Advate 1500 iu

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

ADVATE 250 IU/5 ml prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok ADVATE 500 IU/5 ml prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok ADVATE 1 000 IU/5 ml prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok ADVATE 1 500 IU/5 ml prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok ADVATE 2 000 IU/5 ml prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok ADVATE 3 000 IU/5 ml prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

ADVATE 250 IU/5 ml prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok Jedna injekční lahvička obsahuje 250 IU lidského koagulačního faktoru VIII (rDNA), oktokogu alfa. Po rekonstituci s 5 ml rozpouštědla obsahuje přípravek ADVATE přibližně 50 IU/ml lidského koagulačního faktoru VIII (rDNA), oktokogu alfa. ADVATE 500 IU/5 ml prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok Jedna injekční lahvička obsahuje 500 IU lidského koagulačního faktoru VIII (rDNA), oktokogu alfa. Po rekonstituci s 5 ml rozpouštědla obsahuje přípravek ADVATE přibližně 100 IU/ml lidského koagulačního faktoru VIII (rDNA), oktokogu alfa. ADVATE 1 000 IU/5 ml prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok Jedna injekční lahvička obsahuje 1 000 IU lidského koagulačního faktoru VIII (rDNA), oktokogu alfa. Po rekonstituci s 5 ml rozpouštědla obsahuje přípravek ADVATE přibližně 200 IU/ml lidského koagulačního faktoru VIII (rDNA), oktokogu alfa. ADVATE 1 500 IU/5 ml prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok Jedna injekční lahvička obsahuje 1 500 IU lidského koagulačního faktoru VIII (rDNA), oktokogu alfa. Po rekonstituci s 5 ml rozpouštědla obsahuje přípravek ADVATE přibližně 300 IU/ml lidského koagulačního faktoru VIII (rDNA), oktokogu alfa. ADVATE 2 000 IU/5 ml prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok Jedna injekční lahvička obsahuje 2 000 IU lidského koagulačního faktoru VIII (rDNA), oktokogu alfa. Po rekonstituci s 5 ml rozpouštědla obsahuje přípravek ADVATE přibližně 400 IU/ml lidského koagulačního faktoru VIII (rDNA), oktokogu alfa. ADVATE 3 000 IU/5 ml prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok Jedna injekční lahvička obsahuje 3 000 IU lidského koagulačního faktoru VIII (rDNA), oktokogu alfa. Po rekonstituci s 5 ml rozpouštědla obsahuje přípravek ADVATE přibližně 600 IU/ml lidského koagulačního faktoru VIII (rDNA), oktokogu alfa. Síla (mezinárodní jednotky, IU) se určuje chromogenním testem dle evropského lékopisu. Specifická aktivita přípravku ADVATE je přibližně 4 520-11 300 IU/mg proteinu. Oktokog alfa (lidský koagulační faktor VIII (rDNA)) je purifikovaný protein, který má 2 332 aminokyselin. Je produkován technologií rekombinace DNA v ovariálních buňkách čínského křečíka (CHO). Připravuje se bez přidání jakéhokoli (exogenního) lidského nebo zvířecího proteinu během buněčné kultivace, purifikace nebo konečné formulace.

Pomocné látky se známým účinkem Tento léčivý přípravek obsahuje 0,45 mmol sodíku (10 mg) a 0,5 mg polysorbátu 80 v injekční lahvičce. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok. Prášek: Bílý až téměř bílý drobivý prášek. Rozpouštědlo: Čirý, bezbarvý roztok. Po rekonstituci je roztok čirý, bezbarvý, bez přítomnosti cizích částic a má pH 6,7 až 7,3.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Léčba a profylaxe krvácení u pacientů s hemofilií A (vrozený nedostatek faktoru VIII). Přípravek ADVATE je indikován pro všechny věkové skupiny. 4.2

Dávkování a způsob podání

Léčba má být zahájena pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s léčbou hemofilie. Pro případ anafylaktické reakce musí být ihned k dispozici resuscitační podpora. Sledování léčby Jako vodítko k určení dávky a frekvence opakovaných infuzí se doporučuje adekvátní stanovení hladin faktoru VIII v průběhu léčby. Jednotliví pacienti se mohou lišit svou odpovědí na faktor VIII a vykazovat různý poločas a zotavení. U pacientů s podváhou nebo nadváhou může dávka založená na tělesné hmotnosti vyžadovat úpravu. Zejména v případě větších chirurgických výkonů je přesné sledování substituční terapie pomocí koagulační analýzy (plazmatické aktivity faktoru VIII) nezbytné. Dávkování Dávka a délka substituční terapie závisí na závažnosti nedostatku faktoru VIII, na místě a rozsahu krvácení a na klinickém stavu pacienta. Počet jednotek podaného faktoru VIII se vyjadřuje v mezinárodních jednotkách (International Units, IU), které se vztahují k současnému standardu koncentrátu WHO pro přípravky faktoru VIII. Aktivita faktoru VIII v plazmě se vyjadřuje buď v procentech (ve vztahu k normální lidské plazmě), nebo přednostně v mezinárodních jednotkách (podle mezinárodního standardu pro faktor VIII v plazmě). Jedna mezinárodní jednotka (International Unit – IU) aktivity faktoru VIII se rovná množství faktoru VIII v jednom ml normální lidské plazmy.

Léčba on demand (dle potřeby) Výpočet požadované dávky faktoru VIII je založen na empirickém zjištění, že 1 IU faktoru VIII na 1 kg tělesné hmotnosti zvyšuje aktivitu plazmatického faktoru VIII o 2 IU/dl. Požadovaná dávka se určuje podle následujícího vzorce: Požadované jednotky (IU) = tělesná hmotnost (kg) x požadovaný vzestup faktoru VIII (%) x 0,5. Dávka a frekvence podávání se má vždy upravit podle klinické účinnosti v jednotlivém případě. Za jistých okolností (např. přítomnost nízkého titru inhibitoru) mohou být nezbytné dávky vyšší než dávky vypočítané podle vzorce. V případě následujících krvácivých příhod by během odpovídajícího období neměla aktivita faktoru VIII poklesnout pod stanovenou hladinu plazmatické aktivity (v % normálu nebo IU/dl). Následující tabulka (tabulka 1) může být vodítkem pro určení dávkování při krvácivých příhodách a chirurgických výkonech: Tabulka 1. Návod pro dávkování při krvácivých příhodách a chirurgických výkonech Stupeň krvácení / Typ Požadovaná hladina Frekvence dávek (hodiny) / chirurgického výkonu faktoru VIII (% nebo délka trvání léčby (dny) IU/dl) Krvácení Časný hemartros, krvácení do svalů 20–40 Opakujte injekce nebo ústní dutiny. každých 12 až 24 hodin (8 až 24 hodin u pacientů mladších 6 let) nejméně 1 den, dokud se krvácení, které se vyznačuje bolestí, nezastaví nebo se nedosáhne vyléčení. Rozsáhlejší hemartros, krvácení do svalů nebo hematom.

30–60

Opakujte injekce každých 12 až 24 hodin (8 až 24 hodin u pacientů mladších 6 let) po 3–4 dny či více, dokud bolest a akutní potíže nepřejdou.

Život ohrožující krvácení.

60–100

Opakujte injekce každých 8 až 24 hodin (6 až 12 hodin u pacientů mladších 6 let), dokud nebezpečí nepomine.

Chirurgické výkony Menší Včetně extrakce zubu.

30–60

Každých 24 hodin (12 až 24 hodin u pacientů mladších 6 let), nejméně jeden den, dokud se nedosáhne vyléčení.

Větší

80–100 (před operací a po operaci)

Opakujte injekce každých 8 až 24 hodin (6 až 24 hodin u pacientů mladších 6 let) až do adekvátního zahojení rány, pak pokračujte v terapii nejméně dalších 7 dní, abyste udrželi aktivitu faktoru VIII na 30 % až 60 % (IU/dl).

