Bemfola 150 iu/0,25 ml

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Bemfola 75 IU/0,125 ml injekční roztok v předplněném peru Bemfola 150 IU/0,25 ml injekční roztok v předplněném peru Bemfola 225 IU/0,375 ml injekční roztok v předplněném peru Bemfola 300 IU/0,50 ml injekční roztok v předplněném peru Bemfola 450 IU/0,75 ml injekční roztok v předplněném peru

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml roztoku obsahuje follitropinum alfa* 600 IU (odpovídá 44 mikrogramům). Bemfola 75 IU/0,125 ml injekční roztok v předplněném peru: Jedno předplněné pero dodává follitropinum alfa 75 IU (odpovídá 5,5 mikrogramům) v 0,125 ml. Jedno předplněné pero Bemfola 75 IU/0,125 ml může dodat následující dávky: 37,5 IU / 50 IU / 62,5 IU / 75 IU. Bemfola 150 IU/0,25 ml injekční roztok v předplněném peru: Jedno předplněné pero dodává follitropinum alfa 150 IU (odpovídá 11 mikrogramům) v 0,25 ml. Jedno předplněné pero Bemfola 150 IU/0,25 ml může dodat následující dávky: 75 IU / 87,5 IU / 100 IU / 112,5 IU / 125 IU / 137,5 IU / 150 IU. Bemfola 225 IU/0,375 ml injekční roztok v předplněném peru: Jedno předplněné pero dodává follitropinum alfa 225 IU (odpovídá 16,5 mikrogramům) v 0,375 ml. Jedno předplněné pero Bemfola 225 IU/0,375 ml může dodat následující dávky: 150 IU / 162,5 IU / 175 IU / 187,5 IU / 200 IU / 212,5 IU / 225 IU. Bemfola 300 IU/0,50 ml injekční roztok v předplněném peru: Jedno předplněné pero dodává follitropinum alfa 300 IU (odpovídá 22 mikrogramům) v 0,5 ml. Jedno předplněné pero Bemfola 300 IU/0,50 ml může dodat následující dávky: 225 IU / 237,5 IU / 250 IU / 262,5 IU / 275 IU / 287,5 IU / 300 IU. Bemfola 450 IU/0,75 ml injekční roztok v předplněném peru: Jedno předplněné pero dodává follitropinum alfa 450 IU (odpovídá 33 mikrogramům) v 0,75 ml. Jedno předplněné pero Bemfola 450 IU/0,75 ml může dodat následující dávky: 300 IU / 325 IU / 337,5 IU / 350 IU / 375 IU / 400 IU / 412,5 IU / 425 IU / 450 IU. * rekombinantní lidský folikuly stimulující hormon (r-hFSH) vyráběný technologií rekombinování DNA z ovariálních buněk křečka čínského. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok (injekce). Čirý bezbarvý roztok. pH roztoku je 6,7 až 7,3.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Dospělé ženy

Anovulace (včetně syndromu polycystických ovarií) u žen, které neodpovídaly na léčbu klomifen-citrátem. Stimulace tvorby vícečetných folikulů u žen podstupujících superovulaci za účelem asistované reprodukce (ART), např. in vitro fertilizaci (IVF), intra-fallopický přenos gamet a intrafallopický přenos zygot. Spolu s luteinizačním hormonem (LH) je folitropin alfa indikován ke stimulaci rozvoje folikulů u žen s vážnou nedostatečností LH a FSH.

Dospělí muži

Folitropin alfa je indikován spolu s lidským choriovým gonadotropinem (hCG) ke stimulaci spermatogeneze u mužů s kongenitálním či získaným hypogonadotropním hypogonadismem.

