Anzupgo 20 mg/g

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Anzupgo 20 mg/g krém

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden gram krému obsahuje 20 mg delgocitinibu. Pomocné látky se známým účinkem Jeden gram krému obsahuje 10 mg benzylalkoholu (E 1519), 0,2 mg butylhydroxyanisolu (E 320) a 72 mg cetylstearylalkoholu. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Krém Bílý až světlehnědý krém

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Přípravek Anzupgo je indikován k léčbě středně těžkého až těžkého chronického ekzému rukou (chronic hand eczema, CHE) u dospělých, u kterých jsou lokální kortikosteroidy nedostatečně účinné nebo nejsou vhodné (viz bod 5.1). 4.2

Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem Anzupgo má být zahájena a sledována lékaři se zkušenostmi s diagnostikou a léčbou chronického ekzému rukou. Dávkování Tenká vrstva přípravku Anzupgo se má nanášet dvakrát denně na postiženou kůži rukou a zápěstí, dokud není kůže „zhojená“ (bez známek postižení), nebo téměř „zhojená“ (téměř bez známek postižení), (viz bod 5.1). Doporučuje se krém aplikovat v pravidelných intervalech, přibližně každých 12 hodin. V případě recidivy známek a příznaků CHE (vzplanutí) je třeba znovu zahájit léčbu postižených oblastí dvakrát denně podle potřeby. Pokud po 12 týdnech kontinuální léčby nedojde ke zlepšení, je třeba léčbu ukončit.

Vynechaná dávka Pokud dojde k vynechání aplikace, krém je třeba aplikovat co nejdříve. Poté je třeba v aplikaci pokračovat v pravidelně naplánovaném čase. Zvláštní populace Starší pacienti U starších pacientů se úprava dávkování nedoporučuje. Porucha funkce jater a ledvin U pacientů s těžkou poruchou funkce jater nebo ledvin nebyly s přípravkem Anzupgo prováděny žádné studie. Vzhledem k minimální systémové expozici lokálně aplikovaného delgocitinibu se však úprava dávky nedoporučuje. (viz bod 5.2). Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost přípravku Anzupgo u dětí a dospívajících ve věku do 18 let nebyly stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje. Způsob podání Přípravek Anzupgo je určen pouze ke kožnímu podání. Tenká vrstva přípravku Anzupgo se má nanášet na čistou a suchou kůži postižených oblastí rukou a zápěstí. Pacienti se mají vyhýbat aplikaci jiných lokálních přípravků bezprostředně před a po aplikaci přípravku Anzupgo (viz bod 4.5). Souběžná aplikace s emoliencii do 2 hodin před a po aplikaci delgocitinibu nebyla hodnocena. Pokud pacientovi aplikuje krém někdo jiný, je třeba jej poučit, aby si po aplikaci umyl ruce. Je třeba se vyhnout kontaktu s očima, ústy nebo jinými sliznicemi. Pokud dojde ke kontaktu se sliznicemi, je třeba je důkladně opláchnout vodou. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Nemelanomový kožní karcinom U pacientů léčených lokálně inhibitory JAK byly hlášeny případy nemelanomových kožních karcinomů (NMSC), převážně bazocelulárních karcinomů. U všech pacientů, zejména u pacientů s rizikovými faktory vzniku rakoviny kůže, se doporučuje pravidelné vyšetření kůže v místě aplikace. Pomocné látky se známým účinkem Benzylalkohol Tento léčivý přípravek obsahuje 10 mg benzylalkoholu (E 1519) v jednom gramu krému. Benzylalkohol může způsobit alergické reakce nebo mírné místní podráždění. Butylhydroxyanisol Butylhydroxyanisol (E 320) může způsobit místní kožní reakce (např. kontaktní dermatitidu) nebo podráždění očí a sliznic. Cetylstearylalkohol Cetylstearylalkohol může způsobit lokální kožní reakce (např. kontaktní dermatitidu).