Profylaxe Pro dlouhodobou profylaxi krvácení u pacientů s těžkou hemofilií A jsou obvyklé dávky 20 až 40 IU faktoru VIII na 1 kg tělesné hmotnosti v intervalu dvou až tří dnů. V některých případech, zejména u mladších pacientů, mohou být nezbytné kratší intervaly mezi dávkami nebo vyšší dávky. Pediatrická populace Při léčbě on demand (dle potřeby) se dávkování u pediatrických pacientů (od narození až do 18 let) neliší od dávkování u dospělých pacientů. U pacientů mladších 6 let se k profylaktické léčbě doporučují dávky faktoru VIII 20 až 50 IU na kg tělesné hmotnosti 3krát až 4krát týdně. Způsob podání Intravenózní podání. V případě, že aplikaci provádí nezdravotník, je třeba zajistit jeho odpovídající proškolení. Rychlost podávání má být přizpůsobena tomu, jak to pacientovi nejlépe vyhovuje, maximálně 10 ml/min. Návod k rekonstituci tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Známé alergické reakce na myší nebo křeččí proteiny. 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sledovatelnost Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže. Hypersenzitivita U přípravku ADVATE byly hlášeny hypersenzitivní reakce alergického typu (včetně anafylaxe). Přípravek obsahuje stopy myších a křeččích proteinů. Pokud se symptomy hypersenzitivity objeví, pacienti musí ihned přerušit používání přípravku a kontaktovat svého lékaře. Pacienti mají být informováni o časných příznacích hypersenzitivních reakcí zahrnujících kopřivku, generalizovanou kopřivku, tlak na hrudi, sípot, hypotenzi a anafylaxi. V případě šoku je nutné postupovat podle standardních léčebných metod pro léčbu šoku.

5. Inhibitory

Tvorba neutralizujících protilátek (inhibitorů) faktoru VIII je známou komplikací léčby jedinců s hemofilií A. Tyto inhibitory jsou obvykle imunoglobuliny IgG zaměřené proti prokoagulační aktivitě faktoru VIII, které jsou kvantifikovány v Bethesda jednotkách (Bethesda Units, BU) na ml plazmy s použitím modifikovaného testu. Riziko vzniku inhibitorů souvisí se závažností onemocnění i s expozicí faktoru VIII, přičemž toto riziko je nejvyšší během prvních 50 dnů expozice, ale pokračuje po celý život, přestože toto riziko není časté. Klinický význam vzniku inhibitorů bude záviset na titru inhibitoru, přičemž inhibitory nízkého titru představují menší riziko nedostatečné klinické odpovědi než inhibitory vysokého titru. Obecně platí, že všichni pacienti léčení přípravky s koagulačním faktorem VIII musí být pečlivě sledováni s ohledem na vznik inhibitorů pomocí příslušných klinických pozorování a laboratorních testů. Pokud není dosaženo očekávaných hladin aktivity faktoru VIII v plazmě nebo pokud není krvácení patřičnou dávkou zvládnuto, je třeba provést test na přítomnost inhibitoru faktoru VIII. U pacientů s vysokými hladinami inhibitoru nemusí být terapie faktorem VIII účinná a je třeba zvážit jiné možnosti léčby. Péče o takové pacienty má být vedena lékaři se zkušenostmi v péči o hemofilii a inhibitory faktoru VIII. Kardiovaskulární příhody U pacientů s existujícími kardiovaskulárními rizikovými faktory může substituční léčba faktorem VIII zvýšit kardiovaskulární riziko. Komplikace související s použitím katétru Pokud je potřeba centrální venózní přístupové zařízení (CVAD), je nutné zvážit riziko komplikací ve vztahu k CVAD včetně místních infekcí, bakterémie a trombózy katétru. Faktory týkající se základu, které je nutné vzít v úvahu Sodík Tento léčivý přípravek obsahuje 10 mg sodíku v jedné injekční lahvičce, což odpovídá 0,5 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku. Důrazně se doporučuje po každém podání přípravku ADVATE pacientovi zaznamenat název a číslo šarže přípravku, aby bylo možné přesně dohledat, jaká šarže léčivého přípravku byla pacientovi podána. Pediatrická populace Uvedená varování a bezpečnostní opatření se týkají dospělých i dětí. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly hlášeny žádné interakce přípravků s lidským koagulačním faktorem VIII (rDNA) s jinými léčivými přípravky. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Reprodukční studie u zvířat nebyly s faktorem VIII prováděny. Vzhledem k vzácnému výskytu hemofilie A u žen nejsou zkušenosti s použitím faktoru VIII během těhotenství a kojení. Proto má být faktor VIII podáván během těhotenství a kojení pouze v jasných indikacích.

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

ADVATE nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8

Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu Klinické studie s přípravkem ADVATE zahrnovaly 418 pacientů s alespoň jednou expozicí přípravku ADVATE; bylo při nich nahlášeno celkem 93 nežádoucích účinků léčiva (NÚ). NÚ, které se vyskytovaly s nejvyšší frekvencí, byly vývoj neutralizujících protilátek faktoru VIII (inhibitorů), bolest hlavy a horečka. Alergické reakce nebo hypersenzitivní reakce (mezi které patří angioedém, pálení nebo bodání v místě infuze, třesavka, zrudnutí, generalizovaná kopřivka, bolest hlavy, kopřivka, hypotenze, letargie, nevolnost, neklid, tachykardie, tlak na hrudi, brnění, zvracení, sípot) byly pozorovány vzácně a mohou v některých případech progredovat do těžké anafylaxe (včetně šoku). Může být pozorován vývoj protilátek proti myšímu a/nebo křeččímu proteinu se souvisejícími hypersenzitivními reakcemi. K rozvoji neutralizujících protilátek (inhibitorů) může dojít u pacientů s hemofilií A, kteří jsou léčeni faktorem VIII, včetně přípravku ADVATE (viz bod 5.1). Pokud se takové inhibitory objeví, projeví se tento stav jako nedostatečná klinická odpověď. V těchto případech se doporučuje kontaktovat specializované hemofilické centrum. Shrnutí nežádoucích účinků v tabulce Tabulka 2 uvádí frekvence výskytu nežádoucích účinků v klinických studiích a na základě spontánních hlášení v souladu s klasifikací tříd orgánových systémů MedDRA (TOS a preferované termíny frekvencí). Frekvence byla hodnocena podle následující konvence: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) a velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině frekvencí jsou nežádoucí účinky seřazeny v pořadí klesající závažnosti. Tabulka 2. Frekvence výskytu nežádoucích účinků v klinických studiích a na základě spontánních hlášení Standardní třída orgánových Nežádoucí účinek Frekvencea systémů dle MedDRA Infekce a infestace Chřipka Méně časté Laryngitida Méně časté Inhibice faktoru VIII Méně časté (PTP)b Poruchy krve a lymfatického Velmi časté systému (PUP)b Lymfangiitida Méně časté * Poruchy imunitního systému Anafylaktická reakce Není známo Hypersenzitivitac* Není známo Poruchy nervového systému Bolesti hlavy Časté Závrať Méně časté Zhoršení paměti Méně časté Synkopa Méně časté Třes Méně časté Migréna Méně časté Dysgeuzie Méně časté 7

Tabulka 2. Frekvence výskytu nežádoucích účinků v klinických studiích a na základě spontánních hlášení Standardní třída orgánových Nežádoucí účinek Frekvencea systémů dle MedDRA Poruchy oka Zánět oka Méně časté Srdeční poruchy Palpitace Méně časté Cévní poruchy Hematom Méně časté Návaly horka Méně časté Bledost Méně časté Respirační, hrudní Dyspnoe Méně časté a mediastinální poruchy Gastrointestinální poruchy Průjem Méně časté Bolest v horní části břicha Méně časté Nauzea Méně časté Zvracení Méně časté Poruchy kůže a podkožní tkáně Svědění Méně časté Vyrážka Méně časté Nadměrné pocení Méně časté Kopřivka Méně časté Celkové poruchy a reakce Pyrexie Časté v místě aplikace Periferní edém Méně časté Bolest na hrudi Méně časté Hrudní diskomfort Méně časté Zimnice Méně časté Nepříjemné pocity Méně časté Hematom místa punkce cév Méně časté Únava* Není známo * Reakce v místě injekce Není známo Malátnost* Není známo Vyšetření Zvýšený počet monocytů Méně časté Snížení hladiny koagulačního faktoru VIIId Méně časté Snížený hematokrit Méně časté Abnormální laboratorní testy Méně časté Poranění, otravy a procedurální Procedurální komplikace Méně časté komplikace Krvácení po léčebném postupu Méně časté Reakce v místě podání Méně časté a) b) c) d)

Vypočtené na základě celkového počtu pacientů, kteří dostávali přípravek ADVATE (418) v klinických studiích s výjimkou nežádoucích účinků identifikovaných v postmarketingovém sledování označených *. Frekvence vychází ze studií se všemi přípravky s faktorem VIII, které zahrnovaly pacienty se závažnou hemofilií A. PTPs = dříve léčení pacienti, PUPs = dříve nelečení pacienti. Nežádoucí účinky jsou vysvětleny v následující části. Neočekávané snížení hladiny koagulačního faktoru VIII se objevilo u jednoho pacienta při kontinuální infuzi ADVATE po chirurgickém výkonu (pooperační dny 10–14). Během tohoto období byla po celou dobu zachována hemostáza a hladiny faktoru VIII v plazmě i míra clearance se upravily na dostatečné hodnoty do pooperačního dne 15. Testy na stanovení inhibitoru faktoru VIII, provedené po dokončení kontinuální infuze a při ukončení studie, byly negativní.

