Accofil 30 mu/0,5 ml

Souhrn údajů o přípravku (SPC) - odborný dokument pro zdravotníky

Souhrn údajů o přípravku

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Accofil 30 MU/0,5 ml injekční/infuzní roztok v předplněné injekční stříkačce

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje 30 milionů jednotek (MU)/300 mikrogramů (µg) filgrastimu v 0,5 ml (0,6 mg/ml) injekčního nebo infuzního roztoku. Filgrastim je rekombinantní methionyl faktoru stimulujícího kolonie lidských granulocytů produkovaný v Escherichia coli (BL21) rekombinantní DNA technologií. Pomocná látka se známým účinkem Jeden ml roztoku obsahuje 50 mg sorbitolu (E420). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční/infuzní roztok v předplněné injekční stříkačce Koncentrát pro přípravu infuzního roztoku v předplněné injekční stříkačce Čirý bezbarvý roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace Přípravek Accofil je indikován ke zkrácení doby trvání neutropenie a snížení výskytu febrilní neutropenie u pacientů léčených zavedenou cytotoxickou chemoterapií pro maligní nádorové onemocnění (s výjimkou chronické myeloidní leukémie a myelodysplastických syndromů) a ke zkrácení doby trvání neutropenie u pacientů podstupujících myeloablativní léčbu následovanou transplantací kostní dřeně, u kterých je zvažováno zvýšeně riziko těžké prolongované neutropenie. Bezpečnost a účinnost přípravku Accofil jsou podobné u dospělých a dětí léčených cytotoxickou chemoterapií. Přípravek Accofil je indikován k mobilizaci progenitorových buněk z periferní krve (PBPC). Dlouhodobé podávání přípravku Accofil je indikováno ke zvýšení počtu neutrofilů a snížení četnosti výskytu a doby trvání infekčních komplikací u dětí nebo dospělých s těžkou kongenitální, cyklickou nebo idiopatickou neutropenií, kteří mají absolutní počet neutrofilů (ANC) ≤ 0,5 x 109/l a závažné nebo recidivující infekce v anamnéze. Přípravek Accofil je určen k léčbě perzistentní neutropenie (ANC ≤ 1,0 x 109/l) u pacientů s pokročilou formou HIV infekce ke snížení rizika bakteriálních infekcí v případě, kdy nejsou vhodné jiné možnosti léčby neutropenie. 4.2 Dávkování a způsob podání Léčba přípravkem Accofil smí být prováděna pouze ve spolupráci s onkologickým centrem, které má zkušenosti s léčbou faktorem stimulujícím kolonie granulocytů (G-CSF), hematologické zkušenosti a

potřebné diagnostické vybavení. Procedury mobilizace a aferézy je třeba provádět ve spolupráci s onkologicko-hematologickým centrem, které má v tomto oboru přijatelné zkušenosti a které umí správně provádět monitorování hemopoetických progenitorových buněk. Dávkování Obvykle používaná cytotoxická chemoterapie Doporučená dávka filgrastimu je 0,5 MU (5 µg)/kg/den. První dávka přípravku Accofil má být podávána nejdříve za 24 hodin po cytotoxické chemoterapii. V randomizovaných klinických hodnoceních byla použita subkutánní dávka 230 µg/m2/den (4,0 až 8,4 µg/kg/den). Každodenní podávání filgrastimu má pokračovat, dokud není překročena doba očekávaného nejhlubšího poklesu počtu neutrofilů (tzv. nadir) a dokud se počet neutrofilů nevrátí do normálního rozmezí. Po obvykle používané chemoterapii solidních tumorů, lymfomů a lymfoidních leukémií je očekávaná doba trvání léčby, potřebná pro splnění těchto kritérií, až 14 dní. Po indukční a konsolidační léčbě akutní myeloidní leukémie může být trvání léčby podstatně delší (až 38 dní) v závislosti na typu, dávce a schématu podávání použité cytotoxické chemoterapie. U pacientů léčených cytotoxickou chemoterapií lze v typickém případě pozorovat přechodný vzestup počtu neutrofilů za 1–2 dny po zahájení terapie filgrastimem. Pro setrvalou terapeutickou odpověď se však podávání filgrastimu nemá ukončit dříve, než je překonán očekávaný nadir neutrofilů a než se počet neutrofilů vrátí do normálního rozmezí. Předčasné přerušení terapie filgrastimem před dobou očekávaného nejhlubšího poklesu počtu neutrofilů se nedoporučuje. Pacienti léčení myeloablativní terapií následovanou transplantací kostní dřeně Doporučená počáteční dávka filgrastimu je 1,0 MU (10 µg)/kg/den. První dávka filgrastimu má být podávána nejméně 24 hodin po cytotoxické chemoterapii a alespoň 24 hodin po infuzi kostní dřeně. Po překonání nadiru neutrofilů je třeba vytitrovat denní dávku filgrastimu v závislosti na odpovědi neutrofilů takto: Počet neutrofilů Úprava dávky filgrastimu > 1,0 x 109/l po dobu 3 po sobě následujících Snížit na 0,5 MU (5 µg) /kg/den dní Poté, jestliže ANC zůstává > 1 x 109/l po Ukončit podávání filgrastimu další 3 po sobě následující dni Jestliže ANC v průběhu léčby poklesne na < 1,0 x 109/l, znovu zvyšte dávku filgrastimu podle výše uvedeného postupu. ANC = absolutní počet neutrofilů K mobilizaci PBPC u pacientů, kteří podstupují myelosupresivní nebo myeloablativní léčbu následovanou autologní transplantací PBPC Doporučená dávka samostatně podávaného filgrastimu k mobilizaci PBPC je 1,0 MU (10 µg)/kg/den po 5–7 po sobě následujících dní. Načasování leukaferézy: často postačují 1 nebo 2 leukaferézy 5. a 6. den. Někdy mohou být nutné další leukaferézy. Filgrastim má být podáván až do poslední leukaferézy. Doporučená dávka filgrastimu k mobilizaci PBPC po myelosupresivní chemoterapii je 0,5 MU (5 µg)/kg/den podávaných od prvního dne po ukončení chemoterapie až do doby, kdy již je překročen očekávaný nadir neutrofilů a kdy se počet neutrofilů navrátil do normálního rozmezí. Leukaferézu je třeba provádět v období, kdy se ANC zvyšuje z < 0,5 x 109/l na > 5,0 x 109/l. U pacientů, kteří nepodstoupili extenzivní chemoterapii, často dostačuje jediná leukaferéza. Někdy se doporučují další leukaferézy.

K mobilizaci PBPC u normálních dárců před alogenní transplantací PBPC K mobilizaci PBPC u normálních dárců se filgrastim podává v dávce 1,0 MU (10 µg/kg/den) po dobu 4 až 5 po sobě následujících dní. Leukaferéza by měla být zahájena 5. den a má pokračovat do 6. dne, pokud je to nutné k odběru 4 x 106 buněk CD34+/kg tělesné hmotnosti příjemce. Pacienti se závažnou chronickou neutropenií (SCN) Kongenitální neutropenie Doporučená počáteční dávka je 1,2 MU (12 µg/kg/den) podaných jednorázově nebo rozděleně. Idiopatická nebo cyklická neutropenie Doporučená počáteční dávka je 0,5 MU (5 µg/kg/den) podaných jednorázově nebo rozděleně. Úprava dávkování Filgrastim by měl být podáván denně ve formě subkutánní injekce, dokud počet neutrofilů nedosáhne hodnoty více než 1,5 x 109/l a dokud na těchto hodnotách nemůže být udržen. Po dosažení odpovědi je třeba stanovit nejnižší účinnou dávku k udržení tohoto počtu neutrofilů. Pro udržení přiměřeného počtu neutrofilů je nutné dlouhodobé každodenní podávání. Po jednom až dvou týdnech léčby se počáteční dávka může zdvojnásobit nebo snížit na polovinu v závislosti na pacientově odpovědi. Pak lze dávku individuálně upravovat každé 1 až 2 týdny tak, aby se udržel průměrný počet neutrofilů mezi 1,5 x 109/l a 10 x 109/l. Rychlejší zvyšování dávky lze zvážit u pacientů s těžkými infekcemi. V klinických studiích 97 % pacientů, kteří na léčbu reagovali, dosáhlo kompletní odpovědi při dávkách ≤ 24 µg/kg/den. Dlouhodobá bezpečnost podávání filgrastimu v dávkách vyšších než 24 µg/kg/den u pacientů se závažnou chronickou neutropenií nebyla stanovena. Pacienti s infekcí HIV Pro dosažení zvratu neutropenie Doporučená počáteční dávka filgrastimu je 0,1 MU (1 µg)/kg/den s titrací až do maxima 0,4 MU (4 µg)/kg/den, dokud není dosaženo normálního počtu neutrofilů a dokud nemůže být tento počet udržen (ANC > 2,0 x 109/l). V klinických studiích více než 90 % pacientů odpovídalo na tyto dávky a dosáhlo reverze neutropenie v mediánu 2 dní. U malého počtu pacientů (< 10 %) byly k dosažení reverze neutropenie nutné dávky až do 1,0 MU (10 µg)/kg/den. Pro udržení normálních počtů neutrofilů Po dosažení zvratu neutropenie je třeba stanovit minimální účinnou dávku pro udržení normálního počtu neutrofilů. Doporučuje se úprava počáteční dávky na podávání dávky 30 MU (300 µg)/den obden. V závislosti na pacientově ANC může být nutná další úprava dávky k udržení počtu neutrofilů na úrovni > 2,0 x 109/l. V klinických studiích byla nutná dávka 30 MU (300 µg)/den 1–7 dní v týdnu, aby se ANC udržel na > 2,0 x 109/l, s mediánem frekvence dávkování 3 dny v týdnu. Pro udržení ANC > 2,0 x 109/l může být potřebné dlouhodobé podávání. Zvláštní populace Starší pacienti Klinické studie s filgrastimem se sice zúčastnil menší počet starších pacientů, ale zvláštní studie nebyly v této skupině provedeny, a proto nemohou být stanovena žádná specifická doporučení pro dávkování. Pacienti s poruchou funkce ledvin Studie filgrastimu u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebo jater ukazují, že filgrastim vykazuje podobný farmakokinetický a farmakodynamický profil jako u normálních jedinců. Za těchto okolností není nutná úprava dávek.

Použití u pediatrických pacientů se závažnou chronickou neutropenií a nádorovým onemocněním Šedesát pět procent pacientů léčených v programu klinického hodnocení při závažné chronické neutropenii bylo mladších než 18 let. Účinnost léčby pro tuto skupinu, která zahrnovala většinu pacientů s kongenitální neutropenií, byla zřejmá. Nebyly zjištěny žádné rozdíly v bezpečnostních profilech pediatrických pacientů léčených pro těžkou chronickou neutropenii. Údaje získané z klinických studií u pediatrických pacientů ukazují, že bezpečnost a účinnost filgrastimu jsou podobné jak u dospělých, tak u dětí léčených cytotoxickou chemoterapií. Doporučené dávkování u pediatrických pacientů je stejné jako u dospělých léčených myelosupresivní cytotoxickou chemoterapií. Způsob podání Obvykle používaná cytotoxická chemoterapie Filgrastim lze podávat denně jako subkutánní injekci nebo denně jako 30minutovou intravenózní infuzi ředěnou roztokem glukózy o koncentraci 5% (viz bod 6.6). Ve většině případů se dává přednost subkutánnímu podání. Studie s podáním jedné dávky naznačuje, že při intravenózním podání se může zkrátit trvání účinku. Klinický význam tohoto nálezu pro podávání více dávek není jasný. Volba způsobu podání má záležet na individuálních klinických okolnostech. U pacientů léčených myeloablativní terapií následovanou transplantací kostní dřeně Filgrastim lze podávat ve formě 30minutové nebo 24hodinové intravenózní infuze nebo jako 24hodinovou kontinuální subkutánní infuzi. Filgrastim je nutné naředit ve 20 ml 5% roztoku glukózy (viz bod 6.6). Pro mobilizaci PBPC u pacientů podstupujících myelosupresivní nebo myeloablativní terapii s následnou autologní transplantací PBPC Samostatně podávaný filgrastim k mobilizaci PBPC: Filgrastim lze podat jako 24hodinovou kontinuální subkutánní infuzi nebo subkutánní injekci. V případě infuzí má být filgrastim naředěn ve 20 ml 5% roztoku glukózy (viz bod 6.6). Filgrastim podávaný k mobilizaci PBPC po myelosupresivní chemoterapii: Filgrastim se podává ve formě subkutánní injekce. K mobilizaci PBPC u normálních dárců před alogenní transplantací PBPC Filgrastim se podává ve formě subkutánní injekce. Pacienti se závažnou chronickou neutropenií (SCN) Kongenitální, idiopatická nebo cyklická neutropenie: filgrastim se podává ve formě subkutánní injekce. Pacienti s infekcí HIV Reverze neutropenie a udržování normálního počtu neutrofilů: filgrastim má být podáván subkutánní injekcí. 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Sledovatelnost Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, je nutno přehledně zaznamenat název a číslo šarže podávaného přípravku.

5. Zvláštní upozornění a opatření napříč indikacemi

Hypersenzitivita U pacientů, kterým byl podáván filgrastim, byla v úvodní fázi léčby nebo v jejím průběhu hlášena hypersenzitivita, včetně anafylaktických reakcí. U pacientů s klinicky významnou hypersenzitivitou, je nutné podávání filgrastimu trvale ukončit. Nepodávejte filgrastim pacientům, kteří mají v anamnéze hypersenzitivitu na filgrastim nebo pegfilgrastim. Plicní nežádoucí účinky Po podání G CSF byly hlášeny plicní nežádoucí účinky, zejména intersticiální plicní onemocnění. U pacientů s nedávným výskytem plicních infiltrátů nebo pneumonie v anamnéze může být riziko vyšší. Vznik známek plicního onemocnění, jako jsou kašel, horečka a dyspnoe, spolu s rentgenologickým nálezem plicních infiltrátů a zhoršením plicních funkcí mohou být prvními známkami syndromu dechové tísně dospělých (ARDS, Acute Respiratory Distress Syndrome). Je třeba léčbu filgrastimem přerušit a zahájit vhodnou terapii. Glomerulonefritida U pacientů léčených filgrastimem nebo pegfilgrastimem byla hlášena glomerulonefritida. Případy glomerulonefritidy obvykle odezněly po snížení dávky nebo vysazení filgrastimu nebo pegfilgrastimu. Doporučuje se sledovat rozbor moči. Syndrom kapilárního úniku Syndrom kapilárního úniku, který může být v případě opožděné léčby život ohrožující, byl pozorován po podání faktoru stimulujícího kolonie granulocytů, a je charakterizován hypotenzí, hypalbuminémií, otokem a hemokoncentrací. Pacienti, u kterých se objeví příznaky syndromu kapilárního úniku, musí být pečlivě sledováni a musí dostat standardní symptomatickou léčbu, která může zahrnovat potřebu intenzivní péče (viz bod 4.8). Splenomegalie a ruptura sleziny U pacientů a zdravých dárců byly po podání filgrastimu hlášeny zpravidla asymptomatické případy splenomegalie a případy ruptury sleziny. Některé případy ruptury sleziny byly fatální. Proto je nutné velikost sleziny důkladně sledovat (např. klinickým vyšetřením, ultrazvukem). Diagnózu ruptury sleziny je třeba brát v úvahu u dárců a/nebo pacientů, kteří si stěžují na bolest v levém nadbřišku nebo v horní části ramene. Snížení dávky filgrastimu vedlo ke zpomalení nebo zastavení progrese zvětšování sleziny u pacientů se závažnou chronickou neutropenií. U 3 % pacientů bylo nutné provést splenektomii. Růst maligních buněk Faktor stimulující kolonie granulocytů může podporovat růst myeloidních buněk in vitro a podobné účinky lze pozorovat i u některých nemyeloidních buněk in vitro. Myelodysplastický syndrom nebo chronická myeloidní leukemie Bezpečnost a účinnost podávání filgrastimu u pacientů s myelodysplastickým syndromem nebo s chronickou myeloidní leukémií nebyly stanoveny. Použití filgrastimu v těchto případech není indikováno. Zvláštní pozornost je třeba věnovat rozlišení diagnózy blastické transformace chronické myeloidní leukemie od akutní myeloidní leukemie. Akutní myeloidní leukemie Protože údaje o bezpečnosti a účinnosti u pacientů se sekundární akutní myeloidní leukemií jsou omezené, je třeba filgrastim těmto pacientům podávat opatrně. Bezpečnost a účinnost podávání filgrastimu u pacientů s de novo akutní myeloidní leukemií ve věku < 55 let s příznivými cytogenetickými parametry [t (8; 21), t (15; 17) a inv (16)] nebyly stanoveny.

6. Trombocytopenie

U pacientů dostávajících filgrastim byla hlášena trombocytopenie. Je nutné důkladně sledovat počty trombocytů, především během prvních několika týdnů léčby filgrastimem. V úvahu je třeba brát možnost dočasného přerušení podávání filgrastimu nebo snížení jeho dávky u pacientů s těžkou chronickou neutropenií, u nichž dojde k rozvoji trombocytopenie (počet trombocytů < 100 x 109/l). Leukocytóza Počty leukocytů 100 x 109/l nebo vyšší byly pozorovány u méně než 5 % pacientů s nádorovým onemocněním léčených filgrastimem v dávkách vyšších než 0,3 MU/kg/den (3 µg/kg/den). Nebyly hlášeny žádné nežádoucí účinky, které by bylo možné přímo přičíst tomuto stupni leukocytózy. Se zřetelem k možným rizikům spojeným se závažnou leukocytózou je však třeba v průběhu terapie filgrastimem počet leukocytů v pravidelných intervalech sledovat. Jestliže počty leukocytů převýší hodnotu 50 x 109/l po očekávaném nadiru, je nutno léčbu filgrastimem okamžitě přerušit. V období podávání filgrastimu k mobilizaci PBPC je však třeba podávání filgrastimu přerušit nebo snížit dávkování, jestliže počty leukocytů vystoupí nad > 70 x 109/l. Imunogenita Podobně jako u jiných terapeutických bílkovin může dojít ke vzniku imunogenicity. Rychlost tvorby protilátek proti filgrastimu je obecně nízká. Jako u všech biologických léčivých látek dochází k očekávanému výskytu vázaných protilátek; doposud však jejich výskyt nebyl spojen s neutralizující aktivitou. Aortitida Aortitida byla hlášena po podání G-CSF zdravým osobám i pacientům s maligním nádorovým onemocněním. Mezi pozorované symptomy patřily horečka, bolest břicha, malátnost, bolest zad a zvýšené zánětlivé markery (např. C-reaktivní protein a počet leukocytů). Ve většině případů byla aortitida diagnostikována počítačovou tomografií a po vysazení G-CSF obvykle odezněla. Viz také bod 4.8. Zvláštní upozornění a opatření související s komorbiditami Zvláštní opatření u přenašečů srpkovité anémie a u pacientů se srpkovitou anémií U přenašečů srpkovité anémie a u pacientů se srpkovitou anémií byly hlášeny při užívání filgrastimu krize srpkovité anémie, v některých případech fatální. Při zvažování použití předepsání filgrastimu u přenašečů srpkovité anémie a u pacientů se srpkovitou anémií mají lékaři postupovat opatrně a až po pečlivém zhodnocení možných rizik a přínosů. Osteoporóza Monitorování kostní denzity může být indikováno u pacientů s osteoporotickými chorobami kostí, kteří jsou kontinuálně léčeni filgrastimem déle než 6 měsíců. Zvláštní opatření u pacientů s nádorovým onemocněním Filgrastim nesmí být používán ke zvýšení dávky cytotoxické chemoterapie nad rámec zavedených režimů dávkování. Rizika spojená se zvýšenými dávkami chemoterapie Zvláštní opatrnosti je třeba při léčení pacientů vysokými dávkami chemoterapeutik, protože zlepšení výsledků léčby nádorů nebylo prokázáno a zvýšené dávky chemoterapeutik mohou vést ke zvýšeným projevům toxicity, včetně účinků kardiálních, pulmonárních a účinků neurologických a dermatologických (viz informace o předepisování jednotlivých použitých chemoterapeutik). Vliv chemoterapie na erytrocyty a trombocyty Léčba samotným filgrastimem nevylučuje vznik trombocytopenie a anémie vyvolané myelosupresivní chemoterapií. V případě možné léčby vyššími dávkami chemoterapeutik (např. plnými dávkami v

7. předepsaném léčebném schématu) může být u pacienta zvýšeno riziko trombocytopenie a anémie.

Doporučuje se pravidelně kontrolovat počet trombocytů a hematokrit. Zvláštní pozornost je třeba věnovat podávání jednoho chemoterapeutika nebo kombinace chemoterapeutik, o nichž je známo, že způsobují těžkou trombocytopenii. Bylo prokázáno, že použití filgrastimem mobilizovaných PBPC snižuje stupeň a dobu trvání trombocytopenie po myelosupresivní nebo myeloablativní chemoterapii. Myelodysplastický syndrom a akutní myeloidní leukémie u pacientů s rakovinou prsu a plic V rámci postmarketingové observační studie byl pegfilgrastim, alternativního léku G-CSF, ve spojení s chemoterapií a/nebo radioterapií spojen s rozvojem myelodysplastického syndromu (MDS) a akutní myeloidní leukémie (AML) u pacientů s rakovinou prsu a plic. Podobná souvislost mezi filgrastimem a MDS/AML nebyla pozorována. Nicméně pacientky s rakovinou prsu a plic mají být sledovány z hlediska známek a příznaků MDS/AML. Jiná zvláštní opatření Účinky filgrastimu u pacientů s podstatně sníženými počty myeloidních progenitorových buněk nebyly studovány. Filgrastim primárně působí na prekurzory neutrofilů, takže se jeho účinek projeví zvýšením počtu neutrofilů. Proto u pacientů se sníženým počtem prekurzorů může být odpověď neutrofilů slabší (např. u pacientů léčených extenzivní radioterapií nebo chemoterapií, nebo u pacientů s kostní dření infiltrovanou tumorem). Občas byly u pacientů léčených vysokými dávkami chemoterapeutik následovanými transplantací hlášeny cévní poruchy včetně venookluzivního onemocnění a poruchy objemu tekutin. U pacientů, kterým byl podáván G-CSF po alogenní transplantaci kostní dřeně, byly hlášeny reakce štěpu proti hostiteli (Graft versus Host Disease, GvHD) a případy úmrtí (viz bod 4.8 a 5.1). Zvýšení hematopoetické aktivity kostní dřeně v odpovědi na léčbu růstovým faktorem bylo spojeno s přechodnými abnormálními nálezy při kostních skenech. To je třeba zvážit při interpretaci výsledků zobrazovacích vyšetření kostí. Zvláštní opatření u pacientů podstupujících mobilizaci PBPC Mobilizace Nejsou k dispozici žádná prospektivně randomizovaná srovnání dvou doporučených metod mobilizace (samotný filgrastim nebo filgrastim v kombinaci s myelosupresivní chemoterapií) u téže populace pacientů. Vzhledem ke stupni proměnlivosti mezi jednotlivými pacienty a laboratorními vyšetřeními buněk CD34+ je přímé srovnání mezi různými studiemi obtížné. Proto je obtížné doporučit optimální metodu. O výběru metody mobilizace je nutno uvažovat v souvislosti s celkovými cíli léčby u jednotlivých pacientů. Předchozí expozice cytotoxickým látkám U pacientů, kteří podstoupili velmi extenzivní myelosupresivní terapii, nemusí být mobilizace PBPC dostatečná k dosažení doporučovaného minimálního výtěžku (≥2,0 x 106 CD34+ buněk/kg) ani ke zrychlení obnovy trombocytů na stejnou úroveň. Některé cytotoxické látky vykazují obzvláštní toxicitu vůči hemopoetickým progenitorovým buňkám a mohou nepříznivě ovlivnit mobilizaci progenitorových buněk. Pokud jsou látky, jako např. melfalan, karmustin (BCNU) a karboplatina, dlouhodobě podávány před pokusy o mobilizaci progenitorových buněk, mohou výtěžek progenitorových buněk snížit. Ukázalo se však, že podávání melfalanu, karboplatiny nebo karmustinu (BCNU) spolu s filgrastimem je efektivní pro mobilizaci progenitorových buněk. Jestliže se předpokládá, že bude provedena transplantace PBPC, doporučuje se naplánovat mobilizaci kmenových buněk v časné fázi léčebného schématu pacienta. Zvláštní pozornost je potřeba věnovat počtu progenitorových buněk mobilizovaných u těchto pacientů před nasazením vysokých dávek chemoterapeutik. Jestliže výtěžky nejsou přiměřené podle kritérií

8. uvedených výše, je třeba uvažovat o alternativních způsobech léčby nevyžadujících podporu progenitorových buněk.