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

S lokálně nebo systémově podávaným delgocitinibem nebyly provedeny žádné klinické studie interakcí (studie interakcí in vitro viz bod 5.2). Vzhledem k omezenému metabolismu delgocitinibu, aplikaci na omezený povrch těla (ruce a zápěstí) a minimální systémové expozici lokálně aplikovaného delgocitinibu je potenciál pro interakci se systémovou léčbou nízký. Použití delgocitinibu v kombinaci s jinými lokálními léčivými přípravky nebylo hodnoceno a souběžná aplikace na stejné oblasti pokožky se nedoporučuje. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství Údaje o podávání delgocitinibu těhotným ženám jsou omezené (méně než 300 ukončených těhotenství) nebo nejsou k dispozici. Studie reprodukční toxicity na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky (viz bod 5.3). Podávání přípravku Anzupgo v těhotenství se z preventivních důvodů nedoporučuje. Kojení Neočekávají se žádné účinky na kojené novorozence/kojené děti, protože systémová expozice kojící ženy delgocitinibu je zanedbatelná (viz bod 5.3). Přípravek Anzupgo lze v období kojení podávat. Pokud se přípravek Anzupgo používá během kojení, je třeba dbát na to, aby se žena po nanesení krému na ruce a/nebo zápěstí vyhnula přímému kontaktu s bradavkou nebo okolních oblastí. Preventivně je třeba dbát na to, aby nedošlo k přímému kontaktu s kůží kojeného dítěte při péči o něj, bezprostředně po aplikaci přípravku Anzupgo na ruce a/nebo zápěstí. Fertilita Nejsou k dispozici žádné údaje o působení delgocitinibu vztahující se k fertilitě u lidí. Na základě zjištění u samic potkanů vedlo perorální podávání delgocitinibu ke snížení fertility při expozicích považovaných za dostatečně převyšující expozici u člověka (viz bod 5.3). Studie na zvířatech neprokázaly žádný vliv na fertilitu u mužů. 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Anzupgo nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8

Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu Nejčastějšími nežádoucími účinky byly reakce v místě aplikace (1,0 %).

Tabulkový seznam nežádoucích účinků Tabulka 1 uvádí nežádoucí účinky, které byly pozorovány v klinických studiích. Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů MedDRA a frekvence s použitím následujících kategorií: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000). Tabulka 1 Nežádoucí účinky Třída orgánových systémů Frekvence Celkové poruchy a reakce Časté v místě aplikace

Nežádoucí účinek Reakce v místě aplikace*

* Viz Popis vybraných nežádoucích účinků níže.

Popis vybraných nežádoucích účinků Reakce v místě aplikace V souboru tří klinických studií kontrolovaných vehikulem po dobu 16 týdnů bylo hlášeno 9 reakcí v místě aplikace (včetně bolesti v místě aplikace, parestezie v místě aplikace, pruritu v místě aplikace a erytému v místě aplikace) u 1,0 % pacientů léčených krémem s delgocitinibem. Osm reakcí v místě aplikace bylo mírně závažných a 1 byla středně závažná. K 7 z 9 došlo během prvního týdne léčby. Žádné reakce v místě aplikace nevedly k přerušení léčby a medián doby do odeznění byl 3 dny. Četnost reakcí v místě aplikace v dlouhodobé prodloužené studii (0,56 příhod na 100 pacientoroků pozorování) byla nižší než v 16týdenních klinických studiích kontrolovaných vehikulem (4,11 příhody na 100 pacientoroků pozorování). Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného Dodatku V. 4.9

Předávkování

Vzhledem k minimální systémové absorpci delgocitinibu se po lokálním podání přípravku Anzupgo neočekávají žádné systémové známky předávkování. Pokud bylo naneseno příliš mnoho krému, přebytek lze setřít.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Jiné dermatologické přípravky, látky k terapii dermatitidy, kromě kortikosteroidů, ATC kód: D11AH11 Mechanismus účinku Delgocitinib je inhibitor Janusovy kinázy (pan-JAK inhibitor), který cílí na aktivitu všech čtyř členů rodiny enzymů JAK sestávající z JAK1, JAK2, JAK3 a tyrosinkinázy 2 (TYK2) v závislosti na koncentraci. V lidských buňkách tlumí inhibice dráhy JAK-STAT delgocitinibem signalizaci několika prozánětlivých cytokinů (včetně interleukinu (IL)-2, IL-4, IL-6, IL-13, IL-21, IL-23, faktoru stimulujícího kolonie makrofágů a granulocytů (GM-CSF) a interferonu (IFN)-α), což potlačuje imunitní a zánětlivé reakce v buňkách relevantních pro patologii CHE. 5

Farmakodynamické účinky V rozsáhlé studii QT u zdravých subjektů nebyly zjištěny žádné známky prodloužení intervalu QTc u perorálně podávaného delgocitinibu v jednotlivých dávkách až do 12 mg (přibližně 200násobek expozice u člověka po lokální aplikaci, na základě Cmax). Proto se neočekává, že by přípravek Anzupgo za podmínek klinického použití ovlivňoval srdeční repolarizaci. Studie dermální bezpečnosti Klinické studie u zdravých jedinců prokázaly, že krém s delgocitinibem nezpůsobuje fototoxické kožní reakce ani fotoalergické kožní reakce. Klinická účinnost a bezpečnost Bezpečnost a účinnost krému s delgocitinibem byly hodnoceny ve dvou pivotních randomizovaných, dvojitě zaslepených, vehikulem kontrolovaných studiích podobného designu (DELTA 1 a DELTA 2). CHE byl definován jako ekzém rukou, který přetrvával déle než 3 měsíce nebo se během posledních 12 měsíců dvakrát nebo vícekrát vrátil. Do studií bylo zařazeno 960 pacientů ve věku 18 let a starších se středně těžkým až těžkým CHE, definovaným podle Investigator’s Global Assessment for chronic hand eczema (IGA-CHE) 3 nebo 4 (středně těžký nebo těžký) (viz tabulka 2) a vyžadujícím skóre svědění v deníku příznaků ekzému rukou (Hand Eczema Symptom Diary, HESD) ≥ 4 body na počátku studie. Způsobilí pacienti měli předchozí nedostatečnou odpověď na lokálně podávané kortikosteroidy nebo se jednalo o pacienty, u nichž lokálně podávané kortikosteroidy nejsou vhodné (např. kvůli závažným nežádoucím účinkům nebo bezpečnostním rizikům).

6. Tabulka 2

Závažnost IGA-CHE Bez známek Téměř bez známek Mírná

Středně těžká

Těžká

Investigator’s Global Assessment for chronic hand eczema (IGA-CHE)

Skóre Známka a intenzita IGA-CHE 0 Žádné známky erytému, šupinatění, hyperkeratózy/lichenifikace, vezikul, edému nebo trhlin 1 Sotva znatelný erytém Žádné známky šupinatění, hyperkeratózy/lichenifikace, vezikul, edému nebo trhlin 2 Alespoň jedno z následujících:

• mírný, ale zřetelný erytém (růžový),
• mírné, ale zřetelné šupinatění (většinou jemné šupinky),
• mírná, ale zřetelná hyperkeratóza/lichenifikace, a alespoň jedno z následujících:
• ojedinělé vezikuly bez eroze,
• sotva hmatatelný edém,
• povrchové trhliny. 3 Alespoň jedno z následujících:
• jasně zřetelný erytém (matně červený),
• jasně zřetelné šupinatění (hrubé šupiny),
• jasně zřetelná hyperkeratóza/lichenifikace, a alespoň jedno z následujících:
• seskupené vezikuly bez viditelné eroze,
• jednoznačný edém,
• jednoznačné trhliny. 4 Alespoň jedno z následujících:
• výrazný erytém (sytě nebo jasně červený),
• výrazné a silné šupinatění,
• výrazná hyperkeratóza/lichenifikace, a alespoň jedno z následujících:
• mnohočetné vezikuly s erozemi,
• výrazný edém,
• jedna nebo více hlubokých trhlin.

Ve studiích DELTA 1 a DELTA 2 si pacienti po dobu 16 týdnů aplikovali na postižená místa na rukou a zápěstí buď krém s delgocitinibem 20 mg/g nebo vehikulum dvakrát denně. Všichni pacienti, kteří dokončili tyto pivotní studie, byli způsobilí k zařazení do dlouhodobé prodloužené studie DELTA 3. Cílové parametry Ve studiích DELTA 1 a DELTA 2 byl primárním cílovým parametrem podíl pacientů, kteří dosáhli úspěchu léčby IGA-CHE (IGA-CHE TS), definovaného jako skóre IGA-CHE 0 (bez známek) nebo 1 (téměř bez známek: pouze sotva znatelný erytém) s alespoň dvoustupňovým zlepšením od výchozího stavu do 16. týdne. Nástroj IGA-CHE hodnotí závažnost celkového onemocnění subjektu a je založen na pětibodové škále v rozsahu od 0 (bez známek) do 4 (těžká). Mezi další výsledky účinnosti patřil index závažnosti ekzému na rukou (Hand Eczema Severity Index, HECSI) a HESD v různých časových intervalech. Míry HECSI hodnotí závažnost šesti klinických projevů (erytém, infiltrace/papulace, puchýřky, trhliny, šupinatění a edém) a rozsah lézí v každé z pěti oblastí rukou (konečky prstů, prsty, dlaň, hřbet ruky a zápěstí). HESD je šestipoložkový nástroj pro hodnocení výsledků hlášených pacientem (patient-reported outcome, PRO), který je určen k posuzování nejvyšší závažnosti známek a příznaků CHE (svědění, bolest, praskání, zarudnutí, suchost a olupování) pomocí 11bodové číselné hodnoticí škály. Výchozí charakteristiky Ve všech léčebných skupinách ve studiích DELTA 1 a DELTA 2 byl průměrný věk 44,1 let, 7,6 % pacientů bylo ve věku 65 let nebo starších, 64,4 % tvořily ženy, 90,4 % běloši, 3,5 % Asijci a 0,7 % černoši. Frekvence výskytu CHE podle hlavního podtypu byla následující: 35,9 % atopický ekzém rukou, 21,5 % hyperkeratotický ekzém, 19,6 % iritační kontaktní dermatitida, 13,9 % alergická

7. kontaktní dermatitida, 9,1 % vezikulární ekzém rukou (dyshidróza) a 0,1 % kontaktní

kopřivka/proteinová kontaktní dermatitida. Ve studiích DELTA 1 a DELTA 2 mělo 71,6 % pacientů výchozí skóre IGA-CHE 3 (středně těžký CHE) a 28,4 % pacientů mělo výchozí skóre IGA-CHE 4 (těžký CHE). Průměrné výchozí skóre dermatologického indexu kvality života (Dermatology Life Quality Index, DLQI) bylo 12,5, skóre HECSI bylo 71,6 a skóre HESD bylo 7,1. Průměrné skóre HESD pro svědění a bolest bylo 7,1, resp. 6,7 bodu. Klinická odpověď DELTA 1 a DELTA 2 Ve studiích DELTA 1 a DELTA 2 dosáhl v 16. týdnu statisticky významně větší podíl pacientů randomizovaných k lěčbě delgocitinibem primárního cílového parametru IGA-CHE TS ve srovnání s vehikulem. Výsledky pro primární a nejrelevantnější multiplicitou kontrolované sekundární cílové parametry jsou uvedeny v tabulce 3. Obrázek 1 ukazuje podíl pacientů, kteří dosáhli zlepšení svědění HESD ≥ 4 body a bolesti HESD ≥ 4 body v průběhu času ve studiích DELTA 1 a DELTA 2. Tabulka 3

Výsledky účinnosti krému s delgocitinibem v 16. týdnu ve studiích DELTA 1 a DELTA 2 DELTA 1 DELTA 2 Delgocitinib Vehikulum Delgocitinib Vehikulum (n = 325) (n = 162) (n = 313) (n = 159) IGA-CHE TS, % respondérůa 19,7# 9,9 29,1§ 6,9 HECSI-90, % respondérůa, b 29,5§ 12,3 31,0§ 8,8 a, c § § HECSI-75, % respondérů 49,2 23,5 49,5 18,2 HECSI, průměrná změna LS v % -56,5§ -21,2 -58,9§ -13,4 od výchozího stavu (± SE)d (± 3,4) (± 4,8) (± 3,2) (± 4,5) Zlepšení svědění HESD ≥ 4 body, 47,1§ 23,0 47,2§ 19,9 % respondérůa, e (152/323) (37/161) (146/309) (31/156) Zlepšení bolesti HESD ≥ 4 body, 49,1§ 27,5 48,6§ 22,7 a, e % respondérů (143/291) (41/149) (143/294) (32/141) Zlepšení HESD ≥ 4 body, 47,2§ 24,4 44,5§ 20,9 a, e % respondérů (146/309) (38/156) (137/308) (32/153)

#p < 0,01, §p < 0,001 Všechny p-hodnoty byly statisticky významné oproti vehikulu s kompenzací multiplicity. Zkratky: LS = nejmenší čtverce (Least Squares); n = počet pacientů v úplném analytickém souboru (všichni randomizovaní a léčení pacienti); SE = standardní chyba (Standard Error) a. Údaje po zahájení záchranné léčby, trvalém přerušení léčby nebo chybějící údaje byly považovány za neodpovídající na léčbu. b. Respondéři podle HECSI-90 byli pacienti s ≥ 90% zlepšením HECSI oproti výchozí hodnotě. c. Respondéři podle HECSI-75 byli pacienti s ≥ 75% zlepšením HECSI oproti výchozí hodnotě. d. Údaje po zahájení záchranné léčby, trvalém přerušení léčby nebo chybějící údaje byly považovány za neodpovídající na léčbu s použitím nejhoršího přeneseného pozorování. e. Na základě počtu pacientů, jejichž výchozí hodnota byla ≥ 4 (škála od 0–10).

Jak u studie DELTA 1, tak u studie DELTA 2 statisticky významně větší podíl pacientů léčených krémem s delgocitinibem dosáhl IGA-CHE TS a ≥ 4bodového zlepšení HESD již ve 4. týdnu ve srovnání s vehikulem. Statisticky významně větší podíl pacientů léčených krémem s delgocitinibem dosáhl HECSI-75 v 8. týdnu ve srovnání s vehikulem.

8. Obrázek 1

Podíl pacientů, kteří dosáhli zlepšení svědění HESD ≥ 4 body a bolesti HESD ≥ 4 body v průběhu času – na základě sdružených dat ze studiích DELTA 1 a DELTA 2 Zlepšení bolesti HESD ≥ 4 bodya

Respondéři (%) (95% CI)

Respondéři (%) (95% CI)

Zlepšení svědění HESD ≥ 4 bodya

Týden

Týden

Delgocitinib 20 mg/g (n = 632)

Delgocitinib 20 mg/g (n = 585)

Vehikulum (n = 317)

Vehikulum (n = 290)

CI = interval spolehlivosti (Confidence Interval) a. Na základě počtu pacientů, jejichž výchozí hodnota byla ≥ 4 (škála 0–10).

Další výsledky kvality života / výsledky hlášené pacientem Jak ve studii DELTA 1, tak ve studii DELTA 2 vykazovali pacienti léčení krémem s delgocitinibem statisticky významně větší zlepšení od výchozího stavu do 16. týdne ve srovnání s vehikulem ve škále dopadu ekzému rukou (Hand Eczema Impact Scale, HEIS) (viz tabulka 4). HEIS je nástroj, který se používá k hodnocení pacientem vnímaného dopadu onemocnění na jeho každodenní aktivity (používání mýdel / čisticích prostředků, domácí práce zahrnující vlhčení rukou, mytí se, stud, frustrace, spánek, práce a schopnost držet nebo uchopit předměty). Hodnotí se 9 položek na 5bodové stupnici, kde 0 = „dopad vůbec ne“ a 4 = „extrémní“, a skóre HEIS se pak vypočítá jako průměr 9 položek. Ve studiích DELTA 1 a DELTA 2 bylo u pacientů s delgocitinibem pozorována statisticky významně větší zlepšení kvality života související se zdravím, měřeno pomocí DLQI, ve srovnání s vehikulem v 16. týdnu. (viz tabulka 4).

9. Tabulka 4

Výsledky kvality života / výsledky hlášené pacientem při používání krému s delgocitinibem v 16. týdnu ve studiích DELTA 1 a DELTA 2 DELTA 1 DELTA 2 Delgocitinib Vehikulum Delgocitinib Vehikulum (n = 325) (n = 162) (n = 313) (n = 159) HEIS, průměrná změna LS od -1,46§ -0,82 -1,45§ -0,64 a výchozího stavu (± SE) (± 0,05) (± 0,08) (± 0,06) (± 0,08) HEIS PDAL, průměrná změna LS od -1,46§ -0,86 -1,48§ -0,66 výchozího stavu (± SE)a, b (± 0,06) (± 0,08) (± 0,06) (± 0,08) Zlepšení DLQI ≥ 4 body, 74,4§ 50,0 72,2§ 45,8 c, d % respondérů (227/305) (74/148) (216/299) (70/153)

p < 0,001 Všechny p-hodnoty byly statisticky významné oproti vehikulu s kompenzací multiplicity. Zkratky: LS = nejmenší čtverce (Least Squares); n = počet pacientů v úplném analytickém souboru (všichni randomizovaní a léčení pacienti); PDAL = proximální omezení denní aktivity (Proximal Daily Activity Limitations); SE = standardní chyba (Standard Error) a. Údaje po zahájení záchranné léčby, trvalém přerušení léčby nebo chybějící údaje byly považovány za neodpovídající na léčbu s použitím nejhoršího přeneseného pozorování. b. HEIS PDAL hodnotí schopnost pacienta používat mýdla / čisticí prostředky, dělat domácí práce a mýt se. Skóre HEIS PDAL se vypočítá jako průměr ze 3 položek. c. Údaje po zahájení záchranné léčby, trvalém přerušení léčby nebo chybějící údaje byly považovány za neodpovídající na léčbu. d. Na základě počtu pacientů, jejichž výchozí hodnota byla ≥ 4. §

Prodloužená studie (DELTA 3) Pacienti, kteří dokončili buď studii DELTA 1, nebo studii DELTA 2, byli způsobilí k zařazení do 36týdenní otevřené prodloužené studie (DELTA 3). Ve studii DELTA 3 byla u 801 pacientů hodnocena dlouhodobá bezpečnost a účinnost léčby delgocitinibem podávaného podle potřeby. Pacienti zahájili aplikaci krému s delgocitinibem dvakrát denně na postižená místa vždy, když bylo skóre IGA-CHE ≥ 2 (mírné nebo horší) a léčbu ukončili, když bylo dosaženo skóre IGA-CHE 0 nebo 1 (bez známek nebo téměř bez známek). Pacienti, kteří vstoupili do studie DELTA 3 se skóre IGACHE 0 nebo 1 zůstali bez léčby až do ztráty odpovědi (skóre IGA-CHE ≥ 2). Podíly pacientů, kteří po úvodní 16týdenní léčbě krémem s delgocitinibem dosáhli skóre IGA-CHE 0 nebo 1, HECSI-75, HECSI-90, svědění HESD ≥ 4 body a bolesti HESD ≥ 4 body zůstaly na léčbě až do 52. týdne s léčbou podle potřeby. Mezi 560 pacienty randomizovanými k léčbě krémem s delgocitinibem v pivotních studiích (DELTA 1 a DELTA 2) zařazenými do studie DELTA 3 byl průměrný počet léčebných období 1,5 (interval 0 až 6), průměrná doba trvání léčby byla 123 dní a průměrný kumulativní počet dní s odpovědí (dny se skóre IGA-CHE 0 nebo 1 během 36týdenního léčebného období) byl 46. Průměrný kumulativní počet dnů s odpovědí byl 111 mezi těmi pacienty, kteří dosáhli IGA-CHE TS v 16. týdnu v pivotních studiích. U pacientů randomizovaných k léčbě krémem s delgocitinibem v pivotních studiích, kteří dosáhli IGA-CHE TS v 16. týdnu, byl medián doby trvání odpovědi při ukončení léčby 4 týdny, přičemž 28,3 % si udrželo odpověď po dobu nejméně 8 týdnů. Medián doby do opětovného dosažení skóre IGA-CHE 0 nebo 1 po opětovném zahájení léčby byl 8 týdnů. Mezi pacienty, kteří nedosáhli IGACHE TS v 16. týdnu léčby delgocitinibem v pivotních studiích, dosáhlo 48,1 % pacientů při pokračující léčbě delgocitinibem ve studii DELTA 3 skóre IGA-CHE 0 nebo 1. Studie fáze 3 s aktivním komparátorem ve srovnání s alitretinoinem (DELTA FORCE) Účinnost a bezpečnost krému s delgocitinibem ve srovnání s alitretinoinem byly hodnoceny v randomizované, hodnotitelem zaslepené studii trvající 24 týdnů, které se zúčastnilo 513 pacientů ve věku 18 let a více s těžkým CHE, definovaným skóre IGA-CHE 4. Způsobilí pacienti měli předchozí nedostatečnou odpověď na lokálně podávané kortikosteroidy nebo se jednalo o pacienty, u nichž lokálně podávané kortikosteroidy nejsou vhodné. Pacienti byli randomizováni k léčbě buď krémem s delgocitinibem 20 mg/g dvakrát denně po dobu 16 týdnů, nebo tobolkami s alitretinoinem 30 mg jednou denně po dobu 12 týdnů (s možností snížení dávky na 10 mg jednou denně). Léčba mohla pokračovat až do 24. týdne. Trvalé přerušení léčby (35,9 % u alitretinoinu oproti 13,4 %

10. u delgocitinibu) a použití záchranné léčby (8,1 % u alitretinoinu oproti 4,7 % u delgocitinibu) byly

častější u pacientů léčených alitretinoinem ve srovnání s delgocitinibem. Statisticky významně většího zlepšení v primárním cílovém parametru, tj. změně skóre HECSI oproti výchozí hodnotě do 12. týdne, bylo dosaženo při léčbě krémem s delgocitinibem ve srovnání s alitretinoinem. Statisticky významně většího zlepšení bylo u krému s delgocitinibem dosaženo rovněž u parametrů HECSI-90 a IGA-CHE TS. Výsledky pro primární a nejrelevantnější sekundární cílové parametry jsou uvedeny v tabulce 5. Tabulka 5

Výsledky účinnosti ve 12. týdnu ze studie DELTA FORCE – krém s delgocitinibem oproti alitretinoinu DELTA FORCE Delgocitinib Alitretinoin (n = 250) (n = 253) § HECSI; průměrná změna LS od -67,6 -51,5 výchozího stavu (± SE)a (± 3,37) (± 3,36) HECSI-90, % respondérůb, c 38,6# 26,0 (96/249) (65/250) HECSI-75, % respondérůb, d, e 55,4* 46,0 (138/249) (115/250) IGA-CHE TS, % respondérůb 27,2# 16,6 *p < 0,05, #p < 0,01, §p < 0,001

Všechny p-hodnoty byly statisticky významné oproti alitretinoinu s kompenzací multiplicity, s výjimkou % respondérů podle HECSI-75, který nebyl cílovým parametrem upraveným na multiplicitu. Zkratky: LS = nejmenší čtverce (Least Squares); n = počet pacientů v úplném analytickém souboru; SE = standardní chyba (Standard Error) a. Údaje po zahájení záchranné léčby, trvalém přerušení léčby nebo chybějící údaje byly považovány za neodpovídající na léčbu s použitím nejhoršího přeneseného pozorování. b. Údaje po zahájení záchranné léčby, trvalém přerušení léčby nebo chybějící údaje byly považovány za neodpovídající na léčbu. c. Respondéři podle HECSI-90 byli pacienti s ≥ 90% zlepšením HECSI oproti výchozí hodnotě. d. Respondéři podle HECSI-75 byli pacienti s ≥ 75% zlepšením HECSI oproti výchozí hodnotě. e. % respondérů podle HECSI-75 nebyl cílový parametr upravený na multiplicitu.

Větší zlepšení při léčbě krémem s delgocitinibem, měřené průměrnou změnou skóre HECSI ve srovnání s alitretinoinem, byla pozorována v 1. týdnu a zachovala se do 24. týdne. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky odložila povinnost předložit výsledky studií s delgocitinibem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace pro léčbu chronického ekzému rukou (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2). 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce Farmakokinetika krému s delgocitinibem byla hodnocena ve studii zahrnující 15 dospělých pacientů ve věku 22 až 69 let věku se středně těžkým až těžkým CHE. Pacienti si na postižená místa rukou a zápěstí aplikovali v průměru 0,87 g krému s obsahem delgocitinibu 20 mg/g dvakrát denně po dobu 8 dnů. Geometrický průměr (GSD) maximální plazmatické koncentrace (Cmax) a plocha pod křivkou koncentrace v čase od 0 do 12 hodin (AUC0-12) 8. den činily 0,46 ng/ml (1,74), resp. 3,7 ng*h/ml (1,74). Ustáleného stavu bylo dosaženo 8. den. Systémová expozice (AUC a Cmax) mezi 1. a 8. dnem byla podobná.

Po aplikaci krému s delgocitinibem 20 mg/g dvakrát denně ve studii DELTA 2 byla průměrná geometrická plazmatická koncentrace pozorovaná 2–6 hodin po aplikaci v den 113 o 48 % nižší než v den 8 (0,11 ng/ml, resp. 0,21 ng/ml). Relativní biologická dostupnost delgocitinibu po lokální aplikaci je přibližně 0,6 % ve srovnání s podáním prostřednictvím perorálních tablet. Distribuce Na základě studie in vitro je vazba delgocitinibu na plazmatické bílkoviny 22 až 29 %. Biotransformace Vzhledem k tomu, že delgocitinib nepodléhá rozsáhlému metabolismu, je hlavní složkou plazmy nezměněný delgocitinib. Po perorálním podání byly zjištěny čtyři metabolity (vzniklé oxidací a konjugací s glukuronidy) v množství < 2 % průměrných plazmatických koncentracích nezměněného delgocitinibu. K omezenému metabolismu delgocitinibu dochází především prostřednictvím CYP3A4/5 a v menší míře prostřednictvím CYP1A1, CYP2C19 a CYP2D6. Studie interakcí in vitro Na základě údajů získaných in vitro delgocitinib v klinicky relevantních koncentracích neinhibuje ani neindukuje enzymy cytochromu P450 ani neinhibuje transportní systémy, jako jsou transportéry organických aniontů (OAT), polypeptidy transportující organické anionty (OATP), transportéry organických kationtů (OCT), P-glykoprotein (P-gp), protein rezistence maligního nádorového onemocnění prsu (BCRP) nebo proteiny multilékové a toxinové extruze (MATE). Delgocitinib je substrátem P-glykoproteinu (P-gp) a slabým substrátem lidského transportéru organických kationtů 2 (OTC2) a lidského transportéru organických aniontů 3 (OAT3). Eliminace Delgocitinib je primárně eliminován renální exkrecí, neboť přibližně 70–80 % celkové dávky po perorálním podání bylo nalezeno v moči v nezměněné formě. Po opakované lokální aplikaci krému s delgocitinibem byl průměrný poločas delgocitinibu odhadnut na 20,3 hodiny. Zvláštní populace Porucha funkce jater Nebyly provedeny žádné formální studie krému s delgocitinibem u pacientů s poruchou funkce jater. Vzhledem k minimální systémové expozici lokálně aplikovaného delgocitinibu a omezenému metabolismu delgocitinibu není pravděpodobné, že by změny jaterních funkcí měly jakýkoli vliv na eliminaci delgocitinibu (viz bod 4.2). Porucha funkce ledvin Farmakokinetické parametry delgocitinibu byly analyzovány u 96 pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin (eGFR 30 až 89 ml/min/1,73 m2) ve studii DELTA 2. Nebyly pozorovány žádné klinicky relevantní rozdíly ve farmakokinetice u pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin ve srovnání s celkovou zkoumanou populací. Není pravděpodobné, že by změny renálních funkcí měly klinicky důležitý dopad na expozici delgocitinibu vzhledem k minimální systémové expozici, ke které dochází při jeho lokální aplikaci (viz bod 4.2).

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje neodhalily žádné zvláštní nebezpečí pro člověka na základě běžných farmakologických studií bezpečnosti, genotoxicity, fototoxicity, lokální snášenlivosti, senzibilizace kůže a juvenilní toxicity. Účinky ve studiích toxicity po opakovaném podávání byly pozorovány pouze po expozicích považovaných za dostatečně převyšující maximální expozici po lokální aplikaci u člověka. Karcinogenita Ve dvouleté studii dermální karcinogenity na myších nebyly pozorovány žádné lokální ani systémové nálezy neoplastických změn související s léčivem (při expozicích až do přibližně 600násobku expozice u člověka na základě AUC). Fertilita a raný embryonální vývoj Perorálně podávaný delgocitinib neměl vliv na fertilitu při žádné hladině hodnocených dávek u samců potkanů (expozice přibližně 1 700krát vyšší, než je expozice u člověka). U samic potkanů měl perorálně podávaný delgocitinib vliv na fertilitu samic (nižší index fertility, méně žlutých tělísek a méně implantací) při expozicích přibližně 5 800krát vyšších, než je expozice u člověka. Postimplantační ztráty a snížení počtu živých embryí byly pozorovány při expozicích přibližně 432 a 1 000krát vyšších, než je expozice u člověka. Embryofetální vývoj Perorálně podávaný delgocitinib neměl nežádoucí účinky na plod u potkanů a králíků při expozicích přibližně 120krat a 194krát vyšších, než je expozice u člověka. Teratogenní účinky nebyly pozorovány při žádné ze studovaných dávek u potkanů nebo králíků (expozice přibližně 1 400krát a 992krát vyšší, než je expozice u člověka). U potkanů bylo pozorováno snížení hmotnosti plodu a kosterních odchylek při expozicích odpovídajících 512násobku expozice u člověka a tendence ke zvýšení postimplantačních ztrát byla pozorována při expozicích přibližně 1 400krát vyšších, než je expozice u člověka. U králíků byl pozorováno nárůst postimplantačních ztrát, snížený počet živých plodů a tendence ke snížení hmotnosti plodů při expozicích přibližně 992krát vyšších, než je expozice u člověka. Nepředpokládají se žádné účinky na těhotenství, protože systémová expozice delgocitinibu je zanedbatelná. Z preventivních důvodů je vhodnější vyhnout se používání delgocitinibu během těhotenství. (viz bod 4.6). Prenatální a postnatální vývoj Perorální podávání delgocitinibu u potkanů vedlo ke snížení životaschopnosti plodu a snížení hmotnosti mláďat během časného postnatálního období při expozicích > 2 000krát vyšších, než je expozice u člověka. Při žádné ze studovaných dávek nebyl zjištěn žádný vliv na hodnocení chování a učení, pohlavní dospívání nebo reprodukční výkonnost potomků. Po perorálním podání kojícím potkanům byl delgocitinib vylučován do mléka v koncentracích přibližně 3krát vyšších než v plazmě. Nepředpokládají se žádné účinky na kojeného novorozence/kojené dítě, protože systémová expozice kojící ženy delgocitinibu je zanedbatelná. Delgocitinib lze proto v období kojení používat (viz bod 4.6).

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Benzylalkohol (E 1519) Butylhydroxyanisol (E 320) Cetylstearylalkohol Monohydrát kyseliny citronové (E 330) Dinatrium-edetát Kyselina chlorovodíková (E 507) (k úpravě pH) Tekutý parafín Cetostearomakrogol Čištěná voda 6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se. 6.3

Doba použitelnosti

3 roky Po prvním otevření: 1 rok 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Chraňte před mrazem. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Laminovaná tuba tvořená vnější hliníkovou vrstvou a vnitřní vrstvou z polyethylenu nízké hustoty s polypropylenovým uzávěrem s odklápěcím víčkem.

Velikosti balení:1 tuba 15 g nebo 60 g Multibalení obsahující 3 tuby (2 tuby 15 g a 1 tuba 60 g)

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

LEO Pharma A/S Industriparken 55 DK-2750 Ballerup Dánsko 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/24/1851/001 EU/1/24/1851/002 EU/1/24/1851/003 14

DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 19. září 2024 10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.