Popis vybraných nežádoucích účinků Nežádoucí účinky specifické pro residua z výrobního procesu Z 229 léčených pacientů, u kterých byly zjišťovány protilátky proti CHO (ovariální buňky čínského křečíka) buněčnému proteinu, byl u 3 zjištěn statisticky významný vzestupný trend v titrech, u 4 byly nalezeny ustálené vysoké hladiny nebo přechodné prudké vzestupy a jeden pacient vykazoval obojí, ale neměl žádné klinické symptomy. Z 229 léčených pacientů, u nichž byly zjišťovány protilátky proti myším IgG, se u 10 vyskytl statisticky významný vzestupný trend, u 2 byly zjištěny ustálené vysoké hladiny nebo přechodné prudké vzestupy a jeden pacient vykazoval obojí. U čtyř z těchto pacientů 8

byly hlášeny izolované případy urtikárie, svědění, vyrážky a lehce zvýšeného počtu eozinofilů během opakovaných expozicí studovanému přípravku. Hypersenzitivita Mezi reakce alergického typu patří anafylaxe. Projevují se jako závrať, parestezie, vyrážka, zrudnutí, otok obličeje, kopřivka a pruritus. Pediatrická populace U dětí lze očekávat stejnou frekvenci, typ a závažnost nežádoucích účinků jako u dospělých. V klinických studiích nebyly zjištěny žádné rozdíly specifické pro věk kromě tvorby inhibitorů u dosud neléčených pediatrických pacientů (PUP) a komplikace léčby související s použitím katétru. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

Nebyly zaznamenány žádné symptomy předávkování rekombinantním koagulačním faktorem VIII.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antihemoragika: krevní koagulační faktory VIII. ATC kód: B02BD02. Mechanismus účinku Přípravek ADVATE obsahuje rekombinantní koagulační faktor VIII (oktokog alfa), glykoprotein, který je biologicky ekvivalentní glykoproteinu faktoru VIII obsaženém v lidské plazmě. Oktokog alfa je glykoprotein sestávající z 2 332 aminokyselin s přibližnou molekulární hmotností 280 kD. Komplex faktoru VIII/von Willebrandova faktoru se skládá ze dvou molekul (faktoru VIII a von Willebrandova faktoru) s různými fyziologickými funkcemi. Po infuzi hemofilickému pacientovi se faktor VIII váže na endogenní von Willebrandův faktor v pacientově krevním oběhu. Aktivovaný faktor VIII působí jako kofaktor aktivovaného faktoru IX, který akceleruje konverzi faktoru X na aktivovaný faktor X. Aktivovaný faktor X konvertuje protrombin na trombin. Trombin potom konvertuje fibrinogen na fibrin a může se vytvořit sraženina. Hemofilie A je na pohlaví závislá dědičná porucha krevní srážlivosti způsobená sníženými hodnotami aktivity faktoru VIII:C a má za následek silné krvácení do kloubů, svalů nebo vnitřních orgánů, ať už spontánní, nebo jako důsledek úrazu nebo chirurgického traumatu. Hladiny faktoru VIII v plazmě se zvyšují substituční terapií, která umožňuje dočasnou úpravu nedostatku faktoru a úpravu sklonů ke krvácení. Je třeba zmínit, že roční míra krvácení (ABR) není srovnatelná mezi různými koncentracemi faktoru a mezi různými klinickými studiemi. Klinická účinnost a bezpečnost Nashromáždili jsme data o navození imunotolerance (ITI) u pacientů s inhibitory. V podstudii studie 060103 u dříve neléčených pacientů (PUP) byly léčebné zákroky ITI zdokumentovány u 11 PUP. Retrospektivní analýza tabulky byla provedena u 30 pediatrických subjektů léčených ITI 9

(ve studii 060703). V neintervenčním prospektivním registru (PASS-INT-004) bylo zdokumentováno 44 pediatrických a dospělých subjektů, z nichž 36 dokončilo ITI léčbu. Data prokazují, že lze dosáhnout imunotolerance. Studie 060201 srovnávala dvě dlouhodobá profylaktická léčebná schémata u 53 dříve léčených pacientů (PTP) – šlo o individualizovaný režim dávkování řízený farmakokinetikou (v rozsahu 20 až 80 UI faktoru VIII na kg hmotnosti v intervalech 72 ± 6 hodin, n = 23) a standardní profylaktický režim dávkování (20 až 40 UI/kg každých 48 ± 6 hodin, n = 30). Cílem režimu dávkování řízeného farmakokinetikou (dle specifického vzorce) bylo dosažení hladin faktoru VIII ≥ 1 % při intervalu mezi dávkami o délce 72 hodin. Údaje z této studie prokazují, že je snížení krvácení u těchto dvou profylaktických režimů dávkování srovnatelné. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem ADVATE u všech podskupin pediatrické populace s hemofilií A (vrozený deficit faktoru VIII) u „navození imunitní tolerance u pacientů s hemofilií A (vrozený deficit faktoru VIII), u nichž se vyvinuly inhibitory faktoru VIII“ a „léčby a profylaxe krvácení u pacientů s hemofilií A (vrozený deficit faktoru VIII)“ (informace o použití u dětí viz bod 4.2). 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Všechny farmakokinetické studie s ADVATE byly prováděny u dříve léčených pacientů s těžkou až středně těžkou hemofilií A (výchozí faktor VIII ≤ 2 %). Vzorky plazmy byly analyzovány v centrální laboratoři s použitím jednostupňového koagulačního testu. Farmakokinetické parametry, které byly součástí farmakokinetické analytické sady dle protokolu, jsou založeny na údajích od celkem 195 subjektů se závažnou hemofilií A (výchozí hladina faktoru VIII < 1 %). Farmakokinetické parametry byly shrnuty dle kategorií těchto analýz u kojenců (1 měsíc až < 2 roky), dětí (2 až < 5 let), starších dětí (5 až < 12 let), dospívajících (12 až < 18 let) a dospělých (18 let nebo více), přičemž věk byl definován jako věk v době infuze ke stanovení farmakokinetiky. Tabulka 3 Souhrn farmakokinetických parametrů ADVATE dle věkových skupin se závažnou hemofilií A (výchozí hladina faktoru VIII < 1 %) Parametr Kojenci Děti Starší děti Dospívající Dospělí (průměr (n = 5) (n = 30) (n = 18) (n = 33) (n = 109) ± směrodatn á odchylka) Celková 1 362,1 ± 311, 1 180,0 ± 432, 1 506,6 ± 530, 1 317,1 ± 438, 1 538,5 ± 519, AUC 8 7 0

1 (IU*h/dl) Úprava 2,2 ± 0,6 1,8 ± 0,4 2,0 ± 0,5 2,1 ± 0,6 2,2 ± 0,6 přírůstkové recovery v Cmax (IU/dl na IU/kg)a Poločas (h) 9,0 ± 1,5 9,6 ± 1,7 11,8 ± 3,8 12,1 ± 3,2 12,9 ± 4,3 Maximální 110,5 ± 30,2 90,8 ± 19,1 100,5 ± 25,6 107,6 ± 27,6 111,3 ± 27,1 plazmatická koncentrace po infuzi (IU/dl) Průměrná 11,0 ± 2,8 12,0 ± 2,7 15,1 ± 4,7 15,0 ± 5,0 16,2 ± 6,1 doba setrvání v oběhu (h)

Tabulka 3 Souhrn farmakokinetických parametrů ADVATE dle věkových skupin se závažnou hemofilií A (výchozí hladina faktoru VIII < 1 %) Parametr Kojenci Děti Starší děti Dospívající Dospělí (průměr (n = 5) (n = 30) (n = 18) (n = 33) (n = 109) ± směrodatn á odchylka) Distribuční 0,4 ± 0,1 0,5 ± 0,1 0,5 ± 0,2 0,6 ± 0,2 0,5 ± 0,2 objem v ustáleném stavu (dl/kg) Clearance 3,9 ± 0,9 4,8 ± 1,5 3,8 ± 1,5 4,1 ± 1,0 3,6 ± 1,2 (ml/kg*h) a Vypočteno jako (Cmax – výchozí hladina faktoru VIII) děleno dávkou v IU/kg, kde Cmax je maximální naměřená hladina faktoru VIII po infuzi. Pediatrická populace Bezpečnost a hemostatická účinnost přípravku ADVATE v pediatrické populaci jsou podobné hodnotám v dospělé populaci. Úprava recovery a terminální poločas (t½) byly u malých dětí (do 6 let věku) přibližně o 20% nižší než u dospělých, což může být částečně způsobeno vyšším objemem plazmy na kilogram tělesné hmotnosti u mladších pacientů. Farmakokinetické údaje o ADVATE u dříve neléčených pacientů nejsou v současnosti k dispozici. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě farmakologických studií bezpečnosti, akutní toxikologie, toxicity po opakovaném podávání, lokální toxicity a genotoxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Prášek Mannitol (E 421) Chlorid sodný Histidin Trehalosa Chlorid vápenatý (E 509) Trometamol Polysorbát 80 (E 433) Glutathion Rozpouštědlo Voda pro injekci 6.2

Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky. 6.3

Doba použitelnosti

Neotevřená injekční lahvička 11

2 roky Během doby použitelnosti může být přípravek uchováván při pokojové teplotě (do 25 °C) po jedno období nepřesahující 6 měsíců. Konec 6měsíčního uchovávání při pokojové teplotě musí být zaznamenán na krabičku přípravku. Na konci tohoto období musí být přípravek spotřebován nebo zlikvidován. Přípravek nesmí být vrácen zpět do chladničky. Po rekonstituci Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě po rekonstituci. Jeho chemická i fyzikální stabilita před použitím po rekonstituci však byla prokázána při teplotě 25 °C po dobu 3 hodin. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem. Přípravek ADVATE s pomůckou BAXJECT II: Uchovávejte injekční lahvičku přípravku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Přípravek ADVATE v systému BAXJECT III: Uchovávejte těsně uzavřený blistr v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.3. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Injekční lahvička s práškem i injekční lahvička s 5 ml rozpouštědla jsou ze skla třídy I, uzavřené chlorobutylovými nebo bromobutylovými pryžovými zátkami. Výrobek se dodává v jedné z následujících konfigurací:

Přípravek ADVATE s pomůckou BAXJECT II: Každé balení obsahuje injekční lahvičku s práškem, injekční lahvičku s 5 ml rozpouštědla a pomůcku pro rekonstituci (BAXJECT II). Přípravek ADVATE v systému BAXJECT III: Každé balení obsahuje systém BAXJECT III v těsně uzavřeném blistru připravený k použití (injekční lahvička s práškem a injekční lahvička s 5 ml rozpouštědla jsou předem sestaveny se systémem pro rekonstituci).

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

ADVATE se podává intravenózně po rekonstituci přípravku. Rekonstituovaný léčivý přípravek je třeba před podáním vizuálně zkontrolovat, zda neobsahuje částice a nedošlo ke změně jeho barvy. Roztok má být čirý, bezbarvý a bez přítomnosti cizích částic. Roztoky, které jsou zakalené nebo obsahují usazeninu, nepoužívejte.

K podání je zapotřebí použít stříkačku s konektorem luer. Použijte do tří hodin po rekonstituci. Po rekonstituci přípravek nevracejte do chladničky. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Rekonstituce s pomůckou BAXJECT II

K rekonstituci použijte pouze vodu pro injekci a pomůcku pro rekonstituci, která je součástí balení.

Nepoužívejte, pokud pomůcka BAXJECT II, její sterilní bariéra nebo obal vykazují jakékoli známky poškození. Má být použit aseptický postup Je-li přípravek ještě uchováván v chladničce, vyjměte injekční lahvičky s práškem ADVATE a rozpouštědlem z chladničky a nechte je zahřát na pokojovou teplotu (15 °C až 25 °C). Pečlivě si umyjte ruce s použitím mýdla a teplé vody. Odstraňte víčka z injekčních lahviček s práškem a rozpouštědlem. Očistěte zátky lihovými tampóny. Položte injekční lahvičky na rovný čistý povrch. Otevřete obal s pomůckou BAXJECT II tak, že odtrhnete papírový kryt, aniž byste se dotýkali vnitřku (obr. A). Nevyjímejte pomůcku z obalu. Pomůcku BAXJECT II nepoužívejte, pokud její sterilní bariéra nebo obal vykazují jakékoli známky poškození. Otočte obal a průhledným plastovým hrotem propíchněte zátku rozpouštědla. Uchopte obal za okraj a sejměte ho z BAXJECTu II (obr. B). Nesnímejte modrý uzávěr z pomůcky BAXJECT II. K rekonstituci mají být použity výhradně voda pro injekci a pomůcka pro rekonstituci, které jsou součástí balení. S BAXJECTem II připojeným k injekční lahvičce s rozpouštědlem převraťte celý systém tak, aby injekční lahvička s rozpouštědlem byla nahoře. Bílým plastovým hrotem propíchněte zátku injekční lahvičky s práškem ADVATE. Rozpouštědlo se samo pod tlakem natáhne do injekční lahvičky s práškem ADVATE (obr. C). Rozpusťte materiál jemným krouživým pohybem. Ujistěte se, že je prášek ADVATE zcela rozpuštěn, jinak neprojde veškerý rekonstituovaný roztok filtrem pomůcky. Přípravek se rozpouští rychle (obvykle za méně než 1 minutu). Po rekonstituci má být roztok čirý, bezbarvý a bez přítomnosti cizích částic. obr. A

obr. B

obr. C

Rekonstituce se systémem BAXJECT III Pokud víčko zcela neutěsňuje blistr, přípravek nepoužívejte. 1.

Pokud je přípravek stále uložen v chladničce, vyjměte těsně uzavřený blistr (obsahuje injekční lahvičky s práškem a rozpouštědlem předem sestavené se systémem pro rekonstituci) z chladničky a nechejte jej ohřát na pokojovou teplotu (15 °C až 25 °C). Důkladně si umyjte ruce pomocí mýdla a teplé vody. Otevřete balení přípravku ADVATE odloupnutím víčka. Vyjměte systém BAXJECT III z blistru. Položte přípravek ADVATE na rovný povrch s injekční lahvičkou rozpouštědla umístěnou nahoře (obr. 1). Injekční lahvička rozpouštědla má modrý proužek. Nesundávejte modrý kryt, dokud k tomu v dalším kroku nedostanete pokyn. Jednou rukou přidržujte přípravek ADVATE v systému BAXJECT III, druhou rukou pevně tiskněte injekční lahvičku s rozpouštědlem, dokud systém zcela nezkolabuje a rozpouštědlo nezačne proudit do injekční lahvičky přípravku ADVATE (obr. 2). Systém nenaklánějte, dokud není převod dokončen. Ověřte, že došlo k úplnému převodu rozpouštědla. Jemně kružte injekční lahvičkou, dokud se veškerý obsah nerozpustí (obr. 3). Ujistěte se, že se prášek přípravku ADVATE úplně rozpustil, 13

jinak přes filtr zařízení neprojde veškerý rekonstituovaný roztok. Přípravek se rozpustí rychle (obvykle za méně než 1 minutu). Po rekonstituci by měl být roztok čirý, bezbarvý a neměl by obsahovat cizí částice. obr. 1

obr. 2

obr. 3

Podávání Použijte aseptický postup Parenterální léčivé přípravky by se měly před podáním zkontrolovat s ohledem na přítomnost pevných částic, kdykoliv to roztok a obal dovolí. Lze použít pouze čirý a bezbarvý roztok.

Sejměte modrý uzávěr z BAXJECT II/BAXJECT III. Nenatahujte vzduch do stříkačky. Stříkačku napojte na BAXJECT II/BAXJECT III. Obraťte systém (injekční lahvičku s rekonstituovaným roztokem nahoru). Natáhněte rekonstituovaný roztok do stříkačky pomalým tahem pístu. Odpojte stříkačku. Ke stříkačce připojte jehlu s motýlkem. Injikujte intravenózně. Roztok má být podáván pomalu, rychlostí, která vyhovuje pacientovi, maximálně 10 ml za minutu. Před a během podávání ADVATE je třeba měřit tepovou frekvenci. Kdyby došlo k významnému zrychlení, po snížení rychlosti podávání nebo po dočasném přerušení injekce symptomy obvykle rychle zmizí. (Viz body 4.4 a 4.8).

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Takeda Manufacturing Austria AG Industriestrasse 67 A-1221 Vídeň Rakousko medinfoEMEA@takeda.com

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/03/271/001 EU/1/03/271/002 EU/1/03/271/003 EU/1/03/271/004 EU/1/03/271/005 EU/1/03/271/006 EU/1/03/271/011 EU/1/03/271/012 EU/1/03/271/013 EU/1/03/271/014 EU/1/03/271/015 EU/1/03/271/016

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 2. března 2004 Datum posledního prodloužení registrace: 20. prosince 2013

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

ADVATE 250 IU/2 ml prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok ADVATE 500 IU/2 ml prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok ADVATE 1 000 IU/2 ml prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok ADVATE 1 500 IU/2 ml prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

ADVATE 250 IU/2 ml prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok Jedna injekční lahvička obsahuje 250 IU lidského koagulačního faktoru VIII (rDNA), oktokogu alfa. Po rekonstituci s 2 ml rozpouštědla obsahuje přípravek ADVATE přibližně 125 IU/ml lidského koagulačního faktoru VIII (rDNA), oktokogu alfa. ADVATE 500 IU/2 ml prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok Jedna injekční lahvička obsahuje 500 IU lidského koagulačního faktoru VIII (rDNA), oktokogu alfa. Po rekonstituci s 2 ml rozpouštědla obsahuje přípravek ADVATE přibližně 250 IU/ml lidského koagulačního faktoru VIII (rDNA), oktokogu alfa. ADVATE 1 000 IU/2 ml prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok Jedna injekční lahvička obsahuje 1 000 IU lidského koagulačního faktoru VIII (rDNA), oktokogu alfa. Po rekonstituci s 2 ml rozpouštědla obsahuje přípravek ADVATE přibližně 500 IU/ml lidského koagulačního faktoru VIII (rDNA), oktokogu alfa. ADVATE 1 500 IU/2 ml prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok Jedna injekční lahvička obsahuje 1 500 IU lidského koagulačního faktoru VIII (rDNA), oktokogu alfa. Po rekonstituci s 2 ml rozpouštědla obsahuje přípravek ADVATE přibližně 750 IU/ml lidského koagulačního faktoru VIII (rDNA), oktokogu alfa. Síla (mezinárodní jednotky, IU) se určuje chromogenním testem dle evropského lékopisu. Specifická aktivita přípravku ADVATE je přibližně 4 520-11 300 IU/mg proteinu. Oktokog alfa (lidský koagulační faktor VIII (rDNA)) je purifikovaný protein, který má 2 332 aminokyselin. Je produkován technologií rekombinace DNA v ovariálních buňkách čínského křečíka (CHO). Připravuje se bez přidání jakéhokoli (exogenního) lidského nebo zvířecího proteinu během buněčné kultivace, purifikace nebo konečné formulace. Pomocné látky se známým účinkem Tento léčivý přípravek obsahuje 0,45 mmol sodíku (10 mg) a 0,5 mg polysorbátu 80 v injekční lahvičce. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

LÉKOVÁ FORMA

Prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok. Prášek: Bílý až téměř bílý drobivý prášek. Rozpouštědlo: Čirý, bezbarvý roztok. Po rekonstituci je roztok čirý, bezbarvý, bez přítomnosti cizích částic a má pH 6,7 až 7,3. 16

KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Léčba a profylaxe krvácení u pacientů s hemofilií A (vrozený nedostatek faktoru VIII). Přípravek ADVATE je indikován pro všechny věkové skupiny. 4.2

Dávkování a způsob podání

Léčba má být zahájena pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s léčbou hemofilie. Pro případ anafylaktické reakce musí být ihned k dispozici resuscitační podpora. Sledování léčby Jako vodítko k určení dávky a frekvence opakovaných infuzí se doporučuje adekvátní stanovení hladin faktoru VIII v průběhu léčby. Jednotliví pacienti se mohou lišit svou odpovědí na faktor VIII a vykazovat různý poločas a zotavení. U pacientů s podváhou nebo nadváhou může dávka založená na tělesné hmotnosti vyžadovat úpravu. Zejména v případě větších chirurgických výkonů je přesné sledování substituční terapie pomocí koagulační analýzy (plazmatické aktivity faktoru VIII) nezbytné. Dávkování Dávka a délka substituční terapie závisí na závažnosti nedostatku faktoru VIII, na místě a rozsahu krvácení a na klinickém stavu pacienta. Počet podaných jednotek faktoru VIII se vyjadřuje v mezinárodních jednotkách (International Units, IU), které se vztahují k současnému standardu koncentrátu WHO pro přípravky faktoru VIII. Aktivita faktoru VIII v plazmě se vyjadřuje buď v procentech (ve vztahu k normální lidské plazmě), nebo přednostně v mezinárodních jednotkách (podle mezinárodního standardu pro faktor VIII v plazmě). Jedna mezinárodní jednotka (International Unit – IU) aktivity faktoru VIII se rovná množství faktoru VIII v jednom ml normální lidské plazmy. Léčba on demand (dle potřeby) Výpočet požadované dávky faktoru VIII je založen na empirickém zjištění, že 1 IU faktoru VIII na 1 kg tělesné hmotnosti zvyšuje aktivitu plazmatického faktoru VIII o 2 IU/dl. Požadovaná dávka se určuje podle následujícího vzorce: Požadované jednotky (IU) = tělesná hmotnost (kg) x požadovaný vzestup faktoru VIII (%) x 0,5. Dávka a frekvence podávání se má upravit podle klinické účinnosti v jednotlivém případě. Za jistých okolností (např. přítomnost nízkého titru inhibitoru) mohou být nezbytné dávky vyšší než dávky vypočítané podle vzorce. V případě následujících krvácivých příhod by během odpovídajícího období neměla aktivita faktoru VIII poklesnout pod stanovenou hladinu plazmatické aktivity (v % normálu nebo IU/dl). Následující tabulka (tabulka 1) může být vodítkem pro určení dávkování při krvácivých příhodách a chirurgických výkonech:

Tabulka 1 Návod pro dávkování při krvácivých příhodách a chirurgických výkonech Stupeň krvácení / Typ Požadovaná hladina Frekvence dávek (hodiny) / chirurgického výkonu faktoru VIII (% nebo IU/dl) délka trvání léčby (dny) Krvácení Časný hemartros, krvácení do 20–40 Opakujte injekce svalů nebo ústní dutiny. každých 12 až 24 hodin (8 až 24 hodin u pacientů mladších 6 let) nejméně 1 den, dokud se krvácení, které se vyznačuje bolestí, nezastaví nebo se nedosáhne vyléčení. Rozsáhlejší hemartros, krvácení do svalů nebo hematom.

30–60

Opakujte injekce každých 12 až 24 hodin (8 až 24 hodin u pacientů mladších 6 let) po 3–4 dny či více, dokud bolest a akutní potíže nepřejdou.

Život ohrožující krvácení.

60–100

Opakujte injekce každých 8 až 24 hodin (6 až 12 hodin u pacientů mladších 6 let), dokud nebezpečí nepomine.

Chirurgické výkony Menší Včetně extrakce zubu.

30–60

Každých 24 hodin (12 až 24 hodin u pacientů mladších 6 let), nejméně jeden den, dokud se nedosáhne vyléčení.

80–100 (před operací a po operaci)

Opakujte injekce každých 8 až 24 hodin (6 až 24 hodin u pacientů mladších 6 let) až do adekvátního zahojení rány, pak pokračujte v terapii nejméně dalších 7 dní, abyste udrželi aktivitu faktoru VIII na 30 % až 60 % (IU/dl).

Větší

Profylaxe Pro dlouhodobou profylaxi krvácení u pacientů s těžkou hemofilií A jsou obvyklé dávky 20 až 40 IU faktoru VIII na 1 kg tělesné hmotnosti v intervalu dvou až tří dnů. V některých případech, zejména u mladších pacientů, mohou být nezbytné kratší intervaly mezi dávkami nebo vyšší dávky. Pediatrická populace Při léčbě on demand (dle potřeby) se dávkování u pediatrických pacientů (od narození až do 18 let) neliší od dávkování u dospělých pacientů. U pacientů mladších 6 let se k profylaktické léčbě doporučují dávky faktoru VIII 20 až 50 IU na kg tělesné hmotnosti 3krát až 4krát týdně.