Hodnocení výtěžků progenitorových buněk Při hodnocení počtu progenitorových buněk získaných u pacientů léčených filgrastimem je třeba věnovat zvláštní pozornost metodě kvantifikace. Výsledky stanovení počtu buněk CD34+ pomocí průtokové cytometrie jsou rozdílné v závislosti na přesnosti použité metodologie, a je třeba interpretovat opatrně doporučení ohledně jejich počtů vycházejících ze studií provedených jinými laboratořemi. Statistická analýza vztahu mezi počtem reinfundovaných buněk CD34+ a rychlostí obnovy krevních destiček po vysokých dávkách chemoterapeutik naznačuje složitý, ale kontinuální vztah. Doporučení minimálního výtěžku ≥ 2,0 x 106 CD34+ buněk/kg vychází z publikovaných zkušeností o případech, kdy bylo dosaženo přiměřené hematologické úpravy. Zdá se, že výtěžky vyšší než tento, korelují s rychlejší obnovou, nižší výtěžky korelují s pomalejší obnovou. Zvláštní opatření u normálních dárců podstupujících mobilizaci PBPC Mobilizace PBPC nepřináší normálním dárcům přímý klinický prospěch a má se o ní uvažovat pouze pro potřebu alogenní transplantace kmenových buněk. O mobilizaci PBPC se má uvažovat pouze u dárců s normálními klinickými a laboratorními kritérii vhodnosti pro dárcovství kmenových buněk, přičemž zvláštní pozornost je nutno věnovat hematologickým hodnotám a infekčním nemocem. Bezpečnost a účinnost filgrastimu nebyla stanovena u normálních dárců ve věku do 16 let nebo nad 60 let. Trombocytopenie U pacientů, kterým byl podáván filgrastim, byly hlášeny velmi časté případy trombocytopenie. Z tohoto důvodu je nutné pečlivě sledovat počet trombocytů. Po podávání filgrastimu a po leukaferéze byla u 35 % studovaných osob pozorována přechodná trombocytopenie (počet trombocytů < 100 x 109/l). Mezi těmito případy byly dva, kdy byl hlášen počet trombocytů < 50 x 109/l, který byl přičítán leukaferéze. Jestliže je zapotřebí více než jedna leukaferéza, je třeba věnovat zvláštní pozornost dárcům s počtem trombocytů před leukaferézou < 100 x 10 9/l. Obecně se aferéza nesmí provádět při počtu trombocytů < 75 x 109/l. Leukaferéza se nesmí provádět u dárců, kteří užívají antikoagulancia, nebo kteří mají poruchy hemostázy. Dárce, kteří dostávají G-CSF k mobilizaci PBPC, je třeba pravidelně sledovat, dokud se hematologické ukazatele nevrátí k normě. Zvláštní opatření u příjemců alogenních PBPC mobilizovaných filgrastimem Aktuální údaje naznačují, že imunologické interakce mezi alogenním štěpem PBPC a příjemcem mohou být ve srovnání s transplantací kostní dřeně spojeny se zvýšeným rizikem akutní a chronické reakce štěpu proti hostiteli (GvHD). Zvláštní opatření u pacientů se závažnou chronickou neutropenií Filgrastim se nemá podávat pacientům s těžkou kongenitální neutropenií, u kterých se vyvine leukémie nebo u kterých je vývoj leukémie prokázán.

9. Hodnoty krevního obrazu

Mohou se vyskytovat i jiné změny krevního obrazu, včetně anémie a přechodného zvýšení progenitorů myeloidních buněk, což vyžaduje pečlivé sledování krevního obrazu. Transformace na leukémii nebo myelodysplastický syndrom Je třeba věnovat zvláštní pozornost rozlišení diagnózy závažné chronické neutropenie od ostatních poruch krvetvorby, jako je aplastická anémie, myelodysplazie a myeloidní leukémie. Před zahájením léčby je nutno vyšetřit kompletní krevní obraz s diferenciálním krevním obrazem a stanovením počtu trombocytů, vyhodnotit morfologii kostní dřeně a karyotyp. V klinickém hodnocení pacientů se závažnou chronickou neutropenií léčených filgrastimem s nízkou četností (přibližně 3%) vyvinuly myelodysplastické syndromy (MDS) nebo leukémie. Tento vývoj byl pozorován pouze u pacientů s kongenitální neutropenií. MDS a leukémie jsou přirozené komplikace tohoto onemocnění a jejich souvislost s terapií filgrastimem je nejistá. U podskupiny přibližně 12 % pacientů, jejichž cytogenetické vyšetření bylo za výchozího stavu normální, byly později při rutinním opakovaném vyšetření nalezeny abnormality včetně monosomie 7. chromozomu. V současné době není jasné, zda dlouhodobá léčba pacientů se závažnou chronickou neutropenií predisponuje pacienty k cytogenetickým abnormalitám, k transformaci v MDS nebo leukémii. Doporučuje se provádět morfologická a cytogenetická vyšetření kostní dřeně u pacientů v pravidelných intervalech (přibližně každých 12 měsíců). Jiná zvláštní opatření Je třeba vyloučit příčiny přechodné neutropenie, jako jsou například virové infekce. Objevily se časté případy hematurie a u malého počtu pacientů se objevila proteinurie. Je třeba sledovat výskyt těchto příhod pomocí pravidelného vyšetření moči. Bezpečnost a účinnost přípravku u novorozenců a pacientů s autoimunitní neutropenií nebyly stanoveny. Zvláštní opatření u pacientů s infekcí HIV Hodnoty krevního obrazu Absolutní počet neutrofilů (ANC) je třeba pečlivě sledovat, zejména v průběhu několika prvních týdnů léčby filgrastimem. Někteří pacienti mohou na úvodní dávku filgrastimu reagovat velmi rychle a značným zvýšením počtu neutrofilů. Doporučuje se během prvních 2 až 3 dnů podávání filgrastimu měřit ANC denně. Potom se doporučuje měřit ANC minimálně dvakrát týdně po dobu prvních dvou týdnů a poté v průběhu udržovací léčby jednou týdně nebo jednou za dva týdny. V průběhu intermitentního dávkování 30 MU/den (300 µg/den) filgrastimu se mohou u pacientů objevit značné výkyvy v hodnotách ANC. Aby se zjistila minimální hodnota ANC neboli nadir u pacienta, doporučuje se odebírat vzorky krve pro určení ANC bezprostředně před plánovanou dávkou filgrastimu. Riziko spojené se zvýšenými dávkami myelosupresivních léčivých přípravků Léčba samotným filgrastimem nevylučuje vznik trombocytopenie a anémie vyvolané myelosupresivními léčivými přípravky. V případě možné léčby vyššími dávkami nebo větším počtem těchto léčivých přípravků spolu s léčbou filgrastimem může být u pacienta zvýšeno riziko vývoje trombocytopenie a anémie. Doporučuje se pravidelné sledování krevního obrazu (viz výše). Infekce a maligní onemocnění způsobující myelosupresi Neutropenie může být vyvolána oportunními infekcemi infiltrujícími kostní dřeň, jako je například komplex Mycobacterium avium, nebo malignitami infiltrujícími kostní dřeň, například lymfomem. U pacientů se známou infiltrací kostní dřeně infekcemi nebo malignitou je potřeba kromě podávání filgrastimu k léčbě neutropenie zvážit vhodnou léčbu základního onemocnění. Účinky filgrastimu na neutropenii vyvolanou infekcí nebo malignitou infiltrující kostní dřeň nebyly dostatečně stanoveny.

10. Všichni pacienti

Accofil obsahuje jako pomocnou látku sorbitol (E 420). Pacientům s hereditární intolerancí fruktózy nesmí být tento přípravek podán, pokud to není nezbytně nutné. U malých dětí (do 2 let) nemusí být hereditární intolerance fruktózy (HIF) ještě diagnostikována. Léčivé přípravky (obsahující sorbitol/fruktózu) podávané intravenózně mohou být život ohrožující a musí být u této populace kontraindikovány, s výjimkou případů, kdy je podání z klinického hlediska naprosto nezbytné a nejsou dostupné žádné alternativy léčby. U každého pacienta musí být před podáním tohoto léčivého přípravku zjištěna podrobná anamnéza se zaměřením na symptomy HIF. Accofil obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě "bez sodíku". Chránič jehly nasazený na předplněné injekční stříkačce obsahuje přírodní kaučuk (derivát latexu), která může způsobovat závažné alergické reakce. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Bezpečnost a účinnost filgrastimu podávaného týž den jako myelosupresivní cytotoxická chemoterapie nebyly definitivně stanoveny. Vzhledem k citlivosti rychle se dělících myeloidních buněk na myelosupresivní cytotoxickou chemoterapii se nedoporučuje použití filgrastimu v době 24 hodin před chemoterapií a 24 hodin po chemoterapii. Předběžné nálezy u malého počtu pacientů léčených současně filgrastimem a fluoruracilem naznačují, že závažnost neutropenie může být zvýšena. Možné interakce s jinými hemopoetickými růstovými faktory a cytokiny dosud nebyly v klinických hodnoceních studovány. Protože lithium zvyšuje uvolňování neutrofilů, je pravděpodobné, že lithium zesiluje účinek filgrastimu. Ačkoli tato interakce nebyla dosud formálně studována, není k dispozici důkaz, že by byla škodlivá. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství Údaje o podávání filgrastimu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu. U králíků byla pozorována zvýšená incidence potratů při podání několikanásobku terapeutické dávky a při toxicitě pro matku (viz bod 5.3). V literatuře jsou popsány případy prokázaného transplacentárního přenosu filgrastimu u těhotných žen. Použití filgrastimu v těhotenství se nedoporučuje. Kojení Není známo, zda se filgrastim/metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Riziko pro novorozence/kojence nelze vyloučit. Po zvážení přínosu kojení pro dítě a přínosu léčby pro ženu je třeba učinit rozhodnutí, zda přerušit kojení nebo přerušit/nezahájit léčbu. Fertilita Filgrastim neměl žádný vliv na reprodukci či fertilitu u samců a samic potkanů (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Accofil může mít mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Po podání přípravku Accofil se mohou vyskytnout závratě (viz bod 4.8). 4.8 Nežádoucí účinky a. Shrnutí profilu bezpečnosti Mezi nejzávažnější nežádoucí účinky, které se během léčby filgrastimem mohou vyskytnout, patří: anafylaktická reakce, závažné plicní nežádoucí účinky (včetně intersticiální pneumonie a ARDS), syndrom zvýšené permeability kapilár, závažná splenomegalie / ruptura sleziny, transformace na myeoloidní syndrom nebo leukemii u pacientů s SCN, GvHD u pacientů podstupujících alogenní transplantaci kostní dřeně nebo transplantaci progenitorových buněk z periferní krve a krize srpkovité anémie u pacientů se srpkovitou anémií. Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky jsou pyrexie, muskuloskeletální bolesti (které zahrnují bolest kostí, bolest zad, artralgii, myalgii, bolest končetin, muskuloskeletální bolesti, muskuloskeletální bolesti na hrudi, bolest šíje), anémie, zvracení a nauzea. V klinických hodnoceních onkologických pacientů byly muskuloskeletální bolesti u 10 % pacientů mírné nebo středně závažné a u 3 % závažné. b. Tabulkový seznam nežádoucích účinků Údaje v níže uvedených tabulkách popisují nežádoucí účinky hlášené v klinických studiích a spontánních hlášení. V každé skupině frekvencí jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Třída orgánových systémů

Velmi časté (≥ 1/10)

Infekce a infestace

Poruchy krve a lymfatického systému

Trombocytope nie Anémiee

Nežádoucí účinky Časté Méně časté (≥ 1/100 až < (≥ 1/1000 až < 1/100) 1/10) Sepse, bronchitida, infekce horních cest dýchacích, infekce močových cest Splenomegaliea Leukocytózaa Snížená hladina hemoglobinue

Hypersenzitivitaa

Poruchy imunitního systému

Vzácné (≥ 1/10000 až < 1/1000)

Ruptura slezinya Srpkovitá anémie s krizí Extramedulární krvetvorba Anafylaktická reakce

Léková hypersenzitivita Reakce štěpu proti hostitelib

Poruchy metabolismu a výživy

Snížená chuť k jídlua

Hyperurikemie

Snížená hladina glukózy v krvi Pseudodnab

Zvýšení hladiny Zvýšení hladiny laktátdehydrogená kyseliny močové v zy v krvi krvi

(Pyrofosfátová dna, chondrokalcinóz a) Poruchy bilance tekutin

Psychiatrické poruchy Poruchy nervového systému

Insomnie Bolest hlavya

Závratě Hypestezie Parestezie Hypotenze

Cévní poruchy

Venookluzivní onemocněníd

Hypertenze

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Hemoptýza

Syndrom zvýšené permeability kapilára Aortitida

Syndrom akutní respirační tísněa

Dyspnoe Respirační selhánía Kašel

Plicní edéma Orofaryngeální bolesta, e

Intersticiální plicní nemoca

Epistaxe Plicní infiltrátya Krvácení do plic Hypoxie Gastrointestiná lní poruchy

Průjem

Zácpa

Zvracenía, e

Orální bolest

a, e

Nauzeaa Poruchy jater a žlučových cest

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Zvýšení hladiny alkalické fosfatázy v krvi

Zvýšení hladiny gamaglutamyltransferázy v krvi

Hepatomegalie

Zvýšení hladiny aspartátaminotransferá zy v krvi Makulopapulární vyrážka

Vyrážkaa Alopecie

Erytém

Sweetův syndrom (akutní febrilní

neutrofilní dermatóza)

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Muskuloskelet ální bolestic

Svalové křeče

Dysurie

Poruchy ledvin a močových cest

Osteoporóza

Proteinurie

Kožní vaskulitidaa Snížená kostní denzita Exacerbace revmatoidní artritidy Abnormální nálezy v moči

Hematurie Glomerulonefrit ida

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Únavaa Mukozitidaa Pyrexie

Bolesti na hrudia

Reakce v místě vpichu

Asteniea Bolesta Malátnosta Periferní edéme

Poranění, otravy a procedurální komplikace

Transfuzní reakcee

Viz bod c (Popis vybraných nežádoucích účinků) U pacientů po alogenní transplantaci kostní dřeně byly hlášeny reakce štěpu proti hostiteli (Graft versus Host Disease, GvHD) a případy úmrtí (viz bod c) c Zahrnuje bolest kostí, bolest zad, bolest kloubů, bolest svalů, bolest v končetinách, muskuloskeletální bolesti, muskuloskeletální bolest hrudníku, bolest šíje d Po uvedení na trh byly pozorovány případy u pacientů, kteří podstoupili transplantaci kostní dřeně nebo mobilizaci PBPC e Nežádoucí účinky s vyšší incidencí u pacientů léčených filgrastimem v porovnání s placebem a spojené s následky základní malignity nebo cytotoxické chemoterapie a

U pacientů léčených filgrastimem byly hlášeny případy Sweetova syndromu (akutní febrilní neutrofilní dermatózy). Plicní nežádoucí účinky V klinických hodnoceních a po uvedení na trh byly v některých případech hlášeny plicní nežádoucí účinky, jako například intersticiální plicní nemoc, plicní edém a plicní infiltráty, v některých případech s následným respiračním selháním nebo se syndromem akutní dechové tísně (ARDS), které mohou vést k úmrtí (viz bod 4.4). Splenomegalie a ruptura sleziny Po podání filgrastimu byly zaznamenány případy splenomegalie a ruptury sleziny. Některé případy ruptury sleziny byly fatální (viz bod 4.4). Hypersenzitivita U pacientů byly na začátku léčby filgrastimem nebo v jejím průběhu v klinických hodnoceních a po uvedení na trh hlášeny hypersenzitivní reakce, jako je anafylaxe, vyrážka, kopřivka, angioedém, dyspnoe a hypotenze. Obecně byly hlášeny častěji po i.v. podání. V některých případech se příznaky po opětovném podání objevily znovu, což svědčí pro příčinnou souvislost. Filgrastim má být trvale vysazen u pacientů, u nichž se objevily závažné alergické reakce. Kožní vaskulitida U pacientů léčených filgrastimem byla hlášena kožní vaskulitida. Mechanismus vzniku vaskulitidy u pacientů užívajících filgrastim není znám. Během dlouhodobého podávání byla kožní vaskulitida hlášena u 2 % pacientů s SCN. Pseudodna (pyrofosfátová dna, chondrokalcinóza) U pacientů se zhoubnými nádory léčených filgrastimem byla zaznamenána pseudodna (chondrokalcinóza). Leukocytóza Po podání filgrastimu byla u 41 % normálních dárců pozorována leukocytóza (počet leukocytů > 50 x 109/l) a přechodná trombocytopenie (počet trombocytů < 100 x 109/l) a leukaferéza byla uváděna u 35 % dárců (viz bod 4.4). d. Pediatrická populace Údaje získané z klinických studií s filgrastimem u pediatrických pacientů ukazují, že bezpečnost a účinnost filgrastimu jsou podobné jak u dospělých, tak u dětí léčených cytotoxickou chemoterapií, což nenaznačuje žádné rozdíly ve farmakokinetice filgrastimu související s věkem. Jedinou shodně hlášenou nežádoucí příhodou byla bolest svalů a kostí, která se neliší od zkušenosti u dospělé populace. K dalšímu hodnocení použití filgrastimu u pediatrických pacientů není k dispozici dostatek údajů. e. Jiné zvláštní populace Použití u starších pacientů Žádné celkové rozdíly v bezpečnosti nebo účinnosti nebyly pozorovány mezi subjekty nad 65 let ve srovnání s mladšími dospělými (> 18 let) léčenými cytotoxickou chemoterapií a v klinické praxi nebyly zjištěny rozdíly v odpovědích mezi staršími a mladšími dospělými pacienty. Nejsou k dispozici dostatečné údaje pro vyhodnocení použití přípravku Accofil u starších pacientů pro jiné schválené indikace přípravku Accofil. Pediatričtí pacienti se závažnou chronickou neutropenií Případy snížené denzity kostí a osteoporózy byly hlášeny u pediatrických pacientů se závažnou chronickou neutropenií, kteří podstupovali chronickou léčbu filgrastimem.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9 Předávkování Účinky předávkování přípravkem Accofil nebyly stanoveny. Ukončení léčby filgrastimem obvykle vede k poklesu cirkulujících neutrofilů o 50 % během 1 až 2 dní, s návratem k normálním hodnotám během 1 až 7 dní.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: imunostimulancia, faktor stimulující kolonie hematopoetických buněk (CSF), ATC kód: L03AA02 Accofil je tzv. podobným biologickým léčivým přípravkem („biosimilar“). Podrobné informace jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu Lidský G-CSF je glykoprotein, který reguluje produkci a uvolňování funkčních neutrofilů z kostní dřeně. Přípravek Accofil, který obsahuje r-metHuG-CSF (filgrastim), vyvolává během 24 hodin významné zvýšení počtu neutrofilů v periferní krvi a mírné zvýšení monocytů. U některých pacientů se závažnou chronickou neutropenií může filgrastim také vyvolat mírné zvýšení počtu cirkulujících eosinofilů a bazofilů nad výchozí hodnoty; někteří z těchto pacientů mohou mít eosinofilii nebo bazofilii již před léčením. Zvýšení počtu neutrofilů je při doporučeném dávkování závislé na dávce. Neutrofily vytvářené v odpovědi na filgrastim mají normální nebo zvýšenou funkci, jak se ukázalo v testech chemotaktických a fagocytárních funkcí. Po ukončení léčby filgrastimem dochází během 1 až 2 dní k poklesu cirkulujících neutrofilů o 50 % s návratem k normálním hodnotám během 1 až 7 dní. Použití filgrastimu u pacientů léčených cytotoxickou chemoterapií významně snižuje incidenci, závažnost a trvání neutropenie a febrilní neutropenie. Terapie filgrastimem významně zkracuje trvání febrilní neutropenie, podávání antibiotik a hospitalizaci po indukční chemoterapii pro akutní myeloidní leukémii nebo po myeloablativní léčbě s následnou transplantací kostní dřeně. Incidence horečky a zdokumentovaných infekcí nebyla snížena v žádné z těchto skupin pacientů. Trvání horečky u pacientů s myeloablativní terapií s následnou transplantací kostní dřeně nebylo zkráceno. Použití filgrastimu, buď samotného, anebo po chemoterapii, mobilizuje hemopoetické kmenové buňky do periferní krve. Tyto autologní PBPC lze odebrat a infundovat zpět po terapii vysokými dávkami cytotoxických látek, a to buď namísto transplantace kostní dřeně, anebo jako její doplněk. Infúze PBPC urychluje obnovu krvetvorby snížením trvání rizika krvácivých komplikací a snížením potřeby transfuzí trombocytů. U příjemců alogenních PBPC mobilizovaných filgrastimem docházelo k významně rychlejšímu hematologickému zotavení, což v porovnání s alogenní transplantací kostní dřeně vedlo k významnému zkrácení doby do obnovy hodnot trombocytů bez podpory. Jedna retrospektivní evropská studie hodnotící používání G-CSF po transplantaci alogenní kostní dřeně u pacientů s akutní leukémií naznačila při podání G-CSF zvýšené riziko reakce štěpu proti hostiteli (GvHD), mortality související s léčbou (TRM, treatment related mortality) a mortality. V samostatné mezinárodní retrospektivní studii u pacientů s akutní a chronickou myeloidní leukémií

nebyl prokázán žádný vliv na riziko reakce štěpu proti hostiteli, mortalitu související s léčbou ani na mortalitu. Metaanalýza studií alogenní transplantace, včetně výsledků 9 prospektivních randomizovaných klinických hodnocení, 8 retrospektivních studií a 1 studie s kontrolovanými případy, nezjistila žádný vliv na riziko akutní reakce štěpu proti hostiteli, chronické reakce štěpu proti hostiteli ani na časnou mortalitu související s léčbou. Relativní riziko (95% interval spolehlivosti) reakce štěpu proti hostiteli (GvHD) a mortality související s léčbou (TRM) po léčbě G-CSF po transplantaci kostní dřeně Publikace Délka trvání n Akutní GvHD Chronická TRM studie II. – IV. stupně GvHD a 1198 Metaanalýza 1,08 1,02 0,70 1986 – 2001 (2003) (0,87; 1,33) (0,82; 1,26) (0,38; 1,31) b 1789 Evropská 1,33 1,29 1,73 1992 – 2002 retrospektivní (1,08; 1,64) (1,02; 1,61) (1,30; 2,32) studie (2004) b 2110 Mezinárodní 1,11 1,10 1,26 1995 – 2000 retrospektivní (0,86; 1,42) (0,86; 1,39) (0,95;1,67) studie (2006) a

