Anaya 1 mg

sp.zn. sukls229299/2025 SOUHRN INFORMACÍ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Anaya 1 mg potahované tablety 2. SLOŽENÍ KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ Léčivá látka: Jedna potahovaná tableta obsahuje anastrozolum 1mg. Pomocné látky se známým účinkem Jedna potahovaná tableta obsahuje 88 mg laktózy (viz bod 4.4). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Potahovaná tableta. Popis přípravku: bílé, kulaté, bikonvexní potahované tablety. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace • • •

Léčba pokročilého stadia karcinomu prsu s pozitivními hormonálními receptory u postmenopauzálních žen. Adjuvantní léčba časného invazivního karcinomu prsu u postmenopauzálních žen s pozitivními hormonálními receptory. Adjuvantní léčba časného invazivního karcinomu prsu u postmenopauzálních žen s pozitivními hormonálními receptory, které jsou již adjuvantně léčeny 2-3 roky tamoxifenem.

4.2 Dávkování a způsob podání Dávkování Doporučená dávka u dospělých včetně starších pacientek je 1mg tableta jednou denně. U postmenopauzálních žen s časným invazivním karcinomem prsu s pozitivními hormonálními receptory je doporučená délka adjuvantní hormonální léčby 5 let. Zvláštní populace Pediatrická populace Vzhledem k nedostatečným údajům o bezpečnosti a účinnosti přípravku se Anaya nedoporučuje podávat dětem a dospívajícím (viz body 4.4 a 5.1). Porucha funkce ledvin U pacientek s lehkou a středně těžkou poruchou funkce ledvin není třeba dávku upravovat. U pacientek s těžkou poruchou funkce ledvin je třeba používat Anayu opatrně (viz body 4.4 a 5.2). Porucha funkce jater U pacientek s lehkou poruchou funkce jater není třeba dávku upravovat. Opatrnosti je třeba u pacientek se středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater (viz bod 4.4).

1/14

Způsob podání Anaya se podává perorálně. 4.3 Kontraindikace Anaya je kontraindikována u: • těhotných nebo kojících žen • pacientek se známou hypersenzitivitou na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou bodě 6.1. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Všeobecně Anaya se nesmí podávat ženám před menopauzou. Menopauza musí být biochemicky (luteinizační hormon [LH], folikuly stimulující hormon [FSH] a/nebo hladina estradiolu) ověřena u všech pacientek, u nichž by byla pochybnost o jejich stavu menopauzy. Neexistují data, která by podporovala použití přípravku Anaya s analogy LHRH. Souběžné podávání přípravku Anaya a tamoxifenu nebo přípravků obsahujících estrogeny má být vyloučeno, neboť tyto kombinace mohou snižovat jeho farmakologický účinek (viz body 4.5 a 5.1). Vliv na minerální kostní denzitu Anaya snižuje hladinu cirkulujícího estrogenu, a tak může způsobit snížení minerální kostní denzity a v důsledku toho zvýšit riziko zlomenin (viz bod 4.8). Je třeba, aby pacientkám s osteoporózou nebo s rizikem osteoporózy byla změřena denzita kostní hmoty na začátku léčby a dále pak měření opakovat v pravidelných intervalech. Léčba nebo profylaxe osteoporózy má být zahájena podle potřeby a pečlivě sledována. Podávání specifických léčiv, např. bisfosfonátů, může u postmenopauzálních žen zastavit další ztrátu kostní hmoty způsobenou přípravkem Anaya a je vhodné o jejich použití uvažovat (viz bod 4.8). Porucha funkce jater Podávání přípravku Anaya nebylo hodnoceno u pacientek s karcinomem prsu a středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater. U pacientek s poruchou funkce jater může být expozice anastrozolu zvýšena (viz bod 5.2); při podávání přípravku Anaya pacientkám se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater je třeba opatrnosti (viz bod 4.2). Léčbu je třeba individualizovat na podkladě hodnocení prospěchu a rizika. Porucha funkce ledvin Podávání přípravku Anaya nebylo hodnoceno u pacientek s karcinomem prsu a těžkou poruchou funkce ledvin. U pacientek s těžkou poruchou funkce ledvin není zvýšena expozice anastrozolu (GFR< 30 ml/min, viz bod 5.2); při podávání přípravku Anaya pacientkám s těžkou poruchou funkce ledvin je třeba opatrnosti (viz bod 4.2). Pediatrická populace Přípravek Anaya se nedoporučuje podávat dětem a dospívajícím, neboť u této skupiny pacientů nebyla stanovena bezpečnost a účinnost (viz bod 5.1). Přípravek Anaya nemá být podáván chlapcům s deficitem růstového hormonu jako doplňková léčba k léčbě růstovým hormonem. V pivotní klinické studii nebyla prokázána účinnost a bezpečnost nebyla stanovena (viz bod 5.1). Vzhledem k tomu, že anastrozol snižuje hladinu estradiolu, Anaya se nesmí podávat dívkám s deficitem růstového hormonu jako doplňková léčba k léčbě růstovým hormonem. Údaje o dlouhodobé bezpečnosti u dětí a dospívajících nejsou dostupné.

2/14

Pomocné látky se známým účinkem Tento přípravek obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy intolerance galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat. Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Anastrozol inhibuje CYP 1A2, 2C8/9 a 3A4 v podmínkách in vitro. Klinické studie s antipyrinem a warfarinem prokázaly, že anastrozol v dávce 1 mg významně neinhibuje metabolismus antipyrinu a Ra S-warfarinu. Z toho lze odvozovat, že souběžné podávání přípravku Anaya a jiných léčivých přípravků pravděpodobně nevede ke klinicky významným interakcím zprostředkovaným enzymy CYP. Nebyly identifikovány enzymy, které metabolizují anastrozol. Plazmatické koncentrace anastrozolu nejsou ovlivněny cimetidinem, slabým nespecifickým inhibitorem CYP. Vliv účinných inhibitorů CYP není znám. Údaje z klinických studií týkající se bezpečnosti podávání přípravku obsahujícího anastrozol neodhalily žádnou klinicky významnou interakci s dalšími běžně předepisovanými léčivými přípravky. Nebyly zjištěny klinicky významné interakce s bisfosfonáty (viz bod 5.1). Je třeba vyloučit souběžné podávání tamoxifenu nebo přípravků s obsahem estrogenů a přípravku Anaya, neboť mohou snižovat jeho farmakologický účinek (viz body 4.4 a 5.1). 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství Nejsou dostupná data o použití přípravku obsahujícího anastrozol u těhotných žen. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Přípravek Anaya je kontraindikován v průběhu těhotenství (viz bod 4.3). Kojení Nejsou dostupná data o použití anastrozolu v průběhu kojení. Přípravek Anaya je kontraindikován u kojících žen (viz bod 4.3). Fertilita Účinky anastrozolu na fertilitu u člověka nebyly studovány. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Anaya nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit motorová vozidla a obsluhovat stroje. V průběhu léčby anastrozolem však byly hlášeny projevy slabosti a ospalosti. V případě, že tyto projevy přetrvávají, je třeba při řízení nebo obsluze strojů dbát opatrnosti. 4.8 Nežádoucí účinky Následující tabulka uvádí nežádoucí účinky z klinického hodnocení, poregistračních studií a spontánních hlášení. Pokud není uvedeno jinak, byly vypočteny následující kategorie frekvencí výskytu nežádoucích účinků, které byly hlášeny v klinické studii fáze III uskutečněné na vzorku 9366 postmenopauzálních žen s operabilním karcinomem prsu v adjuvanci, po dobu 5 let (the Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination [ATAC] study). Nežádoucí účinky uvedené níže jsou seřazeny podle frekvence a tříd orgánových systémů. Skupiny frekvencí jsou definovány podle následující konvence: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1000), velmi vzácné (< 1/10 000).

3/14

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byla bolest hlavy, návaly horka, nauzea, vyrážka, bolest kloubů, kloubní ztuhlost, artritida a astenie. Tabulka 1: Nežádoucí účinky podle tříd orgánových systémů a frekvence Nežádoucí účinky podle tříd orgánových systémů a frekvence Poruchy metabolismu a výživy Časté anorexie hypercholesterolemie Méně časté hyperkalcemie (se zvýšením či bez zvýšení hladiny parathormonu) Psychiatrické poruchy Velmi časté deprese Poruchy nervového systému Velmi časté bolest hlavy Časté somnolence, syndrom karpálního tunelu*, porucha vnímání (včetně parestezie, ztráty chuti a změn chuti) Není známo porucha paměti Poruchy oka Není známo suché oko Cévní poruchy Velmi časté návaly horka Gastrointestinální poruchy Velmi časté nauzea Časté průjem zvracení Poruchy jater a žlučových cest Časté zvýšení hladiny alkalické fosfatázy, alaninaminotransferázy a aspartátaminotransferázy Méně časté zvýšení hladin gama-GT a bilirubinu hepatitida Poruchy kůže a podkožní tkáně Velmi časté vyrážka Časté řídnutí vlasů (alopecie) alergické reakce Méně časté kopřivka Vzácné erythema multiforme anafylaktoidní reakce kožní vaskulitida (včetně několika hlášení Henochovy-Schönleinovy purpury)** Velmi vzácné Stevensův-Johnson syndrom angioedém Není známo lichenoidní erupce Poruchy svalové a kosterní Velmi časté artralgie/kloubní ztuhlost soustavy a pojivové tkáně artritida osteoporóza Časté bolest kostí, myalgie Méně časté lupavý prst Není známo tendinitida; ruptura šlachy Poruchy reprodukčního systému Časté suchost vaginy a prsu vaginální krvácení*** Celkové poruchy a reakce Velmi časté astenie v místě aplikace * V klinickém hodnocení byly hlášeny případy „syndromu karpálního tunelu“ častěji u pacientek, kterým byl podáván anastrozol ve srovnání s pacientkami, kterým byl podáván tamoxifen. K vývoji tohoto syndromu došlo ve většině případů u pacientek, u kterých existovaly identifikovatelné rizikové faktory pro tento vývoj.

4/14

** ***

Vzhledem k tomu, že ve studii ATAC nebyly pozorovány kožní vaskulitida a HenochovaSchönleinova purpura, lze hodnotit frekvenci těchto příhod jako vzácné (≥ 0,01 % až < 0,1 %) na základě hodnoty nejméně příznivého odhadu. Často se vyskytly případy vaginálního krvácení, většinou u pacientek s pokročilým karcinomem prsu během několika prvních týdnů léčby anastrozolem, na kterou byly převedeny z hormonální terapie. Pokud krvácení přetrvává, je třeba další léčbu přehodnotit.

Níže uvedená tabulka uvádí frekvence předem definovaných nežádoucích účinků hlášených u pacientek, kterým byla podávána sledovaná medikace ve studii ATAC, bez ohledu na kauzalitu, při střední době sledování 68 měsíců a v době až 14 dnů po přerušení sledované léčby. Tabulka 2: Předem definované nežádoucí příhody ve studii ATAC

5/14

Nežádoucí účinky

anastrozol

tamoxifen

(n=3092)

(n=3094)

Návaly horka

1104 (35,7 %)

1264 (40,9 %)

Bolest kloubů/ztuhlost

1100 (35,6 %)

911 (29,4 %)

Změna nálady

597 (19,3 %)

554 (17,9 %)

Únava/astenie

575 (18,6 %)

544 (17,6 %)

Nauzea a zvracení

393 (12,7 %)

384 (12,4 %)

Zlomeniny

315 (10,2 %)

209 (6,8 %)

Zlomeniny obratlů, proximálního konce femuru nebo distálního konce předloktí / Collesova zlomenina

133 (4,3 %)

91 (2,9 %)

Zlomeniny distálního konce předloktí / Collesova zlomenina

67 (2,2 %)

50 (1,6 %)

Zlomeniny obratlů

43 (1,4 %)

22 (0,7 %)

Zlomeniny proximálního konce femuru

28 (0,9 %)

26 (0,8 %)

Katarakta

182 (5,9 %)

213 (6,9 %)

Krvácení z vaginy

167 (5,4 %)

317 (10,2 %)

Ischemická choroba srdeční

127 (4,1 %)

104 (3,4 %)

Angina pectoris

71 (2,3 %)

51 (1,6 %)

Infarkt myokardu

37 (1,2 %)

34 (1,1 %)

Koronární arteriální nemoc

28 (0,8 %)

23 (0,7 %)

Ischemie myokardu

22 (0,7 %)

14 (0,5 %)

Výtok z vaginy

109 (3,5 %)

408 13,2 %)

Jakákoliv žilní tromboembolická příhoda

87 (2,8 %)

140 (4,5 %)

Hluboká žilní tromboembolická příhoda včetně plicní embolie (PE)

48 (1,6 %)

74 (2,4 %)

Ischemická cerebrovaskulární příhoda

62 (2,0 %)

88 (2,8 %)

Karcinom endometria

4 (0,2 %)

13 (0,6 %)

Zlomeniny se vyskytovaly s frekvencí 22/1000 pacientoroků, resp. 15/1000 pacientoroků ve skupině léčené anastrozolem, resp. tamoxifenem při střední době sledování 68 měsíců. Pozorovaná frekvence zlomenin u anastrozolu je podobná jako u věkově srovnatelné populace postmenopauzálních pacientek. U pacientek, kterým byl podáván anastrozol, resp. tamoxifen, byl výskyt osteoporózy 10,5 %, resp. 7,3 %. Nebylo zjišťováno, zda frekvence výskytu zlomenin a osteoporózy ve studii ATAC u pacientek léčených anastrozolem zahrnuje protektivní vliv tamoxifenu, specifický vliv anastrozolu, či oba účinky současně. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,

6/14

aby

hlásili

podezření

na

nežádoucí

účinky

prostřednictvím

webového

formuláře

sukl.gov.cz/nezadouciucinky, případně na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 49/48 100 00 Praha 10

e-mail: farmakovigilance@sukl.gov.cz 4.9 Předávkování Klinické zkušenosti s náhodným předávkováním přípravku jsou omezené. Ve studiích na zvířatech vykazoval anastrozol nízkou akutní toxicitu. V klinických studiích byly použity různé dávky anastrozolu, až 60 mg v jednodávkové studii u zdravých mužů-dobrovolníků a až 10 mg denně u postmenopauzálních žen s pokročilým karcinomem prsu; tyto dávky byly dobře tolerovány. Nebyla stanovena jednotlivá dávka anastrozolu, která by vyvolávala život ohrožující příznaky. Neexistuje specifické antidotum při předávkování a léčba musí být symptomatická. Při předávkování je třeba mít na paměti možnost spolupůsobení více látek. Je-li pacientka při vědomí, je možno vyvolat zvracení. Může pomoci i dialýza, protože anastrozol se neváže ve velké míře na plazmatické bílkoviny. Doporučuje se podpůrná léčba, častá kontrola vitálních funkcí a důkladné pozorování pacientky. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: enzymové inhibitory, ATC kód: L02BG03 Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky Anastrozol je účinný vysoce selektivní nesteroidní inhibitor aromatázy. U postmenopauzálních žen se estradiol tvoří primárně přeměnou androstendionu na estron pomocí aromatázového enzymatického komplexu v periferních tkáních. Estron je následně přeměněn na estradiol. Snížení plasmatických hladin estradiolu vyvolává u žen s karcinomem prsu příznivý účinek. U postmenopauzálních žen je podáním 1 mg anastrozolu denně dosaženo snížení hladin estradiolu o více než 80 % při použití nejcitlivějších metod stanovení. Anastrozol nemá žádné progestagenní, androgenní ani estrogenní účinky. Denní dávka přípravku Anaya do 10 mg nemá vliv na sekreci kortisolu nebo aldosteronu, stanovenou před nebo po standardním zátěžovém ACTH testu. Není proto třeba suplementace kortikoidy. Klinická účinnost a bezpečnost Pokročilý karcinom prsu První linie léčby u postmenopauzálních žen s pokročilým karcinomem prsu Byly provedeny dvě dvojitě zaslepené kontrolované klinické studie s podobným uspořádáním (studie 1033IL/0030 a studie 1033IL/0027), které hodnotily účinnost anastrozolu ve srovnání s tamoxifenem v první linii léčby u postmenopauzálních žen s hormonálně pozitivními receptory nebo s neznámým stavem receptorů u lokálně pokročilého nebo metastazujícího karcinomu prsu. Celkem bylo randomizováno 1021 pacientek, kterým byl podáván anastrozol 1 mg denně nebo tamoxifen 20 mg jednou denně. Primárním cílovým parametrem v obou studiích byla doba do progrese nádoru, objektivní výskyt odpovědi nádoru a bezpečnost. S ohledem na primární cílové parametry studie 1033IL/0030 prokázala, že anastrozol je statisticky významně lepší než tamoxifen v parametru doba do progrese nádoru (poměr rizik (HR) 1,42; 95%

7/14

interval spolehlivosti (CI) [1,11; 1,82], střední čas do progrese 11,1 a 5,6 měsíce pro anastrozol, resp. tamoxifen, p=0,006; objektivní výskyt odpovědi nádoru byl podobný pro anastrozol i tamoxifen. Studie 1033IL/0027 prokázala, že anastrozol i tamoxifen mají podobný objektivní výskyt odpovědi nádoru a dobu do progrese nádoru. Výsledky sekundárních cílových parametrů byly ve shodě s výsledky primárních cílových parametrů. V léčebných skupinách obou studií bylo velmi málo úmrtí, takže nelze určit rozdíly v celkovém přežití. Druhá linie léčby u postmenopauzálních žen s pokročilým karcinomem prsu Anastrozol byl studován ve dvou kontrolovaných klinických studiích (studie 0004 a studie 0005) u postmenopauzálních žen s pokročilým karcinomem prsu, u kterých došlo k progresi onemocnění po podávání tamoxifenu pro pokročilý nebo časný karcinom prsu. Celkem bylo randomizováno 764 pacientek, které užívaly buďto 1 mg nebo 10 mg anastrozolu jednou denně nebo megestrol-acetát 40 mg čtyřikrát denně. Primárními cílovými parametry účinnosti byly doba do progrese a objektivní výskyt odpovědi. Vypočítávány byly též výskyt prodloužené stabilizované nemoci (více než 24 týdnů), výskyt progrese a celkové přežití. V obou studiích nebyl zjištěn významný rozdíl mezi léčebnými skupinami v žádném z parametrů účinnosti. Adjuvantní léčba časného invazivního karcinomu prsu u pacientek s pozitivními hormonálními receptory Ve velké klinické studii fáze III bylo 9366 postmenopauzálních pacientek s operabilním karcinomem prsu léčeno po dobu 5 let (viz níže). Léčba přípravkem obsahující anastrozol u nich prokázala statisticky lepší výsledek v parametru DFS (bezpříznakové období onemocnění) ve srovnání s léčbou tamoxifenem. Největší přínos v parametru DFS byl pozorován u prospektivně definované populace pacientek s hormonálně pozitivními receptory. Tabulka 3: Souhrn cílových parametrů studie ATAC: 5letá analýza léčby Cílové parametry účinnosti

Počet případů (frekvence)

Přežití bez příznakůa

Populace léčená podle původního léčebného záměru

Nádor s pozitivními hormonálními receptory

anastrozol (n=3125)

tamoxifen (n=3116)

anastrozol (n=2618)

tamoxifen (n=2598)

575 (18,4)

651 (20,9)

424 (16,2)

497 (19,1)

Poměr rizik Dvoustranný 95% interval spolehlivosti Hodnota p Přežití bez vzdálených příznakůb

0,87

0,83

0,78 až 0,97

0,73 až 0,94

0,0127

0,0049

500 (16,0)

Poměr rizik Dvoustranný 95% interval spolehlivosti Hodnota p Doba do progrese

c

Hodnota p d

394 (15,2) 0,93

0,83 až 1,06

0,80 až 1,07

0,2850

0,2838

402 (12,9)

Dvoustranný 95% interval spolehlivosti

370 (14,1)

0,94

Poměr rizik

Doba do vzdáleného relapsu

530 (17,0)

498 (16,0)

282 (10,8)

370 (14,2)

0,79

0,74

0,70 až 0,90

0,64 až 0,87

0,0005

0,0002

324 (10,4)

375 (12,0)

8/14

226

(8,6)

265 (10,2)

Tabulka 3: Souhrn cílových parametrů studie ATAC: 5letá analýza léčby Cílové parametry účinnosti

Počet případů (frekvence) Populace léčená podle původního léčebného záměru

Nádor s pozitivními hormonálními receptory

anastrozol (n=3125)

anastrozol (n=2618)

Poměr rizik Dvoustranný 95% interval spolehlivosti Hodnota p Kontralaterální primární karcinom prsu

35

Hodnota p Celkové přežití

e

Poměr rizik Dvoustranný 95% interval spolehlivosti Hodnota p a

)

b

)

c

)

d

)

e

)

tamoxifen (n=2598)

0,86

0,84

0,74 až 0,99

0,70 až 1,00

0,0427

0,0559

(1,1)

Pravděpodobnost Dvoustranný 95% interval spolehlivosti

tamoxifen (n=3116)

59

(1,9)

26

(1,0)

54

0,59

0,47

0,39 až 0,89

0,30 až 0,76

0,0131

0,0018

411 (13,2)

420 (13,5)

296 (11,3)

(2,1)

301 (11,6)

0,97

0,97

0,85 až 1,12

0,83 až 1,14

0,7142

0,7339

Přežití bez příznaků zahrnuje všechny projevy a je definováno jako první projev lokoregionální rekurence, kontralaterální nový karcinom prsu, vzdálená rekurence nebo úmrtí (z jakékoliv příčiny). Přežití bez vzdálených příznaků je definováno jako první projev vzdáleného relapsu nebo úmrtí (z jakékoliv příčiny). Doba do relapsu je definována jako první lokoregionální rekurence, kontralaterální nový karcinom prsu, vzdálená rekurence nebo úmrtí na karcinom prsu. Doba do vzdáleného relapsu je definována jako první projev vzdáleného relapsu nebo úmrtí na karcinom prsu. Počet pacientek (%), které zemřely.

Kombinace anastrozolu a tamoxifenu nevykázala žádnou výhodu v účinnosti ve srovnání s tamoxifenem v celé populaci pacientek a v populaci s pozitivními hormonálními receptory. Tato léčebná skupina byla v průběhu studie ukončena. Při aktualizovaném sledování se střední dobou 10 let bylo prokázáno, že dlouhodobé srovnání léčebných účinků anastrozolu ve srovnání s tamoxifenem je konzistentní s předchozími analýzami. Adjuvantní léčba časného invazivního karcinomu prsu u pacientek s pozitivními hormonálními receptory, které jsou adjuvantně léčeny tamoxifenem Byla provedena klinická studie fáze III (ABCSG 8) u 2579 postmenopauzálních žen s hormonálně dependentním časným karcinomem prsu, které byly léčeny chirurgicky a ozařováním nebo bez ozařování a bez chemoterapie (viz níže). Pacientky převedené na anastrozol po 2 letech adjuvantní léčby tamoxifenem vykazovaly statisticky delší dobu přežití bez příznaků nemoci při střední době sledování až 24 měsíců ve srovnání s těmi, kterým byl dále podáván tamoxifen.

9/14

Tabulka 4: Souhrn výsledků a cílových parametrů studie ABCSG 8 Cílové parametry účinnosti Počet případů (frekvence)

Doba přežití bez příznaků

anastrozol (n=1297)

tamoxifen (n=1282)

65 (5,0)

93 (7,3)

Poměr rizik

0,67

2stranný 95% interval spolehlivosti

0,49 až 0,92

Hodnota p

0,014

Doba do jakéhokoliv relapsu

36 (2,8)

Poměr rizik

0,53

2stranný 95% interval spolehlivosti

0,35 až 0,79

Hodnota p

0,002

Doba do vzdáleného relapsu

22(1,7)

Poměr rizik

41(3,2) 0,52

2stranný 95% interval spolehlivosti

0,31 až 0,88

Hodnota p

0,015

Nový kontralaterální karcinom prsu

7 (0,5)

Poměr rozdílů

15 (1,2) 0,46

2stranný 95% interval spolehlivosti

0,19 až 1,13

Hodnota p Celkové přežití

66 (5,1)

0,090 e

43(3,3)

Poměr rizik

45(3,5) 0,96

2stranný 95% interval spolehlivosti

0,63 až 1,46

Hodnota p

0,840

Další dvě podobné klinické studie (GABG/ARNO 95 a ITA), v jedné z nich pacientky podstoupily chirurgický zákrok a chemoterapii, stejně jako kombinovaná analýza ABCSG 8 a GABG/ARNO 95 podpořily tyto výsledky. Bezpečnostní profil anastrozolu v těchto třech studiích odpovídal známému bezpečnostnímu profilu zjištěnému u postmenopauzálních žen s hormonálně dependentním časným karcinomem prsu. Kostní minerální denzita (BMD) Do klinické studie fáze III/IV (Study of Anastrozole with the Bisphosphonate Risedronate [SABRE]) bylo zařazeno 234 postmenopauzálních žen s hormonálně dependentním časným karcinomem prsu. Pacientky byly léčeny anastrozolem 1 mg/den a byly rozděleny do skupin podle aktuálního rizika zlomenin kostí: vysoké, střední a nízké riziko. Primárním cílovým parametrem účinnosti byla analýza měření kostní minerální denzity trnu obratle bederní páteře za použití skenovací metody DEXA. Všechny pacientky ve studii dostávaly vitamin D a kalcium. Pacientky ve skupině s nízkým rizikem zlomenin dostávaly samotný anastrozol (n=42), pacientky se středním rizikem byly randomizovány do skupiny anastrozol a risedronát 35 mg jednou týdně (N=77) nebo anastrozol a placebo (n=77) a pacientky ve skupině s vysokým rizikem zlomenin dostávaly anastrozol a risedronát 35 mg jednou týdně (n=38). Primárním cílovým parametrem byla změna minerální kostní denzity trnu obratle bederní páteře ve srovnání s výchozí hodnotou po 12 měsících.

10/14

Hlavní analýza po 12 měsících ukázala, že u pacientek se středním až vysokým rizikem zlomenin nedošlo ke snížení kostní minerální denzity (posuzovaný podle minerální denzity trnu obratle bederní páteře metodou DEXA) po podávání anastrozolu 1mg/den v kombinaci s risedronátem 35 mg jednou týdně. Dále byl pozorován statisticky nevýznamný pokles BMD u pacientek s nízkým rizikem zlomenin, které byly léčeny samotným anastrozolem 1mg/den. Tyto nálezy byly podpořeny i sekundárními parametry účinnosti, tj. změnou celkové BMD trnu obratle bederní páteře po 12 měsících léčby. Tato studie podala důkazy o tom, že je možné uvažovat o podávání bisfosfonátů k léčbě možné ztráty minerální kostní denzity u postmenopauzálních žen s časným karcinomem prsu doporučených k léčbě anastrozolem. Pediatrická populace Anastrozol není indikován k použití u dětí a dospívajících. Účinnost u studované pediatrické populace nebyla stanovena (viz níže). Počet léčených dětí byl příliš omezený na to, aby bylo možno udělat spolehlivé závěry o bezpečnosti. Nejsou k dispozici žádné údaje o potenciálních dlouhodobých účincích anastrozolu u dětí a dospívajících (viz též bod 5.3). Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s anastrozolem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace nízkého vzrůstu v důsledku deficitu růstového hormonu (GHD), testotoxikózy, gynekomastie a McCune-Albrightova syndromu (viz bod 4.2). Nízký vzrůst v důsledku deficitu růstového hormonu (GHD) Randomizovaná dvojitě zaslepená multicentrická studie hodnotila 52 pubertálních chlapců (věk 11 až 16 let včetně) s GHD léčených po dobu 12 až 36 měsíců anastrozolem 1 mg/den nebo placebem v kombinaci s růstovým hormonem. Pouze 14 chlapců léčených anastrozolem dokončilo 36měsíční sledování. Nebyl zjištěn statisticky významný rozdíl v růstových parametrech predikované výšky v dospělosti, výšky, výšky SDS (standardní skóre odchylky) a rychlosti růstu ve srovnání s placebem. Data o konečné výšce nebyla k dispozici. Zatímco počet léčených dětí byl velmi omezený na to, aby bylo možno učinit spolehlivé závěry o bezpečnosti, byla zaznamenána vyšší frekvence zlomenin a trend ke snížené minerální kostní denzitě ve skupině léčené anastrozolem ve srovnání s placebem. Testotoxikóza V otevřené multicentrické studii bez komparátoru bylo hodnoceno 14 chlapců (věk 2 až 9 let) s familiární, na mužské pohlaví vázanou předčasnou pubertou, též známé jako testotoxikóza, kteří byli léčeni kombinací anastrozol a bikalutamid. Primárním cílovým parametrem bylo hodnocení účinnosti a bezpečnosti tohoto kombinačního režimu po dobu 12 měsíců. Třináct ze 14 zařazených pacientů dokončilo 12měsíční léčbu (jeden pacient nebyl hodnocen v následném hodnocení). Nebyl zjištěn statisticky významný rozdíl v rychlosti růstu po 12měsíční léčbě ve srovnání s rychlostí růstu v průběhu 6 měsíců před vstupem do studie. Studie gynekomastie Klinická studie 0006 byla randomizovaná dvojitě zaslepená multicentrická studie u 82 pubertálních chlapců ve věku 11-18 let včetně s gynekomastií trvající déle než 12 měsíců. Pacienti dostávali anastrozol 1 mg denně nebo placebo po dobu až 6 měsíců. Nebyl zjištěn významný rozdíl v počtu pacientů, kteří vykazovali 50% nebo větší snížení celkového objemu prsu po 6 měsících léčby ve skupině léčené anastrozolem 1 mg/den nebo placebem. Klinická studie 0001 byla otevřená farmakokinetická studie s opakovaným podáváním anastrozolu 1 mg denně u 36 pubertálních chlapců s gynekomastií trvající méně než 12 měsíců. Sekundárním cílovým parametrem bylo hodnocení podílu pacientů, u kterých došlo ke zmenšení objemu zvětšeného prsu měřením u obou prsů o nejméně 50 % při srovnání dne 1 a po 6 měsících sledované léčby, tolerance léčby a bezpečnosti. Po 6 měsících bylo u 56 % (20/36) chlapců pozorováno snížení celkového objemu prsů o 50 % a více.

11/14

Studie McCune-Albrightova syndromu (MAS) Klinická studie 0046 byla mezinárodní multicentrická otevřená explorativní studie s anastrozolem u 28 dívek (věk od 2 do 10 let včetně) s McCune-Albrightovým syndromem (MAS). Primárním cílovým parametrem bylo hodnocení bezpečnosti a účinnosti anastrozolu 1 mg/den u pacientek s MAS. Účinnost sledované léčby byla hodnocena na základě podílu pacientek, které vyhovovaly definovaným kritériím vaginálního krvácení, kostního věku a rychlosti růstu. Při léčbě nebyla zjištěna statisticky významná změna frekvence vaginálního krvácení. Nedošlo ke klinicky významným změnám ve stagingu podle Tannera, průměrného objemu vaječníků nebo průměrného objemu dělohy. Nedošlo ke statisticky významným změnám v rychlosti zvyšování kostního věku ve srovnání s výchozím stavem. Rychlost růstu (v cm/rok) byla významně zpomalena (p  0,05) při porovnání výchozího stavu, měsíce 0 až měsíce 12 a při srovnání období před léčbou a druhého pololetí léčby (7. až 12. měsíc). 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce Anastrozol se rychle vstřebává a maximální plazmatické koncentrace je obvykle dosaženo do dvou hodin po podání nalačno. Jídlo mírně zpomaluje rychlost absorpce, ne však její rozsah. Neočekává se, že by malá změna rychlosti absorpce mohla mít klinicky významný vliv na ustálené plazmatické koncentrace při podávání anastrozolu jednou denně. Po 7 dnech dosahují plazmatické koncentrace anastrozolu asi 90-95 % ustálených koncentrací a kumulace je 3- až 4násobná. Neprokázalo se, že by farmakokinetické vlastnosti anastrozolu byly závislé na době podání nebo na velikosti dávky. Farmakokinetika anastrozolu není závislá na věku postmenopauzálních žen. Distribuce Pouze 40 % anastrozolu se váže na plazmatické bílkoviny. Eliminace Anastrozol je pomalu eliminován, plazmatický eliminační poločas je 40 až 50 hodin. Anastrozol je u postmenopauzálních žen extenzivně metabolizován. Do 72 hodin po podání se méně než 10 % podané dávky se vyloučí v nezměněné formě močí. Anastrozol se metabolizuje N-dealkylací, hydroxylací a glukuronidací. Metabolity se vylučují převážně močí. Triazol, hlavní metabolit anastrozolu v plazmě, nemá inhibiční vliv na aromatázu. Porucha funkce ledvin nebo jater U dobrovolníků se stabilizovanou jaterní cirhózou je zdánlivá clearance (Cl/F) anastrozolu po perorálním podání přibližně o 30 % nižší než u srovnatelných kontrol (studie 1033IL/0014). Plazmatické koncentrace anastrozolu u dobrovolníků s jaterní cirhózou byly v rozmezí pozorovaném u normálních subjektů v jiných studiích. Plazmatické koncentrace anastrozolu pozorované v průběhu dlouhodobých studií účinnosti u pacientů s poruchou funkce jater byly v rozmezí plazmatických koncentrací anastrozolu pozorovaných u pacientů bez poruchy funkce jater. Zdánlivá clearance (Cl/F) anastrozolu po perorálním podání ve studii 1033IL/0018 nebyla u dobrovolníků s těžkou poruchou funkce ledvin (GFR < 30 ml/min) ovlivněna, což je v souladu s tím, že anastrozol je eliminován převážně metabolismem. Plazmatické koncentrace anastrozolu pozorované v průběhu dlouhodobých studií účinnosti u pacientů s poruchou funkce ledvin byly v rozmezí plazmatických koncentrací anastrozolu pozorovaných u pacientů bez poruchy funkce ledvin. Podávání anastrozolu pacientkám s těžkou poruchou funkce ledvin má být prováděno s opatrností (viz body 4.2 a 4.4). Pediatrická populace U chlapců s pubertální gynekomastií (10-17 let) vykazoval anastrozol rychlou absorpci, velký distribuční objem a pomalou eliminaci s poločasem přibližně 2 dny. Clearance anastrozolu byla nižší u

12/14

dívek (3-10 let) než u starších chlapců a expozice byla vyšší. U dívek vykazuje anastrozol velký distribuční objem a pomalou eliminaci. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu a reprodukční toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro populaci, pro kterou je přípravek indikován. Akutní toxicita Ve studiích na zvířatech byla toxicita zaznamenána pouze při vysokém dávkování. Ve studiích na akutní toxicitu u hlodavců byla LD50 anastrozolu po perorálním podání větší než 100 mg/kg/den a po intraperitoneální aplikaci větší než 50 mg/kg/den. Ve studiích na akutní toxicitu po perorálním podání u psů byla LD50 vyšší než 45 mg/kg/den. Chronická toxicita: Ve studiích na zvířatech byly nežádoucí účinky zaznamenány pouze při vysokém dávkování. Studie na toxicitu při opakovaném podávání se prováděly na potkanech a na psech. Ve studiích na toxicitu nebyly nalezeny prahové koncentrace anastrozolu, které by neměly žádný toxický účinek. Účinky, které byly vyvolány nízkými (1 mg/kg/den) a středními (pes 3 mg/kg/den, potkan 5 mg/kg/den) dávkami souvisely s farmakologickými vlastnostmi anastrozolu nebo s jeho schopností indukovat enzymy, tyto účinky nebyly doprovázeny signifikantními toxickými nebo degenerativními změnami. Mutagenita: Genetické toxikologické studie s anastrozolem prokázaly, že anastrozol nemá mutagenní ani klastogenní vlastnosti. Reprodukční toxikologie: Ve studii fertility byl odstaveným potkanům – samcům podáván perorálně anastrozol v dávce 50 nebo 400 mg/l v pitné vodě po dobu 10 týdnů. Naměřené střední hodnoty plazmatických koncentrací byly 44,4 (± 14,7) ng/ml, respektive 165 (±90) ng/ml. Ukazatele páření byly negativně ovlivněny u obou dávek, zatímco snížení plodnosti bylo zřejmé pouze u dávky 400 mg/l. Toto snížení plodnosti bylo přechodné, neboť schopnost páření i parametry plodnosti byly po 9týdenním období bez léčby podobné jako v kontrolní skupině. Perorální podávání anastrozolu samicím potkanů v dávce 1,0 mg/kg/den mělo za následek vysoký výskyt neplodnosti a v dávce 0,02 mg/kg/den zvýšily ztrátu preimplantace. Tyto účinky se objevily v klinicky relevantních dávkách. Účinek na člověka nelze vyloučit. Tyto účinky se vztahují k farmakologickému účinku látky a zcela vymizely po pěti týdnech od vysazení anastrozolu. Perorální podávání anastrozolu březím samicím potkanů a králíků nemělo teratogenní účinky v dávkách 1,0, resp. 0,2 mg/kg/den. Účinky, které byly pozorovány (zvětšení placenty u potkanů a ztráta březosti u králíků), se vztahovaly k farmakologickému účinku látky. Přežívání mláďat potkanů bylo negativně ovlivněno, pokud byl samicím podáván anastrozol v dávkách 0,02 mg/kg/den a vyšších (od 17. dne březosti do 22. dne po vrhu). Tato zjištění souvisejí s farmakologickým účinkem anastrozolu na průběh vrhu. Nebyly pozorovány nežádoucí účinky na chování a reprodukční schopnosti první generace mláďat, které by mohly souviset s podáváním anastrozolu březí samici. Kancerogenní potenciál: Výsledky dvouleté studie kancerogenity u potkanů ukázaly zvýšený výskyt jaterních neoplazmat a děložních stromálních polypů u samic a zvýšení četnosti výskytu tyroidních adenomů u samců pouze po podání vysokých dávek (25 mg/kg/den). Tyto změny byly zjištěny při dávkování, které 100krát převyšuje expozici u člověka po podání terapeutických dávek, a z tohoto důvodu se předpokládá, že tyto nálezy nemají klinický význam při léčbě pacientů anastrozolem.

13/14

Výsledky dvouleté studie kancerogenity u myší prokázaly vznik benigních ovariálních tumorů a změny ve výskytu lymforetikulárních neoplazmat (méně histiocytických sarkomů u samic a více úhynů jako důsledek lymfomů). Tyto nálezy jsou pokládány za druhově specifické projevy inhibice aromatázy u myší, a nemají proto z klinického hlediska význam pro léčbu člověka anastrozolem. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Monohydrát laktózy Povidon Sodná sůl karboxymethylškrobu Magnesium-stearát Hypromelosa Makrogol Bavlníkový olej Modifikovaný škrob Oxid titaničitý 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 5 let 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 6.5 Druh obalu a velikosti balení PVC/Al blistr (průhledný), krabička. Velikost balení: 28, 42, 56, 70, 84 a 98 potahovaných tablet. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI HEATON k.s., Na Pankráci 332/14 Praha 4 Česká republika 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO /REGISTRAČNÍ ČÍSLA 44/030/08-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE Datum první registrace: 12. 3. 2008 Datum posledního prodloužení registrace: 22. 1. 2014 10. DATUM REVIZE TEXTU 17. 6. 2025

14/14