Způsob podání Intravenózní podání. V případě, že aplikaci provádí nezdravotník, je třeba zajistit jeho odpovídající proškolení. Rychlost podávání má být přizpůsobena tomu, jak to pacientovi nejlépe vyhovuje, maximálně 10 ml/min. Návod k rekonstituci tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Známá alergická reakce na myší nebo křeččí protein. 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sledovatelnost Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže. Hypersenzitivita U přípravku ADVATE byly hlášeny hypersenzitivní reakce alergického typu (včetně anafylaxe). Přípravek obsahuje stopy myších a křeččích proteinů. Pokud se symptomy hypersenzitivity objeví, pacienti musí ihned přerušit používání přípravku a kontaktovat svého lékaře. Pacienti mají být informováni o časných příznacích hypersenzitivních reakcí zahrnujících kopřivku, generalizovanou kopřivku, tlak na hrudi, sípot, hypotenzi a anafylaxi. V případě šoku je nutné postupovat podle standardních léčebných metod pro léčbu šoku. Pokud dojde k hypersenzitivní reakci, zbývá kvůli sníženému objemu injikovaného přípravku ADVATE rekonstituovaného ve 2 ml vody pro injekci méně času na zareagování, tj. zastavení podávání injekce. Proto je během injikování přípravku ADVATE rekonstituovaného ve 2 ml vody pro injekci doporučována opatrnost, a to zejména u dětí. Inhibitory Tvorba neutralizujících protilátek (inhibitorů) faktoru VIII je známou komplikací léčby jedinců s hemofilií A. Tyto inhibitory jsou obvykle imunoglobuliny IgG zaměřené proti prokoagulační aktivitě faktoru VIII, které jsou kvantifikovány v Bethesda jednotkách (Bethesda Units, BU) na ml plazmy s použitím modifikovaného testu. Riziko vzniku inhibitorů souvisí se závažností onemocnění i s expozicí faktoru VIII, přičemž toto riziko je nejvyšší během prvních 50 dnů expozice, ale pokračuje po celý život, přestože toto riziko není časté. Klinický význam vzniku inhibitorů bude záviset na titru inhibitoru, přičemž nízký titr představuje menší riziko nedostatečné klinické odpovědi než inhibitory vysokého titru. Obecně platí, že všichni pacienti léčení přípravky s koagulačním faktorem VIII musí být pečlivě sledováni s ohledem na vznik inhibitorů pomocí příslušných klinických pozorování a laboratorních testů. Pokud není dosaženo očekávaných hladin aktivity faktoru VIII v plazmě nebo pokud není krvácení patřičnou dávkou zvládnuto, je třeba provést test na přítomnost inhibitoru faktoru VIII. U pacientů s vysokými hladinami inhibitoru nemusí být terapie faktorem VIII účinná a je třeba zvážit jiné možnosti léčby. Péče o takové pacienty má být vedena lékaři se zkušenostmi v péči o hemofilii a inhibitory faktoru VIII. 19

Nesprávná aplikace přípravku ADVATE U přípravku ADVATE rekonstituovaného se 2 ml vody pro injekci může nesprávná aplikace (intraarteriální nebo paravenózní) vést k lehkým krátkodobým reakcím v místě injekce, jako jsou podlitiny a erytém. Kardiovaskulární příhody U pacientů s existujícími kardiovaskulárními rizikovými faktory může substituční léčba faktorem VIII zvýšit kardiovaskulární riziko. Komplikace související s použitím katétru Pokud je potřeba centrální venózní přístupové zařízení (CVAD), je nutné zvážit riziko komplikací ve vztahu k CVAD včetně místních infekcí, bakterémie a trombózy katétru. Faktory týkající se základu, které je nutné vzít v úvahu Sodík Tento léčivý přípravek obsahuje 10 mg sodíku v jedné injekční lahvičce, což odpovídá 0,5 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku. Důrazně se doporučuje po každém podání přípravku ADVATE pacientovi zaznamenat název a číslo šarže přípravku, aby bylo možné přesně dohledat, jaká šarže léčivého přípravku byla pacientovi podána. Pediatrická populace Uvedená varování a bezpečnostní opatření se týkají dospělých i dětí. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly hlášeny žádné interakce přípravků s lidským koagulačním faktorem VIII (rDNA) s jinými léčivými přípravky. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Reprodukční studie u zvířat nebyly s faktorem VIII prováděny. Vzhledem k vzácnému výskytu hemofilie A u žen nejsou zkušenosti s použitím faktoru VIII během těhotenství a kojení. Proto má být faktor VIII podáván během těhotenství a kojení pouze v jasných indikacích. 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

ADVATE nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8

Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu Klinické studie s přípravkem ADVATE zahrnovaly 418 pacientů s alespoň jednou expozicí přípravku ADVATE; bylo při nich nahlášeno celkem 93 nežádoucích účinků léčiva (NÚ). NÚ, které se vyskytovaly s nejvyšší frekvencí, byly vývoj neutralizujících protilátek faktoru VIII (inhibitorů), bolest hlavy a horečka.

Alergické reakce nebo hypersenzitivní reakce (mezi které patří angioedém, pálení nebo bodání v místě infuze, třesavka, zrudnutí, generalizovaná kopřivka, bolest hlavy, kopřivka, hypotenze, letargie, nevolnost, neklid, tachykardie, tlak na hrudi, brnění, zvracení, sípot) byly pozorovány vzácně a mohou v některých případech progredovat do těžké anafylaxe (včetně šoku). Může být pozorován vývoj protilátek proti myšímu a/nebo křeččímu proteinu se souvisejícími hypersenzitivními reakcemi. K rozvoji neutralizujících protilátek (inhibitorů) může dojít u pacientů s hemofilií A, kteří jsou léčeni faktorem VIII, včetně přípravku ADVATE (viz bod 5.1). Pokud se takové inhibitory objeví, projeví se tento stav jako nedostatečná klinická odpověď. V těchto případech se doporučuje kontaktovat specializované hemofilické centrum. Shrnutí nežádoucích účinků v tabulce Tabulka 2 uvádí frekvence výskytu nežádoucích účinků v klinických studiích a na základě spontánních hlášení v souladu s klasifikací tříd orgánových systémů MedDRA (TOS a preferované termíny frekvencí). Frekvence byly hodnoceny podle následující konvence: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) a velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině frekvencí jsou nežádoucí účinky seřazeny v pořadí klesající závažnosti. Tabulka 2 Frekvence výskytu nežádoucích účinků v klinických studiích a na základě spontánních hlášení Standardní třída orgánových Nežádoucí účinek Frekvencea systémů dle MedDRA Infekce a infestace Chřipka Méně časté Laryngitida Méně časté Inhibice faktoru VIII Méně časté (PTP)b Velmi časté Poruchy krve a lymfatického (PUP)b systému

Poruchy imunitního systému Poruchy nervového systému

Poruchy oka Srdeční poruchy Cévní poruchy Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Gastrointestinální poruchy

Lymfangiitida Anafylaktická reakce* Hypersenzitivitac* Bolesti hlavy Závrať Zhoršení paměti Synkopa Třes Migréna Dysgeuzie Zánět oka Palpitace Hematom Návaly horka Bledost Dyspnoe

Méně časté Není známo Není známo Časté Méně časté Méně časté Méně časté Méně časté Méně časté Méně časté Méně časté Méně časté Méně časté Méně časté Méně časté Méně časté

Průjem Bolest v horní části břicha Nauzea Zvracení

Méně časté Méně časté Méně časté Méně časté

Tabulka 2 Frekvence výskytu nežádoucích účinků v klinických studiích a na základě spontánních hlášení Standardní třída orgánových Nežádoucí účinek Frekvencea systémů dle MedDRA Poruchy kůže a podkožní tkáně Svědění Méně časté Vyrážka Méně časté Nadměrné pocení Méně časté Kopřivka Méně časté Celkové poruchy a reakce Pyrexie Časté v místě aplikace Periferní edém Méně časté Bolest na hrudi Méně časté Hrudní diskomfort Méně časté Zimnice Méně časté Nepříjemné pocity Méně časté Hematom místa punkce cév Méně časté Únava* Není známo * Reakce v místě injekce Není známo Malátnost* Není známo Vyšetření Zvýšený počet monocytů Méně časté Snížení hladiny koagulačního faktoru VIIId Méně časté Snížený hematokrit Méně časté Abnormální laboratorní testy Méně časté Poranění, otravy a procedurální Procedurální komplikace Méně časté komplikace Krvácení po léčebném postupu Méně časté Reakce v místě podání Méně časté a) b) c) d)

Vypočtené na základě celkového počtu pacientů, kteří dostávali přípravek ADVATE (418) v klinických studiích s výjimkou nežádoucích účinků identifikovaných v postmarketingovém sledování označených *. Frekvence vychází ze studií se všemi přípravky s faktorem VIII, které zahrnovaly pacienty se závažnou hemofilií A. PTPs = dříve léčení pacienti, PUPs = dříve neléčení pacienti. Nežádoucí účinky jsou vysvětleny v následující části. Neočekávané snížení hladiny koagulačního faktoru VIII se objevilo u jednoho pacienta při kontinuální infuzi ADVATE po chirurgickém výkonu (pooperační dny 10–14). Během tohoto období byla po celou dobu zachována hemostáza a hladiny faktoru VIII v plazmě i míra clearance se upravily na dostatečné hodnoty do pooperačního dne 15. Testy na stanovení inhibitoru faktoru VIII, provedené po dokončení kontinuální infuze a při ukončení studie, byly negativní.

Popis vybraných nežádoucích účinků Nežádoucí účinky specifické pro residua z výrobního procesu Z 229 léčených pacientů, u kterých byly zjišťovány protilátky proti CHO (ovariální buňky čínského křečíka) buněčnému proteinu, byl u 3 zjištěn statisticky významný vzestupný trend v titrech, u 4 byly nalezeny ustálené vysoké hladiny nebo přechodné prudké vzestupy a jeden pacient vykazoval obojí, ale neměl žádné klinické symptomy. Z 229 léčených pacientů, u nichž byly zjišťovány protilátky proti myším IgG, se u 10 vyskytl statisticky významný vzestupný trend, u 2 byly zjištěny ustálené vysoké hladiny nebo přechodné prudké vzestupy a jeden pacient vykazoval obojí. U čtyř z těchto pacientů byly hlášeny izolované případy urtikárie, svědění, vyrážky a lehce zvýšeného počtu eozinofilů během opakovaných expozicí studovanému přípravku. Hypersenzitivita Mezi reakce alergického typu patří anafylaxe. Projevují se jako závrať, parestezie, vyrážka, zrudnutí, otok obličeje, kopřivka a pruritus. Pediatrická populace U dětí lze očekávat stejnou frekvenci, typ a závažnost nežádoucích účinků jako u dospělých. 22

V klinických studiích nebyly zjištěny žádné rozdíly specifické pro věk kromě tvorby inhibitorů u dosud neléčených pediatrických pacientů (PUP) a komplikace léčby související s použitím katétru. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

Nebyly zaznamenány žádné symptomy předávkování rekombinantním koagulačním faktorem VIII.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antihemoragika: krevní koagulační faktory VIII. ATC kód: B02BD02. Mechanismus účinku Přípravek ADVATE obsahuje rekombinantní koagulační faktor VIII (oktokog alfa), glykoprotein, který je biologicky ekvivalentní glykoproteinu faktoru VIII obsaženém v lidské plazmě. Oktokog alfa je glykoprotein sestávající z 2 332 aminokyselin s přibližnou molekulární hmotností 280 kD. Komplex faktoru VIII/von Willebrandova faktoru se skládá ze dvou molekul (faktoru VIII a von Willebrandova faktoru) s různými fyziologickými funkcemi. Po infuzi hemofilickému pacientovi se faktor VIII váže na endogenní von Willebrandův faktor v pacientově krevním oběhu. Aktivovaný faktor VIII působí jako kofaktor aktivovaného faktoru IX, který akceleruje konverzi faktoru X na aktivovaný faktor X. Aktivovaný faktor X konvertuje protrombin na trombin. Trombin potom konvertuje fibrinogen na fibrin a může se vytvořit sraženina. Hemofilie A je na pohlaví závislá dědičná porucha krevní srážlivosti způsobená sníženými hodnotami aktivity faktoru VIII:C a má za následek silné krvácení do kloubů, svalů nebo vnitřních orgánů, ať už spontánní, nebo jako důsledek úrazu nebo chirurgického traumatu. Hladiny faktoru VIII v plazmě se zvyšují substituční terapií, která umožňuje dočasnou úpravu nedostatku faktoru a úpravu sklonů ke krvácení. Je třeba zmínit, že roční míra krvácení (ABR) není srovnatelná mezi různými koncentracemi faktoru a mezi různými klinickými studiemi. Klinická účinnost a bezpečnost Nashromáždili jsme data o navození imunotolerance (ITI) u pacientů s inhibitory. V podstudii studie 060103 u dříve neléčených pacientů (PUP) byly léčebné zákroky ITI zdokumentovány u 11 PUP. Retrospektivní analýza tabulky byla provedena u 30 pediatrických subjektů léčených ITI (ve studii 060703). V neintervenčním prospektivním registru (PASS-INT-004) bylo zdokumentováno 44 pediatrických a dospělých subjektů, z nichž 36 dokončilo ITI léčbu. Data prokazují, že lze dosáhnout imunotolerance. Studie 060201 srovnávala dvě dlouhodobá profylaktická léčebná schémata u 53 dříve léčených pacientů (PTP) – šlo o individualizovaný režim dávkování řízený farmakokinetikou (v rozsahu 20 až 80 UI faktoru VIII na kg hmotnosti v intervalech 72 ± 6 hodin, n = 23) a standardní profylaktický režim dávkování (20 až 40 UI/kg každých 48 ± 6 hodin, n = 30). Cílem režimu dávkování řízeného farmakokinetikou (dle specifického vzorce) bylo dosažení hladin faktoru VIII ≥ 1 % při intervalu mezi dávkami o délce 72 hodin. Údaje z této studie prokazují, že je snížení krvácení u těchto dvou profylaktických režimů dávkování srovnatelné. 23

Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem ADVATE u všech podskupin pediatrické populace s hemofilií A (vrozený deficit faktoru VIII) u „navození imunitní tolerance u pacientů s hemofilií A (vrozený deficit faktoru VIII), u nichž se vyvinuly inhibitory faktoru VIII“ a „léčby a profylaxe krvácení u pacientů s hemofilií A (vrozený deficit faktoru VIII)“ (informace o použití u dětí viz bod 4.2). 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Všechny farmakokinetické studie s ADVATE byly prováděny u dříve léčených pacientů s těžkou až středně těžkou hemofilií A (výchozí faktor VIII ≤ 2 %). Vzorky plazmy byly analyzovány v centrální laboratoři s použitím jednostupňového koagulačního testu. Farmakokinetické parametry, které byly součástí farmakokinetické analytické sady dle protokolu, jsou založeny na údajích od celkem 195 subjektů se závažnou hemofilií A (výchozí hladina faktoru VIII < 1 %). Farmakokinetické parametry byly shrnuty dle kategorií těchto analýz u kojenců (1 měsíc až < 2 roky), dětí (2 až < 5 let), starších dětí (5 až < 12 let), dospívajících (12 až < 18 let) a dospělých (18 let nebo více), přičemž věk byl definován jako věk v době infuze ke stanovení farmakokinetiky. Tabulka 3 Souhrn farmakokinetických parametrů ADVATE dle věkových skupin se závažnou hemofilií A (výchozí hladina faktoru VIII < 1 %) Parametr Kojenci Děti Starší děti Dospívající Dospělí (průměr (n = 5) (n = 30) (n = 18) (n = 33) (n = 109) ± směrodatn á odchylka) Celková 1 362,1 ± 311, 1 180,0 ± 432, 1 506,6 ± 530, 1 317,1 ± 438, 1 538,5 ± 519, AUC 8 7 0 6 1 (IU*h/dl) Úprava 2,2 ± 0,6 1,8 ± 0,4 2,0 ± 0,5 2,1 ± 0,6 2,2 ± 0,6 přírůstkové recovery v Cmax (IU/dl na IU/kg)a Poločas (h) 9,0 ± 1,5 9,6 ± 1,7 11,8 ± 3,8 12,1 ± 3,2 12,9 ± 4,3 Maximální 110,5 ± 30,2 90,8 ± 19,1 100,5 ± 25,6 107,6 ± 27,6 111,3 ± 27,1 plazmatická koncentrace po infuzi (IU/dl) Průměrná 11,0 ± 2,8 12,0 ± 2,7 15,1 ± 4,7 15,0 ± 5,0 16,2 ± 6,1 doba setrvání v oběhu (h) Distribuční 0,4 ± 0,1 0,5 ± 0,1 0,5 ± 0,2 0,6 ± 0,2 0,5 ± 0,2 objem v ustáleném stavu (dl/kg) Clearance 3,9 ± 0,9 4,8 ± 1,5 3,8 ± 1,5 4,1 ± 1,0 3,6 ± 1,2 (ml/kg*h) a Vypočteno jako (Cmax – výchozí hladina faktoru VIII) děleno dávkou v IU/kg, kde Cmax je maximální naměřená hladina faktoru VIII po infuzi. Pediatrická populace Bezpečnost a hemostatická účinnost přípravku ADVATE v pediatrické populaci jsou podobné hodnotám v dospělé populaci. Úprava recovery a terminální poločas (t½) byly u malých dětí (do 6 let 24

věku) přibližně o 20% nižší než u dospělých, což může být částečně způsobeno vyšším objemem plazmy na kilogram tělesné hmotnosti u mladších pacientů. Farmakokinetické údaje o ADVATE u dříve neléčených pacientů nejsou v současnosti k dispozici. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě farmakologických studií bezpečnosti, akutní toxikologie, toxicity po opakovaném podávání, lokální toxicity a genotoxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Studie lokální snášenlivosti u králíků ukázala, že přípravek ADVATE rekonstituovaný s 2 ml vody pro injekci je po intravenózním podání dobře tolerován. Po intraarteriální aplikaci a paravenózním podání bylo pozorováno přechodné lehké zarudnutí v místě podání. Nebylo však možné zaznamenat žádné související nežádoucí histopatologické změny, což naznačuje přechodný charakter tohoto nálezu.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Prášek Mannitol (E 421) Chlorid sodný Histidin Trehalosa Chlorid vápenatý (E 509) Trometamol Polysorbát 80 (E 433) Glutathion Rozpouštědlo Voda pro injekci 6.2

Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky. 6.3

Doba použitelnosti

Neotevřená injekční lahvička 2 roky Během doby použitelnosti může být přípravek uchováván při pokojové teplotě (do 25 °C) po jedno období nepřesahující 6 měsíců. Konec 6měsíčního uchovávání při pokojové teplotě musí být zaznamenán na krabičku přípravku. Na konci tohoto období musí být přípravek spotřebován nebo zlikvidován. Přípravek nesmí být vrácen zpět do chladničky.