Analýza obsahuje studie zahrnující transplantaci kostní dřeně během tohoto období; některé studie použily GM-CSF b Analýza zahrnuje pacienty, kteří během tohoto období podstoupili transplantaci kostní dřeně Použití filgrastimu pro mobilizaci PBPC u normálních dárců před transplantací alogenních PBPC U normálních dárců dávka 10 µg/kg/den podávaná subkutánně v průběhu 4–5 po sobě následujících dnů umožňuje odběr ≥ 4 x 106 CD34+ buněk/kg příjemcovy tělesné hmotnosti od většiny dárců po dvou leukaferézách. Použití filgrastimu u pacientů, dětí nebo dospělých se závažnou chronickou neutropenií (závažnou kongenitální, cyklickou a idiopatickou neutropenií) vede k setrvalému zvýšení absolutního počtu neutrofilů v periferní krvi a snížení počtu infekcí a souvisejících příhod. Použití filgrastimu u pacientů s infekcí HIV udržuje normální počty neutrofilů, což umožňuje podávání antivirových a/nebo jiných myelosupresivních léčivých přípravků podle plánovaného rozpisu. Nejsou důkazy o tom, že by u pacientů s infekcí HIV léčených filgrastimem byla zvýšena replikace HIV. Stejně jako u jiných hematopoetických růstových faktorů vykazoval G-CSF in vitro stimulační vlastnosti na lidské endoteliální buňky. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce Po subkutánním podání doporučených dávek se sérové koncentrace po dobu 8 až 16 hodin udržovaly nad 10 ng/ml. Distribuce Distribuční objem v krvi je přibližně 150 ml/kg. Eliminace Bylo prokázáno, že po intravenózním a subkutánním podání se clearance filgrastimu řídí farmakokinetikou prvního řádu. Poločas eliminace filgrastimu z krevního séra je přibližně 3,5 hodiny,

přičemž clearance je přibližně 0,6 ml/min/kg. Kontinuální infuze přípravku Accofil po dobu až 28 dní u pacientů zotavujících se po autologní transplantaci kostní dřeně nevedla ke známkám akumulace léku a poločasy eliminace byly srovnatelné. Linearita Mezi dávkou a sérovou koncentrací filgrastimu existuje pozitivní lineární korelace bez ohledu na to, zda je podán intravenózně nebo subkutánně. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Filgrastim byl hodnocen ve studiích toxicity s podáváním opakovaných dávek po dobu až 1 roku, které prokázaly změny v souvislosti s očekávanými farmakologickými účinky, včetně zvýšeného počtu leukocytů, myeloidní hyperplazie v kostní dřeni, extramedulární granulopoézy a zvětšení sleziny. Všechny tyto změny byly reverzibilní po přerušení léčby. Účinky filgrastimu na prenatální vývoj byly hodnoceny u potkanů a králíků. Filgrastim podávaný intravenózně (80µg/kg/den) králíkům během organogeneze vykázal toxicitu pro matku a vyšší míru samovolných potratů a postimplantačních ztrát a nižší průměrnou velikost živých mláďat a hmotnost plodu. Na základě hlášených údajů o jiném přípravku obsahujícím filgrastim, podobném přípravku Accofil byly pozorovány srovnatelné poznatky a zvýšený výskyt malformací plodu při dávce 100 µg/kg/den, tj. dávce toxické pro matku, která odpovídala systémové expozici přibližně 50–90krát vyšší, než je expozice pozorovaná u pacientů léčených terapeuticku dávkou 5 µg/kg/den. Nejvyšší dávka přípravku, při které není pozorována žádná statisticky významná nepříznivá odpověď organismu, z hlediska toxicity embrya/plodu byla v této studii 10 µg/kg/den, což odpovídá systémové expozici přibližně 3– 5krát vyšší než expozice, které byly pozorovány u pacientů léčených terapeutickou dávkou. U březích potkanů nebyla při dávkách až 575 µg/kg/den pozorována žádná toxicita pro matku nebo pro plodu. Mláďata potkanů, kterým byl podáván filgrastim během perinatálního období a období laktace, vykázala opožděnou vnější diferenciaci a opožděný růst (≥ 20 µg/kg/den) a mírně sníženou míru přežití (100 µg/kg/den). Filgrastim neměl žádný pozorovaný vliv na fertilitu samců a samic potkana.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem. Pokud omylem dojde k jednorázovému vystavení teplotám pod bodem mrazu, není stabilita přípravku Accofil nepříznivě ovlivněna. Jestliže expozice trvala déle než 48 hodin nebo přípravek Accofil zmrznul více než jednou, NESMÍ se použít. Během doby použitelnosti a pro účely ambulantního použití může pacient jednorázově vyndat přípravek z chladničky a uchovávat ho při pokojové teplotě (do 25 °C) po jedno období trvající až 15 dnů. Po uplynutí této doby nesmí být přípravek znovu vrácen do chladničky, ale musí být zlikvidován. Uchovávejte injekční stříkačku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím naředěných infuzních roztoků byla prokázána na dobu 30 hodin při teplotě 25 °C ± 2 °C. Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší než 30 hodin při teplotě 25 °C ± 2 °C, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek. 6.5 Druh obalu a obsah balení Předplněné injekční stříkačky ze skla třídy I s trvale nasazenou jehlou z nerezové oceli a mají na těle stříkačky vytištěnou stupnici 1/40 od 0,1 ml až do 1 ml. Chránič jehly nasazený na předplněné injekční stříkačce obsahuje přírodní kaučuk (viz bod 4.4). Předplněná injekční stříkačka obsahuje 0,5 ml roztoku. Balení obsahuje jednu, tři, pět, sedm nebo deset předplněných injekčních stříkaček, s bezpečnostním krytem jehly nebo bez ní, a alkoholové tampony. Balení bez blistru je určeno pro stříkačky bez bezpečnostního krytu jehly. Blistrové balení je pro jednotlivé injekční stříkačky s předepnutým bezpečnostním krytem jehly. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Pokud je třeba, může se Accofil naředit 5% roztokem glukózy. V žádném případě se nedoporučuje ředit na konečnou koncentraci nižší než 0,2 MU/ml (2 µg/ml). Roztok je třeba před použitím vizuálně zkontrolovat. Použít lze pouze čirý roztok bez částic. Netřepte. Pacientům léčeným filgrastimem zředěným na koncentrace nižší než 1,5 MU/ml (15 µg/ml) je třeba přidat lidský sérový albumin (HSA, human serum albumin) k dosažení konečné koncentrace 2 mg/ml. Příklad: V konečném injekčním objemu 20 mlmají být celkové dávky filgrastimu nižší než 30 MU (300 µg) podány až po přidání 0,2 ml 20% (200 mg/ml) roztoku lidského albuminu. Accofil neobsahuje žádné konzervační látky. Vzhledem k možnému riziku mikrobiální kontaminace jsou Accofilem předplněné injekční stříkačky určeny pouze k jednorázovému použití. Pokud je Accofil naředěn v 5% roztoku glukózy, je kompatibilní se sklem a s různými plasty včetně polyvinylchloridu, polyolefinu (kopolymeru polypropylenu a polyethylenu) a polypropylenu. Použití předplněné injekční stříkačky s bezpečnostním krytem jehly

Bezpečnostní kryt jehly překrývá jehlu po injekci, aby zabránil zranění píchnutím jehlou. Tím nijak neruší normální zacházení se stříkačkou. Stlačte píst a na konci injekce silně zatlačte, aby bylo zajištěno úplné vyprázdnění injekční stříkačky. Kůži pevně držte, dokud není injekce dokončena. Držte injekční stříkačku v klidu a pomalu zvedejte palec z pístu. Píst se spolu s palcem bude posouvat nahoru a pružina zatáhne jehlu z místa vpichu do ochranného krytu jehly. Použití předplněné injekční stříkačky bez bezpečnostního krytu jehly Podejte dávku standardním způsobem. Nepoužívejte předplněnou injekční stříkačku, pokud spadla na tvrdý povrch. Likvidace Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6ª planta, 08039 Barcelona, Španělsko

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/14/946/001 EU/1/14/946/002 EU/1/14/946/005 EU/1/14/946/006 EU/1/14/946/007 EU/1/14/946/008 EU/1/14/946/009 EU/1/14/946/010 EU/1/14/946/017

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 18. září 2014 Datum prodloužení registrace: 12. června 2019

10. DATUM REVIZE TEXTU Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Accofil 48 MU/0,5 ml injekční/infuzní roztok v předplněné injekční stříkačce

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje 48 milionů jednotek (MU)/480 mikrogramů (µg) filgrastimu v 0,5 ml (0,96 mg/ml) injekčního nebo infuzního roztoku. Filgrastim je rekombinantní methionyl faktoru stimulujícího kolonie lidských granulocytů produkovaný v Escherichia coli (BL21) rekombinantní DNA technologií. Pomocná látka se známým účinkem Jeden ml roztoku obsahuje 50 mg sorbitolu (E420). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

LÉKOVÁ FORMA

Injekční/infuzní roztok v předplněné injekční stříkačce Koncentrát pro přípravu infuzního roztoku v předplněné injekční stříkačce Čirý bezbarvý roztok.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace Přípravek Accofil je indikován ke zkrácení doby trvání neutropenie a snížení výskytu febrilní neutropenie u pacientů léčených zavedenou cytotoxickou chemoterapií pro maligní nádorové onemocnění (s výjimkou chronické myeloidní leukémie a myelodysplastických syndromů) a ke zkrácení doby trvání neutropenie u pacientů podstupujících myeloablativní léčbu následovanou transplantací kostní dřeně, u kterých je zvažováno zvýšeně riziko těžké prolongované neutropenie. Bezpečnost a účinnost přípravku Accofil jsou podobné u dospělých a dětí léčených cytotoxickou chemoterapií. Přípravek Accofil je indikován k mobilizaci progenitorových buněk z periferní krve (PBPC). Dlouhodobé podávání přípravku Accofil je indikováno ke zvýšení počtu neutrofilů a snížení četnosti výskytu a doby trvání infekčních komplikací u dětí nebo dospělých s těžkou kongenitální, cyklickou nebo idiopatickou neutropenií, kteří mají absolutní počet neutrofilů (ANC) ≤ 0,5 x 109/l a závažné nebo recidivující infekce v anamnéze. Přípravek Accofil je určen k léčbě perzistentní neutropenie (ANC ≤ 1,0 x 109/l) u pacientů s pokročilou formou HIV infekce ke snížení rizika bakteriálních infekcí v případě, kdy nejsou vhodné jiné možnosti léčby neutropenie. 4.2 Dávkování a způsob podání Léčba přípravkem Accofil smí být prováděna pouze ve spolupráci s onkologickým centrem, které má zkušenosti s léčbou G-CSF, hematologické zkušenosti a potřebné diagnostické vybavení. Procedury

mobilizace a aferézy je třeba provádět ve spolupráci s onkologicko-hematologickým centrem, které má v tomto oboru přijatelné zkušenosti a které umí správně provádět monitorování hemopoetických progenitorových buněk. Dávkování Obvykle používaná cytotoxická chemoterapie Doporučená dávka filgrastimu je 0,5 MU (5 µg)/kg/den. První dávka přípravku Accofil má být podávána nejdříve za 24 hodin po cytotoxické chemoterapii. V randomizovaných klinických hodnoceních byla použita subkutánní dávka 230 µg/m2/den (4,0 až 8,4 µg/kg/den). Každodenní podávání filgrastimu má pokračovat, dokud není překročena doba očekávaného nejhlubšího poklesu počtu neutrofilů (tzv. nadir) a dokud se počet neutrofilů nevrátí do normálního rozmezí. Po obvykle používané chemoterapii solidních tumorů, lymfomů a lymfoidních leukémií je očekávaná doba trvání léčby, potřebná pro splnění těchto kritérií, až 14 dní. Po indukční a konsolidační léčbě akutní myeloidní leukémie může být trvání léčby podstatně delší (až 38 dní) v závislosti na typu, dávce a schématu podávání použité cytotoxické chemoterapie. U pacientů léčených cytotoxickou chemoterapií lze v typickém případě pozorovat přechodný vzestup počtu neutrofilů za 1–2 dny po zahájení terapie filgrastimem. Pro setrvalou terapeutickou odpověď se však podávání filgrastimu nemá ukončit dříve, než je překonán očekávaný nadir neutrofilů a než se počet neutrofilů vrátí do normálního rozmezí. Předčasné přerušení terapie filgrastimem před dobou očekávaného nejhlubšího poklesu počtu neutrofilů se nedoporučuje. Pacienti léčení myeloablativní terapií následovanou transplantací kostní dřeně Doporučená počáteční dávka filgrastimu je 1,0 MU (10 µg)/kg/den. První dávka filgrastimu má být podávána nejméně 24 hodin po cytotoxické chemoterapii a alespoň 24 hodin po infuzi kostní dřeně. Po překonání nadiru neutrofilů je třeba vytitrovat denní dávku filgrastimu v závislosti na odpovědi neutrofilů takto: Počet neutrofilů Úprava dávky filgrastimu > 1,0 x 109/l po dobu 3 po sobě následujících Snížit na 0,5 MU (5 µg) /kg/den dní Poté, jestliže ANC zůstává > 1 x 109/l po Ukončit podávání filgrastimu další 3 po sobě následující dni Jestliže ANC v průběhu léčby poklesne na < 1,0 x 109/l, znovu zvyšte dávku filgrastimu podle výše uvedeného postupu. ANC = absolutní počet neutrofilů K mobilizaci PBPC u pacientů, kteří podstupují myelosupresivní nebo myeloablativní léčbu, následovanou autologní transplantací PBPC Doporučená dávka samostatně podávaného filgrastimu k mobilizaci PBPC je 1,0 MU (10 µg)/kg/den po 5–7 po sobě následujících dní. Načasování leukaferézy: často postačují 1 nebo 2 leukaferézy 5. a 6. den. Někdy mohou být nutné další leukaferézy. Filgrastim má být podáván až do poslední leukaferézy. Doporučená dávka filgrastimu k mobilizaci PBPC po myelosupresivní chemoterapii je 0,5 MU (5 µg)/kg/den podávaných od prvního dne po ukončení chemoterapie až do doby, kdy již je překročen očekávaný nadir neutrofilů a kdy se počet neutrofilů navrátil do normálního rozmezí. Leukaferézu je třeba provádět v období, kdy se ANC zvyšuje z < 0,5 x 109/l na > 5,0 x 109/l. U pacientů, kteří nepodstoupili extenzivní chemoterapii, často dostačuje jediná leukaferéza. Někdy se doporučují další leukaferézy.

K mobilizaci PBPC u normálních dárců před alogenní transplantací PBPC K mobilizaci PBPC u normálních dárců se filgrastim podává v dávce 1,0 MU (10 µg)/kg/den po dobu 4 až 5 po sobě následujících dní. Leukaferéza má být zahájena 5. den a má pokračovat do 6. dne, pokud je to nutné k odběru 4 x 106 buněk CD34+/kg tělesné hmotnosti příjemce. Pacienti se závažnou chronickou neutropenií (SCN) Kongenitální neutropenie Doporučená počáteční dávka je 1,2 MU (12 µg)/kg/den podaných jednorázově nebo rozděleně. Idiopatická nebo cyklická neutropenie Doporučená počáteční dávka je 0,5 MU (5 µg)/kg/den podaných jednorázově nebo rozděleně. Úprava dávkování Filgrastim má být podáván denně ve formě subkutánní injekce, dokud počet neutrofilů nedosáhne hodnoty více než 1,5 x 109/l a dokud na těchto hodnotách nemůže být udržen. Po dosažení odpovědi je třeba stanovit nejnižší účinnou dávku k udržení tohoto počtu neutrofilů. Pro udržení přiměřeného počtu neutrofilů je nutné dlouhodobé každodenní podávání. Po jednom až dvou týdnech léčby se počáteční dávka může zdvojnásobit nebo snížit na polovinu v závislosti na pacientově odpovědi. Pak lze dávku individuálně upravovat každé 1 až 2 týdny tak, aby se udržel průměrný počet neutrofilů mezi 1,5 x 109/l a 10 x 109/l. Rychlejší zvyšování dávky lze zvážit u pacientů s těžkými infekcemi. V klinických studiích 97 % pacientů, kteří na léčbu reagovali, dosáhlo kompletní odpovědi při dávkách ≤ 24 µg/kg/den. Dlouhodobá bezpečnost podávání filgrastimu v dávkách vyšších než 24 µg/kg/den u pacientů se závažnou chronickou neutropenií nebyla stanovena. Pacienti s infekcí HIV Pro dosažení zvratu neutropenie Doporučená počáteční dávka filgrastimu je 0,1 MU (1 µg)/kg/den podávaná denně s titrací až do maxima 0,4 MU (4 µg)/kg/den, dokud není dosaženo normálního počtu neutrofilů a dokud nemůže být tento počet udržen (ANC> 2,0 x 109/l). V klinických studiích, více než 90 % pacientů odpovídalo na tyto dávky a dosáhlo reverze neutropenie v mediánu 2 dní. U malého počtu pacientů (< 10 %) byly k dosažení reverze neutropenie nutné dávky až do 1,0 MU/ (10 µg)/kg/den. Pro udržení normálních počtů neutrofilů Po dosažení zvratu neutropenie je třeba stanovit minimální účinnou dávku pro udržení normálního počtu neutrofilů. Doporučuje se úprava počáteční dávky na podávání dávky 30 MU (300 µg)/den obden. V závislosti na pacientově ANC může být nutná další úprava dávky k udržení počtu neutrofilů na úrovni > 2,0 x 109/l. V klinických studiích byla nutná dávka 30 MU (300 µg)/den 1–7 dní v týdnu, aby se ANC udržel na > 2,0 x 109/l, s mediánem frekvence dávkování 3 dny v týdnu. Pro udržení ANC > 2,0 x 109/l může být potřebné dlouhodobé podávání. Zvláštní populace Starší pacienti Klinické studie s filgrastimem se sice zúčastnil menší počet starších pacientů, ale zvláštní studie nebyly v této skupině provedeny, a proto nemohou být stanovena žádná specifická doporučení pro dávkování. Pacienti s poruchou funkce ledvin Studie filgrastimu u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebo jater ukazují, že filgrastim vykazuje podobný farmakokinetický a farmakodynamický profil jako u normálních jedinců. Za těchto okolností není nutná úprava dávek.

Použití u pediatrických pacientů se závažnou chronickou neutropenií a nádorovým onemocněním Šedesát pět procent pacientů léčených v programu klinického hodnocení při závažné chronické neutropenii bylo mladších než 18 let. Účinnost léčby pro tuto skupinu, která zahrnovala většinu pacientů s vrozenou neutropenií, byla zřejmá. Nebyly zjištěny žádné rozdíly v bezpečnostních profilech pediatrických pacientů léčených pro těžkou chronickou neutropenii. Údaje získané z klinických studií u pediatrických pacientů ukazují, že bezpečnost a účinnost filgrastimu jsou podobné jak u dospělých, tak u dětí léčených cytotoxickou chemoterapií. Doporučené dávkování u pediatrických pacientů je stejné jako u dospělých léčených myelosupresivní cytotoxickou chemoterapií. Způsob podání Obvykle používaná cytotoxická chemoterapie Filgrastim lze podávat denně jako subkutánní injekci nebo denně jako 30minutovou intravenózní infuzi ředěnou roztokem glukózy o koncentraci 5% (viz bod 6.6). Ve většině případů se dává přednost subkutánnímu podání. Studie s podáním jedné dávky naznačuje, že při intravenózním podání se může zkrátit trvání účinku. Klinický význam tohoto nálezu pro podávání více dávek není jasný. Volba způsobu podání má záležet na individuálních klinických okolnostech. U pacientů léčených myeloablativní terapií následovanou transplantací kostní dřeně Filgrastim lze podávat ve formě 30minutové nebo 24hodinové intravenózní infuze nebo jako 24hodinovou kontinuální subkutánní infuzi. Filgrastim je nutné naředit ve 20 ml 5% roztoku glukózy (viz bod 6.6). Pro mobilizaci PBPC u pacientů podstupujících myelosupresivní nebo myeloablativní terapii s následnou autologní transplantací PBPC Samostatně podávaný filgrastim k mobilizaci PBPC Filgrastim lze podat jako 24hodinovou kontinuální subkutánní infuzi nebo subkutánní injekci. V případě infuzí má být filgrastim naředěn ve 20 ml 5% roztoku glukózy (viz bod 6.6). Filgrastim podávaný k mobilizaci PBPC po myelosupresivní chemoterapii Filgrastim by měl být podáván ve formě subkutánní injekce. K mobilizaci PBPC u normálních dárců před alogenní transplantací PBPC Filgrastim by měl být podáván ve formě subkutánní injekce. Pacienti se závažnou chronickou neutropenií (SNC) Kongenitální, idiopatická nebo cyklická neutropenie: filgrastim se podává ve formě subkutánní injekce. Pacienti s infekcí HIV Reverze neutropenie a udržování normálního počtu neutrofilů: filgrastim má být podáván subkutánní injekcí. 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Sledovatelnost Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, je nutno přehledně zaznamenat název

a číslo šarže podávaného přípravku. Zvláštní upozornění a opatření napříč indikacemi Hypersenzitivita U pacientů, kterým byl podáván filgrastim, byla v úvodní fázi léčby nebo v jejím průběhu hlášena hypersenzitivita, včetně anafylaktických reakcí. U pacientů, kteří zaznamenají klinicky významnou hypersenzitivitu, je nutné podávání filgrastimu trvale ukončit. Nepodávejte filgrastim pacientům, kteří mají v anamnéze hypersenzitivitu na filgrastim nebo pegfilgrastim. Plicní nežádoucí účinky Po podání G CSF byly hlášeny plicní nežádoucí účinky, zejména intersticiální plicní onemocnění. U pacientů s nedávným výskytem plicních infiltrátů nebo pneumonie v anamnéze může být riziko vyšší. Vznik známek plicního onemocnění, jako jsou kašel, horečka a dyspnoe, spolu s rentgenologickým nálezem plicních infiltrátů a zhoršením plicních funkcí mohou být prvními známkami syndromu dechové tísně dospělých (ARDS, Acute Respiratory Distress Syndrome). Je třeba léčbu filgrastimem přerušit a zahájit vhodnou terapii. Glomerulonefritida U pacientů léčených filgrastimem nebo pegfilgrastimem byla hlášena glomerulonefritida. Případy glomerulonefritidy obvykle odezněly po snížení dávky nebo vysazení filgrastimu nebo pegfilgrastimu. Doporučuje se sledovat rozbor moči. Syndrom kapilárního úniku Syndrom kapilárního úniku, který může být v případě opožděné léčby život ohrožující, byl pozorován po podání faktoru stimulujícího kolonie granulocytů, a je charakterizován hypotenzí, hypalbuminémií, otokem a hemokoncentrací. Pacienti, u kterých se objeví příznaky syndromu kapilárního úniku, musí být pečlivě sledováni a musí dostat standardní symptomatickou léčbu, která může zahrnovat potřebu intenzivní péče (viz bod 4.8). Splenomegalie a ruptura sleziny U pacientů a zdravých dárců byly po podání filgrastimu hlášeny zpravidla asymptomatické případy splenomegalie a případy ruptury sleziny. Některé případy ruptury sleziny byly fatální. Proto je nutné velikost sleziny důkladně sledovat (např. klinickým vyšetřením, ultrazvukem). Diagnózu ruptury sleziny je třeba brát v úvahu u dárců a/nebo pacientů, kteří si stěžují na bolest v levém nadbřišku nebo v horní části ramene. Snížení dávky filgrastimu vedlo ke zpomalení nebo zastavení progrese zvětšování sleziny u pacientů se závažnou chronickou neutropenií. U 3 % pacientů bylo nutné provést splenektomii. Růst maligních buněk Faktor stimulující kolonie granulocytů může podporovat růst myeloidních buněk in vitro a podobné účinky lze pozorovat i u některých nemyeloidních buněk in vitro. Myelodysplastický syndrom nebo chronická myeloidní leukemie Bezpečnost a účinnost podávání filgrastimu u pacientů s myelodysplastickým syndromem nebo s chronickou myeloidní leukémií nebyly stanoveny. Použití filgrastimu v těchto případech není indikováno. Zvláštní pozornost je třeba věnovat rozlišení diagnózy blastické transformace chronické myeloidní leukemie od akutní myeloidní leukemie. Akutní myeloidní leukemie Protože údaje o bezpečnosti a účinnosti u pacientů se sekundární akutní myeloidní leukemií jsou omezené, je třeba filgrastim těmto pacientům podávat opatrně. Bezpečnost a účinnost podávání filgrastimu u pacientů s de novo akutní myeloidní leukemií ve věku < 55 let s příznivými cytogenetickými parametry [t (8; 21), t (15; 17) a inv (16)] nebyly stanoveny.

