Arsenic trioxide accord 1 mg/ml

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Arsenic trioxide Accord 1 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml koncentrátu pro infuzní roztok obsahuje arseni trioxidum 1 mg. Jedna ampule (10 ml) obsahuje arseni trioxidum 10 mg. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro infuzní roztok Sterilní čirý, bezbarvý vodný roztok bez částic, s pH 7,7 – 8,3.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Oxid arsenitý je indikován k indukci remise a konsolidace u dospělých pacientů s:

nově diagnostikovanou akutní promyelocytární leukemií (APL) ohrožených nízkým až středním rizikem (počet leukocytů ≤ 10 x 103/µl) v kombinaci s kyselinou all-trans-retinovou (ATRA),

relabující/refrakterní akutní promyelocytární leukemií (APL) (předchozí léčba měla zahrnovat terapii retinoidy a chemoterapii), která je charakterizována přítomností translokace t(15;17) a/nebo přítomností genu promyelocytární leukemie/alfa-receptoru tretinoinu (gen PLM/RAR-alfa). Výskyt odpovědí jiných podtypů akutní myelogenní leukemie na oxid arsenitý nebyl zkoumán. 4.2

Dávkování a způsob podání

Oxid arsenitý se musí podávat pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s léčbou akutních leukemií, a je nutno dodržovat speciální postupy monitorování popsané v bodu 4.4. Dávkování Pro dospělé i starší osoby je doporučena stejná dávka. Nově diagnostikovaná akutní promyelocytární leukemie (APL) s nízkým až středním rizikem Schéma indukční léčby Oxid arsenitý musí být podáván intravenózně v dávce 0,15 mg/kg/den každý den, dokud nedojde ke kompletní remisi. Pokud ke kompletní remisi nedojde do 60 dnů, je třeba podávání ukončit. Konsolidační schéma Oxid arsenitý musí být podáván intravenózně v dávce 0,15 mg/kg/den, 5 dní v týdnu. V léčbě je nutné pokračovat 4 týdny, poté je nutné přerušení v délce 4 týdnů; celkem jsou nutné 4 tyto cykly. Relabující/refrakterní akutní promyelocytární leukemie (APL) Schéma indukční léčby

Oxid arsenitý musí být podáván intravenózně ve fixních dávkách 0,15 mg/kg/den jednou denně, dokud nedojde ke kompletní remisi (v buněčné hmotě kostní dřeně je přítomno méně než 5 % blastů a není prokázána přítomnost leukemických buněk). Pokud ke kompletní remisi nedojde do 50 dnů, je třeba dávkování přerušit. Konsolidační schéma Konsolidační léčba musí být zahájena 3 až 4 týdny po skončení indukční léčby. Oxid arsenitý je třeba podávat intravenózně v 25 dávkách 0,15 mg/kg/den, a to pět po sobě jdoucích dnů v týdnu, po nichž následuje dvoudenní pauza; toto schéma se opakuje po dobu pěti týdnů. Zpoždění dávky, modifikace, nové zahájení Léčba oxidem arsenitým se musí dočasně přerušit před koncem léčebného cyklu kdykoliv, jakmile je zpozorován třetí nebo vyšší stupeň toxicity podle Obecných kritérií toxicity Národního ústavu pro rakovinu (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) a pokud se předpokládá, že tato toxicita by mohla souviset s léčbou oxidem arsenitým. U pacientů, u nichž se objeví nežádoucí účinky, které jsou považovány za související s oxidem arsenitým, lze pokračovat v léčbě teprve po vyřešení toxické příhody nebo až se abnormalita, jež byla příčinou přerušení léčby, navrátí do výchozí hodnoty. V takovýchto případech musí být léčba obnovena v dávce, která představuje 50 % předchozí denní dávky. Pokud do sedmi dnů od obnovení léčby ve snížené dávce nedojde k opakování toxické příhody, lze denní dávku zvýšit zpět na 100 % původní dávky. Pacienti, u kterých dojde k opakovanému výskytu toxicity, musejí být z léčby vyřazeni. Další informace týkající se EKG, abnormalit elektrolytů a hepatotoxicity viz bod 4.4. Zvláštní populace Porucha funkce jater Vzhledem k tomu, že nejsou k dispozici žádné údaje pro všechny skupiny jaterních poruch a při léčbě oxidem arsenitým se mohou projevit hepatotoxické účinky, je třeba dbát opatrnosti při používání oxidu arsenitého u pacientů s poruchou funkce jater (viz body 4.4 a 4.8). Pacienti s poruchou funkce ledvin Vzhledem k tomu, že nejsou k dispozici žádné údaje pro všechny skupiny poruch ledvin, je třeba dbát opatrnosti při používání oxidu arsenitého u pacientů s poruchou funkce ledvin. Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost oxidu arsenitého u dětí ve věku do 17 let nebyla stanovena. V současnosti dostupné údaje pro děti ve věku 5 až 16 let jsou popsány v bodě 5.1, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování. Nejsou dostupné žádné údaje pro děti do 5 let. Způsob podání Oxid arsenitý musí být podáván intravenózně po dobu jedné až dvou hodin. Dobu trvání infuze lze prodloužit až na 4 hodiny, pokud jsou pozorovány vasomotorické reakce. Centrální žilní katétr není nezbytný. Pacienti musí být na počátku léčby hospitalizováni vzhledem k symptomům choroby a k zajištění příslušného monitorování. Návod k přípravě tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pacienti s klinicky nestabilní APL jsou zvláště rizikoví a bude zapotřebí u nich častěji sledovat elektrolyty a glykemii a častěji provádět vyšetření hematologických a renálních parametrů, parametrů koagulace a jaterní testy. Syndrom aktivace leukocytů (diferenciační syndrom APL) Celkem 27 % pacientů s relabující/refrakterní APL a léčených oxidem arsenitým hlásilo příznaky podobné syndromu nazývanému RA-akutní promyelocytární leukemie (retinoic-acid-acute promyelocytic leukaemia, RA-APL) neboli diferenciační syndrom APL, pro nějž je typická horečka, dušnost, přírůstky tělesné hmotnosti, pulmonální infiltráty a pleurální nebo perikardiální výpotky, s leukocytózou nebo bez ní. Tento syndrom může způsobit úmrtí. U pacientů s nově diagnostikovanou APL léčených oxidem arsenitým a kyselinou all-transretinovou (ATRA) byl zjištěn diferenciační syndrom APL v 19 % případů, a to včetně 5 závažných případů. Při prvních známkách, které by mohly naznačovat vznik tohoto syndromu (nevysvětlitelná horečka, dušnost a/nebo zvýšení tělesné hmotnosti, abnormální nálezy poslechového vyšetření hrudníku nebo abnormality patrné na rentgenových snímcích), musí být léčba oxidem arsenitým dočasně zastavena a je třeba ihned zahájit podávání vysokých dávek steroidů (dexamethason 10 mg intravenózně dvakrát denně), a to bez ohledu na počet leukocytů; léčba musí pokračovat minimálně po dobu tří dnů nebo déle, dokud známky a symptomy nevymizí. V klinicky opodstatněných případech/podle potřeby se též doporučuje konkomitantní léčba diuretiky. U většiny pacientů není zapotřebí během léčby diferenciačního syndromu APL ukončit podávání oxidu arsenitého trvale. Jakmile dojde k odeznění známek a symptomů, lze znovu zahájit léčbu oxidem arsenitým v dávce, která bude během prvních 7 dnů odpovídat 50 % předchozí dávky. Poté, pokud se předchozí toxicita znovu nezhorší, může být léčba oxidem arsenitým obnovena v plné dávce. V případě, že se symptomy objeví znovu, je nutné dávkování oxidu arsenitého snížit na předchozí výši. Aby se předešlo vzniku diferenciačního syndromu APL během indukční léčby, lze u pacientů s APL od 1. dne aplikace oxidu arsenitého až do konce indukční léčby podávat prednison (0,5 mg/kg tělesné hmotnosti denně po celou dobu indukční léčby). Doporučuje se nekombinovat léčbu steroidy s chemoterapií, neboť neexistují žádné zkušenosti s podáváním steroidů a chemoterapie během léčby syndromu aktivace leukocytů vyvolaného oxidem arsenitým. Zkušenosti získané po uvedení na trh naznačují, že podobný syndrom může nastat u pacientů s jinými typy maligních onemocnění. Monitorování a léčbu těchto pacientů je třeba provádět postupem popsaným výše. Abnormality na elektrokardiogramu (EKG) Oxid arsenitý může způsobit prodloužení QT intervalu a kompletní atrioventrikulární blokádu. Prodloužení QT intervalu může vést k ventrikulární arytmii typu torsades de pointes, která může být fatální. Předchozí léčba antracykliny může zvýšit riziko prodloužení QT intervalu. Riziko vzniku torsades de pointes souvisí s mírou prodloužení QT intervalu, se souběžným podáváním léčivých přípravků prodlužujících QT interval (jako jsou antiarytmika tříd Ia a III, např. chinidin, amiodaron, sotalol, dofetilid), antipsychotik (např. thioridazinu), antidepresiv (např. amitriptylinu), některých makrolidů (např. erythromycinu), některých antihistaminik (např. terfenadinu a astemizolu), některých chinolonových antibiotik (např. sparfloxacinu) a jiných jednotlivých léčivých přípravků, která prodlužují QT interval (např. cisaprid), s anamnézou torsades de pointes, s dříve existujícím prodloužením QT intervalu, s městnavým srdečním selháním, s podáváním diuretik způsobujících úbytek draslíku, amfotericinu B nebo s jinými stavy, které ústí v hypokalemii nebo hypomagnezemii. V klinických studiích prováděných s pacienty s relabujícím/refrakterním onemocněním se u 40 % pacientů léčených oxidem arsenitým objevilo alespoň jednou prodloužení upraveného QT intervalu (QTc) přesahující 500 ms. Prodloužení QTc intervalu bylo pozorováno mezi prvním až pátým týdnem po infuzi oxidu arsenitého, s návratem k základní hodnotě do osmi týdnů po infuzi oxidu arsenitého. U jednoho pacienta (kterému bylo souběžně podáváno několik léčivých přípravků včetně amfotericinu B) se během indukční léčby relapsu APL oxidem arsenitým objevily asymptomatické torsades de pointes. U nově diagnostikované APL vykazovalo při podávání oxidu arsenitého v kombinaci s ATRA (viz bod 4.8) 15,6 % pacientů prodloužení QTc intervalu. U jednoho nově diagnostikovaného pacienta byla indukční léčba ukončena z důvodu závažného prodloužení QTc intervalu a abnormalit elektrolytů v den 3 indukční léčby.

Doporučení pro monitorování EKG a elektrolytů Před zahájením léčby oxidem arsenitým musí být provedeno 12svodové EKG a musí být vyhodnocena hladina elektrolytů v séru (draslík, vápník a hořčík) a kreatininu; stávající abnormality elektrolytů musejí být upraveny a pokud možno je třeba vysadit léčivé přípravky, které způsobují prodloužení QT intervalu. Srdeční činnost pacientů s rizikovými faktory prodloužení QTc intervalu nebo s rizikovými faktory pro torsades de pointes má být kontinuálně monitorována (pomocí EKG). Pokud je QTc interval delší než 500 ms, je třeba dokončit nápravná opatření a QTc interval musí být znovu vyhodnocen sérií EKG; pokud je to možné, lze si vyžádat radu specialisty, než se začne uvažovat o podání oxidu arsenitého. Během léčby oxidem arsenitým musejí být udržovány koncentrace draslíku nad 4 mEq/l a koncentrace hořčíku nad 1,8 mg/dl. Pacienti, u nichž absolutní hodnota QT intervalu přesáhne 500 ms, musejí být znovu vyšetřeni a je třeba neprodleně učinit opatření k úpravě souběžných rizikových faktorů, pokud tyto existují, přičemž je třeba zvážit rizika a přínosy pokračování nebo ukončení léčby oxidem arsenitým. Pokud dojde k synkopě, zrychlenému nebo nepravidelnému srdečnímu rytmu, je třeba pacienta hospitalizovat a průběžně sledovat, musejí být vyhodnoceny elektrolyty v séru a do té doby, než se QTc interval sníží na 460 ms, než se upraví abnormality elektrolytů a než vymizí synkopa a nepravidelný srdeční rytmus, musí být léčba oxidem arsenitým dočasně přerušena. Po zotavení je třeba znovu zahájit léčbu v dávce, která odpovídá 50 % předchozí denní dávky. Pokud se prodloužení QTc intervalu znovu neprojeví během 7 dnů po obnovení léčby při snížené dávce, lze druhý týden znovu zahájit léčbu oxidem arsenitým v dávce 0,11 mg/kg tělesné hmotnosti a den. Pokud nedojde k prodloužení, lze denní dávku zvýšit zpět na 100 % původní dávky. Údaje o účinku oxidu arsenitého na QTc interval během infuze nejsou k dispozici. Elektrokardiogramy musejí být prováděny během indukce a konsolidace dvakrát týdně; u klinicky nestabilních pacientů pak častěji. Hepatotoxicita (stupně 3 nebo vyšší) Ve skupině pacientů nově diagnostikovaných s APL a ohrožených nízkým až středním rizikem se během indukční nebo konsolidační léčby oxidem arsenitým v kombinaci s ATRA u 63,2 % z nich projevily hepatotoxické účinky stupně 3 nebo 4 (viz bod 4.8). Toxické účinky však odezněly po dočasném přerušení podávání oxidu arsenitého, ATRA nebo obou přípravků. Léčba oxidem arsenitým musí být ukončena před plánovaným koncem léčby vždy, když se zjistí hepatotoxicita 3. stupně nebo vyšší na základě obecných kritérií toxicity Národního ústavu pro rakovinu (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria). Jakmile koncentrace bilirubinu, SGOT a/nebo alkalické fosfatázy poklesne pod čtyřnásobek normálního horního limitu, je třeba znovu zahájit léčbu oxidem arsenitým v dávce odpovídající 50 % předchozí dávky podávané během prvních 7 dnů. Poté, pokud se předchozí toxicita znovu nezhorší, lze léčbu oxidem arsenitým opět zahájit v plné dávce. Pokud se hepatotoxicita projeví znovu, musí být léčba oxidem arsenitým trvale ukončena. Úprava dávkování Léčba oxidem arsenitým musí být dočasně přerušena před koncem léčebného cyklu kdykoliv, jakmile je zpozorován třetí nebo vyšší stupeň toxicity podle obecných kritérií toxicity Národního ústavu pro rakovinu (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) a pokud se předpokládá, že tato toxicita by mohla souviset s léčbou oxidem arsenitým (viz bod 4.2). Laboratorní vyšetření Hladiny elektrolytů a glukózy v krvi, vyšetření hematologických a renálních parametrů, parametrů koagulace a jaterní testy musejí být po dobu indukční fáze sledovány minimálně dvakrát týdně, u klinicky nestabilních pacientů pak častěji a minimálně jednou týdně po dobu konsolidační fáze. Porucha funkce ledvin Vzhledem k tomu, že nejsou k dispozici žádné údaje pro všechny skupiny poruch ledvin, je doporučeno dbát opatrnosti při užívání oxidu arsenitého u pacientů s poruchou funkce ledvin. Zkušenosti u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin jsou nedostačující k rozhodnutí, zda je nutná úprava dávkování. Používání oxidu arsenitého u dialyzovaných pacientů nebylo studováno.

5. Porucha funkce jater

Vzhledem k tomu, že nejsou k dispozici žádné údaje pro všechny skupiny jaterních poruch a při léčbě oxidem arsenitým se mohou projevit hepatotoxické účinky, je třeba při používání oxidu arsenitého u pacientů s jaterními poruchami dbát opatrnosti (viz bod 4.4 o hepatotoxicitě a bod 4.8). Zkušenosti u pacientů s těžkou poruchou funkce jater jsou nedostačující k rozhodnutí, zda je nutná úprava dávkování. Starší populace O využití oxidu arsenitého pro starší osoby existují jen omezené klinické údaje. U těchto osob je třeba zachovávat opatrnost. Hyperleukocytóza Léčba oxidem arsenitým u některých pacientů s relabující/refrakterní APL souvisela s rozvojem hyperleukocytózy (≥ 10 x 103/μl). Zdálo se, že neexistuje souvislost mezi základní hodnotou počtu leukocytů a rozvojem hyperleukocytózy ani korelace mezi výchozí hodnotou počtu leukocytů a nejvyšší hodnotou počtu leukocytů. Hyperleukocytóza nebyla nikdy léčena dodatečnou chemoterapií a vyřešila se při pokračování v léčbě oxidem arsenitým. Počty leukocytů během konsolidace nebyly tak vysoké jako během indukční léčby a pohybovaly se do 10 x 103/μl, s výjimkou jednoho pacienta, jehož počet leukocytů během konsolidace činil 22 x 103/μl. U dvaceti pacientů s relabující/refrakterní APL (50 %) se projevila leukocytóza, ovšem u všech těchto pacientů se počty leukocytů snižovaly nebo se normalizovaly do doby, kdy došlo k remisi kostní dřeně, a cytotoxická chemoterapie ani leukoferéza nebyly potřebné. U 35 ze 74 (47 %) pacientů nově diagnostikovaných s APL a ohrožených nízkým až středním rizikem se během indukční terapie vyvinula leukocytóza (viz bod 4.8). Všechny případy však byly úspěšně léčeny hydroxykarbamidem. U pacientů s nově diagnostikovanou relabující/refrakterní APL, u kterých se po zahájení léčby vyvine chronická leukocytóza, je třeba podávat hydroxykarbamid. S podáváním hydroxykarbamidu v příslušné dávce je třeba pokračovat, aby byl zachován počet leukocytů ≤ 10 x 103/μl, a poté je nutné dávku postupně snižovat. Tabulka 1 Doporučení pro zahájení léčby hydroxykarbamidem Počet leukocytů Hydroxykarbamid 3 10-50 x 10 /µl 500 mg čtyřikrát denně > 50 x 103/µl 1 000 mg čtyřikrát denně Vznik druhotných primárních malignit Léčivá látka přípravku Arsenic trioxide Accord, oxid arsenitý, je lidský karcinogen. Sledujte, zda u pacientů nevznikají druhotné primární malignity. Encefalopatie Při léčbě oxidem arsenitým byly hlášeny případy encefalopatie. U pacientů s deficitem vitaminu B1 byla po léčbě oxidem arsenitým hlášena Wernickeho encefalopatie. Po zahájení podávání oxidu arsenitého je třeba pečlivě sledovat, zda se u pacientů s rizikem vzniku nedostatku vitaminu B1 neprojeví známky a symptomy encefalopatie. Některé případy se upravily po podání vitaminu B1. Pomocná látka se známým účinkem Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyla prováděna žádná formální posouzení farmakokinetických interakcí mezi oxidem arsenitým a jinými léčivými přípravky. Léčivé přípravky, o nichž je známo, že způsobují prodloužení QT/QTc intervalu, hypokalemii nebo hypomagnezemii

6. Prodloužení QT/QTc intervalu se během léčby oxidem arsenitým očekává, hlášeny byly také torsades

de pointes a kompletní srdeční blokáda. U pacientů, kteří užívají nebo užívali léčivé přípravky, o nichž je známo, že způsobují hypokalemii nebo hypomagnezemii, jako jsou diuretika nebo amfotericin B, může být riziko torsades de pointes vyšší. Doporučuje se zvýšená opatrnost, pokud se oxid arsenitý podává společně s jinými léčivými přípravky, o nichž je známo, že prodlužují QT/QTc interval, jako jsou makrolidová antibiotika či antipsychotikum thioridazin, nebo s léčivými přípravky, o nichž je známo, že způsobují hypokalemii nebo hypomagnezemii. Další informace o léčivých látkách způsobujících prodloužení QT intervalu jsou uvedeny v bodu 4.4. Léčivé přípravky, o nichž je známo, že mají hepatotoxické účinky Při léčbě oxidem arsenitým se mohou projevit hepatotoxické účinky, a proto je třeba dbát opatrnosti při používání oxidu arsenitého společně s léčivými přípravky, o nichž je známo, že mají hepatotoxické účinky (viz bod 4.4 a 4.8). Další antileukemika Vliv oxidu arsenitého na účinnost jiných antileukemik není znám. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Antikoncepce u mužů a žen V důsledku rizika genotoxicity látek s obsahem arsenu (viz bod 5.3) musí ženy ve fertilním věku během léčby oxidem arsenitým a po dobu 6 měsíců po ukončení léčby používat účinnou antikoncepci. Muži mají používat účinnou antikoncepci a mají být poučeni o tom, že během léčby oxidem arsenitým a po dobu 3 měsíců po jejím ukončení nesmí zplodit dítě. Těhotenství Studie na zvířatech prokázaly, že oxid arsenitý má embryotoxické a teratogenní účinky (viz bod 5.3). Studie se u těhotných žen, užívajících oxid arsenitý, neprováděly. Pokud je tento léčivý přípravek užíván během těhotenství nebo pokud pacientka během jeho užívání otěhotní, musí být informována o možném poškození plodu. Kojení Arsen se vylučuje do lidského mateřského mléka. Vzhledem k možným závažným nežádoucím účinkům, které by mohl oxid arsenitý vyvolat u kojenců a dětí, musí být kojení přerušeno před podáváním a v průběhu léčby oxidem arsenitým a po dobu dvou týdnů po poslední dávce. Fertilita S oxidem arsenitým nebyly provedeny žádné klinické ani neklinické studie fertility. 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Oxid arsenitý nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. 4.8

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu Nežádoucí účinky spojené s CTC stupněm 3 a 4 se v klinických studiích vyskytly u 37 % pacientů s refrakterní/relabující APL. Nejčastěji hlášené reakce byly: hyperglykémie, hypokalemie, neutropenie

7. a zvýšené hodnoty alaninaminotransferázy (ALT). Leukocytóza se vyskytla u 50 % pacientů trpících

refrakterní/relabující APL; byla stanovena na základě hematologického posouzení. Závažné nežádoucí účinky byly u populace s refrakterní/relabující APL časté (1–10 %) a nikoliv neočekávané. Tyto závažné nežádoucí účinky přičítané oxidu arsenitému zahrnovaly diferenciační syndrom APL (3), leukocytózu (3), prodloužený QT interval (4, 1 včetně torsades de pointes), atriální fibrilaci/síňový flutter (1), hyperglykémii (2) a řadu různých závažných nežádoucích účinků souvisejících s krvácením, infekcemi, bolestmi, průjmy a nauzeou. Nežádoucí účinky vyžadující naléhavou léčbu měly u pacientů s refrakterní/relabující APL obecně tendenci v průběhu času ustupovat, snad proto, že došlo ke zmírnění vlastního chorobného procesu. Pacienti měli tendenci snášet konsolidaci a udržovací léčbu s nižší toxicitou než během indukce. To je pravděpodobně dáno nárůstem nežádoucích účinků vlivem nezvládnutého chorobného procesu na počátku léčby a vlivem velkého množství souběžně podávaných léčivých přípravků potřebných pro zvládnutí symptomů a morbidity. Ve fázi 3, multicentrické, noninferiorní studie srovnávající kyselinu all-trans-retinovou (ATRA) s chemoterapií a ATRA s oxidem arsenitým u nově diagnostikovaných pacientů s APL s nízkým až středním rizikem (studie APL0406; viz také bod 5.1), byly pozorovány závažné nežádoucí účinky včetně jaterní toxicity, trombocytopenie, neutropenie a prodloužení QTc intervalu u pacientů léčených oxidem arsenitým. Tabulkový seznam nežádoucích účinků Následující nežádoucí účinky byly hlášeny ve studii APL0406 u nově diagnostikovaných pacientů a v klinických studiích a/nebo postmarketingovém sledování u pacientů s relabující/ refrakterní APL. Nežádoucí účinky jsou řazeny v tabulce 2 dle MedDRA s preferencí termínů podle tříd orgánových systémů a frekvence výskytu během klinických studií. Frekvence nežádoucích účinků v klinických studiích s oxidem arsenitým u pacientů s APL byla definována následovně: (velmi časté ≥ 1/10), (časté ≥ 1/100 až < 1/10), (méně časté ≥ 1/1 000 až < 1/100), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Tabulka 2 Infekce a infestace Herpes zoster Sepse Pneumonie Poruchy krve a lymfatického systému Febrilní neutropenie Leukocytóza Neutropenie Pancytopenie Trombocytopenie Anémie Leukopenie Lymfopenie Poruchy metabolismu a výživy Hyperglykémie Hypokalemie Hypomagnesemie Hypernatremie Ketoacidóza Hypermagnesemie Dehydratace Retence tekutin

Všechny stupně

Stupně ≥ 3

Časté Není známo Není známo

Není známo Není známo Není známo

Časté Časté Časté Časté Časté Časté Není známo Není známo

Časté Časté Časté Časté Časté Není známo Není známo Není známo

Velmi časté Velmi časté Velmi časté Časté Časté Časté Není známo Není známo

Velmi časté Velmi časté Časté Časté Časté Není známo Není známo Není známo

8. Všechny stupně

Psychiatrické poruchy Stav zmatenosti Není známo Poruchy nervového systému Parestezie Velmi časté Závrať Velmi časté Bolest hlavy Velmi časté Konvulze Časté Encefalopatie, Wernickeho encefalopatie Není známo Poruchy oka Rozmazané vidění Časté Srdeční poruchy Tachykardie Velmi časté Perikardialní výpotek Časté Ventrikulární extrasystoly Časté Srdeční selhání Není známo Ventrikulární tachykardie Není známo Cévní poruchy Vaskulitida Časté Hypotenze Časté Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Diferenciační syndrom Velmi časté Dyspnoe Velmi časté Hypoxie Časté Pleurální výpotek Časté Pleuritická bolest Časté Plicní alveolární hemoragie Časté Pneumonitida Není známo Gastrointestinální poruchy Průjem Velmi časté Zvracení Velmi časté Nauzea Velmi časté Abdominální bolest Časté Poruchy kůže a podkožní tkáně Pruritus Velmi časté Vyrážka Velmi časté Erytém Časté Otok obličeje Časté Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Myalgie Velmi časté Artralgie Časté Bolest kostí Časté Poruchy ledvin a močových cest Renální selhání Časté Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Pyrexie Velmi časté Bolest Velmi časté Únava Velmi časté Edém Velmi časté Bolest na hrudi Časté Zimnice Časté

9. Stupně ≥ 3

Není známo Časté Není známo Není známo Není známo Není známo Není známo Časté Časté Není známo Není známo Není známo Časté Není známo Velmi časté Časté Časté Časté Časté Časté Není známo Časté Není známo Není známo Časté Není známo Není známo Časté Není známo Časté Časté Časté Není známo Časté Časté Není známo Není známo Časté Není známo

Všechny stupně

Stupně ≥ 3

Vyšetření Zvýšení alaninaminotransferázy Velmi časté Časté Zvýšení aspartátaminotransferázy Velmi časté Časté Prodloužení QT intervalu na EKG Velmi časté Časté Hyperbilirubinemie Časté Časté Zvýšení hladiny kreatininu v krvi Časté Není známo Zvýšení tělesné hmotnosti Časté Není známo Zvýšené hladiny gamaglutamyltransferázy* Není známo* Není známo* *Ve studii CALGB C9710 byly zvýšené hladiny GGT stupně ≥ 3 nahlášeny u 2 pacientů z 200, kterým byly podány konsolidační cykly oxidu arsenitého (cyklus 1 a cyklus 2) a u žádného v kontrolním rameni. Popis vybraných nežádoucích účinků Diferenciační syndrom Během léčby oxidem arsenitým mělo 14 z 52 pacientů ve studiích APL s relabujícími pacienty jeden či několik symptomů diferenciačního syndromu APL, pro nějž je typická horečka, dušnost, zvýšení tělesné hmotnosti, plicní infiltráty a pleurální nebo perikardiální výpotky, s leukocytózou nebo bez ní (viz bod 4.4). Celkem 27 pacientů mělo během indukce leukocytózu (počet leukocytů  10 x 103/l), u čtyř z nich hodnoty přesahovaly 100 000/l. Výchozí hodnota počtu leukocytů nekorelovala s rozvojem leukocytózy ve studii a počty leukocytů během konsolidační léčby nebyly tak vysoké, jako v průběhu indukce. V těchto studiích nebyla leukocytóza léčena chemoterapeutiky. Léčivé přípravky, které se používají pro snížení počtu leukocytů, jsou často příčinou exacerbace toxicit souvisejících s leukocytózou, přičemž žádný standardní postup se neukázal jako účinný. Jeden pacient léčený v rámci zvláštní léčby z humánních důvodů (compassionate use) zemřel na cévní mozkovou příhodu, jejíž příčinou byla leukocytóza, následující po léčbě chemoterapeutiky ke snížení počtu leukocytů. Doporučeným postupem je pozorování a intervence jen ve vybraných případech. V pivotních studiích s relabujícími pacienty byla mortalita, jejíž příčinou bylo krvácení vlivem diseminované intravaskulární koagulopatie (DIC – disseminated intravascular coagulation), velmi častá (> 10 %), což odpovídá mortalitě v rané fázi tak, jak je uváděna v literatuře. U pacientů nově diagnostikovaných s APL ohrožených nízkým až středním rizikem byl zjištěn diferenciační syndrom v 19 % případů, a to včetně 5 těžkých případů. Zkušenosti získané po schválení přípravku ukazují, že diferenciační syndrom, podobně jako syndrom kyseliny retinové, byl hlášen rovněž při léčbě jiných malignit, a ne pouze při léčbě APL oxidem arsenitým. Prodloužení QT intervalu Oxid arsenitý může vyvolat prodloužení QT intervalu (viz bod 4.4). Prodloužení QT intervalu může vést k ventrikulární arytmii typu torsades de pointes, která může být fatální. Riziko vzniku torsades de pointes souvisí s mírou prodloužení QT intervalu, se souběžným podáváním léčivých přípravků, které prodlužují QT interval, s anamnézou torsades de pointes, s dříve existujícím prodloužením QT intervalu, s městnavým srdečním selháním, s podáváním diuretik způsobujících úbytek draslíku nebo s jinými stavy, které ústí v hypokalemii nebo hypomagnezemii. Jedna pacientka (které bylo souběžně podáváno několik léčivých přípravků, včetně amfotericinu B) měla asymptomatické torsades de pointes během indukční léčby relabující APL oxidem arsenitým. Do konsolidace přešla bez dalšího důkazu prodloužení QT intervalu. U pacientů nově diagnostikovaných s APL ohrožených nízkým až středním rizikem bylo zjištěno prodloužení QTc intervalu v 15,6 % případů. U jednoho pacienta byla 3. den ukončena indukční léčba z důvodu závažného prodloužení QTc intervalu a abnormalit elektrolytů.

10. Periferní neuropatie

Periferní neuropatie, pro niž je typická parestezie/dysestezie, je častým a dobře známým účinkem přítomnosti arsenu v okolním prostředí. Pouze dva pacienti s relabující/refrakterní APL předčasně ukončili léčbu kvůli tomuto nežádoucímu účinku a jednomu z nich byl dále podáván dodatečně oxid arsenitý podle následného protokolu. Čtyřicet čtyři procent pacientů s relabující/refrakterní APL se objevily symptomy, které lze spojovat s neuropatií; většinou byly lehké až středně těžké a po ukončení léčby oxidem arsenitým byly reverzibilní. Hepatotoxicita (stupně 3–4) U 63,2 % pacientů nově diagnostikovaných s APL ohrožených nízkým až středním rizikem se během indukční nebo konsolidační léčby oxidem arsenitým v kombinaci s ATRA vyskytly hepatotoxické účinky stupně 3 nebo 4. Toxické účinky však odezněly při dočasném přerušení podávání oxidu arsenitého, ATRA nebo obou přípravků (viz bod 4.4). Hematologická a gastrointestinální toxicita U pacientů nově diagnostikovaných s APL ohrožených nízkým až středním rizikem se projevila gastrointestinální toxicita, neutropenie stupně 3-4 a trombocytopenie stupně 3 nebo 4, tyto stavy však byly 2,2krát méně časté u pacientů léčených oxidem arsenitým v kombinaci s ATRA ve srovnání s pacienty léčenými ATRA + chemoterapií. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinů uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

Pokud se objeví příznaky, které ukazují na závažnou akutní otravu arsenem (např. konvulze, svalová slabost a zmatenost), je třeba oxid arsenitý neprodleně vysadit a lze zvážit možnost chelátové léčby penicilaminem v dávce ≤ 1 g za den. Pro určení délky léčby penicilaminem je třeba vzít v úvahu laboratorní hodnoty arzenu v moči. Pro pacienty, kteří nemohou užívat perorální léčivé přípravky, lze zvážit použití dimerkaprolu v dávce 3 mg/kg podávaného intramuskulárně každé čtyři hodiny, dokud neodezní veškerá toxicita, která pacienta bezprostředně ohrožuje na životě. Poté je možné podávat penicilamin v dávce  1 g denně. V případě koagulopatie se doporučuje perorálně podávat chelatační činidlo DMSA (kyselinu dimerkaptojantarovou, sukcimer, DCI) 10 mg/kg nebo 350 mg/m2 každých osm hodin během pěti dnů a potom každých 12 hodin po dobu dvou týdnů. Pro pacienty se závažným akutním předávkováním arzenem je třeba zvážit možnost použití dialýzy. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Jiná cytostatika, ATC kód: L01XX27 Mechanismus účinku Mechanismus účinku oxidu arsenitého není zcela znám. Oxid arsenitý vyvolává změny v morfologii a fragmentaci deoxyribonukleové kyseliny (DNA), což je typické pro apoptózu buněk humánní promyelocytární leukemie NB4 in vitro. Oxid arsenitý dále způsobuje poškození nebo degradaci fúzního proteinu promyelocytární leukemie/alfa receptoru kyseliny retinové (PML/RAR alfa).

Klinická účinnost a bezpečnost Nově diagnostikovaní pacienti s APL, kteří nejsou ohroženi vysokým rizikem Oxid arsenitý byl studován u 77 nově diagnostikovaných pacientů s APL ohrožených nízkým až středním rizikem v kontrolované, randomizované klinické studii noninferiority fáze 3, která srovnávala účinnost a bezpečnost oxidu arsenitého v kombinaci s kyselinou all-trans-retinovou (ATRA) s účinností a bezpečností ATRA v kombinaci s chemoterapií (např. idarubicin a mitoxantron) (studie APL0406). Do studie byli zařazeni pacienti s nově diagnostikovanou APL potvrzenou přítomností t(15; 17), PML-RARα metodou RT-PCR či mikrogranulární distribucí PML v buněčném jádře v leukemických buňkách. K dispozici nejsou žádné údaje o pacientech s variantními translokacemi, jako je t(11;17) (PLZF/RARα). Ze studie byli vyloučeni pacienti s významnými arytmiemi, abnormalitami EKG (vrozený syndrom dlouhého QT intervalu, významná ventrikulární či atriální tachykardie v současnosti nebo v anamnéze, klinicky významná klidová bradykardie (< 50 úderů za minutu), QTc > 450 ms při screeningovém EKG, blokáda pravého raménka plus levý přední hemiblok, bifascikulární blok) nebo neuropatií. Pacienti v léčebné skupině s přípravky ATRA+ oxid arsenitý obdrželi perorálně ATRA v dávce 45 mg/m2 denně a intravenózně oxid arsenitý v dávce 0,15 mg/kg denně do dosažení kompletní remise. Během konsolidace byla ATRA podávána ve stejné dávce po dobu 2 týdnů s přerušením v délce 2 týdny, celkem v 7 cyklech. Oxid arsenitý byl aplikován ve stejné dávce 5 dnů v týdnu po 4 týdny s přerušením v délce 4 týdnů, a to celkem ve 4 cyklech. Pacienti v léčebné skupině s ATRA a chemoterapií obdrželi intravenózně idarubicin v dávce 12 mg/m2 ve dny 2, 4, 6 a 8 a perorálně ATRA v dávce 45 mg/m2 denně až do dosažení kompletní remise. Během konsolidace byl pacientům podáván idarubicin v dávce 5 mg/m2 ve dny 1 až 4 a ATRA v dávce 45 mg/m2 denně po dobu 15 dnů. Poté jim byl intravenózně aplikován mitoxantron v dávce 10 mg/m2 ve dny 1 až 5 a znovu ATRA v dávce 45 mg/m2 denně po dobu 15 dnů, a nakonec jednorázová dávka idarubicinu 12 mg/m2 a ATRA v dávce 45 mg/m2 denně po dobu 15 dnů. Každý cyklus konsolidace byl zahájen při hematologickém zotavení z předchozího cyklu, definovaném jako absolutní počet neutrofilů > 1,5×109/l a trombocytů > 100×109/l. Pacienti v léčebné skupině ATRA+chemoterapie též podstoupili udržovací léčbu až po dobu 2 let, která sestávala z perorálně podávaného merkaptopurinu v dávce 50 mg/m2 denně, intramuskulárně podávaného methotrexátu v dávce 15 mg/m2 týdně a ATRA v dávce 45 mg/m2 denně pod dobu 15 dnů jednou za 3 měsíce. Klíčové výsledky účinnosti jsou shrnuty v tabulce 3 níže: Tabulka 3 Cílový parametr

2letá doba přežití bez příhod (EFS)

Kompletní hematologická remise (HCR) 2letá doba celkového přežití (OS) 2letá doba přežití bez nemoci (DFS)

ATRA + oxid arsenitý (n = 77) [%]

ATRA + chemoterapie (n = 79) [%]

Interval spolehlivosti (CI)

95 % CI pro rozdíl, 2–22 procentních bodů

P-hodnota

p < 0,001 pro noninferioritu

p = 0,12

p = 0,02

p = 0,11

p = 0,02 pro superioritu ATRA+oxid arsenitý

2letá kumulativní incidence relapsu 1 6 (CIR) APL = akutní promyelocytární leukemie; ATRA = kyselina all-trans-retinová

p = 0,24

Relabující/refrakterní APL Oxid arsenitý byl studován u 52 pacientů s APL, kteří byli předtím léčeni antracyklinem a retinoidy, a to ve dvou otevřených, jednoduchých nekomparativních studiích. V jednom případě se jednalo o klinickou studii jednoho řešitele (n = 12) a v druhém případě o multicentrickou studii, která se konala v devíti institucích (n = 40). Pacienti v první studii dostávali střední dávku oxidu arsenitého 0,16 mg/kg/den (rozmezí od 0,06 do 0,20 mg/kg/den) a pacienti zařazení do multicentrické studie dostávali fixní dávku 0,15 mg/kg/den. Oxid arsenitý byl podáván intravenózně po dobu jedné až dvou hodin až do doby, kdy byla kostní dřeň oproštěna od leukemických buněk, maximálně však po dobu 60 dní. Pacienti s kompletní remisí dostali v rámci konsolidační léčby oxidem arsenitým dalších 25 dávek v pětitýdenním období. Konsolidační léčba byla zahájena 6 týdnů (rozmezí 3–8) po indukci ve studii konané v rámci jedné instituce a 4 týdny (rozmezí 3–6) po indukci v multicentrické studii. Kompletní remise byla definována jako absence viditelných leukemických buněk v kostní dřeni a periferní obnova trombocytů a leukocytů. Pacienti ve studii konané v jediném místě hodnocení relabovali po 1–6 předchozích léčebných režimech a dva pacienti relabovali po transplantaci kmenových buněk. Pacienti v multicentrické studii relabovali po 1–4 předchozích léčebných režimech a 5 pacientů relabovalo po transplantaci kmenových buněk. Střední věk ve studii konané v jediném místě hodnocení činil 33 let (věkové rozmezí 9 až 75 let). Střední věk v multicentrické studii činil 40 let (věkové rozmezí 5 až 73 let). Přehled výsledků je uveden v následující tabulce 4: Tabulka 4

Dávka oxidu arsenitého v mg/kg/den (medián, rozmezí) Kompletní remise Doba, než došlo k remisi kostní dřeně (medián) Doba, než došlo ke kompletní remisi (medián) Přežití po 18 měsících

Studie v jediném místě hodnocení n = 12 0,16 (0,06 – 0,20)

Multicentrická studie n = 40

11 (92 %) 32 dní

34 (85 %) 35 dní

54 dní

59 dní

67 %

66 %

0,15

Do studie konané v jediném místě hodnocení byli zařazeni dva pediatričtí pacienti (do 18 let věku), u obou došlo ke kompletní remisi. Do multicentrické studie bylo zařazeno pět pediatrických pacientů (do 18 let věku), u tří z nich došlo ke kompletní remisi. Nebyly léčeny žádné děti do pěti let věku. V rámci následné léčby po konsolidaci dostávalo sedm pacientů ve studii konané v jediném místě hodnocení a 18 pacientů v multicentrické studii další udržovací léčbu oxidem arsenitým. Tři pacienti ze studie v jediném místě hodnocení a 15 pacientů z multicentrické studie podstoupili po ukončení léčby oxidem arsenitým transplantaci kmenových buněk. Kaplan-Meierův medián trvání kompletní remise ve studii konané v jediném místě hodnocení činil 14 měsíců, v multicentrické studii jej nebylo dosaženo. Při poslední kontrole žilo šest z 12 pacientů ze studie konané v jediném místě hodnocení, střední doba následné péče představovala 28 měsíců (rozmezí 25 až 29). V multicentrické studii žilo 27 pacientů ze 40 se střední dobou následné péče 16 měsíců (rozmezí 9 až 25). Kaplan-Meierovy odhady přežití po 18 měsících u obou studií jsou uvedeny níže.

100% 80% 60% 40% Single Center Multicenter Study

20%

At Risk 12 40

Deaths 18-Month 6 67% 13 66%

0% 0

18 Months

Legenda:

Single center – Jediné místo hodnocení Multicenter Study – Multicentrická studie At risk – Rizikových Deaths – Úmrtí 18-month – 18 měsíců Months – Měsíce Cytogenetické potvrzení konverze k normálnímu genotypu a detekce konverze PML/RAR k normálu pomocí reverzní transkriptázové - polymerázové řetězové reakce (RT-PCR) jsou uvedeny v tabulce 5 níže. Cytogenetika po léčbě oxidem arsenitým Tabulka 5

Konvenční cytogenetika [t(15;17)] Neprovedena Provedena Nehodnotitelná RT-PCR u PML/ RAR Negativní Pozitivní Nehodnotitelné

Pilotní studie v jediném místě hodnocení n s kompletní remisí = 11

Multicentrická studie n s kompletní remisí = 34

8 (73 %) 1 (9 %) 2 (18 %)

31 (91 %) 0% 3 (9 %)

8 (73 %) 3 (27 %) 0

27 (79 %) 4 (12 %) 3 (9 %)

Odpovědi byly patrné ve všech zkoumaných věkových skupinách pohybujících se od 6 do 75 let. Poměr odpovědi byl u obou pohlaví obdobný. Zkušenosti s účinky oxidu arsenitého u variantní APL obsahující chromozomální translokace t(11;17) a t(5;17) neexistují.

Pediatrická populace Zkušenosti u dětí jsou limitované. Ze 7 pacientů do 18 let věku (rozmezí 5 do 16 let) léčených oxidem arsenitým v doporučené dávce 0,15 mg/kg/den 5 pacientů dosáhlo kompletní odpovědi (viz bod 4.2). 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Anorganická lyofilizovaná forma oxidu arsenitého při vložení do roztoku okamžitě tvoří kyselinu arsenitou (AsIII) jako produkt hydrolýzy. AsIII je farmakologicky aktivní forma oxidu arsenitého. Distribuce Distribuční objem (Vd) pro AsIII je velký (> 400 l) a indikuje tak značnou distribuci do tkání se zanedbatelnými proteinovými vazbami. Vd je také závislý na hmotnosti, narůstá s nárůstem tělesné hmotnosti. Všechen oxid arsenitý se ukládá hlavně v játrech, ledvinách a srdci. V menší míře pak v plicích, vlasech a nehtech. Biotransformace Metabolismus oxidu arsenitého zahrnuje oxidaci kyseliny arsenité, aktivní formy oxidu arsenitého, na kyselinu arseničnou (AsV) stejně jako oxidativní methylaci na kyselinu methylarseničnou (MMAV ) a kyselinu dimethylarseničnou (DMAV), methyltrasferázami, především v játrech. Pětimocné metabolity, MMAV a DMAV, se objevují v plazmě pomalu (přibližně 10-24 hodin po prvním podání oxidu arsenitého), ale vzhledem jejich delšímu poločasu se více kumulují po opakovaném podávání než AsIII. Rozsah kumulace těchto metabolitů je závislý na dávkovacím režimu. Přibližná kumulace po opakovaném podávání se pohybuje od 1,4- do 8násobku v porovnání s jednorázovým podáním. Hladina AsV v plazmě je relativně nízká. Enzymatické studie in vitro s lidskými jaterními mikrozomy prokázaly, že oxid arsenitý nevykazuje inhibiční působení na substrát hlavních enzymů cytochromu P450, jako je 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5, 4A9/11. Nepředpokládá se, že léčivé přípravky, které jsou substráty pro tyto enzymy P450, interagují s oxidem arsenitým. Eliminace Přibližně 15 % podané dávky oxidu arsenitého je vyloučeno močí v nezměněné formě jako AsIII. Methylované metabolity AsIII (MMAV, DMAV) jsou vylučovány primárně močí. Plazmatická koncentrace AsIII se snižuje z nejvyšších plazmatických koncentrací dvoufázově s průměrným terminálním eliminačním poločasem 10–14 hodin. Celková clearance AsIII v rozmezí jednorázových dávek od 7 do 32 mg (podávané 0,15 mg/kg) je 49 l/h a renální clearance je 9 l/h. Clearance není závislá na hmotnosti člověka nebo na podané dávce pro studované dávkovací rozmezí. Očekávané průměrné terminální poločasy eliminace metabolitů MMAV a DMAV jsou 32 hodin a 70 hodin (v tomto pořadí). Porucha funkce ledvin Plazmatická clearance AsIII nebyla změněna u pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 50–80 ml/min) nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 30-49 ml/min). Plazmatická clearance AsIII u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu menší než 30 ml/min) byla o 40 % nižší v porovnání s pacienty s normální funkcí ledvin (viz bod 4.4). Systémová expozice MMAV a DMAV má sklon k tomu být větší u pacientů s poruchou funkce ledvin; klinický následek není známý, ale nebyla zaznamenána žádná zvýšená toxicita. Porucha funkce jater Farmakokinetické údaje u pacientů s hepatocelulárním karcinomem, kteří mají lehkou až středně těžkou poruchu funkce jater, indikují, že AsIII nebo AsV se nekumulují po infuzích podávaných dvakrát týdně. Nebyla pozorována žádná jasná tendence ke zvýšení systémové expozice AsIII, AsV, MMAV nebo DMAV se snižujícím se stupněm jaterní funkce, jak bylo stanoveno pomocí na dávce normalizované AUC. Linearita/nelinearita 15

V celém rozsahu jednorázového podávání dávek od 7 do 32 mg (podávané 0,15 mg/kg), se systémová expozice (AUC) zdá být lineární. Pokles z nejvyšších koncentrací AsIII v plazmě probíhá dvoufázovým způsobem a je charakterizován úvodní rychlou distribuční fází, která je následována pomalejší terminální eliminační fází. Po podávání 0,15 mg/kg denně (n=6) nebo dvakrát týdně (n=3) byla v porovnání s jednorázovou infuzí pozorována přibližně dvojnásobná kumulace AsIII. Tato kumulace byla mírně vyšší, než se očekávalo na základě výsledků jednorázového podání. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Omezené studie reprodukční toxicity oxidu arsenitého na zvířatech poukazují na embryotoxicitu a teratogenitu (defekty nervové trubice, anoftalmie a mikroftalmie) při podávání dávek 1–10násobných oproti doporučené klinické dávce (mg/m2). Studie fertility nebyly u oxidu arsenitého prováděny. Sloučeniny arsenu vyvolávají chromozomální aberace a morfologické změny savčích buněk in vitro a in vivo. Nebyly uskutečněny žádné formální studie kancerogenity oxidu arsenitého. Oxid arsenitý i jiné anorganické sloučeniny arsenu jsou ovšem známy jako lidské karcinogeny. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Hydroxid sodný Koncentrovaná kyselina chlorovodíková (k úpravě pH) Voda pro injekci 6.2

Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6. 6.3

Doba použitelnosti

Neotevřená injekční lahvička 4 roky Po prvním otevření Po otevření je třeba přípravek ihned použít. Po naředění Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím byla prokázána na dobu 168 hodin při teplotě 25 °C a při teplotě 2 °C až 8 °C. Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při 2 °C – 8°C, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho naředění nebo prvním otevření jsou uvedeny v bodě 6.3. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Injekční lahvička z průhledného bezbarvého skla třídy I uzavřená nesilikonovou elastomerovou šedou pryžovou zátkou vyrobenou z bromobutylové pryže a hliníkovou fólií s plastovým odtrhovacím víčkem obsahující 10 ml koncentrátu. 16

Balení obsahuje 1, 5 nebo 10 injekčních lahviček. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Jak se přípravek Arsenic trioxide Accord připravuje Po celou dobu manipulace s přípravkem Arsenic trioxide Accord je třeba přísně dodržovat aseptický postup, neboť není přítomna žádná konzervační látka. Přípravek Arsenic trioxide Accord se musí naředit 100 až 250 ml injekčního roztoku glukózy o koncentraci 50 mg/ml (5%) nebo injekčního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%), a to bezprostředně po vynětí z injekční lahvičky. Je třeba použít plastové vaky bez PVC. Je určen pouze k jednorázovému použití a jakékoliv nepoužité zbytky v jednotlivých injekčních lahvičkách musejí být vhodným způsobem zlikvidovány. Neuchovávejte žádné zbytky pro pozdější podání. Arsenic trioxide Accord nesmí být mísen ani souběžně podáván v jedné intravenózní soupravě s jinými léčivými přípravky. Arsenic trioxide Accord musí být podáván intravenózně po dobu jedné až dvou hodin. Dobu trvání infuze lze prodloužit až na 4 hodiny, pokud jsou pozorovány vasomotorické reakce. Centrální žilní katétr není nezbytný. Naředěný roztok musí být čirý a bezbarvý. Veškeré parenterální roztoky musejí být před podáním vizuálně zkontrolovány, zda neobsahují částice či nežádoucí zabarvení. Pokud roztok obsahuje cizorodé částice, nepoužívejte jej. Správný postup likvidace Veškerý nepoužitý léčivý přípravek, jakýkoliv materiál, který přišel do kontaktu s přípravkem, nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona s/n, Edifici Est, 6a planta, 08039 Barcelona,

Španělsko 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/19/1398/001 (1 injekční lahvička) EU/1/19/1398/002 (5 injekčních lahviček) EU/1/19/1398/003 (10 injekčních lahviček) 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 14. listopadu 2019 Datum posledního prodloužení registrace: 19. září 2024

DATUM REVIZE TEXTU