Besponsa 1 mg

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

BESPONSA 1 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička obsahuje inotuzumabum ozogamicinum 1 mg. Jeden ml roztoku po rekonstituci (viz bod 6.6) obsahuje inotuzumabum ozogamicinum 0,25 mg. Inotuzumab ozogamicin je konjugát léčiva a protilátky (ADC) složený z rekombinantní humanizované monoklonální protilátky IgG4 kappa namířené proti antigenu CD22 (vyrobené technologií rekombinace DNA v ovariálních buňkách čínského křečíka), která je kovalentně navázána na Nacetyl-gama-kalicheamicin dimethylhydrazid. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok (prášek pro koncentrát). Bílý až téměř bílý lyofilizovaný koláč nebo prášek.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Přípravek BESPONSA je indikován jako monoterapie k léčbě dospělých pacientů s relabující nebo refrakterní CD22-pozitivní akutní lymfoblastickou leukemií (ALL) z prekurzorů B-buněk. U pacientů s Philadelphia chromozom pozitivní (Ph+) relabující nebo refrakterní ALL z prekurzorů B-buněk je vyžadováno předchozí selhání léčby alespoň 1 inhibitorem tyrosinkinázy (TKI). Přípravek BESPONSA je indikován jako monoterapie k léčbě pediatrických pacientů ve věku 1 roku a starších s CD22-pozitivní ALL z prekurzorů B-buněk: při prvním relapsu po alogenní transplantaci hematopetických kmenových buněk (HSCT; haematopoietic stem cell transplant); po jakémkoliv prvním relapsu u pacientů s onemocněním s velmi vysokým rizikem (VHR; very high risk) (viz bod 5.1); po druhém nebo dalším relapsu; a u pacientů s refrakterním onemocněním. Pacienti s Philadelphia chromozom pozitivním (Ph+) onemocněním mají mít vyčerpány relevantní možnosti cílené léčby BCR-ABL.

Dávkování a způsob podání

Přípravek BESPONSA se musí podávat pod dohledem lékaře, který má zkušenosti v podávání protinádorové terapie, a ve zdravotnickém zařízení, kde je okamžitě k dispozici kompletní vybavení pro resuscitaci. Při zvažování použití přípravku BESPONSA k léčbě relabující nebo refrakterní ALL z prekurzorů Bbuněk je před zahájením léčby vyžadována počáteční CD22 pozitivita > 0 % stanovená ověřeným a senzitivním analytickým postupem (viz bod 5.1). U pacientů s cirkulujícími lymfoblasty se před první dávkou doporučuje provést cytoredukci kombinací hydroxymočoviny, steroidů a/nebo vinkristinu na počet periferních blastů ≤ 10 000/mm3.

Před podáváním se doporučuje premedikace kortikosteroidy, antipyretiky a antihistaminiky (viz bod 4.4). U pacientů s vysokou nádorovou zátěží se před podáváním doporučuje premedikace ke snížení hladiny kyseliny močové a hydratace (viz bod 4.4). U pacientů je třeba sledovat příznaky reakcí spojených s podáváním infuze, a to během infuze a nejméně 1 hodinu po jejím ukončení (viz bod 4.4). Dávkování Přípravek BESPONSA se podává v 3týdenních nebo 4týdenních cyklech. U pacientů, u kterých se předpokládá HSCT, je doporučená délka podávání léčby 2 cykly. Třetí cyklus se může zvážit u těch pacientů, kteří po 2 cyklech nedosáhnou kompletní remise (complete remission, CR) nebo kompletní remise s neúplnou obnovou hematologických parametrů (incomplete haematological recovery, CRi) a negativního minimálního reziduálního onemocnění (minimal residual disease, MRD) (viz bod 4.4). U pacientů, kteří nepodstoupí HSCT, lze podat maximálně 6 cyklů. U všech pacientů, kteří během 3 cyklů nedosáhnou CR/CRi, se má léčba ukončit. V tabulce 1 jsou uvedeny doporučené režimy dávkování. Doporučená celková dávka přípravku BESPONSA v prvním cyklu je pro všechny pacienty 1,8 mg/m2 na cyklus, podávaná ve 3 dílčích dávkách 1. den (0,8 mg/m2), 8. den (0,5 mg/m2) a 15. den (0,5 mg/m2). Délka trvání 1. cyklu je 3 týdny, lze ji však prodloužit na 4 týdny, pokud pacient dosáhne CR nebo CRi a/nebo je zapotřebí doba pro zotavení pacienta z případných nežádoucích účinků. Doporučená celková dávka přípravku BESPONSA v následných cyklech je 1,5 mg/m2 na cyklus, podávaná ve 3 dílčích dávkách 1. den (0,5 mg/m2), 8. den (0,5 mg/m2) a 15. den (0,5 mg/m2) u pacientů, kteří dosáhli CR/CRi, nebo 1,8 mg/m2 na cyklus, podávaná ve 3 dílčích dávkách 1. den (0,8 mg/m2), 8. den (0,5 mg/m2) a 15. den (0,5 mg/m2) u pacientů, kteří nedosáhli CR/CRi. Následné cykly trvají 4 týdny. Tabulka 1.

Režim dávkování u dospělých a pediatrických pacientů pro 1. cyklus a následné cykly v závislosti na odpovědi na léčbu 1. den

8. dena

Režim dávkování pro 1. cyklus Všichni pacienti: Dávka (mg/m2) 0,8 0,5 Délka cyklu 21 dníb Režim dávkování pro následné cykly v závislosti na odpovědi na léčbu Pacienti, kteří dosáhli CRc nebo CRid: Dávka (mg/m2) 0,5 0,5 Délka cyklu 28 dníc c d Pacienti, kteří nedosáhli CR ani CRi : Dávka (mg/m2) 0,8 0,5 Délka cyklu 28 dníe

15. dena

0,5

0,5

0,5

Zkratky: ANC = absolutní počet neutrofilů; CR = kompletní remise; CRi = kompletní remise s neúplnou obnovou hematologických parametrů. a +/-2 dny (udržujte odstup mezi dávkami minimálně 6 dní). b U pacientů, kteří dosáhli CR/CRi, a/nebo je to potřeba pro zotavení pacienta z toxicity, lze cyklus prodloužit až na 28 dní (tj. 7denní období bez léčby začíná 21. den). c CR je definována jako < 5 % blastů v kostní dřeni a nepřítomnost leukemických blastů v periferní krvi, úplné obnovení periferního krevního obrazu (trombocyty ≥ 100 × 109/l a ANC ≥ 1 × 109/l) a úprava jakéhokoli extramedulárního onemocnění.

d

e

CRi je definována jako < 5 % blastů v kostní dřeni a nepřítomnost leukemických blastů v periferní krvi, neúplné obnovení periferního krevního obrazu (trombocyty < 100 × 109/l a/nebo ANC < 1 × 109/l) a úprava jakéhokoli extramedulárního onemocnění. 7denní období bez léčby začíná 21. den.

Úprava dávkování Úprava dávkování přípravku BESPONSA může být nutná s ohledem na individuální bezpečnost a snášenlivost (viz bod 4.4). Léčba některých nežádoucích účinků může vyžadovat přerušení a/nebo snížení dávky nebo trvalé ukončení léčby přípravkem BESPONSA (viz body 4.4 a 4.8). Pokud se dávka snižuje v důsledku toxicity související s přípravkem BESPONSA, nesmí se dávka znovu zvyšovat. V tabulce 2 a tabulce 3 jsou uvedeny doporučené postupy úpravy dávkování v případě hematologických, respektive nehematologických toxicit. Podávání přípravku BESPONSA v průběhu léčebného cyklu (tj. 8. a/nebo 15. den) se nemusí přerušovat kvůli neutropenii nebo trombocytopenii; přerušení podávání v průběhu cyklu se však doporučuje u nehematologických toxicit. Úprava dávkování při hematologických toxicitách na začátku léčebného cyklu (1. den) Hematologická toxicita Toxicita a úprava dávkování Hladiny před léčbou přípravkem BESPONSA: ANC byla ≥ 1× 109/l Pokud ANC klesne, přerušte příští léčebný cyklus až do úpravy ANC na ≥ 1× 109/l. počet trombocytů byl Pokud počet trombocytů klesne, přerušte příští léčebný cyklus ≥ 50× 109/la až do úpravy počtu trombocytů na ≥ 50× 109/la. 9 ANC byl < 1× 10 /l a/nebo Pokud ANC a/nebo počet trombocytů klesne, přerušte příští počet trombocytů byl léčebný cyklus až do výskytu nejméně jedné následující < 50× 109/la okolnosti:

• úprava ANC a počet trombocytů alespoň na počáteční hladiny v předchozím cyklu nebo
• úprava ANC na ≥ 1× 109/l a úprava počtu trombocytů na ≥ 50× 109/la nebo
• stabilní onemocnění nebo jeho zlepšení (dle nejnovějšího vyšetření kostní dřeně) a pokles ANC a počtu trombocytů se připisuje původnímu onemocnění (není považováno za toxicitu související s přípravkem BESPONSA). Tabulka 2.

Zkratka: ANC = absolutní počet neutrofilů. a Počet trombocytů použitý ke stanovení dávky musí být nezávislý na krevní transfuzi.

Tabulka 3. Úprava dávkování při nehematologických toxicitách kdykoli během léčby Nehematologická toxicita Úprava dávkování VOD/SOS nebo jiná závažná Trvale ukončete léčbu (viz bod 4.4). hepatotoxicita Celkový bilirubin > 1,5× ULN Přerušte podávání až do úpravy celkového bilirubinu na a AST/ALT > 2,5× ULN ≤ 1,5× ULN a AST/ALT na ≤ 2,5× ULN před každou dávkou s výjimkou případů, kdy je příčinou Gilbertův syndrom nebo hemolýza. Trvale ukončete léčbu, pokud nedojde k úpravě celkového bilirubinu na ≤ 1,5× ULN nebo úpravě AST/ALT na ≤ 2,5× ULN (viz bod 4.4). Reakce spojená s podáváním Přerušte infuzi a zahajte odpovídající farmakologickou léčbu. infuze V závislosti na závažnosti reakce spojené s podáváním infuze zvažte ukončení infuze nebo podání steroidů a antihistaminik. U závažných a život ohrožujících reakcí spojených s podáváním infuze trvale ukončete léčbu (viz bod 4.4). 4

Tabulka 3. Úprava dávkování při nehematologických toxicitách kdykoli během léčby Nehematologická toxicita Úprava dávkování Nehematologické toxicity Léčbu přerušte až do úpravy na hladiny odpovídající 1. stupni ≥ 2. stupněa (spojené nebo počátečnímu stupni před každou dávkou. s přípravkem BESPONSA) Zkratky: ALT = alaninaminotransferáza; AST = aspartátaminotransferáza; ULN = horní hranice normálu; VOD/SOS = venookluzivní choroba jater/ sinusoidální obstrukční syndrom. a Stupeň závažnosti dle obecných terminologických kritérií pro nežádoucí účinky Národního institutu pro nádorová onemocnění (NCI CTCAE), verze 3.0.

V tabulce 4 jsou uvedeny doporučené postupy pro úpravu dávkování v závislosti na délce přerušení podávání v důsledku toxicity. Tabulka 4. Úprava dávkování v závislosti na délce přerušení podávání v důsledku toxicity Délka přerušení podávání Úprava dávkování v důsledku toxicity < 7 dní (v rámci jednoho cyklu) Přerušte příští dávku (udržujte odstup mezi dávkami minimálně 6 dní). ≥ 7 dní Vynechejte příští dávku v rámci cyklu. ≥ 14 dní Po dosažení adekvátní úpravy snižte celkovou dávku pro následující cyklus o 25 %. Pokud je nutná další úprava dávkování, pak pro následující cykly snižte počet dávek na 2 dávky na cyklus. Pokud léčba není tolerována po 25% snížení celkové dávky a po následném snížení na 2 dávky na cyklus, léčbu trvale ukončete. > 28 dní Zvažte trvalé ukončení léčby přípravkem BESPONSA. Zvláštní populace Starší osoby Není nutná žádná úprava zahajovací dávky podle věku (viz bod 5.2). Porucha funkce jater Úprava zahajovací dávky není nutná u pacientů s poruchou funkce jater definovanou jako celkový bilirubin ≤ 1,5× horní hranice normálu (ULN) a aspartátaminotransferáza (AST) / alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5× ULN (viz bod 5.2). Dostupné informace o bezpečnosti u pacientů s celkovým bilirubinem > 1,5× ULN a AST/ALT > 2,5× ULN před podáním dávky jsou omezené. Přerušte podávání až do úpravy celkového bilirubinu na ≤ 1,5× ULN a AST/ALT na ≤ 2,5× ULN před každou dávkou s výjimkou případů, kdy je příčinou Gilbertův syndrom nebo hemolýza. Trvale ukončete léčbu, pokud nedojde k úpravě celkového bilirubinu na ≤ 1,5× ULN nebo úpravě AST/ALT na ≤ 2,5× ULN (viz tabulka 3 a bod 4.4). Porucha funkce ledvin Úprava zahajovací dávky není nutná u pacientů s lehkou, středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu [Clcr] 60-89 ml/min, 30-59 ml/min, respektive 15-29 ml/min) (viz bod 5.2). Bezpečnost a účinnost přípravku BESPONSA u pacientů v terminálním stadiu renálního selhání nebyla hodnocena. Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost přípravku BESPONSA u pediatrických pacientů ve věku < 1 rok nebyly stanoveny. Způsob podání

5. Přípravek BESPONSA je určen k intravenóznímu podání. Infuze se musí podávat po dobu 1 hodiny.

Ke zmírnění rizika prodloužení QT intervalu má být doba infuze u pediatrických pacientů s tělesnou hmotností < 35 kg prodloužena na 1,5 hodiny. Přípravek BESPONSA nesmí být podán jako rychlá intravenózní nebo bolusová injekce. Přípravek BESPONSA se musí před podáním rekonstituovat a naředit. Návod k rekonstituci a naředění přípravku BESPONSA před jeho podáním je uveden v bodě 6.6. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Pacienti, u kterých probíhá nebo se v minulosti potvrdila závažná venookluzivní choroba jater/ sinusoidální obstrukční syndrom (venoocclusive liver disease/sinusoidal obstruction syndrome, VOD/SOS). Pacienti s probíhajícím těžkým onemocněním jater (např. cirhózou, nodulární regenerativní hyperplazií, aktivní hepatitidou). Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sledovatelnost Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže. Hepatotoxicita, včetně VOD/SOS Hepatotoxicita, včetně závažné, život ohrožující a někdy fatální VOD/SOS byla hlášena u pacientů s relabující nebo refrakterní ALL, kteří dostávali přípravek BESPONSA (viz bod 4.8). Přípravek BESPONSA v této populaci pacientů vedl k významně zvýšenému riziku VOD/SOS, než jaké je spojované se standardními chemoterapeutickými režimy. Nejpatrnější riziko bylo pozorováno u pacientů, kteří následně podstupovali HSCT. V následujících podskupinách byla hlášená četnost VOD/SOS po HSCT ≥ 50 %:

• pacienti, kteří dostali přípravný režim pro HSCT zahrnující 2 alkylační látky;
• pacienti ve věku ≥ 65 let; a
• pacienti se sérovým bilirubinem ≥ ULN před HSCT. Vyvarujte se podávání přípravných režimů pro HSCT, které zahrnují 2 alkylační látky. Pečlivě zvažte poměr přínosů a rizik před podáním přípravku BESPONSA pacientům, u kterých je pravděpodobně nevyhnutelné podávání přípravných režimů pro HSCT, které zahrnují 2 alkylační látky. U pacientů se sérovým bilirubinem ≥ ULN před HSCT, je podstoupení HSCT po léčbě přípravkem BESPONSA možné teprve po pečlivém zvážení poměru přínosů a rizik. Pokud budou tito pacienti podstupovat HSCT, mají u nich být pečlivě sledovány známky a příznaky VOD/SOS (viz bod 4.2). Mezi další faktory u pacientů, které se zdají být spojené se zvýšeným rizikem VOD/SOS po HSCT, patří předchozí HSCT, věk ≥ 55 let, onemocnění jater v anamnéze a/nebo hepatitida před léčbou, pozdější záchranné terapie a větší počet léčebných cyklů. Podání přípravku BESPONSA pacientům, kteří v minulosti podstoupili HSCT, je třeba důkladně zvážit. V klinických studiích u pacientů s relabující nebo refrakterní ALL, kteří byli léčeni přípravkem BESPONSA, nebyli žádní pacienti, kteří by v předchozích 4 měsících podstoupili HSCT.

6. Důkladně vyšetřete pacienty s onemocněním jater v anamnéze před zahájením léčby přípravkem

BESPONSA (např. ultrazvukový sken, testování na virovou hepatitidu), aby se vyloučila možnost probíhajícího těžkého onemocnění jater (viz bod 4.3). Kvůli riziku VOD/SOS u pacientů podstupujících HSCT je doporučená délka trvání léčby inotuzumabem ozogamicinem 2 cykly; třetí cyklus lze zvážit u těch pacientů, kteří po 2 cyklech nedosáhnou CR nebo CRi a negativního MRD (viz bod 4.2). Pečlivě sledujte známky a příznaky VOD/SOS u všech pacientů, a to zejména po podstoupení HSCT. Známky mohou zahrnovat zvýšení celkového bilirubinu, hepatomegalii (která může být bolestivá), rychlý přírůstek tělesné hmotnosti a ascites. Sledování pouze celkového bilirubinu nemusí odhalit všechny pacienty s rizikem VOD/SOS. U všech pacientů sledujte jaterní testy, včetně ALT, AST, celkového bilirubinu a alkalické fosfatázy, a to před každou dávkou přípravku BESPONSA i po ní. U pacientů, u nichž se objeví abnormální jaterní testy, se mají častěji sledovat jaterní testy a klinické známky a příznaky hepatotoxicity. U pacientů, kteří podstupují HSCT, pečlivě sledujte jaterní testy během prvního měsíce po HSCT a poté méně často, v souladu se standardními lékařskými postupy. Zvýšení hodnot jaterních testů může vyžadovat přerušení podávání, snížení dávky nebo trvalé ukončení léčby přípravkem BESPONSA (viz bod 4.2). Léčba má být trvale ukončena, pokud se vyskytne VOD/SOS (viz bod 4.2). V případě závažné VOD/SOS zahajte léčbu v souladu se standardními lékařskými postupy. Myelosuprese/cytopenie U pacientů, kteří dostávali inotuzumab ozogamicin, byly hlášeny neutropenie, trombocytopenie, anémie, leukopenie, febrilní neutropenie, lymfopenie a pancytopenie, přičemž některé případy byly život ohrožující (viz bod 4.8). U některých pacientů, kteří dostávali inotuzumab ozogamicin, byly hlášeny komplikace spojené s neutropenií a trombocytopenií (včetně infekcí, respektive krvácení/krvácivých příhod) (viz bod 4.8). Před podáním každé dávky přípravku BESPONSA zkontrolujte krevní obraz a během léčby a po HSCT (viz bod 5.1) sledujte známky a příznaky infekce, během léčby potom známky krvácení a jiných myelosupresivních účinků. Podle potřeby podejte profylaktická antiinfektiva a zaveďte kontrolní testy během léčby a po jejím ukončení. Léčba závažné infekce, krvácení a jiných myelosupresivních účinků, včetně závažné neutropenie nebo trombocytopenie může vyžadovat přerušení podávání, snížení dávky nebo ukončení léčby (viz bod 4.2). Reakce spojené s podáváním infuze U pacientů, kteří dostávali inotuzumab ozogamicin, byly hlášeny reakce spojené s podáváním infuze (viz bod 4.8). Před podáváním se doporučuje premedikace kortikosteroidy, antipyretiky a antihistaminiky (viz bod 4.2). Během infuze a nejméně 1 hodinu po jejím ukončení u pacientů pečlivě sledujte potenciální nástup reakcí spojených s podáváním infuze včetně příznaků, jako jsou hypotenze, návaly horka nebo dýchací obtíže. Pokud se vyskytne reakce spojená s podáváním infuze, přerušte infuzi a zaveďte odpovídající farmakologickou léčbu. V závislosti na závažnosti reakce spojené s podáváním infuze zvažte ukončení infuze nebo podání steroidů a antihistaminik (viz bod 4.2). U závažných a život ohrožujících reakcí spojených s podáváním infuze trvale ukončete léčbu (viz bod 4.2). Syndrom nádorového rozpadu (tumour lysis syndrome, TLS) U pacientů, kteří dostávali inotuzumab ozogamicin, byl hlášen TLS, který může být život ohrožující nebo fatální (viz bod 4.8).

7. U pacientů s vysokou nádorovou zátěží se před podáváním doporučuje premedikace ke snížení hladiny

kyseliny močové a hydratace (viz bod 4.2). Sledujte známky a příznaky TLS a poskytněte léčbu v souladu se standardními lékařskými postupy. Prodloužení QT intervalu U pacientů, kteří dostávali inotuzumab ozogamicin, bylo pozorováno prodloužení QT intervalu (viz body 4.8 a 5.2). Přípravek BESPONSA se má podávat s opatrností u pacientů, kteří mají prodloužení QT intervalu v anamnéze nebo k němu mají predispozice, užívají léčivé přípravky, o nichž je známo, že prodlužují QT interval (viz bod 4.5), a u pacientů s elektrolytovými poruchami. Vyšetření EKG a elektrolytů je třeba provést před zahájením léčby a pravidelně je kontrolovat v průběhu léčby (viz body 4.8 a 5.2). Zvýšená amyláza a lipáza U dospělých a pediatrických pacientů, kteří dostávali inotuzumab ozogamicin, bylo hlášeno zvýšení amylázy a lipázy (viz bod 4.8). Sledujte zvýšení hladin amylázy a lipázy. Vyhodnoťte riziko hepatobiliárního onemocnění a při léčbě následujte standardní lékařské postupy. Imunizace Bezpečnost imunizace živými virovými vakcínami během léčby nebo po léčbě přípravkem BESPONSA nebyla studována. Očkování živými virovými vakcínami se nedoporučuje nejméně 2 týdny před začátkem léčby přípravkem BESPONSA, během léčby a až do obnovení B lymfocytů po posledním léčebném cyklu. Pomocné látky Obsah sodíku Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v 1 mg inotuzumabu ozogamicinu, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. Tento léčivý přípravek může být dále připraven pro podání pomocí roztoků obsahujících sodík (viz body 4.2 a 4.6) a to je třeba zvážit v souvislosti s celkovým sodíkem ze všech zdrojů, které budou podány pacientovi. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné studie interakcí (viz bod 5.2). Podle údajů získaných in vitro je nepravděpodobné, že by souběžné podávání inotuzumabu ozogamicinu s inhibitory nebo induktory enzymů metabolizujících lék, cytochromu P450 (CYP) nebo uridin difosfát-glukuronosyltransferázy (UGT) změnilo expozici N-acetyl-gama-kalicheamicin dimethylhydrazidu. Kromě toho je nepravděpodobné, že by inotuzumab ozogamicin a N-acetyl-gama-kalicheamicin dimethylhydrazid změnily expozici substrátů enzymů CYP a že by N-acetyl-gama-kalicheamicin dimethylhydrazid změnil expozici substrátů enzymů UGT nebo hlavních transportérů léku. U pacientů, kteří dostávali inotuzumab ozogamicin, byl pozorován prodloužený QT interval (viz bod 4.4). Proto je třeba pečlivě zvážit souběžné používání inotuzumabu ozogamicinu s léčivými

8. přípravky, o nichž je známo, že prodlužují QT interval nebo indukují torsade de pointes. V případě

kombinací s takovými léčivými přípravky je nutné kontrolovat QT interval (viz body 4.4, 4.8 a 5.2). 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku/antikoncepce u mužů a žen Ženy ve fertilním věku se v průběhu léčby přípravkem BESPONSA musí vyvarovat otěhotnění. Ženy musí během léčby přípravkem BESPONSA a nejméně 8 měsíců po poslední dávce používat účinnou antikoncepci. Muži, jejichž partnerky jsou ve fertilním věku, musí během léčby přípravkem BESPONSA a nejméně 5 měsíců po poslední dávce používat účinnou antikoncepci. Těhotenství Údaje o těhotných ženách, kterým je podáván inotuzumab ozogamicin, nejsou k dispozici. Podle neklinických zjištění týkajících bezpečnosti může inotuzumab ozogamicin podávaný těhotným ženám způsobovat embryofetální poškození. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Přípravek BESPONSA se smí v těhotenství použít pouze tehdy, když potenciální přínos pro matku převažuje nad potenciálními riziky pro plod. Těhotné ženy nebo pacientky, které otěhotní v průběhu léčby inotuzumabem ozogamicinem, nebo léčení pacienti mužského pohlaví, jejichž partnerka je těhotná, musí být upozorněni na potenciální riziko pro plod. Kojení Neexistují žádné údaje o přítomnosti inotuzumabu ozogamicinu nebo jeho metabolitů v lidském mateřském mléce, účincích na kojené děti nebo účincích na tvorbu mléka. Vzhledem k potenciálním nežádoucím účinkům na kojené děti nesmí ženy kojit během léčby přípravkem BESPONSA a nejméně 2 měsíce po poslední dávce (viz bod 5.3). Fertilita Podle neklinických zjištění týkajících bezpečnosti může léčba inotuzumabem ozogamicinem ovlivnit fertilitu u mužů a žen (viz bod 5.3). Nejsou k dispozici žádné informace o fertilitě pacientů. Muži i ženy musí před léčbou vyhledat pomoc za účelem zachování fertility. 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek BESPONSA může mít mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pacienti mohou během léčby přípravkem BESPONSA pociťovat únavu (viz bod 4.8). Proto se při řízení nebo obsluze strojů doporučuje opatrnost. 4.8

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu u dospělých pacientů Nejčastějšími (≥ 20 %) nežádoucími účinky u dospělých pacientů byly trombocytopenie (51 %), neutropenie (49 %), infekce (48 %), anémie (36 %), leukopenie (35 %), únava (35 %), krvácení (33 %), pyrexie (32 %), nauzea (31 %), bolest hlavy (28 %), febrilní neutropenie (26 %), zvýšené aminotransferázy (26 %), bolest břicha (23 %), zvýšená gamaglutamyltransferáza (21 %) a hyperbilirubinemie (21 %). Nejčastějšími (≥ 2 %) závažnými nežádoucími účinky u dospělých pacientů léčených přípravkem BESPONSA byly infekce (23 %), febrilní neutropenie (11 %), krvácení (5 %), bolest břicha (3 %), pyrexie (3 %), VOD/SOS (2 %) a únava (2 %).

9. Tabulkový seznam nežádoucích účinků

V tabulce 5 jsou uvedeny nežádoucí účinky hlášené u dospělých pacientů s relabující nebo refrakterní ALL, kteří dostávali přípravek BESPONSA. Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle třídy orgánových systémů a frekvence, která je definována pomocí následující klasifikace: velmi časté ( 1/10), časté ( 1/100 až < 1/10), méně časté ( 1/1 000 až < 1/100), vzácné ( 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině frekvence jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Tabulka 5.

Nežádoucí účinky hlášené u dospělých pacientů s relabující nebo refrakterní ALL z prekurzorů B-buněk, kteří dostávali přípravek BESPONSA

Třídy orgánových systémů podle databáze MedDRA Infekce a infestace

Poruchy krve a lymfatického systému

Poruchy imunitního systému Poruchy metabolismu a výživy

Poruchy nervového systému Cévní poruchy

Gastrointestinální poruchy

Poruchy jater a žlučových cest

Velmi časté

Časté

Infekcea (48 %) (včetně sepse a bakteriemie) [17 %], mykotické infekce [9 %], infekce dolních cest dýchacích [12 %], infekce horních cest dýchacích [12 %], bakteriální infekce [1 %], virové infekce [7 %], gastrointestinální infekce [4 %], kožní infekce [4 %] Febrilní neutropenie (26 %) Neutropenie (49 %) Trombocytopenie (51 %) Leukopenie (35 %) Lymfopenie (18 %) Anémie (36 %) Snížená chuť k jídlu (12 %)

Bolest hlavy (28 %) Krváceníc (33 %) (včetně krvácení do centrálního nervového systému [1 %], krvácení v horní části zažívacího traktu [6 %], krvácení v dolní části zažívacího traktu [4 %], epistaxe [15 %]) Bolest břicha (23 %) Zvracení (15 %) Průjem (17 %) Nauzea (31 %) Stomatitida (13 %) Zácpa (17 %) Hyperbilirubinemie (21 %) Zvýšené aminotransferázy (26 %) Zvýšení GGT (21 %)

10. Pancytopenieb (2 %)

Hypersenzitivita (1 %) Syndrom nádorového rozpadu (2 %) Hyperurikemie (4 %)

Ascites (4 %) Břišní distenze (6 %)

VOD/SOS (3 % [před HSCT]d)

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Vyšetření

Poranění, otravy a procedurální komplikace

Pyrexie (32 %) Únava (35 %) Zimnice (11 %) Zvýšená alkalická fosfatáza (13 %)

Prodloužený QT interval na záznamu EKG (1 %) Zvýšená amyláza (5 %) Zvýšená lipáza (9 %)

Reakce spojená s infuzí (10 %)

Nežádoucí účinky zahrnovaly všechny příhody související s léčbou bez ohledu na kauzalitu, které se objevily 1. den 1. cyklu nebo později až do 42 dní po poslední dávce přípravku BESPONSA, avšak před zahájením nové protinádorové léčby (včetně HSCT). Preferované termíny byly získány z databáze Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA), verze 19.1. Zkratky: ALL = akutní lymfoblastická leukemie; VOD/SOS = venookluzivní choroba jater / sinusoidální obstrukční syndrom; EKG = elektrokardiografické vyšetření; GGT = gama-glutamyltransferáza; HSCT = transplantace hematopoetických kmenových buněk. a Do infekce spadají také další typy infekcí (11 %). Poznámka: u pacientů se mohl vyskytnout > 1 typ infekce. b Pancytopenie zahrnuje následující hlášené preferované termíny: selhání kostní dřeně, febrilní aplazie kostní dřeně a pancytopenie. c Do krvácení spadají také další typy krvácení (17 %). Poznámka: u pacientů se mohl vyskytnout > 1 typ krvácení. d VOD/SOS zahrnuje 1 dalšího pacienta s VOD, která se vyskytla 56. den bez provedené HSCT. VOD/SOS byla také hlášena u 18 pacientů po následné HSCT.

Souhrn bezpečnostního profilu u pediatrických pacientů Přípravek BESPONSA byl hodnocen v kohortách fáze 1 a 2 studie ITCC-059 u 53 pediatrických pacientů ve věku ≥ 1 a < 18 let s relabující nebo refrakterní CD22-pozitivní ALL z prekurzorů Bbuněk (viz bod 5.1). Nejčastějšími (> 30 %) nežádoucími účinky v pediatrické studii (n = 53) byly trombocytopenie (51 %), pyrexie (49 %), anémie (45 %), zvracení (45 %), neutropenie (40 %), infekce (38 %), krvácení (36 %), leukopenie (32 %) a nauzea (32 %). Nejčastějšími (≥ 2 %) závažnými nežádoucími účinky v pediatrické studii byly febrilní neutropenie (15 %), VOD (15 %) a infekce (13 %). Ve Kohortě 3 fáze 2 studie ITCC-059 mělo 35 pacientů s prvním relapsem BCP-ALL s VHR alespoň 1 nežádoucí účinek ≥ stupně 3. Nejčastějším nehematologickým nežádoucím účinkem byla horečka (57 %). U 23 transplantovaných pacientů byly hlášeny 4 případy SOS (17,4 %) (viz bod 5.1). Tabulkový seznam nežádoucích účinků V tabulce 6 jsou uvedeny nežádoucí účinky hlášené u pediatrických pacientů s relabující nebo refrakterní ALL, kteří dostávali přípravek BESPONSA. Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle SOC a frekvence, která je definována pomocí následující konvence: velmi časté ( 1/10), časté ( 1/100 až < 1/10), méně časté ( 1/1 000 až < 1/100), vzácné ( 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině frekvence jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Tabulka 6.

Nežádoucí účinky hlášené u pediatrických pacientů s relabující nebo refrakterní ALL z prekurzorů B-buněk, kteří dostávali přípravek BESPONSA*

Třídy orgánových systémů podle databáze MedDRA Infekce a infestace

Velmi časté

Časté

Infekcea** (38 %) 11

Poruchy krve a lymfatického systému

Poruchy metabolismu a výživy

Poruchy nervového systému Cévní poruchy Gastrointestinální poruchy

Poruchy jater a žlučových cest Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Vyšetření

Trombocytopenie (51 %) Anémie (45 %) Neutropenieb (40 %) Leukopeniec (32 %) Febrilní neutropenie (28 %) Lymfopenied (13 %) Snížená chuť k jídlu (11 %) Syndrom nádorového rozpadu (11 %) Bolest hlavye (21 %) Krváceníf** (36 %) Zvracení (45 %) Nauzea (32 %) Bolest břicha (25 %) Zácpa (19 %) Stomatitida** (17 %) Průjem (11 %) Venookluzivní chorobag (15 %) Pyrexie (49 %) Únavai** (17 %) Zvýšené aminotransferázyj (25 %) Zvýšená gama‑glutamyltransferáza (17 %)

Poranění, otravy a procedurální komplikace

Hyperbilirubinemieh (9 %) Zimnice (7,5 %) Prodloužený QT interval na záznamu EKGk (1,9 %)

Reakce spojená s podáváním infuzel (8 %)

Nežádoucí účinky zahrnovaly všechny příhody související s léčbou bez ohledu na kauzalitu, které se objevily 1. den 1. cyklu nebo později, ale do 10 týdnů po poslední dávce přípravku BESPONSA, nebo 1 den před zahájením nové protinádorové léčby, podle toho, co z toho nastalo do 1 roku po první dávce bez ohledu na kauzalitu. Preferované termíny byly získány z databáze Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA), verze 25.1. * Nežádoucí účinky při monoterapii ve fázi 1 a 2 uvedené v tabulce ** Jednotlivá příhoda. a Infekce zahrnuje všechny hlášené preferované termíny pro třídu orgánových systémů Infekce a infestace. Ty zahrnovaly řadu bakteriálních, virových a mykotických infekcí postihujících více orgánů a systémů včetně závažných případů progredujících do sepse. b Neutropenie zahrnuje následující preferované termíny: neutropenie a snížený počet neutrofilů. c Leukopenie zahrnuje následující preferované termíny: leukopenie, monocytopenie a snížený počet leukocytů. d Lymfopenie zahrnuje následující preferované termíny: lymfopenie a snížený počet lymfocytů. e Bolest hlavy zahrnuje následující preferované termíny: bolest hlavy, migréna a sinusální bolest hlavy. f Krvácení zahrnuje všechny hlášené preferované termíny v rámci termínů krvácení SMQ (s vyloučením laboratorních termínů) zahrnující řadu krvácení postihujících více orgánů a systémů. g Venookluzivní choroba zahrnuje následující preferované termíny: venookluzivní choroba a venookluzivní choroba jater. h Hyperbilirubinemie zahrnuje následující preferované termíny: zvýšený bilirubin v krvi a hyperbilirubinemie. i Únava zahrnuje následující preferované termíny: astenie a únava. j Zvýšené aminotransferázy zahrnují následující preferované termíny: zvýšená aspartátaminotransferáza a zvýšená alaninaminotransferáza, hepatocelulární poškození a zvýšení aminotransferáz. k V souvislosti s prodloužením QT intervalu byla prezentována pozorování týkající se maximálního prodloužení QT intervalu korigovaného na srdeční frekvenci pomocí Fridericiova vzorce (QTcF) od výchozího stavu o ≥ 60 ms a maximální absolutní hodnoty QTcF během léčby > 500 ms bez relevantních kardiálních nežádoucích účinků. l Reakce spojená s podáváním infuze zahrnuje následující preferované termíny: reakce spojená s podáváním infuze a hypersenzitivita.

Popis vybraných nežádoucích účinků Hepatotoxicita, včetně VOD/SOS V pivotní klinické studii u dospělých (n = 164) byla VOD/SOS hlášena u 23 (14 %) pacientů, mimo jiné u 5 (3 %) pacientů během hodnocené léčby nebo následného sledování bez provedení HSCT. Ze 79 pacientů, kteří podstoupili následnou HSCT (z nichž 8 podstoupilo dodatečnou záchrannou terapii po léčbě přípravkem BESPONSA a před přikročením k HSCT), byla VOD/SOS hlášena u 18 (23 %) pacientů. Pět z 18 příhod VOD/SOS, k nimž došlo po HSCT, bylo fatálních (viz bod 5.1). VOD/SOS byla hlášena bez provedení HSCT, a to až 56 dní po poslední dávce inotuzumabu ozogamicinu. Medián doby od HSCT do nástupu VOD/SOS byl 15 dní (rozmezí: 3-57 dní). Mezi 5 pacienty, u kterých se vyskytla VOD/SOS během léčby inotuzumabem ozogamicinem avšak bez provedení HSCT, byli také 2 pacienti, u nichž byla před léčbou přípravkem BESPONSA provedena HSCT. Mezi pacienty, kteří podstoupili HSCT po léčbě přípravkem BESPONSA, byla VOD/SOS hlášena u 5/11 (46 %) pacientů, kterým byla HSCT provedena jak před léčbou přípravkem BESPONSA, tak i po ní, a u 13/68 (19 %) pacientů, kterým byla HSCT provedena pouze po léčbě přípravkem BESPONSA. Co se týče dalších rizikových faktorů, VOD/SOS byla hlášena u 6/11 (55 %) pacientů, kteří podstoupili přípravný režim HSCT zahrnující 2 alkylační látky, a u 9/53 (17 %) pacientů, kteří podstoupili přípravný režim HSCT zahrnující 1 alkylační látku, u 7/17 (41 %) pacientů ve věku ≥ 55 let a 11/62 (18 %) pacientů ve věku < 55 let, a u 7/12 (58 %) pacientů s hladinou sérového bilirubinu ≥ ULN před HSCT a u 11/67 (16 %) pacientů s hladinou sérového bilirubinu < ULN před HSCT. V pivotní studii u dospělých (n = 164) byly hlášeny hyperbilirubinemie u 35 (21 %) pacientů a zvýšené aminotransferázy u 43 (26 %) pacientů. U 9 (6 %), resp. (7 %) pacientů byl hlášen ≥ 3. stupeň hyperbilirubinemie a zvýšených aminotransferáz. Medián doby do nástupu hyperbilirubinemie byl 73 dní a zvýšených aminotransferáz 29 dní. V pediatrické studii (n = 53) se VOD vyskytla u 8 (15 %) pacientů léčených přípravkem BESPONSA v monoterapii. U 26 pediatrických pacientů, kteří podstoupili HSCT, se VOD vyskytla u 5 (19 %) pacientů. U pediatrických pacientů se abnormality jaterních testů 3. nebo 4. stupně vyskytly jako zvýšení AST u 11/53 (21 %) pacientů, ALT u u 11/53 (21 %) pacientů a bilirubinu v krvi u 5/53 (9 %) pacientů. Informace o klinické léčbě hepatotoxicity, včetně VOD/SOS, viz bod 4.4. Myelosuprese/cytopenie V pivotní studii u dospělých (n = 164) byla trombocytopenie hlášena u 83 (51 %) pacientů a neutropenie u 81 (49 %) pacientů. Trombocytopenie 3. stupně byla hlášena u 23 (14 %) pacientů a neutropenie u 33 (20 %) pacientů. Trombocytopenie 4. stupně byla hlášena u 46 (28 %) pacientů a neutropenie u 45 (27 %) pacientů. Febrilní neutropenie, která může být život ohrožující, byla hlášena u 43 (26 %) pacientů. V pediatrické studii (n = 53) byla anémie 3. stupně hlášena u 20 (38 %) pacientů a febrilní neutropenie 3. stupně u 15 (28 %). Snížený počet trombocytů (n = 27 [51 %]) 4. stupně byl zaznamenán u 22 (42 %) pacientů. Snížený počet neutrofilů (n = 21 [40 %]) 4. stupně byl zaznamenán u 17 (32 %) pacientů. Informace o klinické léčbě myelosuprese/cytopenií viz bod 4.4. 13

Infekce V pivotní studii u dospělých (n = 164) byly infekce, včetně závažných infekcí, z nichž některé byly život ohrožující nebo fatální, hlášeny u 79 (48 %) pacientů. Frekvence konkrétních typů infekcí byly: sepse a bakteriemie (17 %), infekce dolních cest dýchacích (12 %), infekce horních cest dýchacích (12 %), mykotické infekce (9 %), virové infekce (7 %), gastrointestinální infekce (4 %), kožní infekce (4 %) a bakteriální infekce (1 %). Fatální infekce včetně pneumonie, neutropenické sepse, sepse, septického šoku a pseudomonádové sepse byly hlášeny u 8 (5 %) pacientů. V pediatrické studii (n = 53) mělo infekce 23 (43 %) pacientů. Frekvence konkrétních typů infekcí byly: rinitida 1./2. stupně, sepse 3. a vyššího stupně (každá n = 4 [8 %]), infekce 3./4. stupně spojená s použitím zdravotnické pomůcky a kožní infekce 1./3. stupně (každá n = 3 [6 %]). Informace o klinické léčbě infekcí viz bod 4.4. Krvácení V pivotní klinické studii u dospělých (n = 164) bylo krvácení/krvácivé příhody většinou v mírné závažnosti a bylo hlášeno u 54 (33 %) pacientů. Frekvence konkrétních typů krvácení/krvácivých příhod byly: epistaxe (15 %), krvácení v horní části gastrointestinálního traktu (6 %), krvácení v dolní části gastrointestinálního traktu (4 %) a krvácení v centrálním nervovém systému (CNS) (1 %). U 8/164 (5 %) pacientů bylo hlášeno krvácení/krvácivé příhody 3./4. stupně. Bylo hlášeno jedno krvácení/krvácivá příhoda 5. stupně (nitrobřišní krvácení). V pediatrické studii (n = 53) mělo krvácení 22 (42 %) pacientů. Frekvence konkrétních typů krvácení / krvácivých příhod byly: hematom 8 (15 %), krvácení v ústech 6 (11 %), epistaxe 6 (11 %). Informace o klinické léčbě krvácení/krvácivých příhod viz bod 4.4. Reakce spojené s podáváním infuze V pivotní studii u dospělých (n = 164) byly reakce spojené s podáváním infuze hlášeny u 17 (10 %) pacientů. Všechny příhody byly ≤ 2. stupně závažnosti. Reakce spojené s podáváním infuze se obecně vyskytovaly v 1. cyklu a krátce po ukončení infuze inotuzumabu ozogamicinu a odezněly spontánně nebo po farmakologické léčbě. V pediatrické studii (n = 53) byly reakce spojené s podáváním infuze hlášeny u 23 (43 %) pacientů. Nejčastěji hlášenou reakcí byla pyrexie (n = 17 [32 %]), všechny byly 1. nebo 2. stupně. Informace o klinické léčbě reakcí spojených s podáváním infuze viz bod 4.4. Syndrom nádorového rozpadu (TLS) V pivotní studii u dospělých (n = 164) byl TLS, který může být život ohrožující nebo fatální, hlášen u 4/164 (2 %) pacientů. U 3 (2 %) pacientů byl hlášen TLS 3./4. stupně. TLS se vyskytoval krátce po ukončení infuze inotuzumabu ozogamicinu a odezněl po farmakologické léčbě. V pediatrické studii (n = 53) mělo syndrom nádorového rozpadu 3. stupně 6 (11 %) pacientů. Informace o klinické léčbě TLS viz bod 4.4. Prodloužení QT intervalu V pivotní studii u dospělých (n = 164) bylo zjištěno maximální prodloužení QTcF oproti počáteční hodnotě ≥ 30 ms u 30/162 (19 %) a ≥ 60 ms a 4/162 (3 %) pacientů. Prodloužení QTcF intervalu o > 450 ms bylo pozorováno u 26/162 (16 %) pacientů. U žádného pacienta nebylo prodloužení QTcF 14

intervalu > 500 ms. U 2/164 (1 %) pacientů bylo hlášeno prodloužení QT intervalu 2. stupně. Nebylo hlášeno žádné prodloužení QT intervalu ≥ 3. stupně nebo příhoda torsades de pointes. V pediatrické studii (n = 53) došlo u 7/49 (14 %) pacientů ke zvýšení QTcF o > 60 ms oproti počáteční hodnotě, nebyly hlášeny žádné relevantní kardiální nežádoucí účinky. U 3/52 (6 %) pacientů byly zaznamenány hodnoty QTcF > 500 ms, bez hlášených souvisejících nežádoucích účinků. V kohortách s monoterapií měl 1 (1,9 %) účastník prodloužení QT intervalu 1. stupně (G1), které se upravilо ve stejný den. Informace k pravidelným kontrolám EKG a hladin elektrolytů viz bod 4.4. Zvýšená amyláza a lipáza V pivotní studii u dospělých (n = 164) byla zvýšená amyláza hlášena u 8 (5 %) pacientů a zvýšená lipáza u 15 (9 %) pacientů. U 3 (2 %) pacientů byl hlášen ≥ 3. stupeň zvýšené amylázy a u 7 (4 %) pacientů ≥ 3. stupeň zvýšené lipázy. V pediatrické studii (n = 53) byla zvýšená amyláza 1. stupně hlášena u 1 (2 %) pacienta. Informace k pravidelným kontrolám zvýšené amylázy a lipázy viz bod 4.4. Imunogenita V klinických studiích s inotuzumabem ozogamicinem u dospělých pacientů s relabující nebo refrakterní ALL mělo 7/236 (3 %) pacientů pozitivní test na protilátky proti inotuzumabu ozogamicinu (ADA, anti-inotuzumab ozogamicin antibodies). Žádný pacient neměl pozitivní test na neutralizační ADA. U pacientů s pozitivním testem na ADA nebyl v populační farmakokinetické analýze zjištěn žádný účinek na clearance přípravku BESPONSA. Ke zhodnocení vlivu ADA na účinnost a bezpečnost nebyl k dispozici dostatečný počet pacientů s pozitivním testem na ADA. V klinické studii ITCC-059 s inotuzumabem ozogamicinem u pediatrických pacientů s relabující nebo refrakterní ALL (n = 51) byla incidence ADA proti inotuzumabu ozogamicinu 0 %. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

V klinických studiích s pacienty s relabující nebo refrakterní ALL byly maximální jednorázové a opakované dávky inotuzumabu ozogamicinu 0,8 mg/m2, respektive 1,8 mg/m2 na cyklus, podávané ve 3 dílčích dávkách 1. den (0,8 mg/m2), 8. den (0,5 mg/m2) a 15. den (0,5 mg/m2) (viz bod 4.2). Předávkování může vést ke stejným nežádoucím účinkům jako reakce pozorované při doporučené terapeutické dávce (viz bod 4.8). V případě předávkování se musí infuze dočasně přerušit a sledovat pacienty kvůli jaterním a hematologickým toxicitám (viz bod 4.2). Po úpravě všech toxicit je třeba zvážit obnovení léčby přípravkem BESPONSA ve správné terapeutické dávce.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika a imunomodulační látky, monoklonální protilátky a konjugáty protilátka – léčivo, inhibitory CD22 (klastr diferenciačního antigenu 22), ATC kód: L01FB01. Mechanismus účinku Inotuzumab ozogamicin je ADC (antibody drug conjugate - konjugát léčiva a protilátky) složený z monoklonální protilátky mířené proti CD22, která je kovalentně navázána na N-acetyl-gama-kalicheamicin dimethylhydrazid. Inotuzumab je humanizovaná protilátka imunoglobulinu třídy G subtypu 4 (IgG4), která specificky rozpoznává lidský antigen CD22. Malá molekula N-acetyl-gama-kalicheamicin je cytotoxický produkt. N-acetyl-gama-kalicheamicin je na protilátku kovalentně navázán prostřednictvím kyselinou štěpitelného linkeru. Neklinické údaje napovídají, že protinádorová aktivita přípravku BESPONSA vychází z vazby ADC na nádorové buňky exprimující CD22, následné internalizace komplexu ADC-CD22 a uvolnění N-acetyl-gama-kalicheamicin dimethylhydrazidu uvnitř buněk prostřednictvím hydrolytického štěpení linkeru. Aktivace N-acetyl-gama-kalicheamicin dimethylhydrazidu indukuje dvouřetězcové zlomy DNA, což následně vyvolává zástavu buněčného cyklu a apoptickou buněčnou smrt. Klinická účinnost a bezpečnost Pacienti s relabující nebo refrakterní ALL, kteří absolvovali 1 nebo 2 předchozí léčebné režimy ALL - studie 1 Bezpečnost a účinnost přípravku BESPONSA u pacientů s relabující nebo refrakterní CD22-pozitivní ALL byla hodnocena v otevřené, mezinárodní, multicentrické studii fáze III (studie 1), ve které byli pacienti randomizováni k léčbě přípravkem BESPONSA (n = 164 [164 pacientů dostalo léčbu]), nebo k chemoterapii dle volby zkoušejícího lékaře (n = 162 [143 pacientů dostalo léčbu]), konkrétně se jednalo o kombinace fludarabin plus cytarabin plus faktor stimulující kolonie granulocytů (FLAG) (n = 102 [93 pacientů dostalo léčbu]), mitoxantron/cytarabin (MXN/Ara-C) (n = 38 [33 pacientů dostalo léčbu]) nebo vysokých dávek cytarabinu (HIDAC) (n = 22 [17 pacientů dostalo léčbu]). Vhodní pacienti byli ve věku ≥ 18 let s Philadelphia chromozom negativní (Ph-) nebo Ph+ relabující nebo refrakterní CD-22 pozitivní ALL z prekurzorů B-buněk. Exprese CD22 byla vyšetřována průtokovou cytometrií z aspirátu kostní dřeně. U pacientů s nevhodným vzorkem z aspirace kostní dřeně se testoval vzorek periferní krve. U pacientů s nevhodným aspirátem kostní dřeně a nedostatečným počtem cirkulujících blastů se exprese CD22 zjistila imunohistochemicky. Při klinické studii byla senzitivita některých testů používaných v místních laboratořích nižší než u testů v centrální laboratoři. Proto se smí používat jen ověřené testy s prokazatelně vysokou senzitivitou. Všichni pacienti museli mít ≥ 5 % blastů v kostní dřeni a museli absolvovat 1 nebo 2 předchozí režimy indukční chemoterapie ALL. U pacientů s Ph+ ALL z prekurzorů B-buněk musela selhat léčba nejméně 1 TKI druhé nebo třetí generace a standardní chemoterapie. V tabulce 1 (viz bod 4.2) je uveden režim dávkování použitý k léčbě pacientů. Souběžnými primárními cílovými parametry byla CR/CRi, vyhodnocená zaslepenou nezávislou komisí pro posuzování cílových parametrů (EAC), a celkové přežití (OS). Mezi sekundární cílové parametry patřily negativní MRD, doba trvání remise (DoR), četnost HSCT a přežití bez progrese (PFS). Primární analýza CR/CRi a negativní MRD byla provedena u původních 218 randomizovaných pacientů a analýza OS, PFS, DoR a četnosti HSCT byla provedena u všech 326 randomizovaných pacientů. 16

Ze všech 326 randomizovaných pacientů (populace ITT) 215 (66 %) pacientů podstoupilo 1 předchozí léčebný režim a 108 (33 %) pacientů podstoupilo 2 předchozí léčebné režimy kvůli ALL. Medián věku byl 47 let (rozsah: 18–79 let), u 206 (63 %) pacientů trvala první remise < 12 měsíců a 55 (17 %) pacientů podstoupilo HSCT před léčbou přípravkem BESPONSA nebo chemoterapií dle volby zkoušejícího lékaře. Počáteční demografické údaje a charakteristiky onemocnění těchto 2 léčebných skupin byly obecně vyvážené. Celkem 276 (85 %) pacientů mělo Ph- ALL. Ze 49 (15 %) pacientů s Ph+ ALL 4 pacienti nepodstoupili předchozí léčbu TKI, 28 pacientů podstoupilo 1 předchozí léčbu TKI a 17 pacientů podstoupilo 2 předchozí léčby TKI. Nejčastěji podávaným typem TKI byl dasatinib (42 pacientů) a druhý nejčastější byl imatinib (24 pacientů). Počáteční charakteristiky byly u původních 218 randomizovaných pacientů obdobné. Z celkového počtu 326 pacientů (populace ITT) se od 253 pacientů podařilo získat vzorky, které bylo možné vyšetřit na CD22 v místní i centrální laboratoři. Podle výsledků testů v centrální laboratoři mělo 231/253 (91,3 %) pacientů na počátku ≥ 70 % CD22-pozitivních leukemických blastů. Dle výsledků testů z místních laboratoří platí tento výsledek pro 130/253 (51,4 %) pacientů. V tabulce 7 jsou uvedeny výsledky účinnosti z této studie. Tabulka 7.

Studie 1: Výsledky účinnosti u pacientů ve věku ≥ 18 let s relabující nebo refrakterní ALL z prekurzorů B-buněk, kteří podstoupili 1 nebo 2 předchozí léčebné režimy proti ALL

CRa/CRib; n (%) [95% CI]

CRa; n (%) [95% CI]

CRib; n (%) [95% CI] Negativní MRDc u pacientů, kteří dosáhli CR/CRi; četnost d (%) [95% CI]

Medián OS; měsíce [95% CI]

Medián PFSe, f; měsíce [95% CI]

Medián DoRg; měsíce [95% CI]

BESPONSA HIDAC, FLAG nebo (n = 109) MXN/Ara-C (n = 109) 88 (80,7 %) 32 (29,4 %) [72,1 % - 87,7 %] [21,0 % - 38,8 %] 2stranná p-hodnota < 0,0001 39 (35,8 %) 19 (17,4 %) [26,8 % - 45,5 %] [10,8 % - 25,9 %] 2stranná p-hodnota = 0,0022 49 (45,0 %) 13 (11,9 %) [35,4 % - 54,8 %] [6,5 % - 19,5 %] 2stranná p-hodnota < 0,0001 69/88 (78,4 %) 9/32 (28,1 %) [68,4 % - 86,5 %] [13,7 % - 46,7 %] 2stranná p-hodnota < 0,0001 BESPONSA HIDAC, FLAG nebo (n = 164) MXN/Ara-C (n = 162) 7,7 6,2 [6,0 až 9,2] [4,7 až 8,3] Relativní riziko [95% CI] = 0,751 [0,588-0,959] 2stranná p-hodnota = 0,0210 5,0 1,7 [3,9 až 5,8] [1,4 až 2,1] Relativní riziko [95% CI] = 0,450 [0,348-0,581] 2stranná p-hodnota < 0,0001 3,7 0,0 [2,8 až 4,6] [-,-] Relativní riziko [95% CI] = 0,471 [0,366-0,606] 2stranná p-hodnota < 0,0001

Zkratky: ALL = akutní lymfoblastická leukemie; ANC = absolutní počet neutrofilů; Ara-C = cytarabin; CI = interval spolehlivosti; CR = kompletní remise; CRi = kompletní remise s neúplnou obnovou hematologických parametrů; DoR = doba trvání remise; EAC = komise pro posouzení cílových parametrů; FLAG = fludarabin + cytarabin + faktor stimulující kolonie granulocytů; HIDAC = vysoké dávky cytarabinu; 17

HSCT = transplantace hematopoetických kmenových buněk; ITT = intent-to-treat; MRD = minimální reziduální onemocnění; MXN = mitoxantron; n = počet pacientů; OS = celkové přežití; PFS = přežití bez progrese. a CR, dle EAC, byla definována jako < 5 % blastů v kostní dřeni a nepřítomnost leukemických blastů v periferní krvi, úplné obnovení periferního krevního obrazu (trombocyty ≥ 100 × 109/l a ANC ≥ 1 × 109/l) a úprava jakéhokoli extramedulárního onemocnění. b CRi, dle EAC, byla definována jako < 5 % blastů v kostní dřeni a nepřítomnost leukemických blastů v periferní krvi, částečné obnovení periferního krevního obrazu (trombocyty < 100 × 109/l a/nebo ANC < 1 × 109/l) a úprava jakéhokoli extramedulárního onemocnění. c Negativní MRD byla definována podle vyšetření průtokovou cytometrií jako počet leukemických buněk obsahujících < 1 × 10-4 (< 0,01 %) jaderných buněk kostní dřeně. d Četnost byla definována jako počet pacientů, kteří dosáhli negativní MRD, vydělený celkovým počtem pacientů, kteří dosáhli CR/CRi dle EAC. e PFS bylo definováno jako doba od data randomizace do prvního data výskytu následujících příhod: úmrtí, progresivní onemocnění (včetně objektivní progrese, relapsu po CR/CRi, ukončení léčby v důsledku celkového zhoršení zdravotního stavu) a zahájení nové indukční terapie nebo HSCT po terapii bez dosažení CR/CRi. f Podle standardní definice PFS (doba od data randomizace do prvního data výskytu následujících příhod: úmrtí, progresivní onemocnění, včetně objektivní progrese a relapsu po CR/CRi) bylo HR 0,568 (2stranná p-hodnota = 0,0002) a medián PFS byl 5,6 měsíce v ramenu s přípravkem BESPONSA a 3,7 měsíce v ramenu s chemoterapií dle volby zkoušejícího. g Doba trvání remise byla definována jako doba od první odpovědi CRa nebo CRib dle hodnocení zkoušejícího lékaře do data výskytu příhody PFS nebo data cenzorování, pokud nebyla zdokumentována žádná příhoda PFS. Analýza byla založena na ITT populaci s tím, že u pacientů bez remise byla zadána nulová doba trvání s fiktivní příhodou.

Z 218 původních randomizovaných pacientů dosáhlo CR/CRi v ramenu s přípravkem BESPONSA 64/88 (73 %) pacientů reagujících na léčbu dle EAC v 1. cyklu a 21/88 (24 %) ve 2. cyklu. Po 3. cyklu nedosáhli CR/CRi žádní další pacienti v ramenu s přípravkem BESPONSA. Zjištěné parametry CR/CRi a negativní MRD u původních 218 randomizovaných pacientů byly konzistentní s výsledky zjištěnými u všech 326 randomizovaných pacientů. Pro všech 326 randomizovaných pacientů byla pravděpodobnost přežití ve 24. měsíci 22,8 % v ramenu s přípravkem BESPONSA a 10 % v ramenu s chemoterapií dle volby zkoušejícího lékaře. Celkem 79/164 (48,2 %) pacientů v ramenu s přípravkem BESPONSA a 36/162 (22,2 %) pacientů v ramenu s chemoterapií dle volby zkoušejícího lékaře následně podstoupilo HSCT. Mezi tyto pacienty patřilo 70 pacientů v ramenu s přípravkem BESPONSA a 18 pacientů v ramenu s chemoterapií dle volby zkoušejícího lékaře, kteří postoupili přímo k HSCT. U těchto pacientů, kteří postoupili přímo k HSCT, byl medián doby mezi poslední dávkou inotuzumabu ozogamicinu a HSCT 4,8 týdne (rozsah: 1–19 týdnů). U pacientů, kteří podstoupili HSCT, bylo pozorováno lepší OS u přípravku BESPONSA oproti pacientům v ramenu s chemoterapií dle volby zkoušejícího lékaře. Přestože v ramenu s přípravkem BESPONSA byl pozorován vyšší výskyt časných úmrtí po HSCT (ke 100. dni), byl u přípravku BESPONSA patrný přínos pro dlouhodobé přežití. U pacientů, kteří podstoupili následné HSCT, byl u přípravku BESPONSA medián OS 11,9 měsíce (95% CI: 9,2; 20,6) ve srovnání s 19,8 měsíci (95% CI: 14,6; 26,7) u chemoterapie dle volby zkoušejícího lékaře. Ve 24. měsíci byla pravděpodobnost přežití 38.0% (95% CI: 27.4, 48.5) s přípravkem BESPONSA, zatímco v ramenu s chemoterapií dle volby zkoušejícího lékaře činila 35.5% (95% CI: 20.1, 51.3). Navíc byla ve 24. měsíci pravděpodobnost přežití pacientů, kteří podstoupili následné HSCT, 38,0% (95% CI: 27,4; 48,5), ve srovnání s 8 % (95% CI: 3,3, 15,3) pacientů, kteří následné HSCT v ramenu s přípravkem BESPONSA nepodstoupili. Přípravek BESPONSA oproti chemoterapii dle volby zkoušejícího lékaře dosahoval lepšího OS ve všech stratifikačních faktorech včetně doby trvání první remise ≥ 12 měsíců, stav záchranné terapie 1 a věk < 55 let v době randomizace. Pacienti s jinými prognostickými faktory (Ph-, bez předchozí HSCT,  90 % leukemických blastů pozitivních na CD22 na počátku léčby, bez periferních blastů na počátku léčby a hemoglobin na počátku léčby ≥ 10 g/dl, dle exploračních analýz) měli tendenci dosahovat s přípravkem BESPONSA lepšího OS. Pacienti s přeskupením genu leukemie smíšené linie (MLL), 18

včetně t (4; 11), kteří mají před léčbou obecně nižší expresi antigenu CD22, měli po léčbě přípravkem BESPONSA nebo chemoterapii dle volby zkoušejícího lékaře horší výsledky v parametru OS. U výsledků hlášených pacienty byla většina skóre z hodnocení funkcí a příznaků ve prospěch přípravku BESPONSA v porovnání s chemoterapií dle volby zkoušejícího lékaře. Výsledky hlášené pacienty a měřené pomocí hlavního dotazníku k hodnocení kvality života Evropské organizace pro výzkum a léčbu onkologických onemocnění (EORTC QLQ-C30) byly významně lepší u přípravku BESPONSA v porovnání s chemoterapií dle volby zkoušejícího lékaře na základě vypočteného průměrného skóre po zahájení léčby (přípravek BESPONSA versus chemoterapie dle volby zkoušejícího lékaře) pro vykonávání funkcí (64,7 versus 53,4; zlepšení nízkého stupně), tělesných funkcí (75,0 versus 68,1; zlepšení nízkého stupně), sociálního fungování (68,1 versus 59,8; zlepšení středního stupně) a ztráty chuti (17,6 versus 26,3; zlepšení nízkého stupně). U přípravku BESPONSA byla prokázána tendence, zlepšení nízkého stupně, k dosažení lepšího vypočteného průměrného skóre po zahájení léčby (přípravek BESPONSA versus volba zkoušejícího lékaře) u celkového zdravotního stavu/kvality života (QoL) (62,1 versus 57,8), kognitivních funkcí (85,3 versus 82,5), dyspnoe (14,7 versus 19,4), průjmu (5,9 versus 8,9), únavy (35,0 versus 39,4). Byla prokázána tendence k dosažení lepšího vypočteného průměrného skóre po zahájení léčby u přípravku BESPONSA pomocí dotazníku EuroQoL s 5 dimenzemi (EQ-5D) (přípravek BESPONSA versus chemoterapie dle volby zkoušejícího lékaře) v indexu EQ-5D (0,80 versus 0,76; minimálně významný rozdíl u rakoviny = 0,06). Pacienti s relabující nebo refrakterní ALL, kteří absolvovali 2 nebo více předchozích léčebných režimů ALL – studie 2 Bezpečnost a účinnost přípravku BESPONSA byla hodnocena v jednoramenné, otevřené, multicentrické studii fáze I/II (studie 2). Způsobilí pacienti byli ve věku ≥ 18 let a měli relabující nebo refrakterní ALL z prekurzorů B-buněk. Z 93 pacientů, kteří prošli screeningem, bylo 72 pacientů přiřazeno do skupiny s hodnoceným přípravkem a léčeno přípravkem BESPONSA. Medián věku byl 45 let (rozsah: 20–79 let); 76,4 % mělo stav záchranných terapií ≥ 2; 31,9 % obdrželo předchozí HSCT a 22,2 % bylo Ph+. Nejčastějšími příčinami ukončení léčby bylo: progrese/relaps onemocnění (30 [41,7 %)], rezistence onemocnění (4 [5,6 %]); HSCT (18 [25,0 %]) a nežádoucí příhody (13 [18,1 %]). V části studie odpovídající fázi I dostávalo 37 pacientů přípravek BESPONSA v celkové dávce 1,2 mg/m2 (n = 3), 1,6 mg/m2 (n = 12) nebo 1,8 mg/m2 (n = 22). Doporučená dávka přípravku BESPONSA byla stanovena na 1,8 mg/m2/cyklus podaná jako dávka 0,8 mg/m2 1. den a 0,5 mg/m2 8. a 15. den 28denního cyklu se snížením dávky při dosažení CR/CRi. V části studie odpovídající fázi II museli mít pacienti za sebou alespoň 2 předchozí léčebné režimy proti ALL a pacienti s Ph+ ALL z prekurzorů B-buněk museli podstoupit léčbu alespoň 1 TKI, která byla neúspěšná. Z 9 pacientů s Ph+ ALL z prekurzorů B-buněk dostal 1 pacient 1 předchozí léčbu TKI a 1 pacient nedostal žádnou předchozí léčbu TKI. V tabulce 8 jsou uvedeny výsledky měření účinnosti pro tuto studii.

Tabulka 8.

Studie 2: Výsledky účinnosti u pacientů ve věku ≥ 18 let s relabující nebo refrakterní ALL z prekurzorů B-buněk, kteří absolvovali 2 nebo více předchozích léčebných režimů proti ALL

CRa/CRib; n (%) [95% CI] CRa; n (%) [95% CI] CRib; n (%) [95% CI] Medián DoRf; měsíce [95% CI] Negativní MRDc u pacientů, kteří dosáhli CR/CRi; četnostd (%) [95% CI] Medián PFSe; měsíce [95% CI] Medián OS; měsíce [95% CI]

BESPONSA (n = 35) 24 (68,6 %) [50,7 % - 83,2 %] 10 (28,6 %) [14,6 % - 46,3 %] 14 (40,0 %) [23,9 % - 57,9 %] 2,2 [1,0 až 3,8] 18/24 (75 %) [53,3 % - 90,2 %] 3,7 [2,6 až 4,7] 6,4 [4,5 až 7,9]

Zkratky: ALL = akutní lymfoblastická leukemie; ANC = absolutní počet neutrofilů; CI = interval spolehlivosti; CR = kompletní remise; CRi = kompletní remise s neúplnou obnovou hematologických parametrů; DoR = délka trvání remise; HSCT = transplantace hematopoetických kmenových buněk; MRD = minimální reziduální onemocnění; n = počet pacientů; OS = celkové přežití; PFS = přežití bez progrese. a, b, c, d, e, f Definice viz tabulka 7 (s výjimkou CR/CRi, které u studie 2 nebylo dle EAC)

V části studie odpovídající fázi II podstoupilo 8/35 (22,9 %) pacientů následné HSCT. Pediatrická populace Studie ITCC-059 byla provedena v souladu se schváleným plánem pediatrického výzkumu (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2). Multicentrická, jednoramenná, otevřená studie fáze 1/2 byla provedena u 53 pediatrických pacientů ve věku ≥ 1 a < 18 let s relabující nebo refrakterní CD22-pozitivní ALL z prekurzorů B-buněk s cílem zjistit doporučenou dávku pro fázi 2 (fáze 1) a dále vyhodnotit účinnost, bezpečnost a snášenlivost zvolené dávky přípravku BESPONSA v monoterapii (fáze 2). Studie také hodnotila farmakokinetiku a farmakodynamiku přípravku BESPONSA v monoterapii (viz bod 5.2). Z 53 zařazených a léčených pacientů v kohortě fáze 1 a 2 bylo 67,9 % mužského pohlaví. Medián věku byl 9 let (rozmezí 1–17 let) a medián BSA byl 1,18 m² (rozmezí 1–2 m²). Ve stratu 1A mělo alespoň jednou předchozí HSCT 12 (48 %) pacientů, ve fázi 2 to bylo 14 (50 %), to je celkově 26 (49,1 %). V kohortě fáze 1 (n = 25) se zkoušely dvě síly/úrovně dávky (úvodní dávka 1,4 mg/m2 na cyklus a úvodní dávka 1,8 mg/m2 na cyklus). V kohortě fáze 2 (n = 28) byli pacienti léčeni úvodní dávkou 1,8 mg/m2 na cyklus (0,8 mg/m2 1. den, 0,5 mg/m2 8. a 15. den) s následným snížením dávky na 1,5 mg/m2 na cyklus u pacientů v remisi. V obou kohortách pacienti dostali v mediánu 2 cykly léčby (rozsah: 1 až 4 cykly). V kohortě fáze 1 byl medián věku 11 let (rozsah: 1–16 let) a 52 % pacientů mělo druhý nebo vyšší relaps ALL z prekurzorů B-buněk. V kohortě fáze 2 byl medián věku 7,5 roku (rozsah: 1–17 let) a 57 % pacientů mělo druhý nebo vyšší relaps ALL z prekurzorů B-buněk. Účinnost byla hodnocena na základě četnosti objektivní odpovědi (ORR) definované jako počet pacientů s CR+CRi+CRp v kohortě fáze 2. Primárního cíle bylo dosaženo prokázáním míry CR/CRi/CRp významně vyšší než 30% míry nulové hypotézy s jednostrannou p‑hodnotou < 0,0019. Mezi 28 pacienty v souboru pro hodnocení odpovědi (Response Evaluable Analysis Set) dosáhlo objektivní odpovědi (CR/CRi/CRp) 22 pacientů (CR: 18, CRp: 1, CRi: 3) s odhadovanou ORR 78,6 % (95% CI: 59,0–91,7). Osmnáct (64,3 %) pacientů podstoupilo HSCT po léčbě inotuzumabem 20

ozogamicinem. V tabulce 9 jsou uvedeny další výsledky účinnosti u 28 pacientů léčených přípravkem BESPONSA v monoterapii. Tabulka 9.

Výsledky účinnosti u pacientů ve věku ≥ 1 až < 18 let s relabující nebo refrakterní ALL z prekurzorů B-buněk

ORR; n (%) [95% CI] CRa; n (%) CRib; n (%) CRpc; n (%) Negativní MRD u pacientů, kteří dosáhli CR/CRi/CRp; n (%) [95% CI] na základě průtokové cytometrie Negativní MRD u pacientů, kteří dosáhli CR/CRi/CRp; n (%) [95% CI] na základě RQ-PCR Medián DoRd; měsíce (95% CI) Medián DoCRe; měsíce (95% CI)

BESPONSA (n = 28) 22 (78,6) [59,0; 91,7] 18 (64,3 %) 3 (10,7 %) 1 (3,6 %) 22/22 [100 % (95% CI: 84,6; 100,0)] 19/22 [86,4 % (65,1; 97,1)] 7,6 (3,3; NE) 10,7 (3,0; NE)

Zkratky: CI = interval spolehlivosti; CR = kompletní remise; CRi = kompletní remise s neúplnou obnovou hematologických parametrů; CRp = kompletní remise s neúplnou obnovou počtu trombocytů; DoCR = délka trvání kompletní remise; DoR = délka trvání remise; MRD = minimální reziduální onemocnění; n = počet pacientů. a CR byla definována jako nepřítomnost cirkulujících blastů nebo extramedulárního onemocnění; s < 5 % blastů v kostní dřeni a obnovením periferních hodnot (trombocyty > 50 000/μl a ANC > 500/μl). b CRi byla definována jako nepřítomnost cirkulujících blastů nebo extramedulárního onemocnění; kostní dřeň s < 5 % blastů (dřeň M1) a ANC < 500/μl nebo počet trombocytů ≤ 50 000/μl. c CRp byla definována jako nepřítomnost cirkulujících blastů nebo extramedulárního onemocnění; kostní dřeň s < 5 % blastů (dřeň M1) a ANC > 500/μl, avšak počet trombocytů ≤ 50 000/μl. d Doba trvání odpovědi byla definována jako čas mezi dosažením odpovědi (CR, CRi nebo CRp) po zahájení léčby ve studii a dokumentovaným relapsem nebo úmrtím. e Doba trvání kompletní odpovědi byla definována jako čas mezi dosažením kompletní odpovědi po zahájení léčby ve studii a dokumentovaným relapsem nebo úmrtím.

Do kohorty 3 studie ITCC-059 bylo zařazeno 37 pacientů s prvním relapsem BCP-ALL s VHR, kde VHR je definováno jako pacienti s vysoce rizikovými genetickými znaky (KTM2A::AFF1, TCF3::PBX1, TCF3::HLF, nízká hypodiploidie, TP53) a/nebo velmi časným relapsem (do 18 měsíců od první diagnózy). Pacienti byli léčeni inotuzumabem ozogamicinem v počáteční dávce 1,8 mg/m2 v 1. cyklu. Byla podávána léčba s mediánem 3 dávky/pacient (rozmezí 2–9). Pacienti, kteří podstoupili transplantaci, byli z kohorty 3 vyloučeni. Z 37 zařazených a léčených pacientů bylo 59,5 % mužského pohlaví. Medián věku byl 11 let (rozmezí: 1–17 let). Míra remise po 1. cyklu u 1. relapsu ALL s VHR byla ORR 68 % (25/37, 95% CI: 50,2–82,0). Negativita MRD (definovaná buď jako hladina MRD < 1x10-4 pomocí kvantitativní polymerázové řetězové reakce v reálném čase (PCR-MRD), nebo výsledek průtokové cytometrie < 0,01 %, když byla PCR-MRD negativní, ale kvantitativní rozmezí (QR) bylo nad 10-4) jako nejlepší odpověď byla dosažena u 49 % (18/37, 95% CI: 31,9–65,6) pacientů a u 72 % (18/25, 95% CI 50,6–87,9) pacientů reagujících na léčbu. Sedmnáct pacientů bylo v CR, 7 v CRi a 1 v CRp. Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Besponsa u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v monoterapii pediatrických pacientů ve věku 1 roku a starších s CD22-pozitivní ALL z prekurzorů B-buněk (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).

Farmakokinetické vlastnosti

Pacienti s relabující nebo refrakterní ALL léčení doporučenou zahajovací dávkou inotuzumabu ozogamicinu 1,8 mg/m2/cyklus (viz bod 4.2) dosáhli ustálené expozice do 4. cyklu. Průměrné (SD) maximální sérové koncentrace (Cmax) inotuzumabu ozogamicinu byla 308 ng/ml (362). Průměrné (SD) simulovaná celková plocha pod křivkou koncentrace v čase (AUC) na cyklus v ustáleném stavu byla 100 µgh/ml (32,9). Distribuce In vitro se přibližně 97 % N-acetyl-gama-kalicheamicin dimethylhydrazidu naváže na lidské bílkoviny v plazmě. N-acetyl-gama-kalicheamicin dimethylhydrazid je in vitro substrátem P-glykoproteinu (Pgp). Celkový distribuční objem inotuzumabu ozogamicinu u člověka je přibližně 12 l. Biotransformace N-acetyl-gama-kalicheamicin dimethylhydrazid byl in vitro primárně metabolizován cestou neenzymatické redukce. Sérové hladiny N-acetyl-gama-kalicheamicin dimethylhydrazidu u člověka byly obvykle pod mezí stanovitelnosti (50 pg/ml), ale u některých pacientů se vyskytly sporadické měřitelné hladiny nekonjugovaného kalicheamicinu až 276 pg/ml. Eliminace Farmakokinetika inotuzumabu ozogamicinu byla dobře popsána pomocí 2kompartmentového modelu, jehož součástí byla lineární a na čase závislá clearance. U 234 pacientů s relabující nebo refrakterní ALL byla clearance inotuzumabu ozogamicinu v ustáleném stavu 0,0333 l/h a terminální poločas eliminace (t½) na konci 4. cyklu byl přibližně 12,3 dne. Po opakovaném podávání dávek byla mezi 1. a 4. cyklem pozorována 5,3násobná akumulace inotuzumabu ozogamicinu. V populační farmakokinetické analýze zahrnující 765 pacientů bylo zjištěno, že plocha povrchu těla významně ovlivňuje dispozici inotuzumabu ozogamicinu. Podávaná dávka inotuzumabu ozogamicinu vychází z plochy povrchu těla (viz bod 4.2). Farmakokinetika ve specifických skupinách subjektů nebo pacientů Věk, rasa a pohlaví Podle populační farmakokinetické analýzy neměly věk, rasa a pohlaví významný vliv na dispozici inotuzumabu ozogamicinu. Porucha funkce jater U pacientů s poruchou funkce jater nebyly provedeny žádné formální farmakokinetické studie inotuzumabu ozogamicinu. V populační farmakokinetické analýze zahrnující 765 pacientů byla clearance inotuzumabu ozogamicinu u pacientů s poruchou funkce jater, definovanou podle kritérií pracovní skupiny pro orgánové dysfunkce Národního institutu pro onkologická onemocnění (NCI ODWG - National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group) jako kategorie B1 (celkový bilirubin ≤ ULN a AST > ULN; n = 133) nebo B2 (celkový bilirubin > 1,0-1,5× ULN a jakákoli hladina AST; n = 17), obdobná jako u pacientů s normální jaterní funkcí (celkový bilirubin/AST ≤ ULN; n = 611) (viz bod 4.2). U 3 pacientů s poruchou funkce jater, definovanou podle kritérií NCI ODWG jako kategorie C (celkový bilirubin > 1,5-3× ULN a jakákoli hladina AST), a u 1 pacienta s poruchou funkce jater, definovanou podle kritérií NCI ODWG jako kategorie D (celkový bilirubin > 3× ULN a jakákoli hladina AST), nebyla clearance inotuzumabu ozogamicinu snížená.