Trombocytopenie U pacientů dostávajících filgrastim byla hlášena trombocytopenie. Je nutné důkladně sledovat počty trombocytů, především během prvních několika týdnů léčby filgrastimem. V úvahu je třeba brát možnost dočasného přerušení podávání filgrastimu nebo snížení jeho dávky u pacientů s těžkou chronickou neutropenií, u nichž dojde k rozvoji trombocytopenie (počet trombocytů < 100 x 109 /l) Leukocytóza Počty leukocytů 100 x 109/l nebo vyšší byly pozorovány u méně než 5 % pacientů s nádorovým onemocněním léčených filgrastimem v dávkách vyšších než 0,3 MU/kg/den (3 µg/kg/den). Nebyly hlášeny žádné nežádoucí účinky, které by bylo možné přímo přičíst tomuto stupni leukocytózy. Se zřetelem k možným rizikům spojeným se závažnou leukocytózou je však třeba v průběhu terapie filgrastimem počet leukocytů v pravidelných intervalech sledovat. Jestliže počty leukocytů převýší hodnotu 50 x 109/l po očekávaném nadiru, je nutno léčbu filgrastimem okamžitě přerušit. V období podávání filgrastimu k mobilizaci PBPC je však třeba podávání filgrastimu přerušit nebo snížit dávkování, jestliže počty leukocytů vystoupí nad > 70 x 109/l. Imunogenicita Podobně jako u jiných terapeutických bílkovin může dojít ke vzniku imunogenicity. Rychlost tvorby protilátek proti filgrastimu je obecně nízká. Jako u všech biologických léčivých látek dochází k očekávanému výskytu vázaných protilátek; doposud však jejich výskyt nebyl spojen s neutralizující aktivitou. Aortitida Aortitida byla hlášena po podání G-CSF zdravým osobám i pacientům s maligním nádorovým onemocněním. Mezi pozorované symptomy patřily horečka, bolest břicha, malátnost, bolest zad a zvýšené zánětlivé markery (např. C-reaktivní protein a počet leukocytů). Ve většině případů byla aortitida diagnostikována počítačovou tomografií a po vysazení G-CSF obvykle odezněla. Viz také bod 4.8. Zvláštní upozornění a opatření související s komorbiditami Zvláštní opatření u přenašečů srpkovité anémie a u pacientů se srpkovitou anémií U přenašečů srpkovité anémie a u pacientů se srpkovitou anémií byly hlášeny při užívání filgrastimu krize srpkovité anémie, v některých případech fatální. Při zvažování použití předepsání filgrastimu u přenašečů srpkovité anémie a u pacientů se srpkovitou anémií mají lékaři postupovat opatrně a až po pečlivém zhodnocení možných rizik a přínosů. Osteoporóza Monitorování kostní denzity může být indikováno u pacientů s osteoporotickými chorobami kostí, kteří jsou kontinuálně léčeni filgrastimem déle než 6 měsíců. Zvláštní opatření u pacientů s nádorovým onemocněním Filgrastim nesmí být používán ke zvýšení dávky cytotoxické chemoterapie nad rámec zavedených režimů dávkování. Rizika spojená se zvýšenými dávkami chemoterapie Zvláštní opatrnosti je třeba při léčení pacientů vysokými dávkami chemoterapeutik, protože zlepšení výsledků léčby nádorů nebylo prokázáno a zvýšené dávky chemoterapeutik mohou vést ke zvýšeným projevům toxicity, včetně účinků kardiálních, pulmonárních, neurologických a dermatologických (viz informace o předepisování jednotlivých použitých chemoterapeutik). Vliv chemoterapie na erytrocyty a trombocyty Léčba samotným filgrastimem nevylučuje vznik trombocytopenie a anémie vyvolané myelosupresivní chemoterapií. V případě možné léčby vyššími dávkami chemoterapeutik (např. plnými dávkami v předepsaném léčebném schématu) může být u pacienta zvýšeno riziko trombocytopenie a anémie. Doporučuje se pravidelně kontrolovat počet krevních destiček a hematokrit. Zvláštní pozornost je třeba

věnovat podávání jednoho chemoterapeutika nebo kombinace chemoterapeutik, o nichž je známo, že způsobují těžkou trombocytopenii. Bylo prokázáno, že použití filgrastimem mobilizovaných PBPC snižuje stupeň a dobu trvání trombocytopenie po myelosupresivní nebo myeloablativní chemoterapii. Myelodysplastický syndrom a akutní myeloidní leukémie u pacientů s rakovinou prsu a plic V rámci postmarketingové observační studie byl pegfilgrastim, alternativního léku G-CSF, ve spojení s chemoterapií a/nebo radioterapií spojen s rozvojem myelodysplastického syndromu (MDS) a akutní myeloidní leukémie (AML) u pacientů s rakovinou prsu a plic. Podobná souvislost mezi filgrastimem a MDS/AML nebyla pozorována. Nicméně pacientky s rakovinou prsu a plic mají být sledovány z hlediska známek a příznaků MDS/AML. Jiná zvláštní opatření Účinky filgrastimu u pacientů s podstatně sníženými počty myeloidních progenitorových buněk nebyly studovány. Filgrastim primárně působí na prekurzory neutrofilů, takže se jeho účinek projeví zvýšením počtu neutrofilů. Proto u pacientů se sníženým počtem prekurzorů může být odpověď neutrofilů slabší (např. u pacientů léčených extenzivní radioterapií nebo chemoterapií, nebo u pacientů s kostní dření infiltrovanou tumorem). Občas byly u pacientů léčených vysokými dávkami chemoterapeutik následovanými transplantací hlášeny cévní poruchy včetně venookluzivního onemocnění a poruchy objemu tekutin. U pacientů, kterým byl podáván G-CSF po alogenní transplantaci kostní dřeně, byly hlášeny reakce štěpu proti hostiteli (Graft versus Host Disease, GvHD) a případy úmrtí (viz bod 4.8 a 5.1). Zvýšení hematopoetické aktivity kostní dřeně v odpovědi na léčbu růstovým faktorem bylo spojeno s přechodnými abnormálními nálezy při kostních skenech. To je třeba zvážit při interpretaci výsledků zobrazovacích vyšetření kostí. Zvláštní opatření u pacientů podstupujících mobilizaci PBPC Mobilizace Nejsou k dispozici žádná prospektivně randomizovaná srovnání dvou doporučených metod mobilizace (samotný filgrastim nebo filgrastim v kombinaci s myelosupresivní chemoterapií) u téže populace pacientů. Vzhledem ke stupni proměnlivosti mezi jednotlivými pacienty a laboratorními vyšetřeními buněk CD34+ je přímé srovnání mezi různými studiemi obtížné. Proto je obtížné doporučit optimální metodu. O výběru metody mobilizace je nutno uvažovat v souvislosti s celkovými cíli léčby u jednotlivých pacientů. Předchozí expozice cytotoxickým látkám U pacientů, kteří podstoupili velmi extenzivní myelosupresivní terapii, nemusí být mobilizace PBPC dostatečná k dosažení doporučovaného minimálního výtěžku (≥2,0 x 106 CD34+ buněk/kg) ani ke zrychlení obnovy trombocytů na stejnou úroveň. Některé cytotoxické látky vykazují obzvláštní toxicitu vůči hemopoetickým progenitorovým buňkám a mohou nepříznivě ovlivnit mobilizaci progenitorových buněk. Pokud jsou látky, jako např. melfalan, karmustin (BCNU) a karboplatina, dlouhodobě podávány před pokusy o mobilizaci progenitorových buněk, mohou výtěžek progenitorových buněk snížit. Ukázalo se však, že podávání melfalanu, karboplatiny nebo karmustinu (BCNU) spolu s filgrastimem je efektivní pro mobilizaci progenitorových buněk. Jestliže se předpokládá, že bude provedena transplantace PBPC, doporučuje se naplánovat mobilizaci kmenových buněk v časné fázi léčebného schématu pacienta. Zvláštní pozornost je potřeba věnovat počtu progenitorových buněk mobilizovaných u těchto pacientů před nasazením vysokých dávek chemoterapeutik. Jestliže výtěžky nejsou přiměřené podle kritérií uvedených výše, je třeba uvažovat o alternativních způsobech léčby nevyžadujících podporu progenitorových buněk.

Hodnocení výtěžků progenitorových buněk Při hodnocení počtu progenitorových buněk získaných u pacientů léčených filgrastimem je třeba věnovat zvláštní pozornost metodě kvantifikace. Výsledky stanovení počtu buněk CD34+ pomocí průtokové cytometrie jsou rozdílné v závislosti na přesnosti použité metodologie, a je třeba interpretovat opatrně doporučení ohledně jejich počtů, vycházejících ze studií provedených jinými laboratořemi. Statistická analýza vztahu mezi počtem reinfundovaných buněk CD34+ a rychlostí obnovy krevních destiček po vysokých dávkách chemoterapeutik naznačuje složitý, ale kontinuální vztah. Doporučení minimálního výtěžku ≥ 2,0 x 106 CD34+ buněk/kg vychází z publikovaných zkušeností o případech, kdy bylo dosaženo přiměřené hematologické úpravy. Zdá se, že výtěžky vyšší než tento korelují s rychlejší obnovou, nižší výtěžky korelují s pomalejší obnovou. Zvláštní opatření u normálních dárců podstupujících mobilizaci PBPC Mobilizace PBPC nepřináší normálním dárcům přímý klinický prospěch a má se o ní uvažovat pouze pro potřebu alogenní transplantace kmenových buněk. O mobilizaci PBPC se má uvažovat pouze u dárců s normálními klinickými a laboratorními kritérii vhodnosti pro dárcovství kmenových buněk, přičemž zvláštní pozornost je nutno věnovat hematologickým hodnotám a infekčním nemocem. Bezpečnost a účinnost filgrastimu nebyla stanovena u normálních dárců ve věku do 16 let nebo nad 60 let. Trombocytopenie U pacientů, kterým byl podáván filgrastim, byly hlášeny velmi časté případy trombocytopenie. Z tohoto důvodu je nutné pečlivě sledovat počet trombocytů. Po podávání filgrastimu a po leukaferéze byla u 35 % studovaných osob pozorována přechodná trombocytopenie (počet trombocytů < 100 x 109/l). Mezi těmito případy byly dva, kdy byl hlášen počet trombocytů < 50 x 109/l, který byl přičítán leukaferéze. Jestliže je zapotřebí více než jedna leukaferéza, je třeba věnovat zvláštní pozornost dárcům s počtem trombocytů před leukaferézou < 100 x 10 9/l. Obecně se aferéza nesmí provádět při počtu trombocytů < 75 x 109/l. Leukaferéza se nesmí provádět u dárců, kteří užívají antikoagulancia, nebo kteří mají poruchy hemostázy. Dárce, kteří dostávají G-CSF k mobilizaci PBPC, je třeba pravidelně sledovat, dokud se hematologické ukazatele nevrátí k normě. Zvláštní opatření u příjemců alogenních PBPC mobilizovaných filgrastimem Aktuální údaje naznačují, že imunologické interakce mezi alogenním štěpem PBPC a příjemcem mohou být ve srovnání s transplantací kostní dřeně spojeny se zvýšeným rizikem akutní a chronické reakce štěpu proti hostiteli (GvHD). Zvláštní opatření u pacientů se závažnou chronickou neutropenií Filgrastim se nemá podávat pacientům s těžkou kongenitální neutropenií, u kterých se vyvine leukémie nebo u kterých je vývoj leukémie prokázán. Hodnoty krevního obrazu Mohou se vyskytovat i jiné změny krevního obrazu, včetně anémie a přechodného zvýšení progenitorů myeloidních buněk, což vyžaduje pečlivé sledování krevního obrazu.

Transformace na leukémii nebo myelodysplastický syndrom Je třeba věnovat zvláštní pozornost rozlišení diagnózy závažné chronické neutropenie od ostatních poruch krvetvorby, jako je aplastická anémie, myelodysplazie a myeloidní leukémie. Před zahájením léčby je nutno vyšetřit kompletní krevní obraz s diferenciálním krevním obrazem a stanovením počtu trombocytů, vyhodnotit morfologii kostní dřeně a karyotyp. V klinickém hodnocení pacientů se závažnou chronickou neutropenií léčených filgrastimem se s nízkou četností (přibližně 3 %) vyvinuly myelodysplastické syndromy (MDS) nebo leukémie. Tento vývoj byl pozorován pouze u pacientů s kongenitální neutropenií. MDS a leukémie jsou přirozené komplikace tohoto onemocnění a jejich souvislost s terapií filgrastimem je nejistá. U podskupiny přibližně 12 % pacientů, jejichž cytogenetické vyšetření bylo za výchozího stavu normální, byly později při rutinním opakovaném vyšetření nalezeny abnormality včetně monosomie 7. chromozomu. Jestliže se u pacientů se závažnou chronickou neutropenií vyvinou cytogenetické abnormality, je třeba pečlivě zvážit rizika a přínosy dalšího podávání filgrastimu; léčba filgrastimem se musí přerušit, objeví-li se MDS nebo leukémie. Doporučuje se provádět morfologická a cytogenetická vyšetření kostní dřeně u pacientů v pravidelných intervalech (přibližně každých 12 měsíců). Jiná zvláštní opatření Je třeba vyloučit příčiny přechodné neutropenie, jako jsou například virové infekce. Objevily se časté případy hematurie a u malého počtu pacientů se objevila proteinurie. Je třeba sledovat výskyt těchto příhod pomocí pravidelného vyšetření moči. Bezpečnost a účinnost přípravku u novorozenců a pacientů s autoimunitní neutropenií nebyly stanoveny. Zvláštní opatření u pacientů s infekcí HIV Hodnoty krevního obrazu Absolutní počet neutrofilů (ANC) je třeba pečlivě sledovat, zejména v průběhu několika prvních týdnů léčby filgrastimem. Někteří pacienti mohou na úvodní dávku filgrastimu reagovat velmi rychle a značným zvýšením počtu neutrofilů. Doporučuje se během prvních 2 3 dnů podávání filgrastimu měřit ANC denně. Potom se doporučuje měřit ANC minimálně dvakrát týdně po dobu prvních dvou týdnů a poté v průběhu udržovací léčby jednou týdně nebo jednou za dva týdny. V průběhu intermitentního dávkování 30 MU/den (300 µg/den) filgrastimu se mohou u pacientů objevit značné výkyvy v hodnotách ANC. Aby se zjistila minimální hodnota ANC neboli nadir u pacienta, doporučuje se odebírat vzorky krve pro určení ANC bezprostředně před plánovanou dávkou filgrastimu. Riziko spojené se zvýšenými dávkami myelosupresivních léčivých přípravků Léčba samotným filgrastimem nevylučuje vznik trombocytopenie a anémie vyvolané myelosupresivními léčivými přípravky. V případě možné léčby vyššími dávkami nebo větším počtem těchto léčivých přípravků spolu s léčbou filgrastimem může být u pacienta zvýšeno riziko vývoje trombocytopenie a anémie. Doporučuje se pravidelné sledování krevního obrazu (viz výše). Infekce a maligní onemocnění způsobující myelosupresi Neutropenie může být vyvolána oportunními infekcemi infiltrujícími kostní dřeň, jako je například komplex Mycobacterium avium, nebo malignitami infiltrujícími kostní dřeň, například lymfomem. U pacientů se známou infiltrací kostní dřeně infekcemi nebo malignitou je potřeba kromě podávání filgrastimu k léčbě neutropenie zvážit vhodnou léčbu základního onemocnění. Účinky filgrastimu na neutropenii vyvolanou infekcí nebo malignitou infiltrující kostní dřeň nebyly dostatečně stanoveny. Všichni pacienti Accofil obsahuje jako pomocnou látku sorbitol (E 420). Pacientům s hereditární intolerancí fruktózy nesmí být tento léčivý přípravek podán, pokud to není nezbytně nutné.

U malých dětí (do 2 let) nemusí být hereditární intolerance fruktózy (HIF) ještě diagnostikována. Léčivé přípravky (obsahující sorbitol/fruktózu) podávané intravenózně mohou být život ohrožující a musí být u této populace kontraindikovány, s výjimkou případů, kdy je podání z klinického hlediska naprosto nezbytné a nejsou dostupné žádné alternativy léčby. U každého pacienta musí být před podáním tohoto léčivého přípravku zjištěna podrobná anamnéza se zaměřením na symptomy HIF. Accofil obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. Chránič jehly nasazený na předplněné injekční stříkačce obsahuje přírodní kaučuk (derivát latexu), který může způsobovat závažné alergické reakce. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Bezpečnost a účinnost filgrastimu podávaného týž den jako myelosupresivní cytotoxická chemoterapie nebyly definitivně stanoveny. Vzhledem k citlivosti rychle se dělících myeloidních buněk na myelosupresivní cytotoxickou chemoterapii se nedoporučuje použití filgrastimu v době 24 hodin před chemoterapií a 24 hodin po chemoterapii. Předběžné nálezy u malého počtu pacientů léčených současně filgrastimem a fluoruracilem naznačují, že závažnost neutropenie může být zvýšena. Možné interakce s jinými hemopoetickými růstovými faktory a cytokiny dosud nebyly v klinických hodnoceních studovány. Protože lithium zvyšuje uvolňování neutrofilů, je pravděpodobné, že lithium zesiluje účinek filgrastimu. Ačkoli tato interakce nebyla dosud formálně studována, není k dispozici důkaz, že by byla škodlivá. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství Údaje o podávání filgrastimu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu. U králíků byla pozorována zvýšená incidence ztráty embryí při podání několikanásobku terapeutické dávky a při mateřské toxicitě (viz bod 5.3). V literatuře jsou popsány případy prokázaného transplacentárního přenosu filgrastimu u těhotných žen. Použití filgrastimu v těhotenství se nedoporučuje. Kojení Není známo, zda se filgrastim/metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Riziko pro novorozence/kojence nelze vyloučit. Po zvážení přínosu kojení pro dítě a přínosu léčby pro ženu je třeba učinit rozhodnutí, zda přerušit kojení nebo přerušit/nezahájit léčbu. Fertilita Filgrastim neměl žádný vliv na reprodukci či fertilitu u samců a samic potkanů (viz bod 5.3). 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Accofil může mít mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Po podání přípravku Accofil se mohou vyskytnout závratě (viz bod 4.8).

4.8 Nežádoucí účinky a. Shrnutí profilu bezpečnosti Mezi nejzávažnější nežádoucí účinky, které se během léčby filgrastimem mohou vyskytnout, patří: anafylaktická reakce, závažné plicní nežádoucí účinky (včetně intersticiální pneumonie a ARDS), syndrom kapilárního úniku, závažná splenomegalie / ruptura sleziny, transformace na myeoloidní syndrom nebo leukémii u pacientů s SCN, GvHD u pacientů podstupujících alogenní transplantaci kostní dřeně nebo transplantaci progenitorových buněk z periferní krve a krize srpkovité anémie u pacientů se srpkovitou anémií. Nejčastěji hlášené nežádoucí reakce jsou pyrexie, muskuloskeletální bolesti (které zahrnují bolest kostí, bolest zad, artralgii, myalgii, bolest končetin, muskuloskeletální bolesti, muskuloskeletální bolesti na hrudi, bolest šíje), anémie, zvracení a nauzea. V klinických hodnoceních onkologických pacientů byly muskuloskeletální bolesti u 10 % pacientů mírné nebo středně závažné a u 3 % závažné. b. Tabulkový seznam nežádoucích účinků Údaje v níže uvedených tabulkách popisují nežádoucí účinky hlášené v klinických studiích a spontánních hlášení. V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Třída orgánových systémů Infekce a infestace

Velmi časté (≥ 1/10)

Nežádoucí účinky Časté Méně časté Vzácné (≥ 1/100 až < (≥ 1/1000 až < (≥ 1/10000 1/10) 1/100) 1/1000) Sepse

až

Bronchitida Infekce horních cest dýchacích

Poruchy krve a lymfatického systému

Infekce močových cest Trombocytop Splenomegaliea enie Snížená hladina e Anémie hemoglobinue

Leukocytózaa

Srpkovitá anémie s krizí

Hypersenzitivita a

Poruchy imunitního systému

Ruptura slezinya

Extramedulární krvetvorba Anafylaktická reakce

Léková hypersenzitivita Reakce štěpu proti hostitelib

Poruchy metabolismu a výživy

Snížená chuť k jídlua

Hyperuricémie Zvýšená kyselina močová v krvi

Snížená hladina glukózy v krvi Pseudodnab

Třída orgánových systémů

Velmi časté (≥ 1/10)

Nežádoucí účinky Časté Méně časté Vzácné (≥ 1/100 až < (≥ 1/1000 až < (≥ 1/10000 až < 1/10) 1/100) 1/1000) Zvýšená laktátdehydroge (Pyrofosfátová dna, náza v krvi chondrokalcinóza) Poruchy objemu tekutin

Psychiatrické poruchy Poruchy nervového systému

Insomnie Bolest hlavya

Závratě Hypoestézie Parestézie Hypotenze

Cévní poruchy

Venookluzivní onemocněníd

Syndrom kapilárního únikua

Hypertenze Aortitida Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Hemoptýzae

Syndrom akutní dechové tísněa

Dušnost Respirační selhánía

Kašela Orofaryngeální bolesta, e

Plicní edéma Intersticiální plicní nemoca

Epistaxe

Plicní infiltrátya Krvácení do plic Hypoxie Gastrointestinál ní poruchy

Průjema,e

Zácpae

Zvracenía,e

Bolest v ústech

Nauzeaa Poruchy jater a žlučových cest

Zvýšená alkalická fosfatáza v krvi

Zvýšená gamaglutamyltransferá za v krvi

Hepatomegalie

Zvýšená aspartátaminotran sferáza v krvi

Třída orgánových systémů

Velmi časté (≥ 1/10)

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Alopeciea

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Poruchy ledvin a močových cest Celkové poruchy a Reakce v místě aplikace

Nežádoucí účinky Časté Méně časté (≥ 1/100 až < (≥ 1/1000 až < 1/10) 1/100) a Vyrážka Makulopapulární vyrážka Erytém

Vzácné (≥ 1/10000 až < 1/1000) Sweetův syndrom (akutní febrilní neutrofilní dermatóza)

Svalové křeče

Osteoporóza

Kožní vaskulitidaa Snížená kostní denzita

Dysurie

Proteinurie

Exacerbace revmatoidní artritidy Močové abnormality

Únavaa

Hematurie Bolesti na hrudníkua

Reakce v místě vpichu

Zánět sliznica

Asteniea

Pyrexie

Bolesta

Muskuloskel etální bolestic

Glomerulonefritida

Malátnosta Periferní edéme Poranění, otravy a procedurální komplikace

Transfuzní reakcee

Viz bod c (Popis vybraných nežádoucích účinků) U pacientů po alogenní transplantaci kostní dřeně byly hlášeny reakce štěpu proti hostiteli (Graft versus Host Disease, GvHD) a případy úmrtí (viz bod c) cZahrnuje bolest kostí, bolest zad, bolest kloubů, bolest svalů, bolest v končetinách, muskuloskeletální bolesti, muskuloskeletální bolest hrudníku, bolest šíje d Po uvedení na trh byly pozorovány případy u pacientů, kteří podstoupili transplantaci kostní dřeně nebo mobilizaci PBPC e Nežádoucí příhody s vyšší incidencí u pacientů léčených filgrastimem v porovnání s placebem a spojené s následky základní malignity nebo cytotoxické chemoterapie a

Plicní nežádoucí účinky V klinických hodnoceních a po uvedení na trh byly v některých případech hlášeny plicní nežádoucí účinky, jako například intersticiální plicní nemoc, plicní edém a plicní infiltráty, v některých případech s následným respiračním selháním nebo se syndromem akutní dechové tísně (ARDS), které mohou vést k úmrtí (viz bod 4.4). Splenomegalie a ruptury sleziny Po podání filgrastimu byly zaznamenány případy splenomegalie a ruptury sleziny. Některé případy ruptury sleziny byly fatální (viz bod 4.4). Hypersenzitivita U pacientů byly na začátku léčby filgrastimem nebo v jejím průběhu v klinických hodnoceních a po uvedení na trh hlášeny hypersenzitivní reakce, jako je anafylaxe, vyrážka, kopřivka, angioedém, dyspnoe a hypotenze. Obecně byly hlášeny častěji po i.v. podání. V některých případech se příznaky po opětovném podání objevily znovu, což svědčí pro příčinnou souvislost. Filgrastim má být trvale vysazen u pacientů, u nichž se objevily závažné alergické reakce. Kožní vaskulitida U pacientů léčených filgrastimem byla hlášena kožní vaskulitida. Mechanismus vzniku vaskulitidy u pacientů užívajících filgrastim není znám. Během dlouhodobého podávání byla kožní vaskulitida hlášena u 2 % pacientů s SCN. Pseudodna (pyrofosfátová dna, chondrokalcinóza) U pacientů se zhoubnými nádory léčených filgrastimem byla zaznamenána pseudodna (chondrokalcinóza). Leukocytóza Po podání filgrastimu byla u 41 % normálních dárců pozorována leukocytóza (počet leukocytů > 50 x 109/l) a přechodná trombocytopenie (počet trombocytů < 100 x 109/l) a leukaferéza byla uváděna u 35 % dárců (viz bod 4.4). d. Pediatrická populace Údaje získané z klinických studií s filgrastimem u pediatrických pacientů ukazují, že bezpečnost a účinnost filgrastimu jsou podobné jak u dospělých, tak u dětí léčených cytotoxickou chemoterapií, což nenaznačuje žádné rozdíly ve farmakokinetice filgrastimu související s věkem. Jedinou shodně hlášenou nežádoucí příhodou byla bolest svalů a kostí, která se neliší od zkušenosti u dospělé populace. K dalšímu hodnocení použití filgrastimu u pediatrických pacientů není k dispozici dostatek údajů. e. Jiné zvláštní populace Použití u geriatrických pacientů Žádné celkové rozdíly v bezpečnosti nebo účinnosti nebyly pozorovány mezi subjekty nad 65 let ve srovnání s mladšími dospělými (> 18 let) léčenými cytotoxickou chemoterapií a v klinické praxi nebyly zjištěny rozdíly v odpovědích mezi staršími a mladšími dospělými pacienty. Nejsou k dispozici dostatečné údaje pro vyhodnocení použití přípravku Accofil u geriatrických pacientů pro jiné schválené indikace přípravku Accofil. Dětští pacienti se závažnou chronickou neutropenií Případy snížené denzity kostí a osteoporózy byly hlášeny u pediatrických pacientů se závažnou chronickou neutropenií, kteří podstupovali chronickou léčbu filgrastimem.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: imunostimulancia, faktor stimulující kolonie hematopoetických buněk (CSF), ATC kód: L03AA02 Accofil je tzv. podobným biologickým léčivým přípravkem („biosimilar“). Podrobné informace jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu Lidský G-CSF je glykoprotein, který reguluje produkci a uvolňování funkčních neutrofilů z kostní dřeně. Přípravek Accofil , který obsahuje r-metHuG-CSF (filgrastim), vyvolává během 24 hodin významné zvýšení počtu neutrofilů v periferní krvi a mírné zvýšení monocytů. U některých pacientů se závažnou chronickou neutropenií může filgrastim také vyvolat mírné zvýšení počtu cirkulujících 35ozinofilů a bazofilů nad výchozí hodnoty; někteří z těchto pacientů mohou mít eosinofilii nebo bazofilii již před léčením. Zvýšení počtu neutrofilů je při doporučeném dávkování závislé na dávce. Neutrofily vytvářené v odpovědi na filgrastim mají normální nebo zvýšenou funkci, jak se ukázalo v testech chemotaktických a fagocytárních funkcí. Po ukončení léčby filgrastimem dochází během 1 až 2 dní k poklesu cirkulujících neutrofilů o 50 % s návratem k normálním hodnotám během 1 až 7 dní. Použití filgrastimu u pacientů léčených cytotoxickou chemoterapií významně snižuje incidenci, závažnost a trvání neutropenie a febrilní neutropenie. Terapie filgrastimem významně zkracuje trvání febrilní neutropenie, podávání antibiotik a hospitalizaci po indukční chemoterapii pro akutní myeloidní leukémii nebo po myeloablativní léčbě s následnou transplantací kostní dřeně. Incidence horečky a zdokumentovaných infekcí nebyla snížena v žádné z těchto skupin pacientů. Trvání horečky u pacientů s myeloablativní terapií s následnou transplantací kostní dřeně nebylo zkráceno. Použití filgrastimu, buď samotného, anebo po chemoterapii, mobilizuje hemopoetické kmenové buňky do periferní krve. Tyto autologní PBPC lze odebrat a infundovat zpět po terapii vysokými dávkami cytotoxických látek, a to buď namísto transplantace kostní dřeně, anebo jako její doplněk. Infúze PBPC urychluje obnovu krvetvorby snížením trvání rizika krvácivých komplikací a snížením potřeby transfuzí trombocytů. U příjemců alogenních PBPC mobilizovaných filgrastimem docházelo k významně rychlejšímu hematologickému zotavení, což v porovnání s alogenní transplantací kostní dřeně vedlo k významnému zkrácení doby do obnovy hodnot trombocytů bez podpory. Jedna retrospektivní evropská studie hodnotící používání G-CSF po transplantaci alogenní kostní dřeně u pacientů s akutní leukémií naznačila při podání G-CSF zvýšené riziko reakce štěpu proti hostiteli (GvHD), mortality související s léčbou (TRM, treatment related mortality) a mortality.