Dávkování a způsob podání

Léčba folitropinem alfa má být zahájena pod dohledem lékaře se zkušenostmi s léčbou poruch fertility. Pacienti musí obdržet pro svůj léčebný režim správný počet per a musí být vyškoleni v používání správné metody používání injekcí. Dávkování Klinické hodnocení folitropinu alfa ukazuje, že by se jeho denní dávky, režim podávání a postupy pro monitorování léčby mají být stanoveny individuálně pro optimalizaci vývoje folikulů a pro minimalizaci rizika nežádoucí ovariální hyperstimulace. Doporučuje se dodržovat zahajovací dávkování uvedené níže. Ženy s anovulací (včetně syndromu polycystických ovarií) Folitropin alfa může být podáván jako cyklus denních injekcí. U menstruujících žen má být léčba zahájena během prvních 7 dnů menstruačního cyklu. V registračních studiích se běžně používaný režim zahajoval dávkou 75 až 150 IU FSH denně a zvyšoval se dle potřeby o 37,5 IU, nebo 75 IU v 7 či nejlépe 14denních intervalech do dosažení adekvátní, ne však nadměrné odpovědi. V klinické praxi je obvykle zahajovací dávka stanovena individuálně na základě klinických charakteristik pacientky, jako jsou markery ovariální rezervy, věk a BMI, a případně podle předchozí odpovědi na ovariální stimulaci. Zahajovací dávka Zahajovací dávku lze nastavit postupně, a sice (a) nižší než 75 IU denně, pokud se na základě klinického profilu pacientky (věk, BMI, ovariální rezerva) předpokládá nadměrná ovariální odpověď vyjádřená počtem folikulů; nebo (b) pokud se předpokládá nízká ovariální odpověď, lze zvážit dávku vyšší než 75 IU až do maximální dávky 150 IU denně. Odpověď pacientky je nutné pečlivě monitorovat měřením velikosti a počtu folikulů ultrazvukem a/nebo měřením sekrece estrogenů. Úpravy dávky Pokud pacientka na léčbu adekvátně neodpovídá (nízkou či vysokou ovariální odpovědí), má se pokračování v tomto léčebném cyklu zhodnotit a postupovat podle standardních lékařských postupů. V případě nízké odpovědi nemá denní dávka překročit 225 IU FSH. 3

Pokud bylo podle posouzení lékařem dosaženo nadměrné ovariální odpovědi, má být léčba zastavena a hCG nepodán (viz bod 4.4). Léčba má být znovu zahájena v dalším cyklu v nižší dávce než v cyklu předchozím. Finální dozrání folikulů Po dosažení optimální ovariální odpovědi má být podána jednorázová injekce 250 mikrogramů rekombinantního lidského choriogonadotropinu alfa (r-hCG) nebo 5 000 IU až 10 000 IU hCG, a to 24 až 48 hodin po poslední injekci folitropinu alfa. Pacientce se doporučuje pohlavní styk v ten samý den a den po podání hCG. Alternativně může být provedena nitroděložní inseminace. Ženy podstupující stimulaci ovarií za účelem tvorby vícečetných folikulů před in vitro fertilizací nebo jinou technikou asistované reprodukce V registračních studiích bylo běžně užívaným režimem na superovulaci podání 150 až 225 IU folitropinu alfa denně, které se zahajuje 2. nebo 3. den cyklu. V klinické praxi je obvykle zahajovací dávka stanovena individuálně na základě klinických charakteristik pacientky, jako jsou markery ovariální rezervy, věk a BMI, a případně podle předchozí odpovědi na ovariální stimulaci. Zahajovací dávka Pokud se předpokládá nízká ovariální odpověď, zahajovací dávka může být nastavena postupně až na dávku nepřesahující 450 IU denně. Pokud se naopak předpokládá nadměrná ovariální odpověď, může být zahajovací dávka snížena na dávku nižší než 150 IU. Odpověď pacientky je nutné dále pečlivě monitorovat měřením velikosti a počtu folikulů ultrazvukem a/nebo měřením sekrece estrogenů, dokud nebude dosaženo dostatečného vývoje folikulů. Přípravek Bemfola lze podávat buď samostatně, nebo k prevenci předčasné luteinizace v kombinaci s agonistou nebo antagonistou gonadotropin uvolňujícího hormonu (GnRH). Úpravy dávky Pokud pacientka na léčbu adekvátně neodpovídá (nízkou či vysokou ovariální odpovědí), má se pokračování v tomto léčebném cyklu zhodnotit a postupovat podle standardních lékařských postupů. V případě nízké odpovědi nemá denní dávka překročit 450 IU FSH. Finální dozrání folikulů Po dosažení optimální ovariální odpovědi se podá za 24 až 48 hodin po poslední injekci folitropinu alfa 250 mikrogramů r-hCG nebo 5 000 IU až 10 000 IU hCG k vyvolání finálního dozrání folikulů. Ženy se závažnou nedostatečností LH a FSH U žen s nedostatečností LH a FSH je cílem léčby folitropinem alfa spolu s luteinizačním hormonem (LH) podpora vývoje folikulů s následným konečným dozráváním po podání lidského choriového gonadotropinu (hCG). Folitropin alfa má být podáván jako cyklus jedné injekce denně spolu s lutropinem alfa. Pokud pacientka trpí amenoreou a má nízkou sekreci endogenního estrogenu, léčba může být zahájena kdykoli. Doporučuje se zahájení dávkou 75 IU lutropinu alfa denně se 75 až 150 IU FSH. Léčba má být přizpůsobena individuální odpovědi pacientky hodnocené měřením velikosti folikulu ultrazvukem a dle estrogenní odpovědi. Pokud je potřebné zvýšení dávky FSH, úprava dávky má probíhat v 7 až 14denních intervalech nejlépe s navýšením dávky o 37,5 až 75 IU. Může být přijatelné prodloužit délku stimulace v jednom cyklu až na 5 týdnů. Po dosažení optimální odpovědi má být podána jednorázová injekce 250 mikrogramů r-hCG nebo 5 000 IU až 10 000 IU hCG, a to 24 až 48 hodin po poslední injekci folitropinu alfa a lutropinu alfa. Pacientce se doporučuje pohlavní styk v ten samý den a den po podání hCG. 4