Porucha funkce ledvin U pacientů s poruchou funkce ledvin nebyly provedeny žádné formální farmakokinetické studie inotuzumabu ozogamicinu. V populační farmakokinetické analýze zahrnující 765 pacientů byla clearance inotuzumabu ozogamicinu u pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin (CLcr 60-89 ml/min; n = 237), středně těžkou poruchou funkce ledvin (CLcr 30-59 ml/min; n = 122) nebo těžkou poruchou funkce ledvin (CLcr 15-29 ml/min; n = 4) obdobná jako u pacientů s normální renální funkcí (CLcr ≥ 90 ml/min; n = 402) (viz bod 4.2). Inotuzumab ozogamicin nebyl hodnocen u pacientů s terminálním stadiem renálního onemocnění (viz bod 4.2). Pediatrická populace Při doporučené dávce byla expozice u pediatrických pacientů s ALL (ve věku ≥ 1 a < 18 let) celkově srovnatelná s expozicí u dospělých pacientů s ALL. U pediatrických pacientů s tělesnou hmotností nižší než 35 kg se však očekává zvýšená Cmax, která je zmírněna prodlouženou dobou infuze. Srdeční elektrofyziologie Farmakokinetická/farmakodynamická analýza naznačila vztah mezi zvýšením sérových koncentrací inotuzumabu ozogamicinu a prodloužením QTc intervalů u pacientů s ALL a pacientů s nonHodgkinovým lymfomem (NHL). Medián (horní hranice 95% CI) změny QTcF při supraterapeutické koncentraci Cmax činil 3,87 ms (7,54 ms). V randomizované klinické studii u pacientů s relabující nebo refrakterní ALL (studie 1) bylo maximální zvýšení QTcF o ≥ 30 ms oproti počáteční hodnotě naměřeno u 30/162 (19 %) pacientů v ramenu s inotuzumabem ozogamicinem a u 18/124 (15 %) pacientů v ramenu s chemoterapií dle volby zkoušejícího lékaře. Maximální zvýšení QTcF o ≥ 60 ms oproti počáteční hodnotě bylo u 4/162 (3 %) pacientů v ramenu s inotuzumabem ozogamicinem a u 3/124 (2 %) pacientů v ramenu s chemoterapií dle volby zkoušejícího lékaře. Zvýšení QTcF o > 450 ms bylo pozorováno u 26/162 (16 %) pacientů v ramenu s inotuzumabem ozogamicinem a u 12/124 (10 %) pacientů v ramenu s chemoterapií dle volby zkoušejícího lékaře. Zvýšení QTcF o > 500 ms nebylo pozorováno u žádného pacienta v ramenu s inotuzumabem ozogamicinem a bylo zjištěno u 1/124 (1 %) pacientů v ramenu s chemoterapií dle volby zkoušejícího lékaře (viz bod 4.8). 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Toxicita po opakovaném podávání Primární cílové orgány u zvířat zahrnovaly játra, kostní dřeň a lymfatické orgány se souvisejícími hematologickými změnami, ledviny a nervový systém. Mezi další pozorované změny patřily účinky na samčí a samičí reprodukční orgány (viz níže) a preneoplastické a neoplastické jaterní léze (viz níže). Většina účinků byla reverzibilní nebo částečně reverzibilní s výjimkou účinků na játra a nervový systém. Význam ireverzibilních účinků u zvířat pro člověka je nejistý. Genotoxicita Inotuzumab ozogamicin měl in vivo klastogenní účinky na kostní dřeň u myších samců. Toto zjištění je konzistentní se známou indukcí zlomů DNA vyvolanou kalicheamicinem. N-acetyl-gamakalicheamicin dimethylhydrazid (cytotoxická látka uvolňovaná z inotuzumabu ozogamicinu) byl mutagenní v in vitro testu bakteriálních reverzních mutací (Ames). Kancerogenní potenciál Oficiální studie kancerogenity s inotuzumabem ozogamicinem nebyly provedeny. Ve studiích toxicity se u potkanů přibližně po 0,3násobku klinické expozice u člověka podle AUC rozvinula hyperplazie 23

oválných buněk, změněná hepatocelulární ložiska a hepatocelulární adenomy v játrech. U 1 opice byla zjištěna změna hepatocelulárního ložiska přibližně po 3,1násobku klinické expozice u člověka podle AUC na konci 26týdenního období podávání. Relevance těchto u zvířat zjištěných účinků pro člověka je nejistá. Reprodukční toxicita Podání inotuzumabu ozogamicinu samicím potkanů v dávce toxické pro matku (přibližně 2,3násobek klinické expozice u člověka podle AUC) před pářením nebo v průběhu prvního týdne gestace vedlo k embryofetální toxicitě, včetně zvýšené resorpce a nižší životaschopnosti embryí. Dávka toxická pro matku (přibližně 2,3násobek klinické expozice u člověka podle AUC) rovněž vedla k retardaci růstu plodu, včetně nižší hmotnosti plodů a opožděné osifikaci skeletu. Mírná retardace růstu plodu se u potkanů vyskytovala také přibližně po 0,4násobku klinické expozice u člověka podle AUC (viz bod 4.6). Na základě neklinických nálezů se má za to, že inotuzumab ozogamicin má potenciál poškodit reprodukční funkci a fertilitu u mužů i žen (viz bod 4.6). Zjištěné účinky na reprodukční systém samic potkanů a opic ve studiích toxicity po opakovaném podávání zahrnovaly atrofii vaječníků, dělohy, vaginy a prsní žlázy. Hladina bez pozorovaného nežádoucího účinku (NOAEL) z hlediska účinků na reprodukční orgány u samic potkanů a opic byla přibližně 2,2násobek, respektive 3,1násobek klinické expozice u člověka podle AUC. Zjištěné účinky na reprodukční systém potkaních samců ve studiích toxicity po opakovaném podávání zahrnovaly degeneraci varlat spojenou s hypospermií a atrofii prostaty a semenných váčků. Hladina NOAEL nebyla zjištěna pro účinky na samčí reprodukční orgány, které byly pozorovány přibližně při 0,3násobku klinické expozice u člověka podle AUC.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Sacharosa Polysorbát 80 Chlorid sodný Trometamol 6.2

Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6. 6.3

Doba použitelnosti

Neotevřené injekční lahvičky 5 let.

Rekonstituovaný roztok Přípravek BESPONSA neobsahuje žádné bakteriostatické konzervační látky. Rekonstituovaný roztok se musí použít okamžitě. Pokud nelze rekonstituovaný roztok použít okamžitě, může být po dobu až 4 hodin uchováván v chladničce (2 °C - 8 °C). Chraňte před světlem a mrazem. Naředěný roztok Naředěný roztok se musí použít okamžitě nebo uchovávat při pokojové teplotě (20 °C - 25 °C) nebo v chladničce (2 °C - 8 °C). Maximální doba mezi rekonstitucí a koncem podávání musí být ≤ 8 hodin a doba mezi rekonstitucí a ředěním musí být ≤ 4 hodiny. Chraňte před světlem a mrazem. Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C - 8 °C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte v původní krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Podmínky uchovávání po rekonstituci a ředění jsou uvedeny v bodě 6.3. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Injekční lahvička z jantarově hnědého skla třídy I s chlorobutylovou pryžovou zátkou a uzávěrem s odtrhovacím víčkem a obsahující 1 mg prášku. Krabička obsahuje 1 injekční lahvičku. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Návod k rekonstituci, ředění a podání Při rekonstituci a ředění používejte vhodnou aseptickou techniku. Inotuzumab ozogamicin (o hustotě 1,02 g/ml při teplotě 20 °C) je citlivý na světlo a v průběhu rekonstituce, ředění a podávání musí být chráněn před ultrafialovým světlem. Maximální doba mezi rekonstitucí a koncem podávání musí být ≤ 8 hodin a doba mezi rekonstitucí a ředěním musí být ≤ 4 hodiny. Rekonstituce

Vypočtěte dávku (mg) a potřebný počet injekčních lahviček přípravku BESPONSA. Jednorázový roztok 0,25 mg/ml přípravku BESPONSA získáte rekonstitucí jedné 1mg injekční lahvičky ve 4 ml vody pro injekci. Rozpuštění můžete urychlit jemným kroužením injekční lahvičkou. Roztokem netřepejte. Zkontrolujte, zda rekonstituovaný roztok nezměnil barvu a neobsahuje pevné částice. Rekonstituovaný roztok musí být čirý až mírně zakalený, bezbarvý a především bez viditelných cizorodých částic. Pokud jsou v roztoku patrné pevné částice nebo změna barvy, nepoužívejte jej. Přípravek BESPONSA neobsahuje žádné bakteriostatické konzervační látky. Rekonstituovaný roztok se musí použít okamžitě. Pokud nelze rekonstituovaný roztok použít okamžitě, může být uchováván v chladničce (2 °C - 8 °C) po dobu až 4 hodin. Chraňte před světlem a mrazem.

Ředění

Natáhněte z injekční lahvičky (injekčních lahviček) požadovaný objem rekonstituovaného roztoku, který je potřeba pro dávku odpovídající ploše povrchu těla pacienta. Chraňte před 25

světlem. Veškerý nepoužitý rekonstituovaný roztok přípravku BESPONSA, který zůstal v injekční lahvičce, zlikvidujte. Rekonstituovaný roztok přípravku BESPONSA nařeďte ve vhodné infuzní nádobě injekčním roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%) dle tabulky 10. Chraňte před světlem.

Tabulka 10.

Informace o infuzní nádobě

Podání z infuzního vaku

• Pro vypočtené dávky 0,5 mg nebo větší
• Zajistěte konečnou připravenou koncentraci 0,01 mg/ml až 0,1 mg/ml v celkovém objemu 50 ml

Podání injekční stříkačkou

• Pro vypočtené dávky menší než 0,5 mg
• Zajistěte konečnou připravenou koncentraci 0,025 mg/ml až 0,1 mg/ml v celkovém objemu od 2 ml do 50 ml

Naředěný roztok promíchejte jemným otáčením infuzní nádoby. Roztokem netřepejte. Naředěný roztok se musí použít okamžitě, uchovávat při pokojové teplotě (20 °C - 25 °C) nebo v chladničce (2 °C - 8 °C). Maximální doba mezi rekonstitucí a koncem podávání musí být ≤ 8 hodin a doba mezi rekonstitucí a ředěním musí být ≤ 4 hodiny. Chraňte před světlem a mrazem.

Podání

Pokud se naředěný roztok uchovává v chladničce (2 °C - 8 °C), musí se před podáním nechat stát při pokojové teplotě (20 °C - 25 °C) po dobu přibližně 1 hodiny. Naředěný roztok se nemusí filtrovat. Pokud se však naředěný roztok filtruje, doporučují se filtry na bázi polyethersulfonu (PES), polyvinylidenfluoridu (PVDF) nebo hydrofilního polysulfonu (HPS). Nepoužívejte filtry vyrobené z nylonu nebo směsi esterů celulózy (MCE). Během infuze chraňte intravenózní vak před světlem pomocí krytí blokujícího ultrafialové záření (např. jantarově hnědé, tmavě hnědé nebo zelené vaky nebo hliníková fólie). Infuzní set před světlem chráněný být nemusí. Naředěný roztok podávejte infuzí po dobu 1 hodiny rychlostí 50 ml/h při pokojové teplotě (20 °C - 25 °C). Chraňte před světlem. Doporučují se infuzní sety vyrobené z PVC (obsahující nebo neobsahující DEHP), polyolefinu (polypropylenu a/nebo polyethylenu) nebo polybutadienu. Pro infuze injekční stříkačkou je nutné použít infuzní pumpu a intravenózní hadičku s velmi malým průměrem.

Přípravek BESPONSA se nesmí mísit s dalšími léčivými přípravky, ani se nesmí společně podávat v jedné infuzi. V tabulce 11 jsou uvedeny doby a podmínky uchovávání pro rekonstituci, ředění a podávání přípravku BESPONSA.

Tabulka 11.

Doby a podmínky uchovávání rekonstituovaného a naředěného roztoku přípravku BESPONSA

Maximální doba mezi rekonstitucí a koncem podávání ≤ 8 hodina Rekonstituovaný roztok Naředěný roztok Po zahájení ředění Podání Rekonstituovaný roztok Naředěný roztok použijte Pokud se naředěný roztok použijte okamžitě nebo po okamžitě nebo po jeho uchovává v chladničce jeho uchování v chladničce uchování při pokojové teplotě (2 °C - 8 °C), umístěte jej do (2 °C - 8 °C) po dobu až (20 °C - 25 °C) nebo pokojové teploty (20 °C - 25 °C) 4 hodin. Chraňte před v chladničce (2 °C - 8 °C). přibližně 1 hodinu před světlem. Chraňte před Maximální doba mezi podáním. Naředěný roztok mrazem. rekonstitucí a koncem podávejte infuzí po dobu podávání musí být ≤ 8 hodin a 1 hodiny rychlostí 50 ml/h při doba mezi rekonstitucí a pokojové teplotě ředěním musí být ≤ 4 hodiny. (20 °C - 25 °C). Chraňte před Chraňte před světlem. Chraňte světlem. před mrazem. a

Doba mezi rekonstitucí a ředěním musí být ≤ 4 hodiny.

Likvidace Přípravek BESPONSA je určen pouze k jednorázovému použití. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgie

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/17/1200/001

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 29. června 2017 Datum posledního prodloužení registrace: 16. února 2022

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.