V samostatné mezinárodní retrospektivní studii u pacientů s akutní a chronickou myeloidní leukémií nebyl prokázán žádný vliv na riziko reakce štěpu proti hostiteli, mortalitu související s léčbou ani na mortalitu. Metaanalýza studií alogenní transplantace, včetně výsledků 9 prospektivních randomizovaných klinických hodnocení, 8 retrospektivních studií a 1 studie s kontrolovanými případy, nezjistila žádný vliv na riziko akutní reakce štěpu proti hostiteli, chronické reakce štěpu proti hostiteli ani na časnou mortalitu související s léčbou. Relativní riziko (95% interval spolehlivosti) reakce štěpu proti hostiteli (GvHD) a mortality související s léčbou (TRM) po léčbě G-CSF po transplantaci kostní dřeně Publikace Délka trvání n Akutní GvHD Chronická TRM studie II.

IV. GvHD Stupně a Metaanalýza 1198 1,08 1,02 0,70 1986 – 2001 (2003) (0,87; 1,33) (0,82; 1,26) (0,38; 1,31) Evropská 1992 – 2002b 1789 1,29 1,73 1,33 retrospektivní (1,02; 1,61) (1,30; 2,32) (1,08; 1,64) studie (2004) b Mezinárodní 2110 1,11 1,10 1,26 1995 – 2000 retrospektivní (0,86; 1,42) (0,86; 1,39) (0,95; 1,67) studie (2006) a

Bylo prokázáno, že po intravenózním a subkutánním podání se clearance filgrastimu řídí farmakokinetikou prvního řádu. Poločas eliminace filgrastimu z krevního séra je přibližně 3,5 hodiny, přičemž clearance je přibližně 0,6 ml/min/kg. Kontinuální infuze přípravku Accofil po dobu až 28 dní u pacientů zotavujících se po autologní transplantaci kostní dřeně nevedla ke známkám akumulace léku a poločasy eliminace byly srovnatelné. Linearita Mezi dávkou a sérovou koncentrací filgrastimu existuje pozitivní lineární korelace, bez ohledu na to, zda je podán intravenózně nebo subkutánně. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Filgrastim byl hodnocen ve studiích toxicity s opakovanými dávkami po dobu až 1 roku, které prokázaly změny v souvislosti s očekávanými farmakologickými účinky, včetně zvýšeného počtu leukocytů, myeloidní hyperplazie v kostní dřeni, extramedulární granulopoézy a zvětšení sleziny. Všechny tyto změny byly reverzibilní po přerušení léčby. Účinky filgrastimu na prenatální vývoj byly hodnoceny u potkanů a králíků. Filgrastim podávaný intravenózně (80µg/kg/den) králíkům během organogeneze vykázal mateřskou toxicitu a vyšší míru samovolných potratů a postimplantačních ztrát a nižší průměrnou velikost živých mláďat a hmotnost plodu. Na základě hlášených údajů o jiném přípravku obsahujícím filgrastim, podobném přípravku Accofil byly pozorovány srovnatelné poznatky a zvýšený výskyt malformací plodu při dávce 100 µg/kg/den, tj. dávce vyvolávající mateřskou toxicitu, která odpovídala systémové expozici přibližně 50–90krát vyšší, než je expozice pozorovaná u pacientů léčených terapeuticku dávkou 5 µg/kg/den. Nejvyšší dávka přípravku, při které není pozorována žádná statisticky významná nepříznivá odpověď organismu, z hlediska toxicity embrya/plodu byla v této studii 10 µg/kg/den, což odpovídá systémové expozici přibližně 3–5krát vyšší než expozice, které byly pozorovány u pacientů léčených terapeutickou dávkou. U březích potkanů nebyla při dávkách až 575 µg/kg/den pozorována žádná mateřská toxicita nebo toxicita plodu. Mláďata potkanů, kterým byl podáván filgrastim během perinatálního období a období laktace, vykázala opožděnou vnější diferenciaci a opožděný růst (≥ 20 µg/kg/den) a mírně sníženou míru přežití (100 µg/kg/den). Filgrastim neměl žádný pozorovaný vliv na fertilitu samců a samic potkana.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.3 Doba použitelnosti 3 roky. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem. Pokud omylem dojde k jednorázovému vystavení teplotám pod bodem mrazu, není stabilita přípravku Accofil nepříznivě ovlivněna. Jestliže expozice trvala déle než 48 hodin nebo přípravek Accofil zmrznul více než jednou, NESMÍ se použít. Během doby použitelnosti a pro účely ambulantního použití může pacient jednorázově vyndat přípravek z chladničky a uchovávat ho při pokojové teplotě (do 25°C) po jedno období až 15 dní. Po uplynutí této doby nesmí být přípravek znovu vrácen do chladničky, ale musí být zlikvidován. Uchovávejte injekční stříkačku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím naředěných infuzních roztoků byla prokázána na dobu 30 hodin při teplotě 25 °C ± 2 °C. Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší než 30 hodin při teplotě 25 °C ± 2 °C, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek. 6.5 Druh obalu a obsah balení Předplněné injekční stříkačky ze skla třídy I s trvale nasazenou jehlou z nerezové oceli a mají na těle stříkačky vytištěnou stupnici 1/40 od 0,1 ml až do 1ml. Chránič jehly nasazený na předplněné injekční stříkačce obsahuje přírodní kaučuk (viz bod 4.4). Předplněná injekční stříkačka obsahuje 0,5 ml roztoku. Balení obsahuje jednu, tři, pět, sedm nebo deset předplněných injekčních stříkaček, s bezpečnostním krytem jehly nebo bez něj, a alkoholové tampony. Balení bez blistru je určeno pro stříkačky bez bezpečnostního krytu jehly. Blistrové balení je pro jednotlivé injekční stříkačky s předepnutým bezpečnostním krytem jehly. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Pokud je třeba, může se Accofil naředit 5% roztokem glukózy. V žádném případě se nedoporučuje ředit na konečnou koncentraci nižší než 0,2 MU/ml (2 µg/ml). Roztok je třeba před použitím vizuálně zkontrolovat. Použít lze pouze čirý roztok bez částic. Netřepte. Pacientům léčeným filgrastimem zředěným na koncentrace nižší než 1,5 MU/ml (15 µg/ml) je třeba přidat lidský sérový albumin (HSA, human serum albumin) k dosažení konečné koncentrace 2 mg/ml. Příklad: V konečném objemu 20 ml mají být celkové dávky filgrastimu nižší než 30 MU (300 µg) podány až po přidání 0,2 ml 20% (200 mg/ml) roztoku lidského albuminu. Accofil neobsahuje žádné konzervační látky. Vzhledem k možnému riziku mikrobiální kontaminace jsou Accofilem předplněné injekční stříkačky určeny pouze k jednorázovému použití. Pokud je Accofil naředěn 5% roztokem glukózy, je kompatibilní se sklem a s různými plasty včetně polyvinylchloridu, polyolefinu (kopolymeru polypropylenu a polyethylenu) a polypropylenu.

Použití předplněné injekční stříkačky s bezpečnostním krytem jehly Bezpečnostní kryt jehly překrývá jehlu po injekci, aby zabránil zranění píchnutím jehlou. Tím nijak neruší normální zacházení se stříkačkou. Stiskněte píst a na konci stříkačky silně zatlačte, aby bylo zajištěno dokončení vyprázdnění injekční stříkačky. Kůži pevně držte, dokud není injekce dokončena. Udržujte injekční stříkačku v klidu a pomalu zvedněte palec z hlavy pístu. Píst se posune nahoru a pružina zatáhne jehlu z místa do ochranného krytu jehly. Použití předplněné injekční stříkačky bez bezpečnostního krytu jehly Podejte dávku standardním způsobem. Nepoužívejte předplněnou injekční stříkačku, pokud spadla na tvrdý povrch. Likvidace Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6ª planta, 08039 Barcelona, Španělsko

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ REGISTRAČNÍ ČÍSLO

EU/1/14/946/003 EU/1/14/946/004 EU/1/14/946/011 EU/1/14/946/012 EU/1/14/946/013 EU/1/14/946/014 EU/1/14/946/015 EU/1/14/946/016 EU/1/14/946/018

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 18. září 2014 Datum prodloužení registrace: 12. června 2019

10. DATUM REVIZE TEXTU Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Accofil 12 MU/0,2 ml injekční/infuzní roztok v předplněné injekční stříkačce

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje 12 milionů jednotek (MU)/120 mikrogramů (µg) filgrastimu v 0,2 ml (0,6 mg/ml) injekčního/infuzního roztoku. Filgrastim je rekombinantní methionyl faktoru stimulujícího kolonie lidských granulocytů produkovaný v Escherichia coli (BL21) rekombinantní DNA technologií. Pomocná látka se známým účinkem Jeden ml roztoku obsahuje 50 mg sorbitolu (E420). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

LÉKOVÁ FORMA

Injekční/infuzní roztok v předplněné injekční stříkačce Koncentrát pro přípravu infuzního roztoku v předplněné injekční stříkačce Čirý bezbarvý roztok.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.2 Dávkování a způsob podání Léčba přípravkem Accofil smí být prováděna pouze ve spolupráci s onkologickým centrem, které má zkušenosti s léčbou G-CSF, hematologické zkušenosti a potřebné diagnostické vybavení. Procedury mobilizace a aferézy je třeba provádět ve spolupráci s onkologicko-hematologickým centrem, které má v tomto oboru přijatelné zkušenosti a které umí správně provádět monitorování hemopoetických progenitorových buněk. Předplněná injekční stříkačka s přípravkem Accofil 12 MU/0,2 ml je speciálně navržena tak, aby u pediatrických pacientů umožňovala podání dávek rovných nebo nižších než 12 MU. Injekční stříkačka je opatřena objemovou stupnicí (dělenou po 0,1 ml a po 0,025 ml až 1,0 ml), která je nezbytná pro přesné odměření dávek přípravku Accofil rovných nebo nižších než 12 MU, aby byly splněny individuální požadavky na dávkování u pediatrických pacientů. Dávkování Obvykle používaná cytotoxická chemoterapie Doporučená dávka filgrastimu je 0,5 MU (5 µg)/kg/den. První dávka přípravku Accofil má být podávána nejdříve za 24 hodin po cytotoxické chemoterapii. V randomizovaných klinických hodnoceních byla použita subkutánní dávka 230 µg/m2/den (4,0 až 8,4 µg/kg/den). Každodenní podávání filgrastimu má pokračovat, dokud není překročena doba očekávaného nejhlubšího poklesu počtu neutrofilů (tzv. nadir) a dokud se počet neutrofilů nevrátí do normálního rozmezí. Po obvykle používané chemoterapii solidních tumorů, lymfomů a lymfoidních leukémií je očekávaná doba trvání léčby, potřebná pro splnění těchto kritérií, až 14 dní. Po indukční a konsolidační léčbě akutní myeloidní leukémie může být trvání léčby podstatně delší (až 38 dní) v závislosti na typu, dávce a schématu podávání použité cytotoxické chemoterapie. U pacientů léčených cytotoxickou chemoterapií lze v typickém případě pozorovat přechodný vzestup počtu neutrofilů za 1–2 dny po zahájení terapie filgrastimem. Pro setrvalou terapeutickou odpověď se však podávání filgrastimu nemá ukončit dříve, než je překonán očekávaný nadir neutrofilů a než se počet neutrofilů vrátí do normálního rozmezí. Předčasné přerušení terapie filgrastimem před dobou očekávaného nejhlubšího poklesu počtu neutrofilů se nedoporučuje. Pacienti léčení myeloablativní terapií následovanou transplantací kostní dřeně Doporučená počáteční dávka filgrastimu je 1,0 MU (10 µg)/kg/den. První dávka filgrastimu má být podávána nejméně 24 hodin po cytotoxické chemoterapii a alespoň 24 hodin po infuzi kostní dřeně. Po překonání nadiru neutrofilů je třeba vytitrovat denní dávku filgrastimu v závislosti na odpovědi neutrofilů takto: Počet neutrofilů Úprava dávky filgrastimu > 1,0 x 109/l po dobu 3 po sobě následujících Snížit na 0,5 MU (5 µg) /kg/den dní Poté, jestliže ANC zůstává > 1 x 109/l po Ukončit podávání filgrastimu další 3 po sobě následující dni Jestliže ANC v průběhu léčby poklesne na < 1,0 x 109/l, znovu zvyšte dávku filgrastimu podle výše uvedeného postupu. ANC = absolutní počet neutrofilů K mobilizaci PBPC u pacientů, kteří podstupují myelosupresivní nebo myeloablativní léčbu následovanou autologní transplantací PBPC Doporučená dávka samostatně podávaného filgrastimu k mobilizaci PBPC je 1,0 MU (10 µg)/kg/den po 5–7 po sobě následujících dní. Načasování leukaferézy: často postačují 1 nebo 2 leukaferézy 5. a

6. den. Někdy mohou být nutné další leukaferézy. Filgrastim má být podáván až do poslední leukaferézy. Doporučená dávka filgrastimu k mobilizaci PBPC po myelosupresivní chemoterapii je 0,5 MU (5 µg)/kg/den podávaných od prvního dne po ukončení chemoterapie až do doby, kdy již je překročen očekávaný nadir neutrofilů a kdy se počet neutrofilů navrátil do normálního rozmezí. Leukaferézu je třeba provádět v období, kdy se ANC zvyšuje z < 0,5 x 109/l na > 5,0 x 109/l. U pacientů, kteří nepodstoupili extenzivní chemoterapii, často dostačuje jediná leukaferéza. Někdy se doporučují další leukaferézy. K mobilizaci PBPC u normálních dárců před alogenní transplantací PBPC K mobilizaci PBPC u normálních dárců se filgrastim podává v dávce 1,0 MU (10 µg/kg/den) po dobu 4 až 5 po sobě následujících dní. Leukaferéza by měla být zahájena 5. den a má pokračovat do 6. dne, pokud je to nutné k odběru 4 x 106 buněk CD34+/kg tělesné hmotnosti příjemce. Pacienti se závažnou chronickou neutropenií (SCN) Kongenitální neutropenie Doporučená počáteční dávka je 1,2 MU (12 µg/kg/den) podaných jednorázově nebo rozděleně. Idiopatická nebo cyklická neutropenie Doporučená počáteční dávka je 0,5 MU (5 µg/kg/den) podaných jednorázově nebo rozděleně. Úprava dávkování Filgrastim má být podáván denně ve formě subkutánní injekce, dokud počet neutrofilů nedosáhne hodnoty více než 1,5 x 109/l a dokud na těchto hodnotách nemůže být udržen. Po dosažení odpovědi je třeba stanovit nejnižší účinnou dávku k udržení tohoto počtu neutrofilů. Pro udržení přiměřeného počtu neutrofilů je nutné dlouhodobé každodenní podávání. Po jednom až dvou týdnech léčby se počáteční dávka může zdvojnásobit nebo snížit na polovinu v závislosti na pacientově odpovědi. Pak lze dávku individuálně upravovat každé 1 až 2 týdny tak, aby se udržel průměrný počet neutrofilů mezi 1,5 x 109/l a 10 x 109/l. Rychlejší zvyšování dávky lze zvážit u pacientů s těžkými infekcemi. V klinických studiích 97 % pacientů, kteří na léčbu reagovali, dosáhlo kompletní odpovědi při dávkách ≤ 24 µg/kg/den. Dlouhodobá bezpečnost podávání filgrastimu v dávkách vyšších než 24 µg/kg/den u pacientů se závažnou chronickou neutropenií nebyla stanovena. Pacienti s infekcí HIV Pro dosažení zvratu neutropenie Doporučená počáteční dávka filgrastimu je 0,1 MU (1 µg)/kg/den s titrací až do maxima 0,4 MU (4 µg)/kg/den, dokud není dosaženo normálního počtu neutrofilů a dokud nemůže být tento počet udržen (ANC > 2,0 x 109/l). V klinických studiích více než 90 % pacientů odpovídalo na tyto dávky a dosáhlo reverze neutropenie v mediánu 2 dní. U malého počtu pacientů (< 10 %) byly k dosažení reverze neutropenie nutné dávky až do 1,0 MU (10 µg)/kg/den. Pro udržení normálních počtů neutrofilů Po dosažení zvratu neutropenie je třeba stanovit minimální účinnou dávku pro udržení normálního počtu neutrofilů. Doporučuje se úprava počáteční dávky na podávání dávky 30 MU (300 µg)/den obden. V závislosti na pacientově ANC může být nutná další úprava dávky k udržení počtu neutrofilů na úrovni > 2,0 x 109/l. V klinických studiích byla nutná dávka 30 MU (300 µg)/den 1–7 dní v týdnu, aby se ANC udržel na > 2,0 x 109/l, s mediánem frekvence dávkování 3 dny v týdnu. Pro udržení ANC > 2,0 x 109/l může být potřebné dlouhodobé podávání.

Zvláštní populace Starší pacienti Klinické studie s filgrastimem se sice zúčastnil menší počet starších pacientů, ale zvláštní studie nebyly v této skupině provedeny, a proto nemohou být stanovena žádná specifická doporučení pro dávkování. Pacienti s poruchou funkce ledvin Studie filgrastimu u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebo jater ukazují, že filgrastim vykazuje podobný farmakokinetický a farmakodynamický profil jako u normálních jedinců. Za těchto okolností není nutná úprava dávek. Použití u pediatrických pacientů se závažnou chronickou neutropenií a nádorovým onemocněním Šedesát pět procent pacientů léčených v programu klinického hodnocení při závažné chronické neutropenii bylo mladších než 18 let. Účinnost léčby pro tuto skupinu, která zahrnovala většinu pacientů s kongenitální neutropenií, byla zřejmá. Nebyly zjištěny žádné rozdíly v bezpečnostních profilech pediatrických pacientů léčených pro těžkou chronickou neutropenii. Údaje získané z klinických studií u pediatrických pacientů ukazují, že bezpečnost a účinnost filgrastimu jsou podobné jak u dospělých, tak u dětí léčených cytotoxickou chemoterapií. Doporučené dávkování u pediatrických pacientů je stejné jako u dospělých léčených myelosupresivní cytotoxickou chemoterapií. Způsob podání Obvykle používaná cytotoxická chemoterapie Filgrastim lze podávat denně jako subkutánní injekci nebo denně jako 30minutovou intravenózní infuzi ředěnou roztokem glukózy o koncentraci 5%. Další pokyny k ředění před infuzí viz bod 6.6. Ve většině případů se dává přednost subkutánnímu podání. Studie s podáním jedné dávky naznačuje, že při intravenózním podání se může zkrátit trvání účinku. Klinický význam tohoto nálezu pro podávání více dávek není jasný. Volba způsobu podání má záležet na individuálních klinických okolnostech. Pacienti léčení myeloablativní terapií následovanou transplantací kostní dřeně Filgrastim lze podávat ve formě 30minutové nebo 24hodinové intravenózní infuze nebo jako 24hodinovou kontinuální subkutánní infuzi. Filgrastim je nutné naředit ve 20 ml 5% roztoku glukózy (viz bod 6.6). Pro mobilizaci PBPC u pacientů podstupujících myelosupresivní nebo myeloablativní terapii s následnou autologní transplantací PBPC Samostatně podávaný filgrastim k mobilizaci PBPC Filgrastim lze podat jako 24hodinovou kontinuální subkutánní infuzi nebo subkutánní injekci. V případě infuzí má být filgrastim naředěn ve 20 ml 5% roztoku glukózy (viz bod 6.6). Filgrastim podávaný k mobilizaci PBPC po myelosupresivní chemoterapii Filgrastim se podává ve formě subkutánní injekce. K mobilizaci PBPC u normálních dárců před alogenní transplantací PBPC Filgrastim se podává ve formě subkutánní injekce. Pacienti se závažnou chronickou neutropenií (SCN) Kongenitální, idiopatická nebo cyklická neutropenie: filgrastim se podává ve formě subkutánní injekce.

Pacienti s infekcí HIV Revezre neutropenie a udržování normálního počtu neutrofilů: filgrastim má být podáván subkutánní injekcí. 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Sledovatelnost Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, je nutno přehledně zaznamenat název a číslo šarže podávaného přípravku. Zvláštní upozornění a opatření napříč indikacemi Hypersenzitivita U pacientů, kterým byl podáván filgrastim, byla v úvodní fázi léčby nebo v jejím průběhu hlášena hypersenzitivita, včetně anafylaktických reakcí. U pacientů s klinicky významnou hypersenzitivitou je nutné podávání filgrastimu trvale ukončit. Nepodávejte filgrastim pacientům, kteří mají v anamnéze hypersenzitivitu na filgrastim nebo pegfilgrastim. Plicní nežádoucí účinky Po podání G CSF byly hlášeny plicní nežádoucí účinky, zejména intersticiální plicní onemocnění. U pacientů s nedávným výskytem plicních infiltrátů nebo pneumonie v anamnéze může být riziko vyšší. Vznik známek plicního onemocnění, jako jsou kašel, horečka a dyspnoe, spolu s rentgenologickým nálezem plicních infiltrátů a zhoršením plicních funkcí mohou být prvními známkami syndromu dechové tísně dospělých (ARDS, Acute Respiratory Distress Syndrome). Je třeba léčbu filgrastimem přerušit a zahájit vhodnou terapii. Glomerulonefritida U pacientů léčených filgrastimem nebo pegfilgrastimem byla hlášena glomerulonefritida. Případy glomerulonefritidy obvykle odezněly po snížení dávky nebo vysazení filgrastimu nebo pegfilgrastimu. Doporučuje se sledovat rozbor moči. Syndrom kapilárního úniku Syndrom kapilárního úniku, který může být v případě opožděné léčby život ohrožující, byl pozorován po podání faktoru stimulujícího kolonie granulocytů, a je charakterizován hypotenzí, hypalbuminémií, otokem a hemokoncentrací. Pacienti, u kterých se objeví příznaky syndromu kapilárního úniku, musí být pečlivě sledováni a musí dostat standardní symptomatickou léčbu, která může zahrnovat potřebu intenzivní péče (viz bod 4.8). Splenomegalie a ruptura sleziny U pacientů a zdravých dárců byly po podání filgrastimu hlášeny zpravidla asymptomatické případy splenomegalie a případy ruptury sleziny. Některé případy ruptury sleziny byly fatální. Proto je nutné velikost sleziny důkladně sledovat (např. klinickým vyšetřením, ultrazvukem). Diagnózu ruptury sleziny je třeba brát v úvahu u dárců a/nebo pacientů, kteří si stěžují na bolest v levém nadbřišku nebo v horní části ramene. Snížení dávky filgrastimu vedlo ke zpomalení nebo zastavení progrese zvětšování sleziny u pacientů se závažnou chronickou neutropenií. U 3 % pacientů bylo nutné provést splenektomii. Růst maligních buněk Faktor stimulující kolonie granulocytů může podporovat růst myeloidních buněk in vitro a podobné účinky lze pozorovat i u některých nemyeloidních buněk in vitro.