Případně může být provedeno nitroděložní oplodnění nebo jiný lékařský výkon asistované reprodukce podle posouzení klinického případu lékařem. Může být zvážena podpora luteální fáze, neboť nedostatek látek s luteotropní aktivitou (LH/hCG) může vést k předčasnému zániku corpus luteum. V případě dosažení nadměrné odpovědi má být léčba zastavena a hCG nepodán. Léčba má být znovu zahájena v dalším cyklu v nižších dávkách FSH než v cyklu předchozím (viz bod 4.4). Muži s hypogonadotropním hypogonadismem Folitropin alfa má být podáván v dávce 150 IU třikrát týdně současně s hCG, minimálně po dobu 4 měsíců. Pokud po této době pacient neodpovídá, může být v kombinované léčbě pokračováno; současné klinické zkušenosti ukazují, že k dosažení spermatogeneze může být nutná léčba trvající alespoň 18 měsíců. Zvláštní skupiny pacientů Starší pacienti Neexistuje žádné relevantní použití folitropinu alfa u starších pacientů. Bezpečnost a účinnost folitropinu alfa u starších pacientů nebyly stanoveny. Porucha funkce ledvin nebo jater Bezpečnost, účinnost a farmakokinetika folitropinu alfa u pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater nebyly stanoveny. Pediatrická populace Použití folitropinu alfa u pediatrické populace není relevantní. Způsob podání Přípravek Bemfola je určen k subkutánnímu podání. Injekce má být podávána každý den ve stejnou dobu. První injekce přípravku Bemfola má být podána pod přímým lékařským dohledem. Podávání přípravku Bemfola samotnou pacientkou/samotným pacientem má být prováděno pouze u pacientek/pacientů, kteří jsou dobře motivováni, adekvátně proškoleni a mají přístup k radě odborníka. Místo vpichu se má každý den střídat. Jelikož je přípravek Bemfola v předplněném peru s jednodávkovou zásobní vložkou určen pouze na jednu injekci, je třeba dát pacientce/pacientovi přesné pokyny, aby se zabránilo chybnému použití jednodávkové formy přípravku. Návod k podávání pomocí předplněného pera je uveden v bodě 6.6 a v příbalové informaci. 4.3

Kontraindikace

hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1; nádory hypotalamu nebo hypofýzy; zvětšení vaječníků nebo ovariální cysta neznámého původu nesouvisející s polycystickým ovariálním onemocněním; gynekologické krvácení neznámého původu; karcinom vaječníků, dělohy nebo prsu.

Folitropin alfa se nesmí používat u stavů, kdy nelze předpokládat účinnou odpověď, jako jsou:

primární selhání vaječníků;

5. malformace pohlavních orgánů, inkompatibilní s těhotenstvím;

děložní myomy inkompatibilní s těhotenstvím; primární nedostatečnost varlat.

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sledovatelnost Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže. Obecná doporučení Folitropin alfa je vysoce účinnou gonadotropní látkou, která může vyvolat mírné až závažné nežádoucí účinky a která má být používána pouze lékaři s velkými zkušenostmi v oblasti poruch fertility a jejich léčby. Léčba gonadotropinem klade určité časové nároky na lékaře a pomocný zdravotnický personál i na dostupnost vhodných monitorovacích zařízení. U žen vyžaduje bezpečné a účinné použití folitropinu alfa monitorování ovariální odpovědi ultrazvukem, buď samotným, nebo lépe v kombinaci s měřením sérových hladin estradiolu, a to pravidelně. Odpověď jednotlivých pacientů na podání FSH se může lišit, u některých pacientů je odpověď na FSH slabá, u jiných naopak velmi silná. U žen i mužů má být používána nejnižší účinná dávka dle cíle léčby. Porfyrie Pacienti s porfyrií nebo s výskytem porfyrie v rodině mají být během léčby folitropinem alfa pečlivě sledováni. Zhoršení nebo první výskyt tohoto stavu může vyžadovat ukončení léčby. Léčba u žen Před zahájením léčby má být určeno, že infertilita páru je vhodná k této léčbě a měly by být zhodnoceny všechny předpokládané kontraindikace otěhotnění. Pacientky by měly být zvláště vyšetřeny na hypothyroidismus, nedostatečnost kůry nadledvin, hyperprolaktinemii a tyto stavy adekvátně léčeny. Pacientky podstupující stimulaci růstu folikulů, buď z důvodu léčby anovulační infertility, nebo při ART zákroku, mají zvýšené riziko zvětšení ovarií či rozvoje hyperstimulace. Výskyt takových příhod může být minimalizován dodržením doporučené dávky folitropinu alfa a schématu podávání a pečlivým monitorováním během léčby. K přesné interpretaci známek rozvoje folikulu a jeho zrání je třeba, aby měl lékař zkušenosti s hodnocením příslušných testů. V klinických studiích se prokázalo zvýšení ovariální senzitivity vůči folitropinu alfa při současném podávání s lutropinem alfa. Pokud se považuje za vhodné zvýšení dávky FSH, má být prováděno nejlépe v 7 až 14denních intervalech s navýšením dávky o 37,5 až 75 IU. Nebylo provedeno přímé srovnání folitropinu alfa/LH s lidským menopauzálním gonadotropinem (hMG). Srovnání se staršími údaji nasvědčuje, že četnost ovulací dosažená s folitropinem alfa/LH je srovnatelná s hMG. Syndrom ovariální hyperstimulace (OHSS) Jedním z očekávaných účinků kontrolované stimulace ovarií je určité zvětšení ovarií. Častěji k němu dochází u žen se syndromem polycystických ovarií a obvykle odezní bez léčby. Na rozdíl od zvětšení ovarií bez komplikací je OHSS stav, který se může projevit s různou závažností. Je charakterizován výrazným zvětšením ovarií, vysokou hladinou pohlavních hormonů v séru

6. a zvýšením vaskulární permeability, což může vést ke kumulaci tekutiny v peritoneální, pleurální a vzácně perikardiální dutině.

