Akantior 0,8 mg/ml

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Akantior 0,8 mg/ml oční kapky, roztok v jednodávkovém obalu

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml roztoku obsahuje 0,8 mg polyhexanidu (0,08 hm. %). Jedna kapka (cca 0,032 g) obsahuje průměrně 0,025 mg polyhexanidu. Pomocné látky se známým účinkem Jedna kapka roztoku obsahuje přibližně 0,4 mg fosfátů, což je ekvivalentní 11 mg/ml. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Oční kapky, roztok v jednodávkovém obalu (oční kapky) Čirý, bezbarvý roztok, prakticky bez viditelných částic. pH: 5,6-6,0 Osmolalita: 270-330 mosmol/kg

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Přípravek Akantior je indikován k léčbě akantamébové keratitidy u dospělých a dospívajících ve věku od 12 let. 4.2

Dávkování a způsob podání

Přípravek Akantior mají předepisovat lékaři se zkušenostmi s diagnostikou a léčbou akantamébové keratitidy. Dávkování Přípravek Akantior má být nasazen co nejdříve v průběhu akantamébové infekce. Dospělí a dospívající ve věku od 12 let Doporučená dávka je 1 kapka přípravku Akantior do postiženého oka podle následujícího schématu: Fáze intenzivní 19denní léčby:

16krát denně v intervalech po 1 hodině, pouze ve dne, po dobu pěti dnů

8krát denně v intervalech po 2 hodinách, pouze ve dne, po dobu dalších sedmi dnů

6krát denně v intervalech po 3 hodinách, pouze ve dne, po dobu dalších sedmi dnů Fáze pokračovací léčby:

4krát denně v intervalech po 4 hodinách až do vyléčení (tj. zahojení rohovky, absence keratitidy nebo žádné známky infekce) a ne déle než 12 měsíců. Opětovné zahájení intenzivní léčby. Fáze intenzivního 19denního léčebného schématu může být znovu zahájena, pokud během fáze pokračovací léčby dojde ke zhoršení (nebo exacerbaci) zánětu oka a kultivace na prvoka 2

Acanthamoeba je negativní. Léčba přípravkem Akantior má být ukončena, pokud je zhoršení stavu doprovázeno pozitivní kultivací. Ukončení léčby. U pacientů, u nichž se nepodaří dosáhnout vyléčení do 12 měsíců od zahájení léčby, má být léčba přípravkem Akantior ukončena. Zvláštní populace Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost přípravku Akantior u dětí ve věku do 12 let nebyly dosud stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje. Starší pacienti U pacientů ve věku 65 let a starších není nutná úprava dávky. Způsob podání Oční podání. Pouze na jedno použití. Obsah jednodávkového obalu musí být použit ihned po otevření. Pacienti mají být poučeni o následujících zásadách:

Nesmí dojít ke kontaktu špičky jednodávkového obalu s okem nebo očními víčky. Roztok je nutno použít ihned po otevření jednodávkového obalu a poté jej zlikvidovat. Přípravek Akantior je nutno podávat nejméně 5 minut po jakémkoli jiném očním přípravku.

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Pacienti s naléhavou potřebou oční operace z důvodu pokročilé akantamébové keratitidy. 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Přípravek Akantior může způsobovat mírný až střední diskomfort oka (např. bolest oka) a zarudnutí oka. Pacient má být poučen o tom, že má v případě obav nebo závažné oční reakce kontaktovat lékaře. Nejsou dostupné žádné údaje o použití přípravku Akantior u osob s poruchami imunity nebo vyžadujících systémovou imunosupresivní léčbu. Pomocné látky Přípravek Akantior obsahuje fosfáty. U některých pacientů s výrazně porušenou rohovkou byly v souvislosti s použitím očních kapek obsahujících fosfáty velmi vzácně hlášeny případy kalcifikace rohovky. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné studie interakcí. Nelze vyloučit lokální interakce s jinými léčivými přípravky. Pokud se používá více než jeden lokální oční přípravek, musí být přípravek Akantior podán nejméně 5 minut po posledním podání.