Myelodysplastický syndrom nebo chronická myeloidní leukemie Bezpečnost a účinnost podávání filgrastimu u pacientů s myelodysplastickým syndromem nebo s chronickou myeloidní leukémií nebyly stanoveny. Použití filgrastimu v těchto případech není indikováno. Zvláštní pozornost je třeba věnovat rozlišení diagnózy blastické transformace chronické myeloidní leukemie od akutní myeloidní leukemie. Akutní myeloidní leukemie Protože údaje o bezpečnosti a účinnosti u pacientů se sekundární akutní myeloidní leukemií jsou omezené, je třeba filgrastim těmto pacientům podávat opatrně. Bezpečnost a účinnost podávání filgrastimu u pacientů s de novo akutní myeloidní leukemií ve věku < 55 let s příznivými cytogenetickými parametry [t (8; 21), t (15; 17) a inv (16)] nebyly stanoveny. Trombocytopenie U pacientů dostávajících filgrastim byla hlášena trombocytopenie. Je nutné důkladně sledovat počty trombocytů, především během prvních několika týdnů léčby filgrastimem. V úvahu je třeba brát možnost dočasného přerušení podávání filgrastimu nebo snížení jeho dávky u pacientů s těžkou chronickou neutropenií, u nichž dojde k rozvoji trombocytopenie (počet trombocytů < 100 x 109 /l) Leukocytóza Počty leukocytů 100 x 109/l nebo vyšší byly pozorovány u méně než 5 % pacientů s nádorovým onemocněním léčených filgrastimem v dávkách vyšších než 0,3 MU/kg/den (3 µg/kg/den). Nebyly hlášeny žádné nežádoucí účinky, které by bylo možné přímo přičíst tomuto stupni leukocytózy. Se zřetelem k možným rizikům spojeným se závažnou leukocytózou je však třeba v průběhu terapie filgrastimem počet leukocytů v pravidelných intervalech sledovat. Jestliže počty leukocytů převýší hodnotu 50 x 109/l po očekávaném nadiru, je nutno léčbu filgrastimem okamžitě přerušit. V období podávání filgrastimu k mobilizaci PBPC je však třeba podávání filgrastimu přerušit nebo snížit dávkování, jestliže počty leukocytů vystoupí nad > 70 x 109/l. Imunogenicita Podobně jako u jiných terapeutických bílkovin může dojít ke vzniku imunogenicity. Rychlost tvorby protilátek proti filgrastimu je obecně nízká. Jako u všech biologických léčivých látek dochází k očekávanému výskytu vázaných protilátek; doposud však jejich výskyt nebyl spojen s neutralizující aktivitou. Aortitida Aortitida byla hlášena po podání G-CSF zdravým osobám i pacientům s maligním nádorovým onemocněním. Mezi pozorované symptomy patřily horečka, bolest břicha, malátnost, bolest zad a zvýšené zánětlivé markery (např. C-reaktivní protein a počet leukocytů). Ve většině případů byla aortitida diagnostikována počítačovou tomografií a po vysazení G-CSF obvykle odezněla. Viz také bod 4.8. Jiná zvláštní opatření Zvláštní upozornění a opatření související s komorbiditami Zvláštní opatření u přenašečů srpkovité anémie a u pacientů se srpkovitou anémií U přenašečů srpkovité anémie a u pacientů se srpkovitou anémií byly hlášeny při užívání filgrastimu krize srpkovité anémie, v některých případech fatální. Při zvažování použití předepsání filgrastimu u přenašečů srpkovité anémie a u pacientů se srpkovitou anémií mají lékaři postupovat opatrně a až po pečlivém zhodnocení možných rizik a přínosů. Osteoporóza Monitorování kostní denzity může být indikováno u pacientů s osteoporotickými chorobami kostí, kteří jsou kontinuálně léčeni filgrastimem déle než 6 měsíců.

Zvláštní opatření u pacientů s nádorovým onemocněním Filgrastim nesmí být používán ke zvýšení dávky cytotoxické chemoterapie nad rámec zavedených režimů dávkování. Rizika spojená se zvýšenými dávkami chemoterapie Zvláštní opatrnosti je třeba při léčení pacientů vysokými dávkami chemoterapeutik, protože zlepšení výsledků léčby nádorů nebylo prokázáno a zvýšené dávky chemoterapeutik mohou vést ke zvýšeným projevům toxicity, včetně účinků kardiálních, pulmonárních, neurologických a dermatologických (viz informace o předepisování jednotlivých použitých chemoterapeutik). Vliv chemoterapie na erytrocyty a trombocyty Léčba samotným filgrastimem nevylučuje vznik trombocytopenie a anémie vyvolané myelosupresivní chemoterapií. V případě možné léčby vyššími dávkami chemoterapeutik (např. plnými dávkami v předepsaném léčebném schématu) může být u pacienta zvýšeno riziko trombocytopenie a anémie. Doporučuje se pravidelně kontrolovat počet trombocytů a hematokrit. Zvláštní pozornost je třeba věnovat podávání jednoho chemoterapeutika nebo kombinace chemoterapeutik, o nichž je známo, že způsobují těžkou trombocytopenii. Bylo prokázáno, že použití filgrastimem mobilizovaných PBPC snižuje stupeň a dobu trvání trombocytopenie po myelosupresivní nebo myeloablativní chemoterapii. Myelodysplastický syndrom a akutní myeloidní leukémie u pacientů s rakovinou prsu a plic V rámci postmarketingové observační studie byl pegfilgrastim, alternativního léku G-CSF, ve spojení s chemoterapií a/nebo radioterapií spojen s rozvojem myelodysplastického syndromu (MDS) a akutní myeloidní leukémie (AML) u pacientů s rakovinou prsu a plic. Podobná souvislost mezi filgrastimem a MDS/AML nebyla pozorována. Nicméně pacientky s rakovinou prsu a plic mají být sledovány z hlediska známek a příznaků MDS/AML. Jiná zvláštní opatření Účinky filgrastimu u pacientů s podstatně sníženými počty myeloidních progenitorových buněk nebyly studovány. Filgrastim primárně působí na prekurzory neutrofilů, takže se jeho účinek projeví zvýšením počtu neutrofilů. Proto u pacientů se sníženým počtem prekurzorů může být odpověď neutrofilů slabší (např. u pacientů léčených extenzivní radioterapií nebo chemoterapií, nebo u pacientů s kostní dření infiltrovanou tumorem). Občas byly u pacientů léčených vysokými dávkami chemoterapeutik následovanými transplantací hlášeny cévní poruchy včetně venookluzivního onemocnění a poruchy objemu tekutin. U pacientů, kterým byl podáván G-CSF po alogenní transplantaci kostní dřeně, byly hlášeny reakce štěpu proti hostiteli (Graft versus Host Disease, GvHD) a případy úmrtí (viz bod 4.8 a 5.1). Zvýšení hematopoetické aktivity kostní dřeně v odpovědi na léčbu růstovým faktorem bylo spojeno s přechodnými abnormálními nálezy při kostních skenech. To je třeba zvážit při interpretaci výsledků zobrazovacích vyšetření kostí. Zvláštní opatření u pacientů podstupujících mobilizaci PBPC Mobilizace Nejsou k dispozici žádná prospektivně randomizovaná srovnání dvou doporučených metod mobilizace (samotný filgrastim nebo filgrastim v kombinaci s myelosupresivní chemoterapií) u téže populace pacientů. Vzhledem ke stupni proměnlivosti mezi jednotlivými pacienty a laboratorními vyšetřeními buněk CD34+ je přímé srovnání mezi různými studiemi obtížné. Proto je obtížné doporučit optimální metodu. O výběru metody mobilizace je nutno uvažovat v souvislosti s celkovými cíli léčby u jednotlivých pacientů.

Předchozí expozice cytotoxickým látkám U pacientů, kteří podstoupili velmi extenzivní myelosupresivní terapii, nemusí být mobilizace PBPC dostatečná k dosažení doporučovaného minimálního výtěžku (≥2,0 x 106 CD34+ buněk/kg) ani ke zrychlení obnovy trombocytů na stejnou úroveň. Některé cytotoxické látky vykazují obzvláštní toxicitu vůči hemopoetickým progenitorovým buňkám a mohou nepříznivě ovlivnit mobilizaci progenitorových buněk. Pokud jsou látky, jako např. melfalan, karmustin (BCNU) a karboplatina, dlouhodobě podávány před pokusy o mobilizaci progenitorových buněk, mohou výtěžek progenitorových buněk snížit. Ukázalo se však, že podávání melfalanu, karboplatiny nebo karmustinu (BCNU) spolu s filgrastimem je efektivní pro mobilizaci progenitorových buněk. Jestliže se předpokládá, že bude provedena transplantace PBPC, doporučuje se naplánovat mobilizaci kmenových buněk v časné fázi léčebného schématu pacienta. Zvláštní pozornost je potřeba věnovat počtu progenitorových buněk mobilizovaných u těchto pacientů před nasazením vysokých dávek chemoterapeutik. Jestliže výtěžky nejsou přiměřené podle kritérií uvedených výše, je třeba uvažovat o alternativních způsobech léčby nevyžadujících podporu progenitorových buněk. Hodnocení výtěžků progenitorových buněk Při hodnocení počtu progenitorových buněk získaných u pacientů léčených filgrastimem je třeba věnovat zvláštní pozornost metodě kvantifikace. Výsledky stanovení počtu buněk CD34+ pomocí průtokové cytometrie jsou rozdílné v závislosti na přesnosti použité metodologie, a je třeba interpretovat opatrně doporučení ohledně jejich počtů vycházejících ze studií provedených jinými laboratořemi. Statistická analýza vztahu mezi počtem reinfundovaných buněk CD34+ a rychlostí obnovy krevních destiček po vysokých dávkách chemoterapeutik naznačuje složitý, ale kontinuální vztah. Doporučení minimálního výtěžku ≥ 2,0 x 106 CD34+ buněk/kg vychází z publikovaných zkušeností o případech, kdy bylo dosaženo přiměřené hematologické úpravy. Zdá se, že výtěžky vyšší než tento korelují s rychlejší obnovou, nižší výtěžky korelují s pomalejší obnovou. Zvláštní opatření u normálních dárců podstupujících mobilizaci PBPC Mobilizace PBPC nepřináší normálním dárcům přímý klinický prospěch a má se o ní uvažovat pouze pro potřebu alogenní transplantace kmenových buněk. O mobilizaci PBPC se má uvažovat pouze u dárců s normálními klinickými a laboratorními kritérii vhodnosti pro dárcovství kmenových buněk, přičemžzvláštní pozornost je nutno věnovat hematologickým hodnotám a infekčním nemocem. Bezpečnost a účinnost filgrastimu nebyla stanovena u normálních dárců ve věku do 16 let nebo nad 60 let. Trombocytopenie U pacientů, kterým byl podáván filgrastim, byly hlášeny velmi časté případy trombocytopenie. Z tohoto důvodu je nutné pečlivě sledovat počet trombocytů Po podávání filgrastimu a po leukaferéze byla u 35 % studovaných osob pozorována přechodná trombocytopenie (počet trombocytů < 100 x 109/l). Mezi těmito případy byly dva, kdy byl hlášen počet trombocytů < 50 x 109/l, který byl přičítán leukaferéze. Jestliže je zapotřebí více než jedna leukaferéza, je třeba věnovat zvláštní pozornost dárcům s počtem trombocytů před leukaferézou < 100 x 109/l. Obecně se aferéza nesmí provádět při počtu trombocytů < 75 x 109/l. Leukaferéza se nesmí provádět u dárců, kteří užívají antikoagulancia, nebo kteří mají poruchy hemostázy. Dárce, kteří dostávají G-CSF k mobilizaci PBPC, je třeba pravidelně sledovat, dokud se hematologické ukazatele nevrátí k normě.

Zvláštní opatření u příjemců alogenních PBPC mobilizovaných filgrastimem Aktuální údaje naznačují, že imunologické interakce mezi alogenním štěpem PBPC a příjemcem mohou být ve srovnání s transplantací kostní dřeně spojeny se zvýšeným rizikem akutní a chronické reakce štěpu proti hostiteli (GvHD). Zvláštní opatření u pacientů se závažnou chronickou neutropenií Filgrastim se nemá podávat pacientům s těžkou kongenitální neutropenií, u kterých se vyvine leukémie nebo u kterých je vývoj leukémie prokázán. Hodnoty krevního obrazu Mohou se vyskytovat i jiné změny krevního obrazu, včetně anémie a přechodného zvýšení progenitorů myeloidních buněk, což vyžaduje pečlivé sledování krevního obrazu. Transformace na leukémii nebo myelodysplastický syndrom Je třeba věnovat zvláštní pozornost rozlišení diagnózy závažné chronické neutropenie od ostatních poruch krvetvorby, jako je aplastická anémie, myelodysplazie a myeloidní leukémie. Před zahájením léčby je nutno vyšetřit kompletní krevní obraz s diferenciálním krevním obrazem a stanovením počtu trombocytů, vyhodnotit morfologii kostní dřeně a karyotyp. V klinickém hodnocení pacientů se závažnou chronickou neutropenií léčených filgrastimem s nízkou četností (přibližně 3%) vyvinuly myelodysplastické syndromy (MDS) nebo leukémie. Tento vývoj byl pozorován pouze u pacientů s kongenitální neutropenií. MDS a leukémie jsou přirozené komplikace tohoto onemocnění a jejich souvislost s terapií filgrastimem je nejistá. U podskupiny přibližně 12 % pacientů, jejichž cytogenetické vyšetření bylo za výchozího stavu normální, byly později při rutinním opakovaném vyšetření nalezeny abnormality včetně monosomie 7. chromozomu. V současné době není jasné, zda dlouhodobá léčba pacientů se závažnou chronickou neutropenií predisponuje pacienty k cytogenetickým abnormalitám, k transformaci v MDS nebo leukémii. Doporučuje se provádět morfologická a cytogenetická vyšetření kostní dřeně u pacientů v pravidelných intervalech (přibližně každých 12 měsíců). Jiná zvláštní opatření Je třeba vyloučit příčiny přechodné neutropenie, jako jsou například virové infekce. Objevily se časté případy hematurie a u malého počtu pacientů se objevila proteinurie. Je třeba sledovat výskyt těchto příhod pomocí pravidelného vyšetření moči. Bezpečnost a účinnost přípravku u novorozenců a pacientů s autoimunitní neutropenií nebyly stanoveny. Zvláštní opatření u pacientů s infekcí HIV Hodnoty krevního obrazu Absolutní počet neutrofilů (ANC) je třeba pečlivě sledovat, zejména v průběhu několika prvních týdnů léčby filgrastimem. Někteří pacienti mohou na úvodní dávku filgrastimu reagovat velmi rychle a značným zvýšením počtu neutrofilů. Doporučuje se během prvních 2 až 3 dnů podávání filgrastimu měřit ANC denně. Potom se doporučuje měřit ANC minimálně dvakrát týdně po dobu prvních dvou týdnů a poté v průběhu udržovací léčby jednou týdně nebo jednou za dva týdny. V průběhu intermitentního dávkování 30 MU/den (300 µg/den) filgrastimu se mohou u pacientů objevit značné výkyvy v hodnotách ANC. Aby se zjistila minimální hodnota ANC neboli nadir u pacienta, doporučuje se odebírat vzorky krve pro určení ANC bezprostředně před plánovanou dávkou filgrastimu. Riziko spojené se zvýšenými dávkami myelosupresivních léčivých přípravků Léčba samotným filgrastimem nevylučuje vznik trombocytopenie a anémie vyvolané

myelosupresivními léčivými přípravky. V případě možné léčby vyššími dávkami nebo větším počtem těchto léčivých přípravků spolu s léčbou filgrastimem může být u pacienta zvýšeno riziko vývoje trombocytopenie a anémie. Doporučuje se pravidelné sledování krevního obrazu (viz výše). Infekce a maligní onemocnění způsobující myelosupresi Neutropenie může být vyvolána oportunními infekcemi infiltrujícími kostní dřeň, jako je například komplex Mycobacterium avium, nebo malignitami infiltrujícími kostní dřeň, například lymfomem. U pacientů se známou infiltrací kostní dřeně infekcemi nebo malignitou je potřeba kromě podávání filgrastimu k léčbě neutropenie zvážit vhodnou léčbu základního onemocnění. Účinky filgrastimu na neutropenii vyvolanou infekcí nebo malignitou infiltrující kostní dřeň nebyly dostatečně stanoveny. Zvláštní upozornění a opatření související s komorbiditami Všichni pacienti Accofil obsahuje jako pomocnou látku sorbitol (E 420). Pacientům s hereditární intolerancí fruktózy nesmí být tento přípravek podán, pokud to není nezbytně nutné. U malých dětí (do 2 let) nemusí být hereditární intolerance fruktózy (HIF) ještě diagnostikována. Léčivé přípravky (obsahující sorbitol/fruktózu) podávané intravenózně mohou být život ohrožující a musí být u této populace kontraindikovány, s výjimkou případů, kdy je podání z klinického hlediska naprosto nezbytné a nejsou dostupné žádné alternativy léčby. U každého pacienta musí být před podáním tohoto léčivého přípravku zjištěna podrobná anamnéza se zaměřením na symptomy HIF. Accofil obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. Chránič jehly nasazený na předplněné injekční stříkačce obsahuje přírodní kaučuk (derivát latexu), který může způsobovat závažné alergické reakce. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Bezpečnost a účinnost filgrastimu podávaného týž den jako myelosupresivní cytotoxická chemoterapie nebyly definitivně stanoveny. Vzhledem k citlivosti rychle se dělících myeloidních buněk na myelosupresivní cytotoxickou chemoterapii se nedoporučuje použití filgrastimu v době 24 hodin před chemoterapií a 24 hodin po chemoterapii. Předběžné nálezy u malého počtu pacientů léčených současně filgrastimem a fluoruracilem naznačují, že závažnost neutropenie může být zvýšena. Možné interakce s jinými hemopoetickými růstovými faktory a cytokiny dosud nebyly v klinických hodnoceních studovány. Protože lithium zvyšuje uvolňování neutrofilů, je pravděpodobné, že lithium zesiluje účinek filgrastimu. Ačkoli tato interakce nebyla dosud formálně studována, není k dispozici důkaz, že by byla škodlivá. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství Údaje o podávání filgrastimu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu. U králíků byla pozorována zvýšená incidence potratů při podání několikanásobku terapeutické dávky a při toxicitě pro matku (viz bod 5.3). V literatuře jsou popsány případy prokázaného transplacentárního přenosu filgrastimu u těhotných žen.

Použití filgrastimu v těhotenství se nedoporučuje. Kojení Není známo, zda se filgrastim/metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Riziko pro novorozence/kojence nelze vyloučit. Po zvážení přínosu kojení pro dítě a přínosu léčby pro ženu je třeba učinit rozhodnutí, zda přerušit kojení nebo přerušit/nezahájit léčbu. Fertilita Filgrastim neměl žádný vliv na reprodukci či fertilitu u samců a samic potkanů (viz bod 5.3). 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Accofil může mít mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Po podání přípravku Accofil se mohou vyskytnout závratě (viz bod 4.8). 4.8 Nežádoucí účinky a. Shrnutí profilu bezpečnosti Mezi nejzávažnější nežádoucí účinky, které se během léčby filgrastimem mohou vyskytnout, patří: anafylaktická reakce, závažné plicní nežádoucí účinky (včetně intersticiální pneumonie a ARDS), syndrom zvýšené permeability kapilár, závažná splenomegalie/ruptura sleziny, transformace na myeoloidní syndrom nebo leukemii u pacientů s SCN, GvHD u pacientů podstupujících alogenní transplantaci kostní dřeně nebo transplantaci progenitorových buněk z periferní krve a krize srpkovité anémie u pacientů se srpkovitou anémií. Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky jsou pyrexie, muskuloskeletální bolesti (které zahrnují bolest kostí, bolest zad, artralgii, myalgii, bolest končetin, muskuloskeletální bolest, muskuloskeletální bolest na hrudi, bolest šíje), anémie, zvracení a nauzea. V klinických hodnoceních onkologických pacientů byly muskuloskeletální bolesti u 10 % pacientů mírné nebo středně závažné a u 3 % závažné. b. Tabulkový seznam nežádoucích účinků Údaje v níže uvedených tabulkách popisují nežádoucí účinky hlášené v klinických studiích a ze spontánních hlášení. V každé skupině frekvencí jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Třída orgánových systémů Velmi časté (≥ 1/10) Infekce a infestace

Poruchy krve a 50ozinofilů50o systému

Trombocytop enie

Nežádoucí účinky Časté Méně časté (≥ 1/100 až < (≥ 1/1000 až < 1/10) 1/100) Sepse, bronchitida, infekce horních cest dýchacích, infekce močových cest Splenomegalie Leukocytózaa

Vzácné (≥ 1/10000 1/1000)

až

Ruptura slezinya

Srpkovitá anémie s krizí

Anémiee

Třída orgánových systémů Velmi časté (≥ 1/10)

Poruchy imunitního systému

Nežádoucí účinky Časté Méně časté (≥ 1/100 až < (≥ 1/1000 až < 1/10) 1/100) Snížená hladina hemoglobinue Reakce štěpu proti hostitelib

Vzácné (≥ 1/10000 1/1000)

až

Anafylaktická reakce

Hypersenzitivita a

Snížená chuť k jídlua

Poruchy metabolismu a výživy

Zvýšení hladiny laktátdehydrog enázy v krvi

Léková hypersenzitivita Hyperurikemie Zvýšení hladiny kyseliny močové v krvi

Snížená hladina glukózy v krvi Pseudodnab (Pyrofosfátová dna, chondrokalcinóza) Poruchy bilance tekutin

Psychiatrické poruchy Poruchy nervového systému

Cévní poruchy

Insomnie Bolest hlavya

Závratě Hypestezie Parestezie Hypotenze

Venookluzivní onemocněníd

Hypertenze

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Hemoptýza

Syndrom akutní respirační tísněa

Dyspnoe Respirační selhánía

Kašela

Orofaryngeální Plicní edéma bolesta, e Intersticiální Epistaxe plicní nemoca Plicní infiltrátya Krvácení do plic

Syndrom zvýšené permeability kapilára Aortitida

Třída orgánových systémů Velmi časté (≥ 1/10)

Gastrointestinální poruchy

Průjema, e

Nežádoucí účinky Časté Méně časté Vzácné (≥ 1/100 až < (≥ 1/1000 až < (≥ 1/10000 1/10) 1/100) 1/1000) Hypoxie Zácpae

Zvracenía, e

Orální bolest

až

Nauzeaa Zvýšení hladiny alkalické fosfatázy v krvi

Poruchy jater a žlučových cest

Zvýšení hladiny gamaglutamyltransfer ázy v krvi

Hepatomegalie Poruchy kůže a podkožní tkáně

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Vyrážkaa Alopecie

Erytém

Sweetův syndrom (akutní febrilní neutrofilní dermatóza)

Svalové křeče

Kožní vaskulitidaa Snížená kostní denzita

Muskuloskel etální bolestic

Dysurie

Poruchy ledvin a močových cest

Zvýšení hladiny aspartátaminotra nsferázy v krvi Makulopapulárn í vyrážka

Osteoporóza

Proteinurie

Exacerbace revmatoidní artritidy Abnormální nálezy v moči

Hematurie Glomerulonefritida Celkové poruchy a Únavaa reakce v místě aplikace Mukozitidaa Pyrexie

