rozmezí koncentrací 10 až 500 nmol/l se vazba formoterolu na plazmatické bílkoviny pohybovala v rozmezí od 46 % do 58 %. Biotransformace Glykopyrronium Podle literatury a in-vitro studie na lidských hepatocytech hraje metabolismus malou roli při celkové eliminaci glykopyrronia. Bylo zjištěno, že CYP2D6 je dominantním isoenzymem, který se podílí na metabolismu glykopyronia. Studie in-vitro naznačují, že glykopyrronium neinhibuje žádný podtyp cytochromu P450 a že nedochází k indukci CYP1A2, 2B6 nebo 3A4. 12

Formoterol Metabolismus formoterolu je primárně zprostředkován přímou glukuronidací a O-demethylací, následovanou konjugací na neaktivní metabolity. Sekundární metabolické dráhy zahrnují deformylaci a konjugaci se sulfátem. CYP2D6 a CYP2C byly identifikovány jako primárně odpovědné za O-demethylaci. Studie in-vitro naznačují, že formoterol v terapeuticky relevantních koncentracích neinhibuje isoenzymy CYP450. Eliminace Po intravenóznímpodání dávky 0,2 mg radioaktivně značeného glykopyrronia bylo v moči 48 hodin po podání dávky nalezeno 85 % dávky a část radioaktivity byla nalezena ve žluči. Terminální poločas eliminace glykopyrronia po inhalaci ústy odvozený z populační farmakokinetické analýzy byl 15 hodin. Vylučování formoterolu bylo studováno u šesti zdravých jedinců po souběžném perorálním, resp. intravenózním podání radioaktivně značeného formoterolu. V této studii bylo 62 % radioaktivně značeného formoterolu vyloučeno močí, 24 % radioaktivně značeného formoterolu bylo vyloučeno do stolice. Terminální poločas eliminace formoterolu po inhalaci ústy odvozený z populační farmakokinetické analýzy byl 13 hodin. Linearita/nelinearita Po inhalaci ústy byla u glykopyrronia (rozmezí dávek: 14,4 až 115,2 mikrogramů), resp. formoterolu (rozmezí dávek: 2,4 až 19,2 mikrogramu) pozorována lineární farmakokinetika. Zvláštní populace Starší pacienti Na základě dostupných údajů není nutná úprava dávky přípravku Bevespi Aerosphere u geriatrických pacientů. Porucha funkce ledvin Studie hodnotící vliv poruchy funkce ledvin na farmakokinetiku glykopyrronia a formoterolu nebyly provedeny. Vliv poruchy funkce ledvin na expozici glykopyrronia a formoterolu po dobu až 12 týdnů byl hodnocen v populační farmakokinetické analýze. Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) se pohybovala v rozmezí 30-196 ml/min, což představuje rozsah středně těžké poruchy až normální funkce ledvin. Systémová expozice (AUC0-12) u pacientů s CHOPN se středně těžkou poruchou funkce ledvin (eGFR 30-45 ml/min) je u glykopyrronia přibližně o 30 % vyšší ve srovnání s pacienty s CHOPN s normální funkcí ledvin (eGFR > 90 ml/min). Subjekty s CHOPN s nízkou tělesnou hmotností a středně těžkou poruchou funkce ledvin mohou mít přibližně dvojnásobnou systémovou expozici glykopyrroniu. Bylo zjištěno, že funkce ledvin nemá vliv na expozici formoterolu. Porucha funkce jater Nebyly provedeny žádné farmakokinetické studie s přípravkem Bevespi Aerosphere u pacientů s poruchou funkce jater. Vzhledem k tomu, že formoterol je primárně eliminován metabolizací v játrech, lze očekávat zvýšenou expozici u pacientů s těžkou poruchou funkce jater. Glykopyrronium se primárně vylučuje ze systémového oběhu renální exkrecí a nelze očekávat, že by porucha funkce jater vedla k vývoji nebezpečné systémové expozice. Jiné zvláštní populace Byla provedena populační farmakokinetická analýza glykopyrronia na základě údajů shromážděných u celkem 311 subjektů s CHOPN. Farmakokinetika glykopyrronia byla nejlépe popsána pomocí

