Atriance 5 mg/ml

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Atriance 5 mg/ml infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml roztoku obsahuje nelarabinum 5 mg. Jedna injekční lahvička obsahuje nelarabinum 250 mg. Pomocná látka se známým účinkem Jeden ml roztoku obsahuje 1,770 mg (77 mikromolů) sodíku. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Infuzní roztok. Čirý, bezbarvý roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Nelarabin je indikován k léčbě pacientů s akutní lymfoblastickou leukemií z T-buněk (T-ALL) a lymfoblastickým lymfomem z T-buněk (T-LBL), jejichž onemocnění neodpovídalo na léčbu nebo u kterých došlo k relapsu po léčbě nejméně dvěma chemoterapeutickými režimy. Vzhledem k malému počtu pacientů s tímto onemocněním jsou informace podporující tyto indikace založeny na omezeném množství údajů. 4.2

Dávkování a způsob podání

Nelarabin musí být podáván jen pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s používáním cytostatik. Dávkování Kompletní krevní obraz včetně trombocytů musí být pravidelně monitorován (viz body 4.4 a 4.8). Dospělí a dospívající (ve věku 16 let a starší) Doporučená dávka nelarabinu u dospělých pacientů a dospívajících ve věku 16 let a starších je 1500 mg/m2 podávaných intravenózně po dobu dvou hodin 1., 3. a 5. den, s opakováním tohoto schématu v 21denních intervalech.

Děti a dospívající (ve věku 21 let a mladší) Doporučená dávka nelarabinu u dětí a dospívajících (ve věku 21 let a mladších) je 650 mg/m2 podávaných intravenózně po dobu jedné hodiny 5 po sobě následujících dnů, s opakováním tohoto schématu vždy po 21 dnech. V klinických studiích byl u pacientů ve věku 16 až 21 let nelarabin podáván jak v dávce 650 mg/m2, tak v dávce 1500 mg/m2. Účinnost a bezpečnost byly u obou dávkových schémat podobné. Při léčbě pacienta z této věkové skupiny by měl ošetřující lékař zvážit, které léčebné schéma je pro daného pacienta vhodnější. K dispozici jsou pouze omezené údaje týkající se klinické farmakologie u pacientů mladších než 4 roky (viz bod 5.2). Úprava dávkování Podávání nelarabinu musí být přerušeno při prvních příznacích neurologických nežádoucích účinků 2. nebo vyššího stupně podle všeobecných terminologických kritérií "National Cancer Institute" definujících nežádoucí účinky (NCI CTCAE). V případě jiné toxicity, včetně toxicity hematologické, se doporučuje odložit podání následující dávky. Zvláštní populace Starší pacienti Počet pacientů ve věku 65 let a starších, kterým byl nelarabin podáván, nebyl dostačující k tomu, aby bylo možno posoudit, zda se odpověď na léčbu u této věkové skupiny liší od odpovědi u mladších pacientů (viz bod 4.4 a 5.2). Porucha funkce ledvin Nelarabin nebyl studován u pacientů s poruchou renálních funkcí. Nelarabin a 9-β-Darabinofuranosylguanin (ara-G) jsou částečně vylučovány ledvinami (viz bod 5.2). Pro doporučení úpravy dávkování u pacientů s renální clearance kreatininu (ClCr) menší než 50 ml/min nejsou k dispozici dostatečné údaje. Pacienti s poruchou renálních funkcí, kteří jsou léčeni nelarabinem, musí být pečlivě sledováni s ohledem na možný rozvoj toxicity. Porucha funkce jater Nelarabin nebyl studován u pacientů s poruchou funkce jater. Tito pacienti musí být léčeni se zvýšenou opatrností. Způsob podání Nelarabin je určen pouze k intravenóznímu podání a před podáním se nesmí ředit. Příslušná dávka nelarabinu se musí přenést do infuzních vaků z polyvinylchloridu (PVC) nebo ethylvinylacetátu (EVA) nebo do skleněné nádobky a podat intravenózně infuzí trvající dvě hodiny u dospělých pacientů a infuzí trvající jednu hodinu u dětských pacientů. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

NEUROLOGICKÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY Při podávání nelarabinu byly hlášeny závažné neurologické nežádoucí účinky. Tyto nežádoucí účinky zahrnovaly změny psychického stavu včetně těžké somnolence, zmatenosti a kómatu, poruch centrálního nervového systému zahrnujících konvulze, ataxii, status epilepticus a periferní neuropatii včetně hypestezie s rozsahem příznaků od snížené citlivosti a parestézie až po svalovou slabost a paralýzu. Byly též hlášeny nežádoucí účinky spojené s demyelinizací a vzestupnou periferní neuropatií s příznaky podobnými syndromu Guillain-Barré (viz bod 4.8). Neurotoxicita je faktorem limitujícím dávku. Po ukončení léčby nelarabinem nedošlo vždy k úplnému vymizení těchto nežádoucích účinků. Z tohoto důvodu je nezbytné pacienta pečlivě sledovat s ohledem na možnost rozvoje neurologických nežádoucích účinků a při prvních známkách neurologických nežádoucích účinků 2. nebo vyššího stupně dle NCI CTCAE musí být léčba nelarabinem přerušena. Riziko neurologických nežádoucích účinků je potenciálně vyšší u pacientů, kterým byla podávána nebo jsou současně podávána cytostatika intratekálně nebo kteří podstoupili kraniospinální ozařování (viz bod 4.2 - úprava dávky), a proto se současné podávání cytostatik intratekálně a/nebo kraniospinální ozařování nedoporučuje. Očkování živými vakcínami může u pacientů se sníženou imunitou vyvolat infekci. Očkování živými vakcínami se proto nedoporučuje. Léčba nelarabinem byla spojena s výskytem leukopenie, trombocytopenie, anémie a neutropenie (včetně febrilní neutropenie). Kompletní krevní obraz včetně trombocytů musí být pravidelně monitorován (viz bod 4.2 a 4.8). Doporučuje se, aby byli pacienti užívající nelarabin dostatečně intravenózně hydratováni v souladu se standardními lékařskými postupy ke zvládnutí hyperurikemie u pacientů s rizikem syndromu nádorového rozpadu. U pacientů s rizikem hyperurikemie by mělo být zváženo podávání alopurinolu. Starší pacienti Vzhledem k malému počtu pacientů ve věku 65 let a starších, kteří se zúčastnili klinických studií s nelarabinem, není možno určit, zda se jejich odpověď na léčbu bude lišit od odpovědi mladších pacientů. Výsledky explorativní analýzy naznačují, že by vyšší věk, zejména nad 65 let, mohl být spojen se zvýšenou četností neurologických nežádoucích účinků. Kancerogenita a mutagenita Testy kancerogenity nelarabinu nebyly prováděny. Nicméně je známo, že nelarabin má genotoxický účinek na buňky savců (viz bod 5.3). Upozornění na obsah sodíku Tento léčivý přípravek obsahuje 88,51 mg (3,85 mmol) sodíku na injekční lahvičku (50 ml), což odpovídá 4,4 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nelarabin a ara-G neinhibují významně in vitro aktivitu izoenzymů CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 nebo CYP3A4 nejvýznamnějšího jaterního cytochromu P450(CYP).

Současné podávání nelarabinu v kombinaci s inhibitory deaminázy adenosinu, jako je např. pentostatin, se nedoporučuje. Současné podávání může snížit účinnost nelarabinu a/nebo může vést ke změně profilu nežádoucích účinků některé z těchto léčivých látek. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Antikoncepce u mužů a žen Sexuálně aktivní partneři (jak muži, tak ženy) mají během léčby nelarabinem používat účinnou antikoncepci. Muži, jejichž partnerky jsou těhotné nebo mohou otěhotnět, mají během léčby nelarabinem a ještě nejméně po dobu tří měsíců po ukončení léčby používat kondom. Těhotenství Nejsou k dispozici žádné nebo jen omezené údaje o podávání nelarabinu těhotným ženám. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé, podávání přípravku v těhotenství by však pravděpodobně mohlo vést ke vzniku anomálií a malformací plodu. Nelarabin se během těhotenství nemá podávat, pokud to není nezbytně nutné. Pokud pacientka otěhotní v průběhu léčby nelarabinem, musí být informována o možném riziku pro plod. Kojení Není známo, zda jsou nelarabin nebo jeho metabolity vylučovány do lidského mateřského mléka. Riziko pro novorozence/kojence nelze vyloučit. Kojení má být během léčby přípravkem Atriance přerušeno. Fertilita Vliv nelarabinu na fertilitu u člověka není znám. Vzhledem k farmakologickému účinku látky je nežádoucí ovlivnění fertility možné. Problematika plánovaného rodičovství má být s pacienty vhodným způsobem prodiskutována. 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Atriance má výrazný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Pacienti užívající nelarabin mohou v průběhu léčby a několik dní po léčbě být somnolentní. Pacienti musí být upozorněni, že somnolence může ovlivnit činnosti vyžadující zvýšenou koordinaci pohybů, jako je například řízení. 4.8

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu Bezpečnostní profil nelarabinu v doporučených dávkách u dospělých (1500 mg/m2) a u dětí (650 mg/m2) vychází z údajů z pivotních klinických studií, kterých se účastnilo 103 dospělých pacientů a 84 pediatrických pacientů. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byly únava, gastrointestinální poruchy, hematologické poruchy, respirační poruchy, poruchy nervového systému (somnolence, periferní neurologické poruchy [senzorické a motorické], závrať, hypestezie, parestezie, bolest hlavy) a pyrexie. Neurotoxicita je dávku limitující toxicita spojená s léčbou nelarabinem (viz bod 4.4).

5. Tabelární seznam nežádoucích účinků

Klasifikace frekvence nežádoucích účinků je určena následujícím způsobem: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100, až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000) a neznámá četnost (nemůže být určena na základě dostupných údajů) Nežádoucí účinky

Dospělí (1500 mg/m2) Děti (650 mg/m2) n = 103 n = 84

Infekce a infestace Infekce (zahrnující, ale neomezující se pouze na tyto Velmi časté: 40 (39 %) Velmi časté: 13 (15 %) infekce: sepse, bakteriemie, pneumonie, mykotická infekce) Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy) Syndrom nádorového rozpadu (viz též údaje z Časté: 1 (1 %) programu "compassionate use" a nepivotních studií)

neaplikovatelné

Poruchy krve a lymfatického systému Febrilní neutropenie

Velmi časté: 12 (12 %) Časté: 1 (1 %)

Neutropenie

Velmi časté: 83 (81 %) Velmi časté: 79 (94 %)

Leukopenie

Časté: 3 (3 %)

Trombocytopenie

Velmi časté: 89 (86 %) Velmi časté: 74 (88 %)

Anemie

Velmi časté: 102 (99 %)

Velmi časté: 80 (95 %)

Hypoglykemie

neaplikovatelné

Časté: 5 (6 %)

Hypokalcemie

Časté: 3 (3 %)

Časté: 7 (8 %)

Hypomagnezemie

Časté: 4 (4 %)

Časté: 5 (6 %)

Hypokalemie

Časté: 4 (4 %)

Velmi časté: 9 (11 %)

Anorexie Psychiatrické poruchy

Časté: 9 (9 %)

neaplikovatelné

Stav zmatenosti

Časté: 8 (8 %)

Časté: 2 (2 %)

Velmi časté: 32 (38 %)

Poruchy metabolismu a výživy

6. Poruchy nervového systému

Epileptické záchvaty (včetně křečí, záchvatů grand mal, status epilepticus)

Časté: 1 (1 %)

Časté: 5 (6 %)

Amnézie

Časté: 3 (3 %)

neaplikovatelné

Somnolence

Velmi časté: 24 (23 %) Časté: 6 (7 %)

Poruchy periferního nervového systému (senzorického a motorického)

Velmi časté: 22 (21 %) Velmi časté: 10 (12 %)

Hypestezie

Velmi časté: 18 (17 %) Časté: 5 (6 %)

Parestezie

Velmi časté: 15 (15 %) Časté: 3 (4 %)

Ataxie

Časté: 9 (9 %)

Časté: 2 (2 %)

Poruchy rovnováhy

Časté: 2 (2 %)

neaplikovatelné

Třes

Časté: 5 (5 %)

Časté: 3 (4 %)

Závratě Bolest hlavy

Velmi časté: 22 (21 %) neaplikovatelné Velmi časté: 15 (15 %) Velmi časté: 14 (17 %)

Porucha chuti

Časté: 3 (3 %)

neaplikovatelné

Rozmazané vidění Cévní poruchy

Časté: 4 (4 %)

neaplikovatelné

Hypotenze

Časté: 8 (8 %)

neaplikovatelné

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Pleurální výpotek

Časté: 10 (10 %)

neaplikovatelné

Sípot

Časté: 5 (5 %)

neaplikovatelné

Dušnost

Velmi časté: 21 (20 %) neaplikovatelné

Kašel Gastrointestinální poruchy

Velmi časté: 26 (25 %) neaplikovatelné

Průjem

Velmi časté: 23 (22 %) Časté: 2 (2 %)

Stomatitida

Časté: 8 (8 %)

Zvracení Bolest břicha

Velmi časté: 23 (22 %) Časté: 8 (10 %) Časté: 9 (9 %) neaplikovatelné

Zácpa

Velmi časté: 22 (21 %) Časté: 1 (1 %)

Nauzea

Velmi časté: 42 (41 %) Časté: 2 (2 %)

Poruchy oka

Časté: 1 (1 %)

Poruchy jater a žlučových cest Hyperbilirubinemie

Časté: 3 (3 %)

Časté: 8 (10 %)

Zvýšení transamináz

neaplikovatelné

Velmi časté: 10 (12 %)

Zvýšení aspartátaminotransferázy

Časté: 6 (6 %)

neaplikovatelné

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Svalová slabost Časté: 8 (8 %)

neaplikovatelné

Myalgie

Velmi časté: 13 (13 %) neaplikovatelné

Artralgie

Časté: 9 (9 %)

Časté: 1 (1 %)

Bolest zad

Časté: 8 (8 %)

neaplikovatelné

Bolesti končetin

Časté: 7 (7 %)

Časté: 2 (2 %)

Rhabdomyolýza, zvýšení hladiny kreatinfosfokinázy Vzácné: v krvi (viz “Postmarketingové údaje“) neaplikovatelné

Vzácné: neaplikovatelné

7. Poruchy ledvin a močových cest

Zvýšený kreatinin v krvi

Časté: 2 (2 %)

Časté: 5 (6 %)

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Otok

Velmi časté: 11 (11 %) neaplikovatelné

Porucha chůze

Časté: 6 (6 %)

Periferní otok

Velmi časté: 15 (15 %) neaplikovatelné

Pyrexie

Velmi časté: 24 (23 %) Časté: 2 (2 %)

Bolest

Velmi časté: 11 (11 %) neaplikovatelné

Únava

Velmi časté: 51 (50 %) Časté: 1 (1 %)

Slabost

Velmi časté: 18 (17 %) Časté: 5 (6 %)

neaplikovatelné

Popis vybraných nežádoucích účinků Infekce a infestace U dospělé populace bylo zaznamenáno jedno dodatečné hlášení progresivní multifokální leukoencefalopatie potvrzené biopsií. Byla zaznamenána hlášení někdy fatálních oportunních infekcí u pacientů podstupujících léčbu nelarabinem. Poruchy nervového systému Byly hlášeny případy spojené s demyelinizací a vzestupnou periferní neuropatií s příznaky podobnými syndromu Guillain-Barré. U dvou pacientů z pediatrické skupiny došlo k fatálním neurologickým příhodám. Údaje ze studií NCI/ programu "compassionate use" a studií fáze I Kromě nežádoucích účinků zaznamenaných v pivotních klinických studiích jsou dále k dispozici údaje od 875 pacientů ze studií NCI/ programu "compassionate use" (podávání přípravku z humanitních důvodů) (694 pacientů) a z fáze I studií s nelarabinem (181 pacientů). Byly pozorovány následující nežádoucí účinky: Benigní a maligní nádory (včetně cyst a polypů) Syndrom nádorového rozpadu – 7 případů (viz bod 4.2 a 4.4) Postmarketingové údaje Rhabdomyolýza a zvýšená hladina kreatinfosfokinázy v krvi byly zaznamenány po uvedení nelarabinu na trh. Zahrnují jak spontánně hlášené nežádoucí účinky, tak i závažné nežádoucí účinky hlášené z pokračujících klinických studií. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

Nebyly hlášeny žádné případy předávkování.

8. Nelarabin byl v klinických studiích podáván v dávce do 75 mg/kg (přibližně 2250 mg/m2) denně po

dobu 5 dnů jednomu pediatrickému pacientovi, v dávce do 60 mg/kg (přibližně 2400 mg/m2) denně po dobu 5 dnů pěti dospělým pacientům a v dávce do 2900 mg/m2 1., 3. a 5. den dalším dvěma dospělým pacientům. Známky a příznaky Je pravděpodobné, že by předávkování nelarabinem mohlo vést k závažným projevům neurotoxicity (která by mohla zahrnovat paralýzu a kóma), k myelosupresi a mohlo by dojít i k úmrtí pacienta. Po dávce 2200 mg/m2 podávané 1., 3. a 5. den každých 21 dní došlo u dvou pacientů k rozvoji výrazné vzestupné senzorické neuropatie 3. stupně. Vyšetření magnetickou rezonancí prokázalo u těchto dvou pacientů nález charakteristický pro demyelinizační proces v oblasti krční páteře. Léčba Není známo žádné antidotum pro případ předávkování nelarabinem. V případě předávkování má být poskytnuta podpůrná léčba v souladu se správnou klinickou praxí. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, antimetabolity, analoga purinů, ATC kód: L01BB07 Nelarabin je proléčivo analogu deoxyguanosinu ara-G. Nelarabin je rychle demetylován adenosindeaminázou (ADA) na ara-G a poté dochází k intracelulární fosforylaci deoxyguanosinkinázou a deoxycitidinkinázou na metabolit 5’-monofosfát. Monofosfát je následně přeměněn na aktivní 5’-trifosfát, ara-GTP. Nahromadění ara-GTP v leukemických blastech umožňuje přednostní inkorporaci ara-GTP do deoxyribonukleové kyseliny (DNA) s následnou inhibicí DNA syntézy. Výsledkem je buněčná smrt. K cytotoxickému účinku nelarabinu mohou přispívat i jiné mechanismy. In vitro jsou T-buňky k cytotoxickému účinku nelarabinu citlivější než B-buňky. Klinická účinnost a údaje Klinická studie s dospělými pacienty s relabujícím anebo refrakterním T-ALL a T-LBL V otevřené studii prováděné "Cancer and Leukaemia Group B" a "Soutwest Oncology Group" byly bezpečnost a účinnost hodnoceny u 39 dospělých pacientů s akutní lymfoblastickou leukémií z Tbuněk (T-ALL) nebo s lymfoblastickým lymfomem z T-buněk (T-LBL). U 28 z těchto 39 pacientů došlo k relapsu po předchozí léčbě nebo byli tito pacienti refrakterní na předchozí léčbu nejméně dvěma indukčními režimy. Pacienti byli ve věku 16 až 65 let (průměrný věk 34 let). Nelarabin v dávce 1500 mg/m2/den byl podáván intravenózně po dobu dvou hodin 1., 3. a 5. den 21denního cyklu. U pěti z 28 pacientů léčených nelarabinem (18 %) [95% IS: 6 %—37 %] bylo dosaženo úplné odpovědi (≤5 % blastů v kostní dřeni, žádný další průkaz onemocnění a úplná normalizace periferního krevního obrazu). U 6 pacientů (21 %) [95% IS: 8 %–41 %] bylo dosaženo úplné odpovědi s hematologickou remisí nebo bez ní. Doba k dosažení úplné odpovědi u obou typů definované odpovědi se pohybovala od 2,9 do 11,7 týdnů. Délka trvání odpovědi (u obou typů definované odpovědi (n=5) se pohybovala mezi 15 a 195+ týdny. Střední doba celkového přežití byla 20,6 týdne [95% SI: 10,4–36,4]. Roční přežití činilo 29 % [95% IS: 12 %–45 %].

9. Klinická studie s pediatrickými pacienty s relabujícím anebo refrakterním T-ALL a T-LBL

V otevřené multicentrické studii prováděné "Children Oncology Group" byl nelarabin podáván intravenózně 1 hodinu po dobu 5 dnů 151 pacientům ve věku ≤21 let, z nichž 149 mělo relabující nebo refrakterní akutní lymfoblastickou leukémii z T-buněk (T-ALL) nebo lymfoblastický lymfom z Tbuněk (T-LBL). 84 pacientům, z nichž 39 bylo léčeno nejméně dvěma předchozími indukčními režimy a 31 bylo léčeno jedním předchozím indukčním režimem, byl podán nelarabin v dávce 650 mg/m2/den intravenózně 1 hodinu po dobu 5 po sobě následujících dnů opakovaně každých 21 dnů. Z 39 pacientů, kteří byli léčeni nejméně dvěma předchozími indukčními režimy, došlo u 5 (13 %) [95% IS: 4 %–27 %] k dosažení úplné odpovědi (≤5 % blastů v kostní dřeni, žádný další průkaz onemocnění a úplná normalizace periferního krevního obrazu) a u 9 (23 %) [95% IS: 11 %–39 %] došlo k dosažení úplné odpovědi s úplnou hematologickou remisí nebo bez ní. Délka trvání odpovědi u obou typů definované odpovědi se pohybovala mezi 4,7 a 36,4 týdny a střední délka celkového přežití byla 13,1 týdne [95% IS: 8,7–17,4] a roční přežití činilo 14 % [95% IS: 3 %–26 %]. U třinácti (42 %) z 31 pacientů léčených jedním předchozím indukčním režimem bylo dosaženo úplné odpovědi. U devíti z 31 pacientů došlo k selhání předchozí indukční léčby (refrakterní pacienti). U čtyř (44 %) z těchto devíti refrakterních pacientů bylo dosaženo úplné odpovědi na nelarabin. Tento léčivý přípravek byl registrován za „výjimečných okolností“. Znamená to, že vzhledem k vzácné povaze onemocnění, pro které je indikován, nebylo možné získat úplné informace o přínosech a rizicích tohoto léčivého přípravku. Evropská agentura pro léčivé přípravky každoročně vyhodnotí jakékoli nově dostupné informace a tento souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován. 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Nelarabin je proléčivo analogu deoxyguanosinu ara-G. Nelarabin je rychle demetylován adenosindeaminázou (ADA) na ara-G a poté dochází k intracelulární fosforylaci deoxyguanosinkinázou a deoxycitidinkinázou na metabolit 5’-monofosfát. Monofosfát je následně přeměněn na aktivní 5’-trifosfát, ara-GTP. Nahromadění ara-GTP v leukemických blastech umožňuje přednostní inkorporaci ara-GTP do deoxyribonukleové kyseliny (DNA) s následnou inhibicí DNA syntézy. Výsledkem je buněčná smrt. K cytotoxickému účinku nelarabinu mohou přispívat i jiné mechanismy. In vitro jsou T-buňky k cytotoxickému účinku nelarabinu citlivější než B-buňky. V analýze zkřížených studií za použití údajů z fáze I čtyř studií byla hodnocena farmakokinetika nelarabinu a ara-G u pacientů mladších 18 let a u dospělých pacientů s refrakterní leukémií nebo lymfomem. Absorpce Dospělí Maximální plazmatické hodnoty Cmax ara-G se obvykle objevily na konci infuze nelarabinu a obvykle byly vyšší než hodnoty Cmax nelarabinu, což naznačuje rychlou a extenzivní přeměnu nelarabinu na ara-G. Po infuzi nelarabinu v dávce 1500 mg/m2 podané dospělým pacientům v průběhu 2 hodin byly průměrné (%CV) plazmatické hodnoty Cmax a AUCinf nelarabinu 13,9 µM (81 %), respektive 13,5 µM.h (56 %). Průměrné plazmatické hodnoty Cmax a AUCinf pro ara-G byly 115 µM (16 %), respektive 571 µM.h (30 %). Intracelulární Cmax ara-GTP se objevily v průběhu 3 až 25 hodin v den 1. Průměrné (%CV) intracelulární hodnoty Cmax a AUC ara-GTP činily po podání této dávky 95,6 µM (139 %) a 2214 µM.h (263 %).

10. Pediatričtí pacienti

Po infuzi nelarabinu v dávce 400 nebo 650 mg/m2 během jedné hodiny 6 pediatrickým pacientům činily průměrné (%CV) plazmatické hodnoty nelarabinu Cmax a AUCinf, upravené vzhledem k dávce 650 mg/m2, 45,0 µM (40 %) a 38,0 µM.h (39 %). Průměrné plazmatické hodnoty Cmax a AUCinf pro ara-G byly 60,1 µM (17 %), respektive 212 µM.h (18 %). Distribuce Nelarabin a ara-G jsou extenzivně distribuovány v těle, což bylo prokázáno na podkladě kombinovaných farmakokinetických údajů z fáze I při podávání nelarabinu v dávkách 104 až 2900 mg/m2. Průměrné (%CV) hodnoty VSS pro nelarabin činily u dospělých pacientů 115 l/m2 (159 %) a u pediatrických pacientů 89,4 l/m2 (278 %). Průměrné hodnoty VSS/F pro ara-G činily u dospělých pacientů 44,8 l/m2 (32 %) a u pediatrických pacientů 32,1 l/m2 (25 %). Nelarabin ani ara-G nejsou in vitro výrazně vázány na bílkoviny lidské plazmy (méně než 25 %) a tato vazba je nezávislá na koncentraci nelarabinu nebo ara-G až do koncentrace 600 µM. Po podávání nelarabinu každý den nebo v den 1, 3 a 5 nebylo zaznamenáno žádné nahromadění nelarabinu nebo ara-G v plazmě. Intracelulární koncentrace ara-GTP v leukemických blastech byly hodnotitelné dlouhou dobu po podání nelarabinu. Po opakovaném podávání nelarabinu docházelo k hromadění ara-GTP. Při dávkovém režimu podávání v den 1, 3 a 5 byly hodnoty Cmax a AUC(0-t) v den 3 přibližně 50 %, respektive 30 %. Tyto hodnoty byly vyšší než hodnoty Cmax a AUC(0-t) v den 1. Biotransformace Hlavní metabolickou cestou nelarabinu je O-demetylace adenosindeaminázou na ara-G, který je hydrolyzován na guanin. Kromě toho je určitá část nelarabinu hydrolyzována na methylguanin, který je cestou O-demetylace přeměňován na guanin. Guanin je N-deaminací metabolizován na xantin, který je oxidací přeměňován na kyselinu močovou. Eliminace Nelarabin a ara-G jsou rychle vylučovány z plazmy s eliminačním poločasem přibližně 30 minut, respektive 3 hodiny. Tyto farmakokinetické údaje byly prokázány u pacientů s refrakterní leukémií nebo lymfomem po podání nelarabinu v dávce 1500 mg/ m2 dospělým pacientům nebo po podání nelarabinu v dávce 650 mg/m2 pediatrickým pacientům. Kombinované farmakokinetické údaje vycházející z fáze I, kdy byl nelarabin podáván v dávkách od 104 do 2900 mg/m2 naznačují, že průměrná (%CV) clearance (Cl) nelarabinu v den 1 činí 138 l/h/m2 (104 %) u dospělých a 125 l/h/m2 (214 %) u dětí (n = 65 dospělých, n = 21 pediatrických pacientů). Zdánlivá clearance ara-G (Cl/F) je v den 1 u obou skupin srovnatelná [9,5 l/h/m2 (35 %) u dospělých pacientů a 10,8 l/h/m2 (36 %) u pediatrických pacientů]. Nelarabin a ara-G jsou částečně vylučovány ledvinami. 24 hodin po podání nelarabinu v den 1 u 28 dospělých pacientů činilo průměrné vylučování nelarabinu a ara-G močí 5,3 %, respektive 23,2 % podané dávky. U 21 dospělých pacientů byla naměřena průměrná renální clearance nelarabinu 9,0 l/h/m2 (151 %) a průměrná renální clearance ara-G činila 2,6 l/h/m2 (83 %). Vzhledem k dlouhodobé přítomnosti ara-GTP intracelulárně, nemohl být jeho eliminační poločas přesně určen. Pediatrická populace K dispozici jsou pouze omezené údaje týkající se klinické farmakologie u pacientů mladších než 4 roky. 11

Kombinované farmakokinetické údaje vycházející z fáze I, kdy byl nelarabin podáván v dávkách od 104 do 2900 mg/m2 naznačují, že hodnoty clearance (Cl) a Vss nelarabinu a ara-G jsou u obou skupin srovnatelné. Ostatní údaje týkající se farmakokinetiky nelarabinu a ara-G v pediatrické populaci jsou uváděny v dalších oddílech. Pohlaví Pohlaví nemá žádný vliv na farmakokinetiku nelarabinu nebo ara-G. Hodnoty Cmax a AUC(0-t) intracelulárního ara-GTP byly při stejných dávkových hladinách v průměru 2 až 3krát vyšší u dospělých pacientek než u dospělých pacientů. Rasa Vliv rasy na farmakokinetiku nelarabinu nebo ara-G nebyl specificky studován. V analýze farmakokinetických/farmakodynamických údajů napříč studiemi neměla rasa zjevný vliv na farmakokinetiku nelarabinu, ara-G nebo intracelulárního ara-GTP. Porucha funkce ledvin Farmakokinetika nelarabinu a ara-G nebyla specificky studována u pacientů s poruchou renálních funkcí nebo u hemodialyzovaných pacientů. Nelarabin je vylučován ledvinami v malém množství (5 až 10 % podané dávky). Ara-G je vylučován ledvinami ve větší míře (20 až 30 % podané dávky nelarabinu). Podle stupně renálního poškození byli dospělí a děti v klinických studiích rozděleni do tří skupin: s normální funkcí ledvin s ClCr více než 80 l/min (n = 56), s lehkou poruchou funkce ledvin s ClCr v rozmezí od 50 do 80 ml/min (n = 12) a se středně těžkou poruchou funkce ledvin s ClCr méně než 50 ml/min (n = 2). Střední zdánlivá clearance (Cl/F) ara-G byla u pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin o 7 % nižší než u pacientů s normální renální funkcí (viz bod 4.2). K dispozici nejsou žádné údaje dostatečné k doporučení vhodné dávky u pacientů s ClCr menší než 50 ml/min. Starší pacienti Věk nemá žádný vliv na farmakokinetiku nelarabinu nebo ara-G. Snížená renální funkce, která je u starších pacientů častější, může vést ke snížení clearance ara-G (viz bod 4.2). 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Nežádoucí účinky, které nebyly zaznamenány v klinických studiích, ale objevily se v pokusech na zvířatech po expozici podobné klinické expozici, a které mohou mít význam z hlediska klinického použití, byly následující: nelarabin způsoboval u opic histopatologické změny centrálního nervového systému (tvorba vakuol v bílé hmotě a degenerativní změny mozku, mozečku a míchy) při denním podávání po dobu 23 dnů a při expozici menší než je terapeutická expozice u člověka. Nelarabin vykazoval in vitro cytotoxické účinky na monocytech a makrofázích. Kancerogenita Testy kancerogenity nelarabinu nebyly provedeny. Mutagenita Nelarabin vykazoval mutagenitu na buňkách myšího lymfomu L5178Y/TK s metabolickou aktivací nebo bez ní.

Reprodukční toxicita Ve srovnání s kontrolní skupinou způsoboval nelarabin u králíků zvýšenou incidenci malformací, anomálií a změn plodu při podávání v období organogeneze v dávkách činících přibližně 24 % humánní dávky u dospělých pacientů určené v mg/m2. U králíků byl zaznamenán rozštěp patra při podávání dávek přibližně 2krát vyšších, než jsou humánní dávky u dospělých, absence palců byla zaznamenána při podávání dávek činících přibližně 79 % humánní dávky u dospělých, zatímco absence žlučníku, přídatný plicní lalok, spojení nebo výskyt ještě jedné části hrudní kosti před srůstem nebo opožděná osifikace byly pozorovány při podání jakékoli dávky. U králíků došlo při podávání dávek přibližně 2krát vyšších, než jsou humánní dávky u člověka, ke snížení nárůstu tělesné hmotnosti březích samic i plodu. Fertilita Studie na zvířatech posuzující účinek nelarabinu na fertilitu nebyly provedeny. Nicméně při intravenózním podávání nelarabinu opicím po dobu 30 po sobě následujících dnů v dávkách dosahujících až přibližně 32 % humánní dávky pro dospělé určené v mg/m2 nebyly pozorovány žádné změny na varlatech a ovariích. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Chlorid sodný Voda na injekci Kyselina chlorovodíková (k úpravě pH) Hydroxid sodný (k úpravě pH) 6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se. 6.3

Doba použitelnosti

3 roky. Po otevření lahvičky je přípravek Atriance stabilní při teplotě do 30 °C až po dobu 8 hodin. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho prvním otevření jsou uvedeny v bodě 6.3. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Injekční lahvička z čirého skla třídy I s bromobutylovou pryžovou zátkou a hliníkovým uzávěrem s červeným odtrhovacím krytem. Jedna injekční lahvička obsahuje 50 ml roztoku. Přípravek Atriance je dodáván v baleních obsahujících 1 injekční lahvičku nebo 6 injekčních lahviček.

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Musí být dodržovány běžné postupy týkající se zacházení a likvidace cytotoxických protinádorových přípravků, jako jsou zejména:

Zdravotnický personál musí být poučen o tom, jak nakládat s tímto léčivým přípravkem. Těhotné ženy nesmí s tímto léčivým přípravkem pracovat. Při manipulaci s tímto léčivým přípravkem musí personál používat ochranný oděv, včetně masky, brýlí a rukavic. Všechny pomůcky použité při aplikaci nebo čištění, včetně rukavic, musí být uloženy do odpadních vaků určených pro vysoce rizikový odpad likvidovaný spálením při vysoké teplotě. Jakýkoli tekutý odpad vzniklý při přípravě infuzního roztoku nelarabinu je možno vylít po naředění velkým množství vody. Při náhodném kontaktu s kůží nebo okem je nutné okamžitě a důkladně postižené místo opláchnout/vypláchnout velkým množstvím vody.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sandoz Pharmaceuticals d.d. Verovškova ulica 57 1000 Ljubljana Slovinsko 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/07/403/001-002 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 22. srpna 2007 Datum posledního prodloužení registrace: 16. června 2017 10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.