Protože systémová absorpce polyhexanidu po aplikaci přípravku Akantior je zanedbatelná nebo není detekovatelná, nepředpokládají se žádné interakce se systémovými léčivými přípravky. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství Údaje o podávání polyhexanidu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie reprodukční toxicity na zvířatech po perorálním podání nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky (viz bod 5.3). Podávání přípravku Akantior v těhotenství se z preventivních důvodů nedoporučuje. Kojení Není známo, zda se polyhexanid vylučuje do lidského mateřského mléka. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit podávání přípravku Akantior. Fertilita Nejsou dostupné žádné údaje o účincích polyhexanidu na lidskou Vzhledem. 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Akantior má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje, protože může způsobit dočasné rozmazané vidění nebo jiné poruchy vidění, přičemž se předpokládá, že budou trvat několik minut po instilaci. Pokud se po instilaci objeví rozmazané vidění, musí pacient před řízením nebo obsluhou strojů počkat, dokud se vidění nezlepší. 4.8

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou bolest oka (13,0 %) a oční hyperemie (11,6 %). Nejzávažnější jsou perforace rohovky (1,4 %), transplantace rohovky (1,4 %) a postižení zraku (1,4 %), které jsou rovněž součástí přirozeného průběhu onemocnění. Tabulkový seznam nežádoucích účinků Níže uvedené nežádoucí účinky byly pozorovány v klinických studiích u pacientů léčených přípravkem Akantior s přiměřenou pravděpodobností příčinné souvislosti s léčivým přípravkem. Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle klasifikace orgánových systémů databáze MedDRA (tříd orgánových systémů a preferovaných termínů). Jsou klasifikovány podle následující konvence: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). V rámci každé skupiny frekvencí jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí podle klesající závažnosti.

Tabulka 1: Nežádoucí účinky pozorované v klinickém hodnocení 043/SI Třída orgánových systémů Frekvence Nežádoucí účinky Infekce a infestace Časté Konjunktivitida Infekce oka Poruchy oka Velmi časté Bolest oka Oční hyperemie Časté Perforace rohovky Postižení zraku Ulcerózní keratitida Defekty epitelu rohovky Infiltráty rohovky Keratitis punctata Slzení Konjunktivální hyperemie Zánět oka Iritace oka Fotofobie Spojivkové papily Svědění oka Sekrece z oka Otok oka Pocit cizího tělesa Oční diskomfort Suché oko Celkové poruchy a reakce v místě Časté Zhoršení stavu aplikace Bolest v místě aplikace Diskomfort v místě aplikace Intolerance přípravku Pruritus v místě aplikace Poranění, otravy a procedurální Časté Perzistující epiteliální defekt komplikace Toxicita různých agens Chirurgické a léčebné postupy Časté Transplantace rohovky Nežádoucí účinky hlášené u očních kapek obsahujících fosfáty U některých pacientů s výrazně porušenou rohovkou byly v souvislosti s použitím očních kapek obsahujících fosfáty velmi vzácně hlášeny případy kalcifikace rohovky. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

Nejsou k dispozici žádné informace o předávkování u lidí; předávkování je po očním podání nepravděpodobné. Pokud dojde k předávkování, léčba má být symptomatická a podpůrná.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Oftalmologika, jiná antiinfektiva, ATC kód: S01AX24 Akantamébová keratitida je závažná, progresivní infekce rohovky, která se vyznačuje intenzivní bolestí, fotofobií a ohrožuje zrak. Akantamébová keratitida je velmi vzácné onemocnění postihující především nositele kontaktních čoček s incidencí 1-4 na milion. Výsledky ze souboru 227 pacientů v retrospektivní studii ukázaly značné rozdíly ve způsobu léčby pacientů; kombinace polyhexanidu o koncentraci 0,2 mg/ml a propamidinu o koncentraci 1,0 mg/ml byla použita u 45 pacientů a 57,8 % pacientů bylo vyléčeno do jednoho roku. Mechanismus účinku Farmakodynamika nebyla v rámci klinických hodnocení testována. Polyhexanid působí jak na aktivní trofozoity, tak na dormantní cystální formy prvoka Acanthamoeba. Polyhexanid je vícekationtový polymer složený z jednotek hexamethylen-biguanidu a má dvojí cílený mechanismus účinku, který zahrnuje:

Disrupci buněčných membrán prvoka Acanthamoeba. Kladně nabitý polyhexanid se váže na fosfolipidovou dvojvrstvu membrány trofozoitů, která je nabitá záporně, a způsobuje poškození membrány, lýzu buňky a její smrt v důsledku úniku základních buněčných složek. Polyhexanid je rovněž schopen proniknout do ostioly prvoka Acanthamoeba v encystovaném stadiu a dosáhnout stejného účinku. Tento účinek ovlivňuje neutrální fosfolipidy v membráně savčích buněk pouze okrajově. Vazba na DNA. Jakmile polyhexanid projde buněčnou membránou, kondenzuje a poškozuje chromozomy prvoka Acanthamoeba. Polyhexanid ve velké míře interaguje s fosfátovou páteří DNA a blokuje proces replikace DNA prvoka Acanthamoeba. Tento mechanismus je omezen na buňky prvoka Acanthamoeba, protože polyhexanid není schopen proniknout do jádra savčích buněk.