U závažných případů OHSS mohou být pozorovány následující příznaky: bolest břicha, abdominální distenze, závažné zvětšení ovarií, zvýšení tělesné hmotnosti, dyspnoe, oligurie a gastrointestinální symptomy, jako je nauzea, zvracení a průjem. Klinické vyšetření může odhalit hypovolemii, hemokoncentraci, elektrolytovou nerovnováhu, ascites, hemoperitoneum, pleurální výpotek, hydrothorax nebo akutní plicní nedostatečnost. Velmi vzácně může být vážný OHSS zkomplikován torzí ovaria nebo tromboembolickou příhodou, např. plicní embolií, ischemickou cévní mozkovou příhodou nebo infarktem myokardu. K nezávislým rizikovým faktorům, které mohou vést k rozvoji syndromu OHSS, patří nízký věk, nízká tělesná hmotnost, polycystický ovariální syndrom, vysoké dávky exogenních gonadotropinů, vysoká absolutní nebo rychle se zvyšující hladina estradiolu v séru a předchozí příhody OHSS, velký počet rozvíjejících se ovariálních folikulů a velký počet oocytů odebraných při cyklech asistované reprodukce (ART). Dodržování doporučené dávky folitropinu alfa a režimu podávání minimalizuje výskyt ovariální hyperstimulace (viz body 4.2 a 4.8). K včasné identifikaci rizikových faktorů se doporučuje sledovat stimulační cykly ultrazvukovým vyšetřením a měřením hladiny estradiolu. Podle některých důkazů lze usuzovat na to, že hCG hraje klíčovou roli jako spouštěč OHSS a že tento syndrom může být v případě, že dojde k otěhotnění, závažnější a dlouhodobější. Proto, pokud se objeví příznaky hyperstimulace ovarií, doporučuje se hCG nepodávat a pacientce doporučit, aby vynechala pohlavní styk nebo použila bariérové metody antikoncepce po dobu nejméně 4 dnů. Syndrom OHSS se může velmi rychle (během 24 hodin) nebo během několika dní rozvinout v závažnou zdravotní příhodu. Objeví se většinou po přerušení hormonální léčby a svého maxima dosahuje asi sedm až deset dní po léčbě. Pacientky mají být po podání hCG sledovány alespoň po dobu dvou týdnů. Při ART může odsátí všech folikulů před ovulací snížit výskyt hyperstimulace. Mírný až středně závažný syndrom OHSS obvykle odezní spontánně. Pokud se vyskytne závažný OHSS, doporučuje se léčbu gonadotropinem, pokud ještě probíhá, ukončit. Pacientka má být hospitalizována a má být zahájena vhodná léčba. Vícečetné těhotenství U pacientek podstupujících indukci ovulace je výskyt vícečetných těhotenství ve srovnání s přirozeným početím zvýšený. Většinou se jedná o dvojčata. S vícečetným těhotenstvím, zvláště při třech a více plodech, je spojeno zvýšené riziko pro matku i plod. K minimalizaci rizika vícečetného těhotenství se doporučuje pečlivé monitorování ovariální odpovědi. U pacientek podstupujících ART souvisí riziko vícečetného těhotenství hlavně s počtem umístěných embryí, jejich kvalitou a věkem pacientky. Před zahájením léčby mají být pacientky upozorněny na možné riziko vícečetného těhotenství. Potraty U pacientek podstupujících stimulaci růstu folikulů pro indukci ovulace nebo ART je riziko potratu ve srovnání s přirozeným početím vyšší. Mimoděložní těhotenství Ženy s anamnézou onemocnění vejcovodů mají zvýšené riziko mimoděložního těhotenství, ať k němu dojde spontánním početím, nebo po léčbě neplodnosti. Bylo zjištěno, že prevalence mimoděložního těhotenství je po ART ve srovnání s normální populací vyšší.

7. Nádorová onemocnění reprodukčního systému

U žen, které podstoupily více léčebných režimů neplodnosti, byla zaznamenána nádorová onemocnění reprodukčního systému, benigní i maligní. Nebylo dosud stanoveno, zda léčba gonadotropiny zvyšuje riziko těchto nádorů u infertilních žen či ne. Kongenitální malformace Prevalence kongenitálních malformací po ART může být mírně vyšší než po spontánním otěhotnění. Je to považováno za důsledek rozdílů v charakteristice rodičů (např. věk matky, kvalita spermatu) a důsledek vícečetných těhotenství. Tromboembolické příhody U žen, které v nedávné době prodělaly nebo ještě trpí nějakým tromboembolickým onemocněním, a u žen s všeobecně známými rizikovými faktory tromboembolických příhod, jako je osobní či rodinná anamnéza, může léčba gonadotropiny ještě zvýšit riziko zhoršení nebo vzniku takových příhod. U těchto žen je třeba zvážit přínos podávání gonadotropinu vůči riziku. Je však třeba poznamenat, že riziko tromboembolických příhod představuje i samotné těhotenství a OHSS. Léčba u mužů Zvýšené hladiny endogenního FSH nasvědčují primárnímu selhání varlat. Takoví pacienti neodpovídají na léčbu folitropinem alfa/hCG. Folitropin alfa se nemá používat, jestliže není možné získat účinnou odpověď. Jako součást vyhodnocení odpovědi se doporučuje analýza semene 4 až 6 měsíců po zahájení léčby. Obsah sodíku Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Současné podávání folitropinu alfa s jinými přípravky používanými ke stimulaci ovulace (např. hCG, klomifen-citrát) může zvýšit folikulární odpověď, zatímco současné podávání GnRH agonisty nebo antagonisty k vyvolání hypofyzární desenzibilizace může zvýšit dávku folitropinu alfa nutnou k dosažení adekvátní ovariální odpovědi. Během léčby folitropinem alfa nebyly zaznamenány žádné další klinicky signifikantní lékové interakce s jiným léčivým přípravkem. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství Neexistuje indikace pro použití folitropinu alfa během těhotenství. Údaje získané z malého souboru těhotných žen (méně než 300 ukončených těhotenství) nenaznačují žádné malformační účinky nebo fetální/neonatální toxicitu folitropinu alfa. Ve studiích na zvířatech nebyl pozorován žádný teratogenní účinek (viz bod 5.3). V případě používání během těhotenství nejsou k dispozici dostatečné klinické údaje k vyloučení případného teratogenního účinku folitropinu alfa. Kojení Folitropin alfa není indikován v období kojení. Fertilita Folitropin alfa je indikován pro použití v případě infertility (viz bod 4.1).

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Folitropin alfa nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8

Nežádoucí účinky

Přehled bezpečnostního profilu K nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkům patří bolest hlavy, ovariální cysty a lokální reakce v místě vpichu injekce (např. bolest, erytém, hematom, otok a/nebo podráždění v místě vpichu). Často je uváděn také mírný nebo středně závažný syndrom hyperstimulace ovarií (OHSS), který by měl být považován za riziko související se stimulací. Závažné případy OHSS jsou méně časté (viz bod 4.4). Velmi vzácně pak může docházet k tromboembolickým příhodám (viz bod 4.4). Seznam nežádoucích účinků Pro frekvence výskytu uváděné dále platí tyto definice: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000). Léčba u žen Poruchy imunitního systému Velmi vzácné:

Mírné až středně závažné alergické reakce včetně anafylaktických reakcí a šoku

Poruchy nervového systému Velmi časté:

Bolest hlavy

Cévní poruchy Velmi vzácné:

Tromboembolismus (související i nesouvisející s OHSS)

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Velmi vzácné:

Exacerbace či zhoršení astmatu

Gastrointestinální poruchy Časté:

Bolest břicha, distenze břicha, abdominální diskomfort, nauzea, zvracení, průjem

Poruchy reprodukčního systému a prsu Velmi časté:

Ovariální cysty

Časté:

Mírný až středně závažný OHSS (včetně související symptomatologie)

Méně časté:

Závažný OHSS (včetně související symptomatologie) (viz bod 4.4)

Vzácné:

Komplikace závažného OHSS

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Velmi časté:

Reakce v místě vpichu injekce (např. bolest, erytém, hematom, otok a/nebo podráždění v místě vpichu injekce)

Léčba u mužů Poruchy imunitního systému Velmi vzácné:

Mírné až středně závažné alergické reakce včetně anafylaktických reakcí a šoku

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Velmi vzácné:

Exacerbace či zhoršení astmatu

Poruchy kůže a podkožní tkáně Časté:

Akné

Poruchy reprodukčního systému a prsu Časté:

Gynekomastie, varikokéla

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Velmi časté:

Reakce v místě vpichu injekce (např. bolest, erytém, hematom, otok a/nebo podráždění v místě vpichu injekce)

Vyšetření Časté:

Přírůstek tělesné hmotnosti

Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

Účinky předávkování folitropinem alfa nejsou známy, existuje však možnost vzniku syndromu OHSS (viz bod 4.4). 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: pohlavní hormony a modulátory genitálního systému, gonadotropiny, ATC kód: G03GA05. Bemfola je tzv. podobným biologickým léčivým přípravkem („biosimilar“). Podrobné informace jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu. Mechanismus účinku Přední lalok hypofýzy vylučuje folikuly stimulující hormon (FSH) a luteinizační hormon (LH) jako 10

odpověď na GnRH; LH i FSH se vzájemně doplňují při vývoji folikulů a ovulaci. FSH stimuluje vývoj ovariálních folikulů, zatímco působení LH se podílí na vývoji folikulů, steroidogenezi a dozrávání. Farmakodynamické účinky Hladina inhibinu a estradiolu (E2) se po podání r-hFSH zvyšuje a následně dochází k indukci folikulárního vývoje. Zvýšení sérové hladiny inhibinu je rychlé a lze je pozorovat již třetí den podávání r-hFSH, zatímco hladina E2 potřebuje více času a zvýšení je pozorováno až od čtvrtého dne léčby. Celkový objem folikulů se začíná zvyšovat přibližně po 4 až 5 dnech denního podávání r-hFSH a v závislosti na odpovědi pacientky je maximálního účinku dosaženo přibližně po 10 dnech od zahájení podávání r-hFSH. Klinická účinnost a bezpečnost u žen V klinických studiích byli pacienti se závažnou nedostatečností FSH a LH definováni endogenní hladinou LH v séru <1,2 IU/l dle měření v referenční laboratoři. Je však třeba vzít v úvahu to, že existují rozdíly v měření LH v různých laboratořích. V klinických studiích srovnávajících r-hFSH (folitropin alfa) a urinární FSH u ART (viz tabulka níže) a u indukce ovulace byl folitropin alfa účinnější než urinární FSH ve smyslu nižší celkové dávky a kratší doby léčby, které jsou nutné pro spuštění dozrávání folikulu. U ART vedla léčba folitropinem alfa v nižší celkové dávce a za kratší časové období než u urinárního FSH k vyššímu počtu získaných oocytů ve srovnání s urinárním FSH. Tabulka: Výsledky studie GF 8407 (randomizovaná studie u paralelních skupin srovnávající účinnost a bezpečnost folitropinu alfa s urinárním FSH u asistované reprodukce) folitropin alfa urinární FSF (n=130) (n=116) Počet získaných oocytů 11,0±5,9 8,8±4,8 Počet dnů, kdy je nutná stimulace pomocí FSH 11,7±1,9 14,5±3,3 Celková požadovaná dávka FSH (počet ampulí s FSH 75 IU) 27,6±10,2 40,7±13,6 Potřeba zvýšit dávku (%) 56,2 85,3 Rozdíly mezi 2 skupinami byly statisticky významné (p <0,05) pro všechna uvedená kritéria. Klinická účinnost a bezpečnost u mužů U mužů s nedostatkem FSH vyvolává folitropin alfa podávaný současně s hCG nejméně po dobu 4 měsíců spermatogenezi. 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Při současném podávání folitropinu alfa a lutropinu alfa nedochází k farmakokinetické interakci. Distribuce Po intravenózním podání je folitropin alfa distribuován do extracelulární tekutiny s úvodním poločasem asi 2 hodiny a eliminován z těla s terminálním poločasem 14 až 17 hodin. Distribuční objem v rovnovážném stavu je 9 až 11 l. Po subkutánním podání je absolutní biologická dostupnost asi 66 % a zdánlivý terminální poločas je v rozmezí 24 až 59 hodin. Proporcionalita dávky po subkutánním podání byla prokázána až do dávky 900 IU. Po opakovaném podání se folitropin alfa trojnásobně akumuluje a dosahuje rovnovážného stavu během 3 až 4 dní. Eliminace 11

Celková clearance je 0,6 l/h a asi 12 % dávky folitropinu alfa se vyloučí močí. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních studií toxicity po jednorázovém a opakovaném podání a genotoxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka kromě toho, které je již uvedené v jiných částech tohoto souhrnu údajů o přípravku. U potkanů vystavených delší dobu farmakologickým dávkám folitropinu alfa (≥ 40 IU/kg/den) byla hlášená porucha fertility, a to ve formě snížení fertility. Podávání vysokých dávek (≥ 5 IU/kg/den) folitropinu alfa způsobilo snížení počtu životaschopných plodů bez teratogenního účinku a děložní dystokii podobnou té, která je pozorována u urinárního menopauzálního gonadotropinu (hMG). Jelikož však folitropin alfa není indikován v těhotenství, mají tyto údaje omezený klinický význam. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Poloxamer 188 Sacharosa Methionin Dihydrát hydrogenfosforečnanu sodného Dihydrát dihydrogenfosforečnanu sodného Kyselina fosforečná Voda pro injekci 6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se. 6.3

Doba použitelnosti

3 roky Po otevření má být léčivý přípravek neprodleně aplikován. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem. Před otevřením a během doby použitelnosti může být léčivý přípravek vyjmut z chladničky a uchováván při teplotě do 25 °C po dobu až 3 měsíců bez opětovného chlazení. Pokud není léčivý přípravek po 3 měsících spotřebován, musí být zlikvidován. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. 6.5

Druh obalu a obsah balení

1,5ml zásobní vložka (sklo třídy I) s pístem z halobutylové pryže s hliníkovým uzávěrem s pryžovou vložkou v předplněném peru. Bemfola 75 IU/0,125 ml injekční roztok v předplněném peru Jedna zásobní vložka obsahuje 0,125 ml injekčního roztoku.

Bemfola 150 IU/0,25 ml injekční roztok v předplněném peru Jedna zásobní vložka obsahuje 0,25 ml injekčního roztoku. Bemfola 225 IU/0,375 ml injekční roztok v předplněném peru Jedna zásobní vložka obsahuje 0,375 ml injekčního roztoku. Bemfola 300 IU/0,50 ml injekční roztok v předplněném peru Jedna zásobní vložka obsahuje 0,5 ml injekčního roztoku. Bemfola 450 IU/0,75 ml injekční roztok v předplněném peru Jedna zásobní vložka obsahuje 0,75 ml injekčního roztoku. Velikost balení: 1, 5 nebo 10 předplněných per včetně jehly na jedno použití a tamponu namočeného v alkoholu pro každé pero. 1 jehla a 1 tampon namočený v alkoholu pro použití s 1 předplněným perem. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Roztok nemá být aplikován, pokud obsahuje částice nebo není čirý. Přípravek Bemfola v předplněném peru není určen k výměně zásobní vložky. Použité pero a jehlu okamžitě po aplikaci injekce znehodnoťte. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. Instrukce ohledně aplikace předplněným perem viz příbalová informace. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Gedeon Richter Plc. Gyömrői út 19-21. 1103 Budapešť Maďarsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Bemfola 75 IU/0,125 ml: EU/1/13/909/001 EU/1/13/909/006 EU/1/13/909/007 Bemfola 150 IU/0,25 ml: EU/1/13/909/002 EU/1/13/909/008 EU/1/13/909/009 Bemfola 225 IU/0,375 ml: EU/1/13/909/003 EU/1/13/909/010 EU/1/13/909/011

Bemfola 300 IU/0,50 ml: EU/1/13/909/004 EU/1/13/909/012 EU/1/13/909/013 Bemfola 450 IU/0,75 ml: EU/1/13/909/005 EU/1/13/909/014 EU/1/13/909/015

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 27. 03. 2014 Datum posledního prodloužení registrace: 12. 11. 2018

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.