Po rekonstituci Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě po rekonstituci. Jeho chemická i fyzikální stabilita před použitím po rekonstituci však byla prokázána při teplotě 25 °C po dobu 3 hodin. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem. Přípravek ADVATE s pomůckou BAXJECT II: Uchovávejte injekční lahvičku přípravku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Přípravek ADVATE v systému BAXJECT III: Uchovávejte těsně uzavřený blistr v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.3. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Injekční lahvička s práškem i injekční lahvička s 2 ml rozpouštědla jsou ze skla třídy I, uzavřené chlorobutylovými nebo bromobutylovými pryžovými zátkami. Výrobek se dodává v jedné z následujících konfigurací:

Přípravek ADVATE s pomůckou BAXJECT II: Každé balení obsahuje injekční lahvičku s práškem, injekční lahvičku s 2 ml rozpouštědla a pomůcku pro rekonstituci (BAXJECT II). Přípravek ADVATE v systému BAXJECT III: Každé balení obsahuje systém BAXJECT III v těsně uzavřeném blistru připravený k použití (injekční lahvička s práškem a injekční lahvička s 2 ml rozpouštědla jsou předem sestaveny se systémem pro rekonstituci).

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

ADVATE se podává intravenózně po rekonstituci přípravku. Rekonstituovaný léčivý přípravek je třeba před podáním vizuálně zkontrolovat, zda neobsahuje částice a nedošlo ke změně jeho barvy. Roztok má být čirý, bezbarvý a bez přítomnosti cizích částic. Roztoky, které jsou zakalené nebo obsahují usazeninu, nepoužívejte.

K podání je zapotřebí použít stříkačku s konektorem luer. Použijte do tří hodin po rekonstituci. Po rekonstituci přípravek nevracejte do chladničky. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Rekonstituce s pomůckou BAXJECT II 1. 2. 3. 4.

K rekonstituci použijte pouze vodu pro injekci a pomůcku pro rekonstituci, která je součástí balení. Nepoužívejte, pokud pomůcka BAXJECT II, její sterilní bariéra nebo obal vykazují jakékoli známky poškození. Má být použit aseptický postup Je-li přípravek ještě uchováván v chladničce, vyjměte injekční lahvičky s práškem ADVATE a rozpouštědlem z chladničky a nechte je zahřát na pokojovou teplotu (15 °C až 25 °C). Pečlivě si umyjte ruce s použitím mýdla a teplé vody. Odstraňte víčka z injekčních lahviček s práškem a rozpouštědlem. Očistěte zátky lihovými tampóny. Položte injekční lahvičky na rovný čistý povrch. 26

Otevřete obal s pomůckou BAXJECT II tak, že odtrhnete papírový kryt, aniž byste se dotýkali vnitřku (obr. A). Nevyjímejte pomůcku z obalu. Pomůcku BAXJECT II nepoužívejte, pokud její sterilní bariéra nebo obal vykazují jakékoli známky poškození. Otočte obal a průhledným plastovým hrotem propíchněte zátku rozpouštědla. Uchopte obal za okraj a sejměte ho z BAXJECTu II (obr. B). Nesnímejte modrý uzávěr z pomůcky BAXJECT II. K rekonstituci mají být použity výhradně voda pro injekci a pomůcka pro rekonstituci, které jsou součástí balení. S BAXJECTem II připojeným k injekční lahvičce s rozpouštědlem převraťte celý systém tak, aby injekční lahvička s rozpouštědlem byla nahoře. Bílým plastovým hrotem propíchněte zátku injekční lahvičky s práškem ADVATE. Rozpouštědlo se samo pod tlakem natáhne do injekční lahvičky s práškem ADVATE (obr. C). Rozpusťte materiál jemným krouživým pohybem. Ujistěte se, že je prášek ADVATE zcela rozpuštěn, jinak neprojde veškerý rekonstituovaný roztok filtrem pomůcky. Přípravek se rozpouští rychle (obvykle za méně než 1 minutu). Po rekonstituci má být roztok čirý, bezbarvý a bez přítomnosti cizích částic. obr. A

obr. B

obr. C

Rekonstituce se systémem BAXJECT III Pokud víčko zcela neutěsňuje blistr, přípravek nepoužívejte. 1.

Pokud je přípravek stále uložen v chladničce, vyjměte těsně uzavřený blistr (obsahuje injekční lahvičky s práškem a rozpouštědlem předem sestavené se systémem pro rekonstituci) z chladničky a nechejte jej ohřát na pokojovou teplotu (15 °C až 25 °C). Důkladně si umyjte ruce pomocí mýdla a teplé vody. Otevřete balení přípravku ADVATE odloupnutím víčka. Vyjměte systém BAXJECT III z blistru. Položte přípravek ADVATE na rovný povrch s injekční lahvičkou rozpouštědla umístěnou nahoře (obr. 1). Injekční lahvička rozpouštědla má modrý proužek. Nesundávejte modrý kryt, dokud k tomu v dalším kroku nedostanete pokyn. Jednou rukou přidržujte přípravek ADVATE v systému BAXJECT III, druhou rukou pevně tiskněte injekční lahvičku s rozpouštědlem, dokud systém zcela nezkolabuje a rozpouštědlo nezačne proudit do injekční lahvičky přípravku ADVATE (obr. 2). Systém nenaklánějte, dokud není převod dokončen. Ověřte, že došlo k úplnému převodu rozpouštědla. Jemně kružte injekční lahvičkou, dokud se veškerý obsah nerozpustí (obr. 3). Ujistěte se, že se prášek přípravku ADVATE úplně rozpustil, jinak přes filtr zařízení neprojde veškerý rekonstituovaný roztok. Přípravek se rozpustí rychle (obvykle za méně než 1 minutu). Po rekonstituci by měl být roztok čirý, bezbarvý a neměl by obsahovat cizí částice.

obr. 1

obr. 2

obr. 3

Podávání Použijte aseptický postup Parenterální léčivé přípravky by se měly před podáním zkontrolovat s ohledem na přítomnost pevných částic, kdykoliv to roztok a obal dovolí. Lze použít pouze čirý a bezbarvý roztok.

Sejměte modrý uzávěr z BAXJECT II/BAXJECT III. Nenatahujte vzduch do stříkačky. Stříkačku napojte na BAXJECT II/BAXJECT III. Obraťte systém (injekční lahvičku s rekonstituovaným roztokem nahoru). Natáhněte rekonstituovaný roztok do stříkačky pomalým tahem pístu. Odpojte stříkačku. Ke stříkačce připojte jehlu s motýlkem. Injikujte intravenózně. Roztok má být podáván pomalu, rychlostí, která vyhovuje pacientovi, maximálně 10 ml za minutu. Před a během podávání ADVATE je třeba měřit tepovou frekvenci. Kdyby došlo k významnému zrychlení, po snížení rychlosti podávání nebo po dočasném přerušení injekce symptomy obvykle rychle zmizí. (Viz body 4.4 a 4.8).

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Takeda Manufacturing Austria AG Industriestrasse 67 A-1221 Vídeň Rakousko medinfoEMEA@takeda.com

REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/03/271/007 EU/1/03/271/008 EU/1/03/271/009 EU/1/03/271/010 EU/1/03/271/017 EU/1/03/271/018 EU/1/03/271/019 EU/1/03/271/020

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 2. března 2004 Datum posledního prodloužení registrace: 20. prosince 2013 28

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.