Klinická účinnost Absolutní účinnost přípravku Akantior byla stanovena porovnáním výsledků zjištěných v randomizované, dvojitě zaslepené, aktivně kontrolované klinické studii fáze III s historickými kontrolními daty subjektů, které nedostaly žádnou léčbu. Tyto subjekty byly identifikovány na základě systematického přezkumu odborné literatury (n = 56); míra klinického vyléčení bez chirurgického výkonu činila v této historické kontrolní skupině 19,6 % (95% CI: 10,2 %; 32,4 %). Zbývajících 80,4 % pacientů muselo podstoupit chirurgický výkon (keratoplastiku 38/56: 67,9 % [48,0 %; 83,0 %], enukleaci 4/56: 7,1 % [3,0 %; 18,0 %] nebo malý chirurgický výkon 4/56: 7,1 % [1,0 %; 29,0 %]). Léčebný účinek (procentuální podíl pacientů vyléčených bez chirurgického výkonu) přípravku Akantior ve srovnání s absencí léčby (historická kontrola) ukazuje tabulka 2. Odhad léčebného účinku při absenci léčby ve výši 30,7 % (95% CI: 14,2 %; 47,2 %) byl rovněž stanoven na základě výsledků zjištěných u zvoleného komparátoru ve studii 043 a rozšířené retrospektivní studie publikované autory Papa et al. 2020. Prostým přičtením odhadované hodnoty 30,7 % by odhadovaný účinek placeba dosáhl hypotetického klinického vyléčení v míře 50,3 % (95% CI: 36,6 %; 64,1 %).

6. Tabulka 2. Absolutní účinnost přípravku Akantior

Léčba Akantior + placebo Bez léčby Zdroj Klinické hodnocení fáze III Historická kontrola n 66 56 Vyléčeno 56 11 Míra klinického vyléčení (exaktní 84,8 % (73,9 %; 92,5 %) 19,6 % (10,2 %; 32,4 %) binomiální 95% CI) Míra klinického vyléčení upravená o hodnotu 30,7 % vyplývající 84,8 % (73,9 %; 92,5 %) 50,3 % (36,6 %; 64,1 %) z dalších studií (exaktní binomiální 95% CI) Léčebný účinek – průměrný rozdíl (exaktní binomiální 95% CI), 65,2 % (49,3 %; 77,5 %) neupravený Léčebný účinek – průměrný rozdíl (exaktní binomiální 95% CI) 34,5 % (16,8 %; 49,8 %) upravený na základě výsledků dalších studií CI = interval spolehlivosti V klinickém hodnocení fáze III byl jako aktivní kontrola použit polyhexanid o koncentraci 0,2 mg/ml s propamidinem 1 mg/ml. Do této studie bylo zařazeno celkem 135 pacientů s akantamébovou keratitidou bez anamnézy předchozí antiamébové léčby. Subjekty, u kterých byla v důsledku pokročilé akantamébové keratitidy nutná urgentní chirurgická intervence v kterémkoli oku (např. kvůli pokročilému ztenčení/lýze rohovky), byly vyřazeny. Celkový průměrný věk byl 36,5 roku; 58,2 % pacientů tvořily ženy. Čtyři pacienti byli ve věku 15-17 let a dva pacienti byli ve věku > 65 let. Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1 k podávání přípravku Akantior s placebem (n = 69) nebo kombinace polyhexanidu o koncentraci 0,2 mg/ml s propamidinem o koncentraci 1 mg/ml (n = 66). Obě léčebná ramena se řídila stejným dávkovacím režimem s intenzivní 19denní léčbou (16krát denně po dobu 5 dnů, 8krát denně po dobu 7 dnů, 6krát denně po dobu dalších 7 dnů) pouze během dne, následovanou léčbou 4krát denně až do vyléčení keratitidy. Zkoušející rovněž obdrželi pokyny, kdy léčbu přerušit nebo znovu zahájit (viz bod 4.2). Léčba byla povolena na dobu maximálně jednoho roku. Ze 135 zařazených pacientů byla u 127 (66 pacientů s přípravkem Akantior a 61 pacientů s komparátorem) potvrzena diagnóza akantamébové keratitidy pomocí konfokální mikroskopie in vivo, PCR nebo kultivace. Populace se záměrem léčit (ITT, intention to treat) zahrnovala 127 pacientů a populace s dodržením protokolu (PP, per protocol) zahrnovala 119 subjektů (62 s přípravkem Akantior a 57 s komparátorem). Primárním cílovým ukazatelem účinnosti byla míra klinického vyléčení během 12 měsíců od randomizace. Pacienti, u nichž bylo nutné zvýšení dávky kvůli zhoršení stavu (n = 4), všichni ve skupině léčené monoterapií, byli v primární analýze označeni jako selhání léčby. Analýzy byly provedeny v populaci ITT. Klinické vyléčení bylo definováno jako stav bez keratitidy vyžadující léčbu, žádná nebo mírná konjunktivitida, absence limbitidy, skleritidy nebo zánětu přední komory a žádný relaps do 30 dnů od ukončení veškeré lokální léčby podávané v souvislosti s akantamébovou keratitidou. Míra klinického vyléčení zjištěná ve studii je zachycena v tabulce 3.

7. Tabulka 3. Primární analýza účinnosti: míra vyléčení během 12 měsíců

Léčba n Vyléčeno % vyléčených Rozdíl mezi proporcemi (95% CI) (95% CI) Akantior + placebo 66 56 84,8 % (73,9 %; 92,5 %) -0,04 (-0,15; 0,08) Polyhexanid 0,2 mg/ml 61 54 88,5 % (77,8 %; + propamidin 1 mg/ml 95,3 %) CI = interval spolehlivosti Medián doby do vyléčení byl 140 dní (95% CI: 117; 150) u polyhexanidu o koncentraci 0,8 mg/ml a 114 dní (91; 127) v kontrolním rameni (p = 0,0442, dle log-rank testu). Transplantaci rohovky podstoupily celkem 2 subjekty, oba v léčebné skupině s polyhexanidem o koncentraci 0,8 mg/ml s placebem (1 subjekt byl označen jako „rohovkové infiltráty“, a proto nebyl zařazen do příslušné tabulky jako „transplantace rohovky“). U podílu selhání léčby byly mezi uvedenými typy léčby malé rozdíly (subjekty, které předčasně odstoupily): 10/66 (15,2 %) ve skupině léčené polyhexanidem o koncentraci 0,8 mg/ml a 7/61 (11,5 %) ve skupině léčené polyhexanidem o koncentraci 0,2 mg/ml s propamidinem o koncentraci 1 mg/ml. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Akantior u všech podskupin pediatrické populace s akantamébovou keratitidou (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2). 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika nebyla zkoumána. Přípravek Akantior je určen k lokální oční aplikaci. Předpokládá se, že systémová absorpce polyhexanidu je po lokálním podání do oka zanedbatelná. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, kancerogenního potenciálu, reprodukční a vývojové toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. U králíků byla provedena 26týdenní studie toxicity s denním podáváním polyhexanidu o koncentraci 0,8 mg/ml ve formě očních kapek (16krát denně v přibližně hodinových intervalech od 1. do 5. dne, 8krát denně v přibližně dvouhodinových intervalech od 6. dne do 3. týdne a 4krát denně v přibližně čtyřhodinových intervalech od 4. do 26. týdne). Studie neprokázala žádné lokální ani systémové účinky léčby. Během 26 týdnů léčby nebyly pozorovány žádné známky systémového účinku polyhexanidu o koncentraci 0,8 mg/ml ve formě očních kapek. Makroskopické a histopatologické vyšetření post mortem provedené na konci studie neodhalilo žádné změny související s léčbou. Ve studiích in vitro a in vivo nebyla prokázána genotoxicita. Ve studiích s perorálním podáváním u potkanů a králíků nebyla prokázána embryofetální toxicita. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Monohydrát dihydrogenfosforečnanu sodného Dodekahydrát hydrogenfosforečnanu sodného

8. Chlorid sodný

Čištěná voda 6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se. 6.3

Doba použitelnosti

2 roky. Po otevření sáčku Po otevření sáčku musí být jednodávkové obaly spotřebovány do 28 dnů (po uplynutí této doby musí být všechny nepoužité jednodávkové obaly zlikvidovány). Po otevření jednodávkového obalu Obsah jednodávkového obalu je nutno spotřebovat ihned po otevření. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho prvním otevření jsou uvedeny v bodě 6.3. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Přípravek Akantior je dodáván v jednodávkových obalech z polyethylenu s nízkou hustotou (LDPE) obsahujících 0,3 ml roztoku. Pět jednodávkových obalů je zataveno do stripu zabaleného v sáčku z polyesteru/hliníku/polyethylenu. Sáčky jsou uchovávány v krabičce. Velikosti balení:

20 jednodávkových obalů 30 jednodávkových obalů vícedávkové balení obsahující 120 jednodávkových obalů (4 balení po 30).

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

SIFI S.p.A. Via Ercole Patti, 36 95025 Aci Sant’Antonio (CT) Itálie

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/24/1840/001 EU/1/24/1840/002 EU/1/24/1840/003

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE

Datum první registrace:

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.