dvoukompártmentového modelu chování s rychlostní konstantou absorpce prvního řádu a lineární eliminací. Charakteristická clearance (CL/F) glykopyrronia byla 124 l/h. Byla provedena populační farmakokinetická analýza formoterolu na základě údajů shromážděných u celkem 437 subjektů s CHOPN. Farmakokinetika formoterolu byla nejlépe popsána pomocí dvoukompártmentového modelu chování s rychlostní konstantou absorpce prvního řádu a lineární eliminací. Charakteristická clearance (CL/F) formoterolu byla 99 l/h. Není nutná úprava dávkování na základě hodnocení vlivu věku, pohlaví a hmotnosti na farmakokinetické parametry glykopyronia a formoterolu. U zdravých japonských a západních subjektů nebyly zaznamenány velké rozdíly v celkové systémové expozici (AUC) pro obě složky. Pro jiné etnické skupiny nebo rasy nejsou dostupné dostatečné farmakokinetické údaje. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu, neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Toxicita pozorovaná ve studiích s kombinací glykopyrronia a formoterolu byla spojena s farmakologickými účinky formoterolu u psů, včetně účinků zejména na kardiovaskulární systém, zahrnující hyperemii, tachykardii, arytmie a léze myokardu. Jedná se o známé farmakologické projevy pozorované po podání vysokých dávek agonistů -adrenoreceptoru. Nebyly pozorovány významné účinky způsobené glykopyrroniem. Reprodukční studie u zvířat s formoterolem odhalily poněkud sníženou plodnost u samců laboratorních potkanů při vysoké systémové expozici a zvýšenou ztrátu březosti, sníženou schopnost přežívání v časném postnatálním stádiu a nižší porodní hmotnost při značně vyšší systémové expozici ve srovnání s klinickým použitím. Tyto experimentální výsledky u zvířat se však zdají být irelevantní pro člověka. Mírné zvýšení výskytu leiomyomů dělohy bylo pozorováno u laboratorních potkanů a myší léčených formoterolem; což je účinek, který je u hlodavců považován za skupinový účinek při dlouhodobé expozici vysokým dávkám agonistů β2-adrenoreceptorů. Reprodukční studie na zvířatech s glykopyrroniem prokázaly nižší hmotnost plodů u laboratorních potkanů a králíků, a byl pozorován malý nárůst tělesné hmotnosti u mláďat laboratorních potkanů před odstavením při podstatně vyšších systémových expozicích ve srovnání s klinickým použitím. Během 2leté studie u laboratorních potkanů a myší nebyly pozorovány žádné karcinogenní účinky.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Norfluran Kolfosceryl-stearát Chlorid vápenatý 6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se. 6.3

Doba použitelnosti

30 měsíců Po otevření sáčku použijte do 3 měsíců. 14

Zvláštní opatření pro uchovávání

Neuchovávejte při teplotě nad 30 oC. Nevystavujte teplotám vyšším než 50 °C. Tlakovou nádobku nepropichujte. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Inhalátor je tlakový inhalátor s odměřováním dávky, obsahující hliníkovou tlakovou nádobku s připojeným indikátorem počtu dávek. Je dodáván s bílým plastovým dávkovačem s náustkem a oranžovým ochranným krytem náustku. Každý inhalátor je jednotlivě zabalen ve fóliovém laminovaném sáčku, který obsahuje vysoušedlo a je vložen do krabičky. Velikost balení: Balení obsahující 1 inhalátor, který obsahuje 120 dávek. Vícenásobné balení obsahující 360 dávek (3 inhalátory po 120 dávkách). Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. Tlaková nádobka se nesmí rozbíjet, propichovat nebo vhazovat do ohně, i když se zdá být prázdná.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Švédsko

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/18/1339/001 EU/1/18/1339/002

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 18. prosince 2018 Datum posledního prodloužení registrace:15. září 2023

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu