Alprolix 3000 iu

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

ALPROLIX 250 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok ALPROLIX 500 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok ALPROLIX 1000 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok ALPROLIX 2000 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok ALPROLIX 3000 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

ALPROLIX 250 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok Jedna injekční lahvička obsahuje nominálně 250 IU lidského koagulačního faktoru IX (rDNA), eftrenonacogum alfa. Po rekonstituci obsahuje přípravek ALPROLIX přibližně 250 IU (50 IU/ml) lidského koagulačního faktoru IX (rDNA), eftrenonacogum alfa. ALPROLIX 500 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok Jedna injekční lahvička obsahuje nominálně 500 IU lidského koagulačního faktoru IX (rDNA), eftrenonacogum alfa. Po rekonstituci obsahuje přípravek ALPROLIX přibližně 500 IU (100 IU/ml) lidského koagulačního faktoru IX (rDNA), eftrenonacogum alfa. ALPROLIX 1000 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok Jedna injekční lahvička obsahuje nominálně 1 000 IU lidského koagulačního faktoru IX (rDNA), eftrenonacogum alfa. Po rekonstituci obsahuje přípravek ALPROLIX přibližně 1 000 IU (200 IU/ml) lidského koagulačního faktoru IX (rDNA), eftrenonacogum alfa. ALPROLIX 2000 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok Jedna injekční lahvička obsahuje nominálně 2 000 IU lidského koagulačního faktoru IX (rDNA), eftrenonacogum alfa. Po rekonstituci obsahuje přípravek ALPROLIX přibližně 2 000 IU (400 IU/ml) lidského koagulačního faktoru IX (rDNA), eftrenonacogum alfa. ALPROLIX 3000 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok Jedna injekční lahvička obsahuje nominálně 3 000 IU lidského koagulačního faktoru IX (rDNA), eftrenonacogum alfa. Po rekonstituci obsahuje přípravek ALPROLIX přibližně 3 000 IU (600 IU/ml) lidského koagulačního faktoru IX (rDNA), eftrenonacogum alfa. Účinnost (IU) se stanovuje podle Evropského lékopisu jednofázovým koagulačním testem. Specifická aktivita přípravku ALPROLIX je 55-84 IU/mg proteinu.

Eftrenonakog alfa (rekombinantní lidský koagulační faktor IX, Fc fúzní protein (rFIXFc)) obsahuje 867 aminokyselin. Je to přípravek faktoru o vysoké čistotě, který se vyrábí rekombinantní DNA technologií v buněčné linii na humánních embryonálních ledvinách (HEK) bez přídavku jakékoliv bílkoviny lidského či zvířecího původu během kultivace buněk, čištění či konečné úpravy přípravku. Pomocná látka se známým účinkem 0,3 mmol (6,4 mg) sodíku v injekční lahvičce. 0,5 mg polysorbátu 20 v injekční lahvičce. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok. Prášek: lyofilizovaný, bílý až téměř bílý prášek nebo koláč lyofilizátu. Rozpouštědlo: čirý až bezbarvý roztok. pH: 6,5 až 7,5 Osmolalita: 255 až 345 mosmol/kg

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Léčba a prevence krvácení u pacientů s hemofilií B (vrozený deficit faktoru IX). Přípravek ALPROLIX lze používat ve všech věkových skupinách. 4.2

Dávkování a způsob podání

Léčba se má provádět pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s léčbou hemofilie. Monitorování léčby V průběhu léčby je doporučeno provádět příslušné stanovení hladiny faktoru IX za účelem získání vodítka pro velikost podávané dávky i četnost opakovaných aplikací. U jednotlivých pacientů se může jejich odpověď na faktor IX lišit dosahováním různých poločasů a hodnot obnovy. Dávka podle tělesné hmotnosti může vyžadovat úpravu u pacientů s nízkou tělesnou hmotností nebo nadváhou. Zvláště u velkých chirurgických výkonů je přesné monitorování substituční léčby pomocí koagulačního vyšetření (aktivita faktoru IX v plazmě) nepostradatelné. Při použití jednofázového vyšetření koagulace na základě in vitro tromboplastinového času (aPTT) pro stanovení aktivity faktoru IX u vzorků krve pacientů mohou být výsledky aktivity faktoru IX významně ovlivněny jak typem aPTT reagencie, tak referenčním standardem použitým v testu. To je zvláště důležité při změně laboratoře a/nebo reagencie používaného v testu. Měření pomocí jednofázového koagulačního testu s použitím reagencie aPTT na bázi kaolinu pravděpodobně povede k podhodnocení úrovně aktivity.

Dávkování Dávkování a trvání substituční terapie závisí na závažnosti nedostatku faktoru IX, na místě a rozsahu krvácení a na klinickém stavu pacienta. Počet podávaných jednotek faktoru IX se vyjadřuje v mezinárodních jednotkách (International Units, IU), které jsou stanovené oproti současnému standardu WHO pro léčivé přípravky obsahující faktor IX. Aktivita FIX v plazmě se vyjadřuje buď v procentech (vzhledem k normální lidské plazmě) nebo v IU (vzhledem k mezinárodnímu standardu pro FIX v plazmě). 1 mezinárodní jednotka (IU) aktivity rekombinantního faktoru IX Fc odpovídá množství faktoru IX v 1 ml normální lidské plazmy. Léčba on demand Výpočet požadované dávky rekombinantního faktoru IX Fc vychází z empirického předpokladu, že podání 1 IU faktoru IX na kg tělesné hmotnosti zvýší aktivitu FIX v plazmě o 1 % normální aktivity (IU/dl). Požadovaná dávka se stanoví podle následujícího vzorce: Požadovaný počet jednotek = tělesná hmotnost (kg) × požadovaný vzestup FIX (%) (IU/dl) × {reciproční hodnota pozorovaného recovery (IU/kg na IU/dl)} Množství, které se má podat, a frekvence podávání mají vždy směřovat ke klinické účinnosti v individuálním případě. Pokud je nutná opakovaná dávka pro kontrolu krvácení, má se přihlížet k prodlouženému poločasu přípravku ALPROLIX (viz bod 5.2). Neočekává se zpoždění doby do dosažení maximální aktivity. V případě následujících hemoragických příhod nemá aktivita faktoru IX během daného období klesnout pod stanovenou hladinu plazmatické aktivity (v % normálu nebo IU/dl). Tabulka 1 může posloužit jako návod pro stanovení dávky v případech krvácení a při chirurgických výkonech:

Tabulka 1: Návod pro dávkování přípravku ALPROLIX pro léčbu krvácivých příhod a chirurgických výkonů Stupeň krvácení/typ Požadovaná hladina Frekvence dávkování (hodiny) / délka chirurgického výkonu FIX (%) (IU/dl) trvání léčby (dny) Krvácení Časný hemartros, krvácení do svalů nebo do ústní dutiny

20-40

Injekci opakovat každých 48 hodin, dokud se krvácení nezastaví, což se projeví ústupem bolesti nebo zahojením.

Rozsáhlejší hemartros, krvácení do svalů nebo hematom Život ohrožující krvácení

30-60

Injekci opakovat každých 24 až 48 hodin, dokud bolest a akutní potíže neustoupí.

60-100

Injekci opakovat každých 8 až 24 hodin, dokud nepomine ohrožení.

30-60

Injekci opakovat za 24 hodin, podle potřeby až do zahojení 1.

80-100 (před a po operaci)

Injekci opakovat každých 8 až 24 hodin podle potřeby, dokud nedojde k uspokojivému zahojení rány, potom pokračovat v léčbě nejméně dalších 7 dní a udržovat aktivitu FIX mezi 30-60 % (IU/dl).

Chirurgický výkon Menší chirurgický výkon včetně extrakce zubu Velký chirurgický výkon

1 U některých pacientů a za některých okolností může být interval dávkování prodloužen až na 48 hodin (viz bod 5.2 pro farmakokinetické údaje).

Profylaxe V případě dlouhodobé profylaxe krvácení se doporučuje úvodní režim buď:

• 50 IU/kg jednou týdně, s úpravou dávky podle odpovědi pacienta nebo
• 100 IU/kg jednou za každých 10 dnů, s úpravou intervalu mezi dávkami podle odpovědi pacienta. Někteří pacienti, kteří jsou dobře kontrolováni na režimu dávkování každých 10 dnů, mohou být léčeni v intervalu 14 dnů nebo delším. Nejvyšší doporučená dávka pro profylaxi je 100 IU/kg. Starší populace Zkušenosti u pacientů ve věku ≥65 let jsou omezené. Pediatrická populace U dětí ve věku do 12 let mohou být nutné vyšší nebo častější dávky a doporučená úvodní dávka je 50-60 IU/kg každých 7 dnů. U dospívajících ve věku 12 let a starších platí stejná doporučení jako u dospělých. Viz body 5.1 a 5.2. Nejvyšší doporučená dávka pro profylaxi je 100 IU/kg. Způsob podání Intravenózní podání. V případě podání přípravku pacientem nebo pečovatelem je nutné příslušné proškolení.

5. Přípravek ALPROLIX má být podáván intravenózně injekcí během několika minut. Rychlost podávání má

být stanovena podle úrovně pohodlí pacienta a nemá přesáhnout 10 ml/min. Návod k rekonstituci tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sledovatelnost Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže. Hypersenzitivita U přípravku ALPROLIX byly hlášeny hypersenzitivní reakce alergického typu. Pokud se objeví příznaky hypersenzitivity, pacienti mají být poučeni, aby okamžitě ukončili používání léčivého přípravku a kontaktovali svého lékaře. Pacienti mají být informováni o časných známkách hypersenzitivních reakcí, jako je kopřivka, generalizovaná kopřivka, tlak na hrudi, sípot, hypotenze a anafylaxe. V případě anafylaktického šoku je nutné dodržovat všeobecné lékařské postupy pro léčbu šoku. Inhibitory Po opakované léčbě přípravky obsahujícími lidský koagulační faktor IX mají být pacienti monitorováni s ohledem na výskyt neutralizačních protilátek (inhibitorů), které mají být kvantifikovány v Bethesda jednotkách (BU) pomocí vhodného biologického testu. V literatuře byly zaznamenány údaje prokazující korelaci mezi výskytem inhibitoru faktoru IX a alergickými reakcemi. Pacienti s alergickými reakcemi proto mají být vyšetřeni na přítomnost inhibitoru. Je třeba mít na paměti, že pacienti s inhibitory faktoru IX mohou mít zvýšené riziko anafylaxe při následné expozici faktoru IX. Z důvodu rizika alergických reakcí na přípravky obsahující faktor IX má být úvodní podání faktoru IX prováděno podle úsudku lékaře a pod dohledem lékaře při zajištění možnosti náležité léčby alergických reakcí. Tromboembolismus Z důvodu možného rizika trombotických komplikací u přípravků obsahujících faktor IX má být zahájeno klinické sledování výskytu časných známek trombotické a konsumpční koagulopatie s vhodným biologickým testováním při podávání tohoto přípravku pacientům s onemocněním jater, po operaci, novorozencům nebo pacientům s rizikem trombotické příhody nebo diseminované intravaskulární koagulace (DIK). Přínos léčby přípravkem ALPROLIX v těchto situacích má být zvažován oproti riziku těchto komplikací. Kardiovaskulární příhody U pacientů se stávajícími kardiovaskulárními rizikovými faktory může substituční léčba pomocí přípravků obsahujících faktor IX zvýšit kardiovaskulární riziko.

6. Komplikace související s použitím katétru

Pokud je nutné použití centrálního žilního katétru (CŽK), je nutno zvážit riziko komplikací spojené s jeho použitím, včetně lokálních infekcí, bakteriemie a trombózy v místě zavedení katétru. Pediatrická populace Uvedená upozornění a preventivní opatření platí pro dospělé i děti. Upozornění na pomocné látky Sodík Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné injekční lahvičce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. Bude-li při léčbě použito více injekčních lahviček, je třeba vzít v úvahu celkový obsah sodíku. Polysorbát Tento léčivý přípravek obsahuje 0,5 mg polysorbátu 20 v jedné injekční lahvičce. Polysorbáty mohou způsobit alergické reakce. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly hlášeny žádné interakce přípravku ALPROLIX s jinými léčivými přípravky. Nebyly provedeny žádné studie interakcí. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství a kojení S přípravkem ALPROLIX se neprováděly reprodukční studie na zvířatech. Byla provedena studie placentárního přenosu u myší (viz bod 5.3). Vzhledem k vzácnému výskytu hemofilie B u žen nejsou k dispozici zkušenosti týkající se použití faktoru IX během těhotenství a kojení. Proto má být faktor IX používán během těhotenství a kojení pouze tehdy, pokud je to jednoznačně indikováno. Fertilita Nejsou k dispozici žádné údaje o fertilitě. Na zvířatech nebyly provedeny žádné studie fertility s přípravkem ALPROLIX. 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek ALPROLIX nemá žádný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu Vzácně byly pozorovány hypersenzitivita nebo alergické reakce (které mohou zahrnovat angioedém, pálení a píchání v místě podání infuze, zimnici, zrudnutí, generalizovanou kopřivku, bolest hlavy, kopřivku, hypotenzi, letargii, nauzeu, neklid, tachykardii, tíseň na hrudi, brnění, zvracení, sípot), které mohou v některých případech vyústit v těžkou anafylaxi (včetně šoku). V některých případech se tyto reakce vyvinuly v závažnou anafylaxi a objevily se v úzké časové souvislosti s objevením inhibitorů faktoru IX (viz také bod 4.4). Byl hlášen nefrotický syndrom po pokusu o navození imunitní tolerance u pacientů s hemofilií B s inhibitory faktoru IX a anamnézou alergické reakce.

7. U pacientů s hemofilií B se mohou vytvořit neutralizační protilátky (inhibitory) proti faktoru IX. Pokud se

takové inhibitory objeví, projeví se jako nedostatečná klinická odpověď. V takových případech se doporučuje vyhledat specializované pracoviště k léčbě hemofilie. Existuje možné riziko tromboembolických epizod po podání přípravků s obsahem faktoru IX, přičemž toto riziko je vyšší u přípravků s nižší čistotou. Používání přípravků s obsahem faktoru IX s nízkou čistotou bylo spojeno s případy infarktu myokardu, diseminované intravaskulární koagulace, žilní trombózy a plicní embolizace. Používání faktoru IX s vysokou čistotou vzácně souviselo s tromboembolickými komplikacemi. Tabulkový seznam nežádoucích účinků Dříve léčení pacienti: V klinických studiích fáze III a v prodloužené studii bylo sledováno celkem 153 pacientů se závažnou hemofilií B. Nežádoucí příhody byly sledovány po celkovou dobu 561 pacientoroků. Celkový počet dnů expozice byl 26 106 s mediánem 165 (rozmezí 1 až 528) dnů expozice na pacienta. Dosud neléčení pacienti: V jedné klinické studii bylo sledováno celkem 33 pacientů se závažnou hemofilií B. Nežádoucí příhody byly sledovány po celkovou dobu 57,51 pacientoroků. Celkový počet dnů expozice byl 2 233 s mediánem 76 (rozmezí 1 až 137) dnů expozice na pacienta. Tabulka 2 uvedená níže vychází z klasifikace orgánových systémů MedDRA (SOC a preferovaná úroveň termínu). Frekvence byly hodnoceny podle následující konvence: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). Tabulka uvádí nežádoucí účinky hlášené v klinických studiích a zjištěné při používání po uvedení přípravku na trh. Tabulka 2: Nežádoucí účinky hlášené u přípravku ALPROLIX Třídy orgánových systémů dle MedDRA Nežádoucí účinky

Srdeční poruchy

Inhibice faktoru IX Hypersenzitivita Anafylaktická reakce Anafylaktický šok Snížená chuť k jídlu Bolest hlavy Závrať Dysgeuzie Palpitace

Kategorie dle frekvence Časté1 Časté1 Není známo Není známo Méně časté Časté Méně časté Méně časté Méně časté

Cévní poruchy

Hypotenze

Méně časté

Gastrointestinální poruchy

Orální parestezie Zápach z úst Obstrukční uropatie Hematurie Renální kolika Erytém v místě podání injekce Únava Bolest v místě podání infuze

Časté Méně časté Časté Méně časté Méně časté Časté Méně časté Méně časté

Poruchy krve a lymfatického systému Poruchy imunitního systému Poruchy metabolismu a výživy Poruchy nervového systému

Poruchy ledvin a močových cest Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

8. Frekvence vychází z výskytu u dříve neléčených pacientů. Obě příhody – jak inhibice faktoru IX, tak

hypersenzitivita – se vyskytly u jednoho dosud neléčeného pacienta ve studii IV. Viz Popis vybraných nežádoucích účinků. 1

Popis vybraných nežádoucích účinků V průběhu programu klinických studií se u jednoho pacienta (dosud neléčeného) ve studii IV vyvinul nízký titr inhibitoru faktoru IX související s hypersenzitivitou (viz bod 5.1). Po uvedení přípravku na trh byl pozorován vývoj inhibitoru faktoru IX a hypersenzitivita (včetně anafylaxe). Pediatrická populace Očekává se, že frekvence, typ a závažnost nežádoucích účinků u dětí bude podobná jako u dospělých. Rozsah a věková charakteristika bezpečnostní databáze u dětí je uvedena v bodě 5.1 Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

Účinky vyšších než doporučených dávek přípravku ALPROLIX nebyly popsány. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Hemostatika, koagulační faktor IX, ATC kód: B02BD04 Mechanismus účinku Faktor IX je glykoprotein s jedním řetězcem s molekulovou hmotností přibližně 55 000 daltonů. Je to koagulační faktor závislý na vitaminu K. Faktor IX je aktivován faktorem XIa ve vnitřním systému koagulační kaskády a komplexem faktoru VII/tkáňového faktoru ve vnějším systému. Aktivovaný faktor IX v kombinaci s aktivovaným faktorem VIII aktivuje faktor X. Aktivovaný faktor X transformuje protrombin na trombin. Trombin následně transformuje fibrinogen na fibrin a dochází k vytvoření sraženiny. Hemofilie B je pohlavně vázaná dědičná porucha srážlivosti krve způsobená sníženou hladinou faktoru IX, v důsledku které dochází ke krvácení do kloubů, svalů nebo vnitřních orgánů, buď spontánnímu, nebo jako následek úrazu při nehodě či chirurgickém výkonu. Substituční léčbou se hladina faktoru IX v plazmě zvýší, díky čemuž je možná přechodná korekce deficitu faktoru a korekce sklonu ke krvácení. Přípravek ALPROLIX (eftrenonakog alfa) je dlouhodobě působící, plně rekombinantní fúzní protein, který se skládá z lidského koagulačního faktoru IX kovalentně vázaného na Fc doménu lidského imunoglobulinu G1 a je vyráběn rekombinantní DNA technologií. Fc region lidského imunoglobulinu G1 se váže na neonatální Fc receptor. Tento receptor je exprimován v průběhu života jako součást přirozeně se vyskytujícího mechanismu, který chrání imunoglobuliny před lysozomální degradací navrácením těchto proteinů zpět do oběhu, což vede k jejich dlouhému plazmatickému biologickému poločasu.

9. Klinická účinnost a bezpečnost

Bezpečnost, účinnost a farmakokinetika přípravku ALPROLIX byly hodnoceny ve 2 mezinárodních, otevřených, pivotních studiích u dříve léčených pacientů - studii fáze 3 u dospělých a dospívajících označené jako studie I a pediatrické studii fáze 3 označené jako studie II (viz Pediatrická populace). Bezpečnost a účinnost přípravku ALPROLIX byly také hodnoceny u dosud neléčených pacientů se závažnou hemofilií B (studie IV), viz Pediatrická populace. Studie I srovnávala účinnost každého ze 2 profylaktických režimů léčby (fixní týdenní interval s podáváním dávky 50 IU/kg a individualizovaný interval se 100 IU/kg začínající každých 10 dní) pro léčbu on demand. Do studie bylo zařazeno celkem 123 dříve léčených mužských pacientů (12 až 71 let) se závažnou hemofilií B (≤2 % aktivity endogenního FIX). Všichni pacienti byli léčeni přípravkem ALPROLIX a byli sledováni po dobu až 77 týdnů. Ze 123 pacientů, kteří dokončili studii I, bylo 93 zařazeno do studie III (prodloužená studie) s mediánem doby následného sledování 6,5 roku. Je třeba poznamenat, že četnosti krvácení přepočtené na jeden rok (annualised bleeding rate - ABR) nejsou srovnatelné mezi různými koncentráty faktoru a mezi různými klinickými studiemi. Profylaxe ve fixních týdenních a individualizovaných intervalech Medián týdenní dávky ve studii I u pacientů v rameni s fixním týdenním intervalem byl 45,17 IU/kg (interkvartilní rozmezí (IQR) 38,1-53,7). Odpovídající medián ABR u pacientů hodnotitelných z hlediska účinnosti dosáhl 2,95 (IQR: 1,01-4,35) a v průběhu studie III zůstal na podobné hodnotě (1,85 (IQR: 0,76-4,0)). Ve studii III byl u pacientů zaznamenán medián spontánního krvácení do kloubů v hodnotě 0,38 (IQR: 0,00-1,43). U pacientů ve studii I v profylaktickém rameni s individualizovaným intervalem byl medián intervalu podávání dávek 12,53 dnů (IQR: 10,4-13,4). Odpovídající medián ABR byl 1,38 (IQR: 0,00-3,43) a v průběhu studie III zůstal na podobné hodnotě (1,85 (IQR: 0,76-4,0)). Intervaly podávání dávek a spotřeba faktoru zůstaly v průběhu studie III (prodloužená studie) ve srovnání se studií I u obou profylaktických režimů podobné. Žádné epizody krvácení se nevyskytly u 42 % pacientů léčených v režimu individualizované profylaxe a u 23,0 % pacientů léčených v režimu týdenní profylaxe. Podíl pacientů s ≥1 cílovým kloubem při výchozím stavu ve skupině s individualizovaným intervalem profylaxe byl nižší než ve skupině s týdenní profylaxí (27,6 % a 57,1 %, v uvedeném pořadí). Léčba krvácení Ze 636 krvácivých příhod pozorovaných během studie I bylo 90,4 % zvládnuto pomocí 1 injekce a celkem 97,3 % pomocí 2 nebo méně injekcí. Medián průměrné dávky na injekci pro léčbu epizody krvácení byl 46,07 (IQR: 32,86-57,03) IU/kg. Medián celkové dávky pro léčbu epizody krvácení byl 51,47 IU/kg (IQR: 35,21-61,73) v ramenu týdenní profylaxe, 49,62 IU/kg (IQR: 35,71-94,82) v ramenu profylaktického individualizovaného intervalu a 46,58 IU/kg (IQR: 33,33-59,41) v ramenu léčby podle potřeby. Perioperační léčba (chirurgická profylaxe) Ve studii I a studii III bylo provedeno a vyhodnoceno celkem 35 velkých chirurgických výkonů u 22 pacientů (21 dospělých a dospívajících a 1 pediatrický pacient ve věku <12 let). Z 35 velkých chirurgických výkonů vyžadovalo 28 chirurgických výkonů (80,0 %) jednu předoperační dávku pro udržení hemostázy během operace. Medián průměrné dávky na injekci pro udržení hemostázy během

10. operace byl 94,7 IU/kg (rozmezí 49 až 152 IU/kg). Celková dávka v den operace se pohybovala od 49 do

341 IU/kg a celková dávka ve 14denní pooperační fázi se pohybovala od 60 do 1 947 IU/kg. Hemostatická odpověď byla hodnocena jako vynikající nebo dobrá u 100 % velkých chirurgických výkonů. Pediatrická populace Do studie II bylo zařazeno celkem 30 dříve léčených pediatrických pacientů mužského pohlaví se závažnou hemofilií B (≤2 % aktivity endogenního FIX). Pacienti byli ve věku do 12 let (15 bylo ve věku <6 let a 15 bylo ve věku 6 až <12 let). Všichni pacienti byli léčeni přípravkem ALPROLIX a byli sledováni po dobu až 52 týdnů. Všech 30 pacientů bylo léčeno přípravkem ALPROLIX v režimu profylaktického podávání dávky počínaje 50-60 IU/kg každých 7 dnů s úpravou dávky na maximální dávku 100 IU/kg a intervalem podávání minimálně jednou týdně a maximálně dvakrát týdně. Ze 30 pacientů, kteří dokončili studii II, jich bylo do studie III (prodloužená studie) zařazeno 27. Medián doby ve studii II+III byl 2,88 roku a medián počtu dní expozice dosáhl hodnoty 166. Do studie IV bylo zařazeno 33 dosud neléčených pediatrických pacientů se závažnou hemofilií B (≤ 2 % aktivity endogenního FIX). Medián věku při zařazení byl 0,6 roku (rozmezí 0,08 až 2 roky), 78,8 % subjektů bylo mladších než 1 rok. Celkový medián počtu týdnů léčby přípravkem ALPROLIX byl 83,01 (rozmezí 6,7 až 226,7 týdnů) a celkový medián počtu dnů expozice byl 76 dnů (rozmezí 1 až 137 dnů). Režim individualizované profylaxe Ve studii II byl medián průměrné týdenní dávky přípravku ALPROLIX 59,40 IU/kg (interkvartilní rozmezí 52,95 až 64,78 IU/kg) u pacientů ve věku <6 let a 57,78 IU/kg (interkvartilní rozmezí 51,67 až 65,01 IU/kg) u pacientů ve věku 6 až <12 let. Medián intervalu podávání byl celkově 6,99 dne (interkvartilní rozmezí 6,94 až 7,03) bez rozdílu ve středním intervalu dávkování mezi věkovými kohortami. S výjimkou jednoho pacienta, jehož poslední předepsaná dávka byla 100 IU/kg každých 5 dnů, byly u dalších 29 pacientů poslední předepsané dávky až 70 IU/kg každých 7 dnů. U 33 % pediatrických pacientů nebyly zaznamenány žádné epizody krvácení. Intervaly podávání dávek a spotřeba faktoru zůstaly v průběhu studie III ve srovnání se studií II podobné. Medián četnosti krvácení přepočtené na jeden rok u pacientů ve věku <12 let hodnotitelných z hlediska účinnosti byl ve studii II 1,97 (interkvartilní rozmezí 0,00 až 3,13) a v průběhu studie III (prodloužená studie) zůstal podobný. U dosud neléčených pacientů (studie IV) byl medián průměrné týdenní dávky přípravku ALPROLIX 57,96 IU/kg (interkvartilní rozmezí 52,45 až 65,06 IU/kg) a medián průměrného intervalu dávkování byl 7 dní (interkvartilní rozmezí 6,95 až 7,12 dnů). Intervaly dávkování a spotřeba faktoru zůstaly ve studii IV podobné, jako byly hodnoty těchto faktorů ve studiích II a III. Ve skupině dosud neléčených pacientů, kteří podstupovali profylaktickou léčbu, nedošlo u 8 (28,6 %) subjektů k žádné krvácivé epizodě. Celkový medián ABR u subjektů v profylaktickém léčebném režimu byl 1,24 (interkvartilní rozmezí 0,0 až 2,49). Léčba epizod krvácení Ze 60 krvácivých příhod pozorovaných během studie II bylo 75 % zvládnuto pomocí 1 injekce a celkem 91,7 % pomocí 2 nebo méně injekcí. Medián průměrné dávky na injekci pro léčbu epizody krvácení byl 63,51 (interkvartilní rozmezí 48,92 až 99,44) IU/kg. Medián celkové dávky pro léčbu epizody krvácení byl 68,22 IU/kg (interkvartilní rozmezí 50,89 až 126,19).

Z 58 příhod krvácení pozorovaných u dosud neléčených pacientů, kteří podstupovali profylaktickou léčbu ve studii IV, bylo 87,9 % příhod kontrolováno pomocí 1 injekce; celkově bylo 96,6 % epizod krvácení kontrolováno pomocí 2 nebo méně injekcí. Medián průměrné dávky na injekci k léčbě krvácivé epizody byl 71,92 IU/kg (interkvartilní rozmezí 52,45 až 100,81 IU/kg). Medián celkové dávky k léčbě krvácivé epizody byl 78,74 IU/kg (interkvartilní rozmezí 53,57 až 104,90 IU/kg). 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Všechny farmakokinetické studie s přípravkem ALPROLIX byly provedeny u dříve léčených pacientů se závažnou hemofilií B. Údaje prezentované v tomto bodě byly získány v jednofázových testech srážlivosti s použitím reagencie aPTT na bázi křemíku kalibrovaného proti plazmatickým standardům faktoru IX. Farmakokinetické vlastnosti byly hodnoceny u 22 pacientů (≥19 let) léčených přípravkem ALPROLIX (rFIXFc). Po období bez léčby v trvání minimálně 120 hodin (5 dnů) dostali pacienti jednotlivou dávku 50 IU/kg. Farmakokinetické vzorky byly shromážděny před dávkou a pak následně v 11 časových bodech až do 240 hodin (10 dnů) po podání dávky. Farmakokinetické parametry non-kompartmentové analýzy po podání dávky 50 IU/kg přípravku ALPROLIX jsou uvedeny v tabulce 3. Tabulka 3: Farmakokinetické parametry přípravku ALPROLIX (dávka 50 IU/kg) ALPROLIX (95% IS) N=22 0,92 (0,77-1,10) 31,58 (28,46-35,05) 46,10 (38,56-55,11) 3,17 (2,85-3,51) 77,60 (70,05-85,95) 5,03 (3,20-7,89) 82,12 (71,39-94,46) 95,82 (88,44-106,21) 303,4 (275,1-334,6) 11,22 (10,20-12,35)

Farmakokinetické parametry1 Přírůstková recovery (IU/dl na IU/kg) AUC/Dávka (IU*h/dl na IU/kg) Cmax (IU/dl) CL (ml/h/kg) t½ (h) t½α (h)2 t½β (h)2 MRT (h) Vss (ml/kg) Čas do 1 % (dny)2

1 Farmakokinetické parametry jsou uvedeny jako geometrický průměr (95% IS)

2 Tyto farmakokinetické parametry byly získány kompartmentovou analýzou Zkratky: IS = interval spolehlivosti; Cmax= maximální aktivita; AUC = plocha pod křivkou aktivita FIX - čas; t½α = distribuční poločas; t½β = eliminační poločas; t½= terminální biologický poločas; CL = clearance; Vss = distribuční objem v ustáleném stavu; MRT = průměrný rezidenční čas.

Eliminační poločas (82 hodin) je ovlivněn Fc oblastí, u které bylo na zvířecích modelech prokázáno, že je řízena cyklickými mechanismy neonatálního FC receptoru.

Na základě údajů o aktivitě FIX od 161 pacientů všech věkových skupin (2-76 let) s tělesnou hmotností od 12,5 kg do 186,7 kg ve třech klinických studiích (12 pacientů ve studii fáze 1/2a, 123 pacientů ve studii fáze I a 26 pacientů ve studii fáze II) byl vytvořen populační farmakokinetický model. Odhad CL pro typického dospělého pacienta s tělesnou hmotností 70 kg je 2,30 dl/h a distribuční objem v ustáleném stavu je 194,8 dl. Pozorovaný profil průměrné (SD) doby aktivity po jedné dávce přípravku ALPROLIX u pacientů s těžkou hemofilií B je uveden níže (viz tabulka 4). Tabulka 4: Pozorovaná průměrná (SD) aktivita FIX [IU/dl] po jedné dávce přípravku ALPROLIX1 (rFIXFc) u pacientů ve věku ≥12 let Dávka (IU/kg)

10 minut

1h

3h

6h

24 h

48 h

96 h

144 h

168 h

192 h

240 h

288 h

52,9 (30,6)

34,5 (7,3)

28,7 (6,7)

25,1 (5,1)

15,1 (3,9)

9,7 (3,0)

5,0 (1,6)

3,4 (1,1)

3,2 (1,9)

2,6 (1,0)

2,1 (0,9)

NA

112 (24)

NA

77,1 (12,8)

NA

36,7 (8,0)

21,8 (4,8)

10,1 (2,6)

NA

4,81 (1,67)

NA

2,86 (0,98)

2,30 (0,94)

1 Viz bod 4.2; NA: není k dispozici

Pediatrická populace Farmakokinetické parametry přípravku ALPROLIX byly stanoveny pro dospívající ve studii I (odběr vzorků na farmakokinetické vyšetření byl proveden před podáním dávky s následným hodnocením při více časových bodech až do 336 hodin (14 dnů) po podání dávky) a u dětí ve studii II (odběr vzorků na farmakokinetické vyšetření byl proveden před podáním dávky s následným hodnocením při 7 časových bodech až do 168 hodin (7 dnů) po podání dávky). Tabulka 5 uvádí farmakokinetické parametry vypočtené z pediatrických údajů u 35 pacientů ve věku do 18 let. Tabulka 5: Srovnání FK parametrů přípravku ALPROLIX (rFIXFc) podle věkové kategorie FK parametry1 IR (IU/dl na IU/kg) AUC/dávka (IU*h/dl na IU/kg) t½ (h) MRT (h) CL (ml/h/kg) Vss (ml/kg)

<6 let (2, 4)

Studie II

N = 11 0,5989 (0,5152; 0,6752) 22,71 (20,32; 25,38) 66,49 (55,86; 79,14) 83,65 (71,76; 97,51) 4,365 (3,901; 4,885) 365,1 (316,2; 421,6)

6 až <12 let (6, 10)

Studie I 12 až <18 let (12, 17)

N = 13 0,7170 (0,6115; 0,8407) 28,53 (24,47; 33,27) 70,34 (60,95; 81,17) 82,46 (72,65; 93,60) 3,505 (3,006; 4,087) 289,0 (236,7; 352,9)

N = 11 0,8470 (0,6767; 1,0600) 29,50 (25,13; 34,63) 82,22 (72,30; 93,50) 93,46 (81,77; 106,81) 3,390 (2,888; 3,979) 316,8 (267,4; 375,5)

1 Farmakokinetické parametry odvozené z non-kompartmentové analýzy jsou uvedeny jako geometrický průměr (95% IS)

Zkratky: IS = interval spolehlivosti; IR = přírůstková recovery; AUC = plocha pod křivkou aktivita FIX - čas; t½ = terminální biologický poločas; MRT = střední rezidenční čas; CL = clearance; Vss = distribuční objem v ustáleném stavu

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě testu trombogenicity u králíků (Wesslerův model stázy) a studií toxicity po opakovaném podávání (které zahrnovaly hodnocení lokální toxicity, samčích reprodukčních orgánů a elektrokardiografické parametry) u potkanů a opic neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Studie hodnotící genotoxicitu, kancerogenní potenciál, reprodukční toxicitu nebo embryofetální vývoj nebyly provedeny. Ve studii placentárního přenosu bylo prokázáno, že eftrenonakog alfa (rFIXFc) prochází u myší placentou v malých množstvích. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Prášek Sacharosa Histidin Mannitol Polysorbát 20 Hydroxid sodný (pro úpravu pH) Kyselina chlorovodíková (pro úpravu pH) Rozpouštědlo Chlorid sodný Voda pro injekci 6.2

Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky. Je třeba používat pouze dodávanou infuzní soupravu, protože v důsledku adsorpce lidského koagulačního faktoru IX na vnitřní povrch některých injekčních zařízení může dojít k selhání léčby. 6.3

Doba použitelnosti

Neotevřená injekční lahvička 4 roky Během doby použitelnosti může být přípravek uchováván při pokojové teplotě (do 30 °C) po jedno nepřetržité období nepřesahující 6 měsíců. Jakmile byl přípravek jednou vyjmut z chladničky, je nutné na obalu vyznačit datum, kdy k tomu došlo. Po uchovávání při pokojové teplotě nesmí být přípravek vrácen do chladničky. Přípravek se nesmí používat po uplynutí doby použitelnosti uvedené na injekční lahvičce nebo šest měsíců po vyjmutí vnějšího obalu z chladničky, cokoli nastane jako první. Po rekonstituci Chemická a fyzikální stabilita byla prokázána po dobu 6 hodin, když je přípravek uchováván při pokojové teplotě (až do 30 °C). Přípravek musí být zlikvidován, pokud není použit během 6 hodin. Z mikrobiologického hlediska by měl být přípravek použit okamžitě po rekonstituci. Není-li použit okamžitě, přechází zodpovědnost za dobu a podmínky uchovávání přípravku po otevření a před použitím na uživatele. Chraňte před přímým slunečním světlem. 14

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.3. 6.5

Druh obalu a obsah balení a zvláštní vybavení pro použití a podání

Jedno balení obsahuje: prášek v injekční lahvičce (sklo třídy 1) s chlorbutylovou pryžovou zátkou, 5 ml rozpouštědla v předplněné injekční stříkačce (sklo třídy 1) s brombutylovou pryžovou pístovou zátkou, nástavec pístu, sterilní adaptér injekční lahvičky pro rekonstituci, sterilní infuzní souprava, tampón(y) napuštěné alkoholem, náplast(i), gázový(é) polštářek(ky). Balení po 1. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Prášek na injekci v každé injekční lahvičce musí být rekonstituován dodávaným rozpouštědlem (roztok chloridu sodného) z předplněné injekční stříkačky pomocí sterilního adaptéru injekční lahvičky na rekonstituci. S injekční lahvičkou se má jemně kroužit, dokud se všechen prášek nerozpustí. Rekonstituovaný roztok má být čirý až mírně opalescentní a bezbarvý. Rekonstituovaný léčivý přípravek je třeba před podáním zkontrolovat zrakem, zda neobsahuje částečky hmoty a nedošlo ke změně barvy. Nepoužívejte roztoky, které jsou zakalené nebo které obsahují usazeninu. Přípravek je určený pouze k jednorázovému použití. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Instrukce pro přípravu a podávání Postupy uvedené níže popisují návod k přípravě a podávání přípravku ALPROLIX. Přípravek ALPROLIX se podává v intravenózní (i.v.) (nitrožilní) injekci po rozpuštění prášku na injekci v rozpouštědle dodávaném v předplněné injekční stříkačce. Balení přípravku ALPROLIX obsahuje:

A) 1 injekční lahvička s práškem B) 5 ml rozpouštědla v předplněné injekční stříkačce C) 1 nástavec pístu D) 1 adaptér injekční lahvičky E) 1 infuzní souprava F) 2 alkoholové tampóny G) 2 náplasti H) 1 gázový polštářek

Přípravek ALPROLIX se nemá míchat s jinými injekčními nebo infuzními roztoky. Před otevřením balení si umyjte ruce. Příprava: 1.

Zkontrolujte název a sílu balení, abyste se ujistil(a), že obsahuje správný lék. Zkontrolujte dobu použitelnosti na vnějším obalu přípravku ALPROLIX. Nepoužívejte přípravek po uplynutí doby použitelnosti.

Pokud byl přípravek ALPROLIX uchováván v chladničce, ponechte přípravek ALPROLIX (A) a injekční stříkačku s rozpouštědlem (B) zahřát na pokojovou teplotu. Nepoužívejte vnější zdroj tepla.

Postavte injekční lahvičku na čistý a rovný povrch. Sejměte pojistné plastové víčko z injekční lahvičky.

Otřete horní část injekční lahvičky jedním z tampónů napuštěných alkoholem (F), které jsou součástí balení, a nechte ji oschnout. Nedotýkejte se horní části injekční lahvičky a po očištění zabraňte jejímu kontaktu s jakýmkoli předmětem.

Sloupněte ochranný papírový kryt z průhledného plastového adaptéru injekční lahvičky (D). Nevyndávejte adaptér z jeho ochranného víčka. Nedotýkejte se vnitřní části balení adaptéru injekční lahvičky.

Postavte injekční lahvičku na rovný povrch. Držte adaptér injekční lahvičky v ochranném víčku a nasaďte jej přímo přes horní část injekční lahvičky. Stlačte pevně adaptér, dokud se nezacvakne na horní část injekční lahvičky a jeho hrot nepronikne přes zátku injekční lahvičky.

Připojte nástavec pístu (C) na injekční stříkačku s rozpouštědlem zasunutím hrotu pístu do otvoru v pístu injekční stříkačky. Otočte nástavcem pístu pevně ve směru hodinových ručiček, dokud není bezpečně usazen v pístu injekční stříkačky.

Odlomte bílé bezpečnostní plastové víčko z injekční stříkačky s rozpouštědlem ohnutím v místě perforace víčka, dokud se neulomí. Položte víčko stranou horní částí směřující dolů na rovný povrch. Nedotýkejte se vnitřní části víčka ani hrotu injekční stříkačky.

Sejměte ochranné víčko z adaptéru a zlikvidujte jej.

Připojte injekční stříkačku s rozpouštědlem na adaptér injekční lahvičky zasunutím hrotu injekční stříkačky do otvoru adaptéru. Pevně zatlačte a otočte injekční stříkačkou ve směru hodinových ručiček, dokud není bezpečně připojena.

Pomalu stlačte nástavec pístu a vstříkněte veškeré rozpouštědlo do injekční lahvičky s přípravkem ALPROLIX.

S injekční stříkačkou stále připojenou k adaptéru a stlačeným nástavcem pístu rozpusťte prášek jemnými krouživými pohyby injekční lahvičky. Netřepejte.

Před podáním musíte výsledný roztok zkontrolovat zrakem. Roztok by měl být čirý až mírně opalescentní (perleťově se lesknoucí) a bezbarvý. Nepoužívejte roztok, pokud je zakalený nebo obsahuje viditelné částice.

S nástavcem pístu injekční lahvičky stále plně stlačeným otočte injekční lahvičku. Pomalu zatáhněte za nástavec pístu, abyste natáhli roztok přes adaptér injekční lahvičky do injekční stříkačky. Poznámka: Použijete-li na injekci více než jednu injekční lahvičku s přípravkem ALPROLIX, má být každá injekční lahvička připravena

samostatně podle předchozích instrukcí (kroky 1 až 13) a injekční stříkačka s rozpouštědlem má být odstraněna a adaptér injekční lahvičky ponechán na místě. Pro natažení připraveného obsahu každé jednotlivé injekční lahvičky lze použít jednu velkou injekční stříkačku s luerovou koncovkou. 15.

Odpojte injekční stříkačku od adaptéru injekční lahvičky jemným tahem a otáčením injekční stříkačky proti směru pohybu hodinových ručiček.

Injekční lahvičku a adaptér zlikvidujte.

Poznámka: Pokud nebude roztok použit okamžitě, je třeba pečlivě nasadit zpět víčko injekční stříkačky na hrot injekční stříkačky. Nedotýkejte se hrotu injekční stříkačky ani vnitřní části víčka. Po přípravě může být přípravek ALPROLIX před podáním uchováván při pokojové teplotě po dobu až 6 hodin. Po uplynutí této doby má být přípravek ALPROLIX zlikvidován. Chraňte před přímým slunečním světlem. Podávání (intravenózní injekce): Přípravek ALPROLIX má být podáván pomocí infuzní soupravy (E), která je součástí balení. 1.

Otevřete balení infuzní soupravy a sejměte víčko na konci hadičky. Připevněte injekční stříkačku s připraveným roztokem přípravku ALPROLIX na konec hadičky infuzní soupravy otočením ve směru hodinových ručiček.

Je-li třeba, použijte škrtidlo a připravte místo podání injekce tak, že kůži důkladně otřete pomocí dalšího tampónu napuštěného alkoholem, který je součástí balení.

Odstraňte veškerý vzduch z hadiček infuzní soupravy pomalým stlačením nástavce pístu, dokud se tekutina nedostane do jehly infuzní soupravy. Neprotlačujte roztok jehlou. Sejměte průhledný plastový ochranný kryt z jehly. Zaveďte jehlu infuzní soupravy do žíly podle instrukcí svého lékaře nebo zdravotní sestry a odstraňte škrtidlo. Pokud dáváte přednost následující možnosti, můžete použít jednu z náplastí (G), které jsou součástí balení, pro přidržení plastových křidélek jehly v místě podání injekce. Připravený přípravek má být podáván intravenózně injekcí během několika minut. Lékař může změnit doporučenou rychlost injekce, aby to pro Vás bylo pohodlnější. Po dokončení podávání injekce a vyjmutí jehly překlopte chránič jehly a nasuňte jej na jehlu.

Použitou jehlu, veškerý nepoužitý roztok, injekční stříkačku a prázdnou injekční lahvičku bezpečně zlikvidujte do vhodné odpadní nádobky na zdravotnický materiál, protože tyto předměty mohou zranit ostatní, pokud nejsou správně zlikvidovány. Zařízení nepoužívejte opakovaně.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Swedish Orphan Biovitrum AB (publ) SE-112 76 Stockholm Švédsko 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/16/1098/001 EU/1/16/1098/002 EU/1/16/1098/003 EU/1/16/1098/004 EU/1/16/1098/005 20

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 12. května 2016 Datum posledního prodloužení registrace: 11. února 2021 10.

DATUM REVIZE TEXTU

30/04/2025 Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.