Bolesti na hrudia

Reakce v místě vpichu

Asteniea Bolesta Malátnosta Periferní edéme

Poranění, otravy a procedurální komplikace

Transfuzní reakcee

Po uvedení na trh byly pozorovány případy i pacientů, kteří podstoupili transplantaci kostní dřeně nebo mobilizaci PBPC e Nežádoucí účinky s vyšší incidencí u pacientů léčených filgrastimem v porovnání s placebem a spojené s následky základní malignity nebo cytotoxické chemoterapie d

c. Popis vybraných nežádoucích účinků GvHD U pacientů, kterým byl podáván G-CSF po alogenní transplantaci kostní dřeně, byly hlášeny reakce štěpu proti hostiteli (Graft versus Host Disease, GvHD) a případy úmrtí (viz body 4.4 a 5.1). Syndrom zvýšené permeability kapilár Případy syndromu zvýšené permeability kapilár byly hlášeny s použitím faktoru stimulujícího kolonie granulocytů. K tomu došlo obecně u pacientů s pokročilým maligním onemocněním a sepsí, kteří užívali větší množství chemoterapeutických léků nebo podstupovali aferézu (viz bod 4.4). Sweetův syndrom U pacientů léčených filgrastimem byly hlášeny případy Sweetova syndromu (akutní febrilní neutrofilní dermatózy). Plicní nežádoucí účinky V klinických hodnoceních a po uvedení na trh byly v některých případech hlášeny plicní nežádoucí účinky, jako například intersticiální plicní nemoc, plicní edém a plicní infiltráty, v některých případech s následným respiračním selháním nebo se syndromem akutní dechové tísně (ARDS), které mohou vést k úmrtí (viz bod 4.4). Splenomegalie a ruptura sleziny Po podání filgrastimu byly zaznamenány případy splenomegalie a ruptury sleziny. Některé případy ruptury sleziny byly fatální (viz bod 4.4). Hypersenzitivita U pacientů byly na začátku léčby filgrastimem nebo v jejím průběhu v klinických hodnoceních a po uvedení na trh hlášeny hypersenzitivní reakce, jako je anafylaxe, vyrážka, kopřivka, angioedém, dyspnoe a hypotenze. Obecně byly hlášeny častěji po i.v. podání. V některých případech se příznaky po opětovném podání objevily znovu, což svědčí pro příčinnou souvislost. Filgrastim má být trvale vysazen u pacientů, u nichž se objevily závažné alergické reakce. Kožní vaskulitida U pacientů léčených filgrastimem byla hlášena kožní vaskulitida. Mechanismus vzniku vaskulitidy u pacientů užívajících filgrastim není znám. Během dlouhodobého podávání byla kožní vaskulitida hlášena u 2 % pacientů s SCN. Pseudodna (pyrofosfátová dna, chondrokalcinóza) U pacientů se zhoubnými nádory léčených filgrastimem byla zaznamenána pseudodna (chondrokalcinóza). Leukocytóza Po podání filgrastimu byla u 41 % normálních dárců pozorována leukocytóza (počet leukocytů > 50 x 109/l) a přechodná trombocytopenie (počet trombocytů < 100 x 109/l) a leukaferéza byla uváděna u 35 % dárců (viz bod 4.4). d. Pediatrická populace Údaje získané z klinických studií s filgrastimem u pediatrických pacientů ukazují, že bezpečnost a účinnost filgrastimu jsou podobné jak u dospělých, tak u dětí léčených cytotoxickou chemoterapií, což

nenaznačuje žádné rozdíly ve farmakokinetice filgrastimu související s věkem. Jedinou shodně hlášenou nežádoucí příhodou byla bolest svalů a kostí, která se neliší od zkušenosti u dospělé populace. K dalšímu hodnocení použití filgrastimu u pediatrických pacientů není k dispozici dostatek údajů. e. Jiné zvláštní populace Použití u starších pacientů Žádné celkové rozdíly v bezpečnosti nebo účinnosti nebyly pozorovány mezi subjekty nad 65 let ve srovnání s mladšími dospělými (> 18 let) léčenými cytotoxickou chemoterapií a v klinické praxi nebyly zjištěny rozdíly v odpovědích mezi staršími a mladšími dospělými pacienty. Nejsou k dispozici dostatečné údaje pro vyhodnocení použití přípravku Accofil u starších pacientů pro jiné schválené indikace přípravku Accofil. Pediatričtí pacienti se závažnou chronickou neutropenií Případy snížené denzity kostí a osteoporózy byly hlášeny u pediatrických pacientů se závažnou chronickou neutropenií, kteří podstupovali chronickou léčbu filgrastimem. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9 Předávkování Účinky předávkování přípravkem Accofil nebyly stanoveny. Ukončení léčby filgrastimem obvykle vede k poklesu cirkulujících neutrofilů o 50 % během 1 až 2 dní, s návratem k normálním hodnotám během 1 až 7 dní.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Použití filgrastimu u pacientů léčených cytotoxickou chemoterapií významně snižuje incidenci, závažnost a trvání neutropenie a febrilní neutropenie. Terapie filgrastimem významně zkracuje trvání febrilní neutropenie, podávání antibiotik a hospitalizaci po indukční chemoterapii pro akutní myeloidní leukémii nebo po myeloablativní léčbě s následnou transplantací kostní dřeně. Incidence horečky a zdokumentovaných infekcí nebyla snížena v žádné z těchto skupin pacientů. Trvání horečky u pacientů s myeloablativní terapií s následnou transplantací kostní dřeně nebylo zkráceno. Použití filgrastimu, buď samotného, anebo po chemoterapii, mobilizuje hemopoetické kmenové buňky do periferní krve. Tyto autologní PBPC lze odebrat a infundovat zpět po terapii vysokými dávkami cytotoxických látek, a to buď namísto transplantace kostní dřeně, anebo jako její doplněk. Infúze PBPC urychluje obnovu krvetvorby snížením trvání rizika krvácivých komplikací a snížením potřeby transfuzí trombocytů. U příjemců alogenních PBPC mobilizovaných filgrastimem docházelo k významně rychlejšímu hematologickému zotavení, což v porovnání s alogenní transplantací kostní dřeně vedlo k významnému zkrácení doby do obnovy hodnot trombocytů bez podpory. Jedna retrospektivní evropská studie hodnotící používání G-CSF po transplantaci alogenní kostní dřeně u pacientů s akutní leukémií naznačila při podání G-CSF zvýšené riziko reakce štěpu proti hostiteli (GvHD), mortality související s léčbou (TRM, treatment related mortality) a mortality. V samostatné mezinárodní retrospektivní studii u pacientů s akutní a chronickou myeloidní leukémií nebyl prokázán žádný vliv na riziko reakce štěpu proti hostiteli, mortalitu související s léčbou ani na mortalitu. Metaanalýza studií alogenní transplantace, včetně výsledků 9 prospektivních randomizovaných klinických hodnocení, 8 retrospektivních studií a 1 studie s kontrolovanými případy, nezjistila žádný vliv na riziko akutní reakce štěpu proti hostiteli, chronické reakce štěpu proti hostiteli ani na časnou mortalitu související s léčbou. Relativní riziko (95% interval spolehlivosti) reakce štěpu proti hostiteli (GvHD) a mortality související s léčbou (TRM) po léčbě G-CSF po transplantaci kostní dřeně Publikace Délka trvání n Akutní GvHD Chronická TRM studie II.

IV. GvHD Stupně a 1198 Metaanalýza 1,08 1,02 0,70 1986 – 2001 (2003) (0,87; 1,33) (0,82; 1,26) (0,38; 1,31) b 1789 Evropská 1,33 1,29 1,73 1992 – 2002 retrospektivní (1,08; 1,64) (1,02; 1,61) (1,30; 2,32) studie (2004) b 2110 Mezinárodní 1,11 1,10 1,26 1995 – 2000 retrospektivní (0,86; 1,42) (0,86; 1,39) (0,95; 1,67) studie (2006) a

důkazy o tom, že by u pacientů s infekcí HIV léčených filgrastimem byla zvýšena replikace HIV. Stejně jako u jiných hematopoetických růstových faktorů vykazoval G-CSF in vitro stimulační vlastnosti na lidské endoteliální buňky. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce Po subkutánním podání doporučených dávek se sérové koncentrace po dobu 8 až 16 hodin udržovaly nad 10 ng/ml. Distribuce Distribuční objem v krvi je přibližně 150 ml/kg. Eliminace Bylo prokázáno, že po intravenózním a subkutánním podání se clearance filgrastimu řídí farmakokinetikou prvního řádu. Poločas eliminace filgrastimu z krevního séra je přibližně 3,5 hodiny, přičemž clearance je přibližně 0,6 ml/min/kg. Kontinuální infuze přípravku Accofil po dobu až 28 dní u pacientů zotavujících se po autologní transplantaci kostní dřeně nevedla ke známkám akumulace léku a poločasy eliminace byly srovnatelné. Linearita Mezi dávkou a sérovou koncentrací filgrastimu existuje pozitivní lineární korelace bez ohledu na to, zda je podán intravenózně nebo subkutánně. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Filgrastim byl hodnocen ve studiích toxicity s podáváním opakovaných dávek po dobu až 1 roku, které prokázaly změny v souvislosti s očekávanými farmakologickými účinky, včetně zvýšeného počtu leukocytů, myeloidní hyperplazie v kostní dřeni, extramedulární granulopoézy a zvětšení sleziny. Všechny tyto změny byly reverzibilní po přerušení léčby. Účinky filgrastimu na prenatální vývoj byly hodnoceny u potkanů a králíků. Filgrastim podávaný intravenózně (80µg/kg/den) králíkům během organogeneze vykázal toxicitu pro matku a vyšší míru samovolných potratů a postimplantačních ztrát a nižší průměrnou velikost živých mláďat a hmotnost plodu. Na základě hlášených údajů o jiném přípravku obsahujícím filgrastim, podobném přípravku Accofil, byly pozorovány srovnatelné poznatky a zvýšený výskyt malformací plodu při dávce 100 µg/kg/den, tj. dávce toxické pro matku, která odpovídala systémové expozici přibližně 50–90krát vyšší, než je expozice pozorovaná u pacientů léčených terapeuticku dávkou 5 µg/kg/den. Nejvyšší dávka přípravku, při které není pozorována žádná statisticky významná nepříznivá odpověď organismu z hlediska toxicity embrya/plodu byla v této studii 10 µg/kg/den, což odpovídá systémové expozici přibližně 3– 5krát vyšší než expozice, které byly pozorovány u pacientů léčených terapeutickou dávkou. U březích potkanů nebyla při dávkách až 575 µg/kg/den pozorována žádná toxicita pro matku nebo pro plod. Mláďata potkanů, kterým byl podáván filgrastim během perinatálního období a období laktace, vykázala opožděnou vnější diferenciaci a opožděný růst (≥ 20 µg/kg/den) a mírně sníženou míru přežití (100 µg/kg/den). Filgrastim neměl žádný pozorovaný vliv na fertilitu samců a samic potkana.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek kyselina octová hydroxid sodný sorbitol (E 420) polysorbát 80 voda pro injekci 6.2 Inkompatibility Accofil nesmí být ředěn roztoky chloridu sodného. Naředěný filgrastim se může adsorbovat na sklo a plasty. Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6. 6.3 Doba použitelnosti 3 roky. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem. Pokud omylem dojde k jednorázovému vystavení teplotám pod bodem mrazu, není stabilita přípravku Accofil nepříznivě ovlivněna. Jestliže expozice trvala déle než 48 hodin nebo přípravek Accofil zmrznul více než jednou, NESMÍ se použít. Během doby použitelnosti a pro účely ambulantního použití může pacient jednorázově vyndat přípravek z chladničky a uchovávat ho při pokojové teplotě (do 25 °C) po jedno období trvající až 15 dnů. Po uplynutí této doby nesmí být přípravek znovu vrácen do chladničky, ale musí být zlikvidován. Uchovávejte injekční stříkačku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím naředěných infuzních roztoků byla prokázána na dobu 30 hodin při teplotě 25 °C ± 2 °C. Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší než 30 hodin při teplotě 25 °C ± 2 °C, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek. 6.5 Druh obalu a obsah balení Předplněné injekční stříkačky ze skla třídy I s trvale nasazenou jehlou z nerezové oceli mají na těle stříkačky vytištěnou stupnici 1/40 od 0,1 ml až do 1 ml. Chránič jehly nasazený na předplněné injekční stříkačce obsahuje přírodní kaučuk (viz bod 4.4). Předplněná injekční stříkačka obsahuje 0,2 ml roztoku. Balení obsahuje jednu, tři, pět, sedm nebo deset předplněných injekčních stříkaček, s bezpečnostním krytem jehly nebo bez něj, a alkoholové tampony. Balení bez blistru je určeno pro stříkačky bez bezpečnostního krytu jehly. Blistrové balení je pro jednotlivé stříkačky s předepnutým bezpečnostním krytem jehly. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Pokud je třeba, může se Accofil naředit 5% roztokem glukózy. V žádném případě se nedoporučuje ředit na konečnou koncentraci nižší než 0,2 MU/ml (2 µg/ml). Roztok je třeba před použitím vizuálně zkontrolovat. Použít lze pouze čirý roztok bez částic. Netřepte. Pacientům léčeným filgrastimem zředěným na koncentrace nižší než 1,5 MU/ml (15 µg/ml) je třeba přidat lidský sérový albumin (HSA, human serum albumin) k dosažení konečné koncentrace 2 mg/ml. Příklad: V konečném injekčním objemu 20 ml mají být celkové dávky filgrastimu nižší než 30 MU (300 µg) podány až po přidání 0,2 ml 20% (200 mg/ml) roztoku lidského albuminu. Accofil neobsahuje žádné konzervační látky. Vzhledem k možnému riziku mikrobiální kontaminace jsou Accofilem předplněné injekční stříkačky určeny pouze k jednorázovému použití. Pokud je Accofil naředěn 5% roztokem glukózy, je kompatibilní se sklem a s různými plasty včetně polyvinylchloridu, polyolefinu (kopolymeru polypropylenu a polyethylenu) a polypropylenu. Použití předplněné injekční stříkačky s bezpečnostním krytem jehly Bezpečnostní kryt jehly překrývá jehlu po injekci, aby zabránil zranění píchnutím jehlou. Tím nijak neruší normální zacházení se stříkačkou. Stlačte píst a na konci injekce silně zatlačte, aby bylo zajištěno úplné vyprázdnění injekční stříkačky. Kůži pevně držte, dokud není injekce dokončena. Držte injekční stříkačku v klidu a pomalu zvedejte palec z pístu. Píst se spolu s palcem bude posouvat nahoru a pružina zatáhne jehlu z místa vpichu do ochranného krytu jehly. Použití předplněné injekční stříkačky bez bezpečnostního krytu jehly Podejte dávku standardním způsobem. Nepoužívejte předplněnou injekční stříkačku, pokud spadla na tvrdý povrch. Likvidace Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6ª planta, 08039 Barcelona, Španělsko

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/14/946/19 EU/1/14/946/20 EU/1/14/946/21 EU/1/14/946/22 EU/1/14/946/23 EU/1/14/946/24 EU/1/14/946/25

EU/1/14/946/26 EU/1/14/946/27

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 18. září 2014 Datum prodloužení registrace: 12. června 2019

10. DATUM REVIZE TEXTU Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Accofil 70 MU/0,73 ml injekční/infuzní roztok v předplněné injekční stříkačce

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje 70 milionů jednotek (MU)/700 mikrogramů (µg) filgrastimu v 0,73 ml (0,96 mg/ml) injekčního nebo infuzního roztoku. Filgrastim je rekombinantní methionyl faktoru stimulujícího kolonie lidských granulocytů produkovaný v Escherichia coli (BL21) rekombinantní DNA technologií. Pomocná látka se známým účinkem Jeden ml roztoku obsahuje 50 mg sorbitolu (E420). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

LÉKOVÁ FORMA

Injekční/infuzní roztok v předplněné injekční stříkačce Koncentrát pro přípravu infuzního roztoku v předplněné injekční stříkačce Čirý bezbarvý roztok.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace Přípravek Accofil je indikován ke zkrácení doby trvání neutropenie a snížení výskytu febrilní neutropenie u pacientů léčených zavedenou cytotoxickou chemoterapií pro maligní nádorové onemocnění (s výjimkou chronické myeloidní leukémie a myelodysplastických syndromů) a ke zkrácení doby trvání neutropenie u pacientů podstupujících myeloablativní léčbu následovanou transplantací kostní dřeně, u kterých je zvažováno zvýšeně riziko těžké prolongované neutropenie. Bezpečnost a účinnost přípravku Accofil jsou podobné u dospělých a dětí léčených cytotoxickou chemoterapií. Přípravek Accofil je indikován k mobilizaci progenitorových buněk z periferní krve (PBPC). Dlouhodobé podávání přípravku Accofil je indikováno ke zvýšení počtu neutrofilů a snížení četnosti výskytu a doby trvání infekčních komplikací u dětí nebo dospělých s těžkou kongenitální, cyklickou nebo idiopatickou neutropenií, kteří mají absolutní počet neutrofilů (ANC) ≤ 0,5 x 109/l a závažné nebo recidivující infekce v anamnéze. Přípravek Accofil je určen k léčbě perzistentní neutropenie (ANC ≤ 1,0 x 109/l) u pacientů s pokročilou formou HIV infekce ke snížení rizika bakteriálních infekcí v případě, kdy nejsou vhodné jiné možnosti léčby neutropenie. 4.2 Dávkování a způsob podání Léčba přípravkem Accofil smí být prováděna pouze ve spolupráci s onkologickým centrem, které má zkušenosti s léčbou G-CSF, hematologické zkušenosti a potřebné diagnostické vybavení. Procedury

mobilizace a aferézy je třeba provádět ve spolupráci s onkologicko-hematologickým centrem, které má v tomto oboru přijatelné zkušenosti a které umí správně provádět monitorování hemopoetických progenitorových buněk. Předplněná injekční stříkačka s přípravkem Accofil 70 MU/0,73 ml je speciálně navržena tak, aby u dospělých pacientů umožňovala podání filgrastimu v dávce 10 μg/kg/den, čímž se minimalizuje počet podání potřebných při použití více předplněných injekčních stříkaček o síle 30 MU/0,5 ml a 48 MU/0,5 ml pro níže uvedené účely:    

mobilizace progenitorových buněk v periferní krvi (PBPC) nesouvisející s chemoterapií k použití při autologní transplantaci PBPC, k mobilizaci PBPC po myelosupresivní chemoterapii, k mobilizaci PBPC u zdravých dobrovolníků pro použití při alogenní transplantaci PBPC ke snížení doby trvání neutropenie u pacientů podstupujících myeloablativní terapii po transplantaci kostní dřeně.

Dávkování Obvykle používaná cytotoxická chemoterapie Doporučená dávka filgrastimu je 0,5 MU (5 µg)/kg/den. První dávka přípravku Accofil má být podávána nejdříve za 24 hodin po cytotoxické chemoterapii. V randomizovaných klinických hodnoceních byla použita subkutánní dávka 230 µg/m2/den (4,0 až 8,4 µg/kg/den). Každodenní podávání filgrastimu má pokračovat, dokud není překročena doba očekávaného nejhlubšího poklesu počtu neutrofilů (tzv. nadir) a dokud se počet neutrofilů nevrátí do normálního rozmezí. Po obvykle používané chemoterapii solidních tumorů, lymfomů a lymfoidních leukémií je očekávaná doba trvání léčby, potřebná pro splnění těchto kritérií, až 14 dní. Po indukční a konsolidační léčbě akutní myeloidní leukémie může být trvání léčby podstatně delší (až 38 dní) v závislosti na typu, dávce a schématu podávání použité cytotoxické chemoterapie. U pacientů léčených cytotoxickou chemoterapií lze v typickém případě pozorovat přechodný vzestup počtu neutrofilů za 1–2 dny po zahájení terapie filgrastimem. Pro setrvalou terapeutickou odpověď se však podávání filgrastimu nemá ukončit dříve, než je překonán očekávaný nadir neutrofilů a než se počet neutrofilů vrátí do normálního rozmezí. Předčasné přerušení terapie filgrastimem před dobou očekávaného nejhlubšího poklesu počtu neutrofilů se nedoporučuje. Pacienti léčení myeloablativní terapií následovanou transplantací kostní dřeně Doporučená počáteční dávka filgrastimu je 1,0 MU (10 µg)/kg/den. První dávka filgrastimu má být podávána nejméně 24 hodin po cytotoxické chemoterapii a alespoň 24 hodin po infuzi kostní dřeně. Po překonání nadiru neutrofilů je třeba vytitrovat denní dávku filgrastimu v závislosti na odpovědi neutrofilů takto: Počet neutrofilů Úprava dávky filgrastimu > 1,0 x 109/l po dobu 3 po sobě následujících Snížit na 0,5 MU (5 µg) /kg/den dní Poté, jestliže ANC zůstává > 1 x 109/l po Ukončit podávání filgrastimu další 3 po sobě následující dni Jestliže ANC v průběhu léčby poklesne na < 1,0 x 109/l, znovu zvyšte dávku filgrastimu podle výše uvedeného postupu. ANC = absolutní počet neutrofilů

K mobilizaci PBPC u pacientů, kteří podstupují myelosupresivní nebo myeloablativní léčbu, následovanou autologní transplantací PBPC Doporučená dávka samostatně podávaného filgrastimu k mobilizaci PBPC je 1,0 MU (10 µg)/kg/den po 5–7 po sobě následujících dní. Načasování leukaferézy: často postačují 1 nebo 2 leukaferézy 5. a 6. den. Někdy mohou být nutné další leukaferézy. Filgrastim má být podáván až do poslední leukaferézy. Doporučená dávka filgrastimu k mobilizaci PBPC po myelosupresivní chemoterapii je 0,5 MU (5 µg)/kg/den podávaných od prvního dne po ukončení chemoterapie až do doby, kdy již je překročen očekávaný nadir neutrofilů a kdy se počet neutrofilů navrátil do normálního rozmezí. Leukaferézu je třeba provádět v období, kdy se ANC zvyšuje z < 0,5 x 109/l na > 5,0 x 109/l. U pacientů, kteří nepodstoupili extenzivní chemoterapii, často dostačuje jediná leukaferéza. Někdy se doporučují další leukaferézy. K mobilizaci PBPC u normálních dárců před alogenní transplantací PBPC K mobilizaci PBPC u normálních dárců se filgrastim podává v dávce 1,0 MU (10 µg)/kg/den po dobu 4 až 5 po sobě následujících dní. Leukaferéza by měla být zahájena 5. den a má pokračovat do 6. dne, pokud je to nutné k odběru 4 x 106 buněk CD34+/kg tělesné hmotnosti příjemce. Pacienti se závažnou chronickou neutropenií (SCN) Kongenitální neutropenie Doporučená počáteční dávka je 1,2 MU (12 µg)/kg/den podaných jednorázově nebo rozděleně. Idiopatická nebo cyklická neutropenie Doporučená počáteční dávka je 0,5 MU (5 µg)/kg/den podaných jednorázově nebo rozděleně. Úprava dávkování Filgrastim má být podáván denně ve formě subkutánní injekce, dokud počet neutrofilů nedosáhne hodnoty více než 1,5 x 109/l a dokud na těchto hodnotách nemůže být udržen. Po dosažení odpovědi je třeba stanovit nejnižší účinnou dávku k udržení tohoto počtu neutrofilů. Pro udržení přiměřeného počtu neutrofilů je nutné dlouhodobé každodenní podávání. Po jednom až dvou týdnech léčby se počáteční dávka může zdvojnásobit nebo snížit na polovinu v závislosti na pacientově odpovědi. Pak lze dávku individuálně upravovat každé 1 až 2 týdny tak, aby se udržel průměrný počet neutrofilů mezi 1,5 x 109/l a 10 x 109/l. Rychlejší zvyšování dávky lze zvážit u pacientů s těžkými infekcemi. V klinických studiích 97 % pacientů, kteří na léčbu reagovali, dosáhlo kompletní odpovědi při dávkách ≤ 24 µg/kg/den. Dlouhodobá bezpečnost podávání filgrastimu v dávkách vyšších než 24 µg/kg/den u pacientů se závažnou chronickou neutropenií nebyla stanovena. Pacienti s infekcí HIV Pro dosažení zvratu neutropenie Doporučená počáteční dávka filgrastimu je 0,1 MU (1 µg)/kg/den podávaná denně s titrací až do maxima 0,4 MU (4 µg)/kg/den, dokud není dosaženo normálního počtu neutrofilů a dokud nemůže být tento počet udržen (ANC> 2,0 x 109/l). V klinických studiích, více než 90 % pacientů odpovídalo na tyto dávky a dosáhlo reverze neutropenie v mediánu 2 dní. U malého počtu pacientů (< 10 %) byly k dosažení reverze neutropenie nutné dávky až do 1,0 MU/ (10 µg)/kg/den. Pro udržení normálních počtů neutrofilů Po dosažení zvratu neutropenie je třeba stanovit minimální účinnou dávku pro udržení normálního počtu neutrofilů. Doporučuje se úprava počáteční dávky na podávání dávky 30 MU (300 µg)/den obden. V závislosti na pacientově ANC může být nutná další úprava dávky k udržení počtu neutrofilů na úrovni > 2,0 x 109/l. V klinických studiích byla nutná dávka 30 MU (300 µg)/den 1–7 dní v týdnu,

aby se ANC udržel na > 2,0 x 109/l, s mediánem frekvence dávkování 3 dny v týdnu. Pro udržení ANC > 2,0 x 109/l může být potřebné dlouhodobé podávání. Zvláštní populace Starší pacienti Klinické studie s filgrastimem se sice zúčastnil menší počet starších pacientů, ale zvláštní studie nebyly v této skupině provedeny, a proto nemohou být stanovena žádná specifická doporučení pro dávkování. Pacienti s poruchou funkce ledvin Studie filgrastimu u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebo jater ukazují, že filgrastim vykazuje podobný farmakokinetický a farmakodynamický profil jako u normálních jedinců. Za těchto okolností není nutná úprava dávek. Použití u pediatrických pacientů se závažnou chronickou neutropenií a nádorovým onemocněním Šedesát pět procent pacientů léčených v programu klinického hodnocení při závažné chronické neutropenii bylo mladších než 18 let. Účinnost léčby pro tuto skupinu, která zahrnovala většinu pacientů s vrozenou neutropenií, byla zřejmá. Nebyly zjištěny žádné rozdíly v bezpečnostních profilech pediatrických pacientů léčených pro těžkou chronickou neutropenii. Údaje získané z klinických studií u pediatrických pacientů ukazují, že bezpečnost a účinnost filgrastimu jsou podobné jak u dospělých, tak u dětí léčených cytotoxickou chemoterapií. Doporučené dávkování u pediatrických pacientů je stejné jako u dospělých léčených myelosupresivní cytotoxickou chemoterapií. Způsob podání Obvykle používaná cytotoxická chemoterapie Filgrastim lze podávat denně jako subkutánní injekci nebo denně jako 30minutovou intravenózní infuzi ředěnou roztokem glukózy o koncentraci 5% (viz bod 6.6). Další pokyny k ředění před infuzí viz bod 6.6. Ve většině případů se dává přednost subkutánnímu podání. Studie s podáním jedné dávky naznačuje, že při intravenózním podání se může zkrátit trvání účinku. Klinický význam tohoto nálezu pro podávání více dávek není jasný. Volba způsobu podání má záležet na individuálních klinických okolnostech. U pacientů léčených myeloablativní terapií následovanou transplantací kostní dřeně Filgrastim lze podávat ve formě 30minutové nebo 24hodinové intravenózní infuze nebo jako 24hodinovou kontinuální subkutánní infuzi.Filgrastim je nutné naředit ve 20 ml 5% roztoku glukózy (viz bod 6.6). Pro mobilizaci PBPC u pacientů podstupujících myelosupresivní nebo myeloablativní terapii s následnou autologní transplantací PBPC Samostatně podávaný filgrastim k mobilizaci PBPC: Filgrastim lze podat jako 24hodinovou kontinuální subkutánní infuzi nebo subkutánní injekci. V případě infuzí má být filgrastim naředěn ve 20 ml 5% roztoku glukózy (viz bod 6.6). Filgrastim podávaný k mobilizaci PBPC po myelosupresivní chemoterapii: Filgrastim by měl být podáván ve formě subkutánní injekce. K mobilizaci PBPC u normálních dárců před alogenní transplantací PBPC Filgrastim by měl být podáván ve formě subkutánní injekce.

Pacienti se závažnou chronickou neutropenií (SCN) Kongenitální, idiopatická nebo cyklická neutropenie: filgrastim se podává ve formě subkutánní injekce. Pacienti s infekcí HIV Reverze neutropenie a udržování normálního počtu neutrofilů: filgrastim má být podáván subkutánní injekcí. 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Sledovatelnost Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých, je nutno přehledně zaznamenat obchodní název a číslo šarže podávaného přípravku. Zvláštní upozornění a opatření napříč indikacemi Hypersenzitivita U pacientů, kterým byl podáván filgrastim, byla v úvodní fázi léčby nebo v jejím průběhu hlášena hypersenzitivita, včetně anafylaktických reakcí. U pacientů, kteří zaznamenají klinicky významnou hypersenzitivitu, je nutné podávání filgrastimu trvale ukončit. Nepodávejte filgrastim pacientům, kteří mají v anamnéze hypersenzitivitu na filgrastim nebo pegfilgrastim. Plicní nežádoucí účinky Po podání G CSF byly hlášeny plicní nežádoucí účinky, zejména intersticiální plicní onemocnění. U pacientů s nedávným výskytem plicních infiltrátů nebo pneumonie v anamnéze může být riziko vyšší. Vznik známek plicního onemocnění, jako jsou kašel, horečka a dyspnoe, spolu s rentgenologickým nálezem plicních infiltrátů a zhoršením plicních funkcí mohou být prvními známkami syndromu dechové tísně dospělých (ARDS, Acute Respiratory Distress Syndrome). Je třeba léčbu filgrastimem přerušit a zahájit vhodnou terapii. Glomerulonefritida U pacientů léčených filgrastimem nebo pegfilgrastimem byla hlášena glomerulonefritida. Případy glomerulonefritidy obvykle odezněly po snížení dávky nebo vysazení filgrastimu nebo pegfilgrastimu. Doporučuje se sledovat rozbor moči. Syndrom kapilárního úniku Syndrom kapilárního úniku, který může být v případě opožděné léčby život ohrožující, byl pozorován po podání faktoru stimulujícího kolonie granulocytů, a je charakterizován hypotenzí, hypalbuminémií, otokem a hemokoncentrací. Pacienti, u kterých se objeví příznaky syndromu kapilárního úniku, musí být pečlivě sledováni a musí dostat standardní symptomatickou léčbu, která může zahrnovat potřebu intenzivní péče (viz bod 4.8). Splenomegalie a ruptura sleziny U pacientů a zdravých dárců byly po podání filgrastimu hlášeny zpravidla asymptomatické případy splenomegalie a případy ruptury sleziny. Některé případy ruptury sleziny byly fatální. Proto je nutné velikost sleziny důkladně sledovat (např. klinickým vyšetřením, ultrazvukem). Diagnózu ruptury sleziny je třeba brát v úvahu u dárců a/nebo pacientů, kteří si stěžují na bolest v levém nadbřišku nebo v horní části ramene. Snížení dávky filgrastimu vedlo ke zpomalení nebo zastavení progrese zvětšování sleziny u pacientů se závažnou chronickou neutropenií. U 3 % pacientů bylo nutné provést splenektomii.

Růst maligních buněk Faktor stimulující kolonie granulocytů může podporovat růst myeloidních buněk in vitro a podobné účinky lze pozorovat i u některých nemyeloidních buněk in vitro. Myelodysplastický syndrom nebo chronická myeloidní leukemie Bezpečnost a účinnost podávání filgrastimu u pacientů s myelodysplastickým syndromem nebo s chronickou myeloidní leukémií nebyly stanoveny. Použití filgrastimu v těchto případech není indikováno. Zvláštní pozornost je třeba věnovat rozlišení diagnózy blastické transformace chronické myeloidní leukemie od akutní myeloidní leukemie. Akutní myeloidní leukemie Protože údaje o bezpečnosti a účinnosti u pacientů se sekundární akutní myeloidní leukemií jsou omezené, je třeba filgrastim těmto pacientům podávat opatrně. Bezpečnost a účinnost podávání filgrastimu u pacientů s de novo akutní myeloidní leukemií ve věku < 55 let s příznivými cytogenetickými parametry [t (8; 21), t (15; 17) a inv (16)] nebyly stanoveny. Trombocytopenie U pacientů dostávajících filgrastim byla hlášena trombocytopenie. Je nutné důkladně sledovat počty trombocytů, především během prvních několika týdnů léčby filgrastimem. V úvahu je třeba brát možnost dočasného přerušení podávání filgrastimu nebo snížení jeho dávky u pacientů s těžkou chronickou neutropenií, u nichž dojde k rozvoji trombocytopenie (počet trombocytů < 100 x 109 /l) Leukocytóza Počty leukocytů 100 x 109/l nebo vyšší byly pozorovány u méně než 5 % pacientů s nádorovým onemocněním léčených filgrastimem v dávkách vyšších než 0,3 MU/kg/den (3 µg/kg/den). Nebyly hlášeny žádné nežádoucí účinky, které by bylo možné přímo přičíst tomuto stupni leukocytózy. Se zřetelem k možným rizikům spojeným se závažnou leukocytózou je však třeba v průběhu terapie filgrastimem počet leukocytů v pravidelných intervalech sledovat. Jestliže počty leukocytů převýší hodnotu 50 x 109/l po očekávaném nadiru, je nutno léčbu filgrastimem okamžitě přerušit. V období podávání filgrastimu k mobilizaci PBPC je však třeba podávání filgrastimu přerušit nebo snížit dávkování, jestliže počty leukocytů vystoupí nad > 70 x 109/l. Imunogenicita Podobně jako u jiných terapeutických bílkovin může dojít ke vzniku imunogenicity. Rychlost tvorby protilátek proti filgrastimu je obecně nízká. Jako u všech biologických léčivých látek dochází k očekávanému výskytu vázaných protilátek; doposud však jejich výskyt nebyl spojen s neutralizující aktivitou. Aortitida Aortitida byla hlášena po podání G-CSF zdravým osobám i pacientům s maligním nádorovým onemocněním. Mezi pozorované symptomy patřily horečka, bolest břicha, malátnost, bolest zad a zvýšené zánětlivé markery (např. C-reaktivní protein a počet leukocytů). Ve většině případů byla aortitida diagnostikována počítačovou tomografií a po vysazení G-CSF obvykle odezněla. Viz také bod 4.8. Zvláštní upozornění a opatření související s komorbiditami Zvláštní opatření u přenašečů srpkovité anémie a u pacientů se srpkovitou anémií U přenašečů srpkovité anémie a u pacientů se srpkovitou anémií byly hlášeny při užívání filgrastimu krize srpkovité anémie, v některých případech fatální. Při zvažování použití předepsání filgrastimu u přenašečů srpkovité anémie a u pacientů se srpkovitou anémií mají lékaři postupovat opatrně a až po pečlivém zhodnocení možných rizik a přínosů. Osteoporóza Monitorování kostní denzity může být indikováno u pacientů s osteoporotickými chorobami kostí,

kteří jsou kontinuálně léčeni filgrastimem déle než 6 měsíců. Zvláštní opatření u pacientů s nádorovým onemocněním Filgrastim nesmí být používán ke zvýšení dávky cytotoxické chemoterapie nad rámec zavedených režimů dávkování. Rizika spojená se zvýšenými dávkami chemoterapie Zvláštní opatrnosti je třeba při léčení pacientů vysokými dávkami chemoterapeutik, protože zlepšení výsledků léčby nádorů nebylo prokázáno a zvýšené dávky chemoterapeutik mohou vést ke zvýšeným projevům toxicity, včetně účinků kardiálních a pulmonárních, neurologických a dermatologických (viz informace o předepisování jednotlivých použitých chemoterapeutik). Vliv chemoterapie na erytrocyty a trombocyty Léčba samotným filgrastimem nevylučuje vznik trombocytopenie a anémie vyvolané myelosupresivní chemoterapií. V případě možné léčby vyššími dávkami chemoterapeutik (např. plnými dávkami v předepsaném léčebném schématu) může být u pacienta zvýšeno riziko trombocytopenie a anémie. Doporučuje se pravidelně kontrolovat počet krevních destiček a hematokrit. Zvláštní pozornost je třeba věnovat podávání jednoho chemoterapeutika nebo kombinace chemoterapeutik, o nichž je známo, že způsobují těžkou trombocytopenii. Bylo prokázáno, že použití filgrastimem mobilizovaných PBPC snižuje stupeň a dobu trvání trombocytopenie po myelosupresivní nebo myeloablativní chemoterapii. Myelodysplastický syndrom a akutní myeloidní leukémie u pacientů s rakovinou prsu a plic V rámci postmarketingové observační studie byl pegfilgrastim, alternativního léku G-CSF, ve spojení s chemoterapií a/nebo radioterapií spojen s rozvojem myelodysplastického syndromu (MDS) a akutní myeloidní leukémie (AML) u pacientů s rakovinou prsu a plic. Podobná souvislost mezi filgrastimem a MDS/AML nebyla pozorována. Nicméně pacientky s rakovinou prsu a plic mají být sledovány z hlediska známek a příznaků MDS/AML. Jiná zvláštní opatření Účinky filgrastimu u pacientů s podstatně sníženými počty myeloidních progenitorových buněk nebyly studovány. Filgrastim primárně působí na prekurzory neutrofilů, takže se jeho účinek projeví zvýšením počtu neutrofilů. Proto u pacientů se sníženým počtem prekurzorů může být odpověď neutrofilů slabší (např. u pacientů léčených extenzivní radioterapií nebo chemoterapií, nebo u pacientů s kostní dření infiltrovanou tumorem). Občas byly u pacientů léčených vysokými dávkami chemoterapeutik následovanými transplantací hlášeny cévní poruchy včetně venookluzivního onemocnění a poruchy objemu tekutin. U pacientů, kterým byl podáván G-CSF po alogenní transplantaci kostní dřeně, byly hlášeny reakce štěpu proti hostiteli (Graft versus Host Disease, GvHD) a případy úmrtí (viz bod 4.8 a 5.1). Zvýšení hematopoetické aktivity kostní dřeně v odpovědi na léčbu růstovým faktorem bylo spojeno s přechodnými abnormálními nálezy při kostních skenech. To je třeba zvážit při interpretaci výsledků zobrazovacích vyšetření kostí. Zvláštní opatření u pacientů podstupujících mobilizaci PBPC Mobilizace Nejsou k dispozici žádná prospektivně randomizovaná srovnání dvou doporučených metod mobilizace (samotný filgrastim nebo filgrastim v kombinaci s myelosupresivní chemoterapií) u téže populace pacientů. Vzhledem ke stupni proměnlivosti mezi jednotlivými pacienty a laboratorními vyšetřeními buněk CD34+ je přímé srovnání mezi různými studiemi obtížné. Proto je obtížné doporučit optimální metodu. O výběru metody mobilizace je nutno uvažovat v souvislosti s celkovými cíli léčby u

jednotlivých pacientů. Předchozí expozice cytotoxickým látkám U pacientů, kteří podstoupili velmi extenzivní myelosupresivní terapii, nemusí být mobilizace PBPC dostatečná k dosažení doporučovaného minimálního výtěžku (≥2,0 x 106 CD34+ buněk/kg) ani ke zrychlení obnovy trombocytů na stejnou úroveň. Některé cytotoxické látky vykazují obzvláštní toxicitu vůči hemopoetickým progenitorovým buňkám a mohou nepříznivě ovlivnit mobilizaci progenitorových buněk. Pokud jsou látky, jako např. melfalan, karmustin (BCNU) a karboplatina, dlouhodobě podávány před pokusy o mobilizaci progenitorových buněk, mohou výtěžek progenitorových buněk snížit. Ukázalo se však, že podávání melfalanu, karboplatiny nebo karmustinu (BCNU) spolu s filgrastimem je efektivní pro mobilizaci progenitorových buněk. Jestliže se předpokládá, že bude provedena transplantace PBPC, doporučuje se naplánovat mobilizaci kmenových buněk v časné fázi léčebného schématu pacienta. Zvláštní pozornost je potřeba věnovat počtu progenitorových buněk mobilizovaných u těchto pacientů před nasazením vysokých dávek chemoterapeutik. Jestliže výtěžky nejsou přiměřené podle kritérií uvedených výše, je třeba uvažovat o alternativních způsobech léčby nevyžadujících podporu progenitorových buněk. Hodnocení výtěžků progenitorových buněk Při hodnocení počtu progenitorových buněk získaných u pacientů léčených filgrastimem je třeba věnovat zvláštní pozornost metodě kvantifikace. Výsledky stanovení počtu buněk CD34+ pomocí průtokové cytometrie jsou rozdílné v závislosti na přesnosti použité metodologie, a je třeba interpretovat opatrně doporučení ohledně jejich počtů, vycházejících ze studií provedených jinými laboratořemi. Statistická analýza vztahu mezi počtem reinfundovaných buněk CD34+ a rychlostí obnovy krevních destiček po vysokých dávkách chemoterapeutik naznačuje složitý, ale kontinuální vztah. Doporučení minimálního výtěžku ≥ 2,0 x 106 CD34+ buněk/kg vychází z publikovaných zkušeností o případech, kdy bylo dosaženo přiměřené hematologické úpravy. Zdá se, že výtěžky vyšší než tento korelují s rychlejší obnovou, nižší výtěžky korelují s pomalejší obnovou. Zvláštní opatření u normálních dárců podstupujících mobilizaci PBPC Mobilizace PBPC nepřináší normálním dárcům přímý klinický prospěch a má se o ní uvažovat pouze pro potřebu alogenní transplantace kmenových buněk. O mobilizaci PBPC se má uvažovat pouze u dárců s normálními klinickými a laboratorními kritérii vhodnosti pro dárcovství kmenových buněk, přičemž zvláštní pozornost je nutno věnovat hematologickým hodnotám a infekčním nemocem. Bezpečnost a účinnost filgrastimu nebyla stanovena u normálních dárců ve věku do 16 let nebo nad 60 let. Trombocytopenie U pacientů, kterým byl podáván filgrastim, byly hlášeny velmi časté případy trombocytopenie. Z tohoto důvodu je nutné pečlivě sledovat počet trombocytů. Po podávání filgrastimu a po leukaferéze byla u 35 % studovaných osob pozorována přechodná trombocytopenie (počet trombocytů < 100 x 109/l). Mezi těmito případy byly dva, kdy byl hlášen počet trombocytů < 50 x 109/l, který byl přičítán leukaferéze. Jestliže je zapotřebí více než jedna leukaferéza, je třeba věnovat zvláštní pozornost dárcům s počtem trombocytů před leukaferézou < 100 x 109/l. Obecně se aferéza nesmí provádět při počtu trombocytů < 75 x 109/l. Leukaferéza se nesmí provádět u dárců, kteří užívají antikoagulancia, nebo kteří mají poruchy hemostázy. Dárce, kteří dostávají G-CSF k mobilizaci PBPC, je třeba pravidelně sledovat, dokud se

hematologické ukazatele nevrátí k normě. Zvláštní opatření u příjemců alogenních PBPC mobilizovaných filgrastimem Aktuální údaje naznačují, že imunologické interakce mezi alogenním štěpem PBPC a příjemcem mohou být ve srovnání s transplantací kostní dřeně spojeny se zvýšeným rizikem akutní a chronické reakce štěpu proti hostiteli (GvHD). Zvláštní opatření u pacientů se závažnou chronickou neutropenií Filgrastim se nemá podávat pacientům s těžkou kongenitální neutropenií, u kterých se vyvine leukémie nebo u kterých je vývoj leukémie prokázán. Hodnoty krevního obrazu Mohou se vyskytovat i jiné změny krevního obrazu, včetně anémie a přechodného zvýšení progenitorů myeloidních buněk, což vyžaduje pečlivé sledování krevního obrazu. Transformace na leukémii nebo myelodysplastický syndrom Je třeba věnovat zvláštní pozornost rozlišení diagnózy závažné chronické neutropenie od ostatních poruch krvetvorby, jako je aplastická anémie, myelodysplazie a myeloidní leukémie. Před zahájením léčby je nutno vyšetřit kompletní krevní obraz s diferenciálním krevním obrazem a stanovením počtu trombocytů, vyhodnotit morfologii kostní dřeně a karyotyp. V klinickém hodnocení pacientů se závažnou chronickou neutropenií léčených filgrastimem se s nízkou četností (přibližně 3 %) vyvinuly myelodysplastické syndromy (MDS) nebo leukémie. Tento vývoj byl pozorován pouze u pacientů s kongenitální neutropenií. MDS a leukémie jsou přirozené komplikace tohoto onemocnění a jejich souvislost s terapií filgrastimem je nejistá. U podskupiny přibližně 12 % pacientů, jejichž cytogenetické vyšetření bylo za výchozího stavu normální, byly později při rutinním opakovaném vyšetření nalezeny abnormality včetně monosomie 7. chromozomu. V současné době není jasné, zda dlouhodobá léčba pacientů se závažnou chronickou neutropenií predisponuje pacienty k cytogenetickým abnormalitám, k transformaci v MDS nebo leukémii. Doporučuje se provádět morfologická a cytogenetická vyšetření kostní dřeně u pacientů v pravidelných intervalech (přibližně každých 12 měsíců). Jiná zvláštní opatření Objevily se časté případy hematurie a u malého počtu pacientů se objevila proteinurie. Je třeba sledovat výskyt těchto příhod pomocí pravidelného vyšetření moči. Bezpečnost a účinnost přípravku u novorozenců a pacientů s autoimunitní neutropenií nebyly stanoveny. Zvláštní opatření u pacientů s infekcí HIV Hodnoty krevního obrazu Absolutní počet neutrofilů (ANC) je třeba pečlivě sledovat, zejména v průběhu několika prvních týdnů léčby filgrastimem. Někteří pacienti mohou na úvodní dávku filgrastimu reagovat velmi rychle a značným zvýšením počtu neutrofilů. Doporučuje se během prvních 2 3 dnů podávání filgrastimu měřit ANC denně. Potom se doporučuje měřit ANC minimálně dvakrát týdně po dobu prvních dvou týdnů a poté v průběhu udržovací léčby jednou týdně nebo jednou za dva týdny. V průběhu intermitentního dávkování 30 MU/den (300 µg/den) filgrastimu se mohou u pacientů objevit značné výkyvy v hodnotách ANC. Aby se zjistila minimální hodnota ANC neboli nadir u pacienta, doporučuje se odebírat vzorky krve pro určení ANC bezprostředně před plánovanou dávkou filgrastimu. Riziko spojené se zvýšenými dávkami myelosupresivních léčivých přípravků Léčba samotným filgrastimem nevylučuje vznik trombocytopenie

anémie

vyvolané

myelosupresivními léčivými přípravky. V případě možné léčby vyššími dávkami nebo větším počtem těchto léčivých přípravků spolu s léčbou filgrastimem může být u pacienta zvýšeno riziko vývoje trombocytopenie a anémie. Doporučuje se pravidelné sledování krevního obrazu (viz výše). Infekce a maligní onemocnění způsobující myelosupresi Neutropenie může být vyvolána oportunními infekcemi infiltrujícími kostní dřeň, jako je například komplex Mycobacterium avium, nebo malignitami infiltrujícími kostní dřeň, například lymfomem. U pacientů se známou infiltrací kostní dřeně infekcemi nebo malignitou je potřeba kromě podávání filgrastimu k léčbě neutropenie zvážit vhodnou léčbu základního onemocnění. Účinky filgrastimu na neutropenii vyvolanou infekcí nebo malignitou infiltrující kostní dřeň nebyly dostatečně stanoveny. Všichni pacienti Accofil obsahuje jako pomocnou látku sorbitol (E 420). Pacientům s hereditární intolerancí fruktózy nesmí být tento léčivý přípravek podán, pokud to není nezbytně nutné. U malých dětí (do 2 let) nemusí být hereditární intolerance fruktózy (HIF) ještě diagnostikována. Léčivé přípravky (obsahující sorbitol/fruktózu) podávané intravenózně mohou být život ohrožující a musí být u této populace kontraindikovány, s výjimkou případů, kdy je podání z klinického hlediska naprosto nezbytné a nejsou dostupné žádné alternativy léčby. U každého pacienta musí být před podáním tohoto léčivého přípravku zjištěna podrobná anamnéza se zaměřením na symptomy HIF. Accofil obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, tj. v podstatě je „bez sodíku“. Chránič jehly nasazený na předplněné injekční stříkačce obsahuje přírodní kaučuk (derivát latexu), který může způsobovat závažné alergické reakce. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Bezpečnost a účinnost filgrastimu podávaného týž den jako myelosupresivní cytotoxická chemoterapie nebyly definitivně stanoveny. Vzhledem k citlivosti rychle se dělících myeloidních buněk na myelosupresivní cytotoxickou chemoterapii se nedoporučuje použití filgrastimu v době 24 hodin před chemoterapií a 24 hodin po chemoterapii. Předběžné nálezy u malého počtu pacientů léčených současně filgrastimem a fluoruracilem naznačují, že závažnost neutropenie může být zvýšena. Možné interakce s jinými hemopoetickými růstovými faktory a cytokiny dosud nebyly v klinických hodnoceních studovány. Protože lithium zvyšuje uvolňování neutrofilů, je pravděpodobné, že lithium zesiluje účinek filgrastimu. Ačkoli tato interakce nebyla dosud formálně studována, není k dispozici důkaz, že by byla škodlivá. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství Údaje o podávání filgrastimu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu. U králíků byla pozorována zvýšená incidence ztráty embryí při podání nekolikanásobku terapeutické dávky a při mateřské toxicitě (viz bod 5.3). V literatuře jsou popsány případy prokázaného transplacentárního přenosu filgrastimu u těhotných žen. Použití filgrastimu v těhotenství se nedoporučuje.

Kojení Není známo, zda se filgrastim/metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Riziko pro novorozence/kojence nelze vyloučit. Po zvážení přínosu kojení pro dítě a přínosu léčby pro ženu je třeba učinit rozhodnutí, zda přerušit kojení nebo přerušit/nezahájit léčbu. Fertilita Filgrastim neměl žádný vliv na reprodukci či fertilitu u samců a samic potkanů (viz bod 5.3). 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Accofil může mít mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Po podání přípravku Accofil se mohou vyskytnout závratě (viz bod 4.8). 4.8 Nežádoucí účinky a. Shrnutí profilu bezpečnosti Mezi nejzávažnější nežádoucí účinky, které se během léčby filgrastimem mohou vyskytnout, patří: anafylaktická reakce, závažné plicní nežádoucí účinky (včetně intersticiální pneumonie a ARDS), syndrom kapilárního úniku, závažná splenomegalie / ruptura sleziny, transformace na myeoloidní syndrom nebo leukémii u pacientů s SCN, GvHD u pacientů podstupujících alogenní transplantaci kostní dřeně nebo transplantaci progenitorových buněk z periferní krve a krize srpkovité anémie u pacientů se srpkovitou anémií. Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky jsou pyrexie, muskuloskeletální bolesti (které zahrnují bolest kostí, bolest zad, artralgii, myalgii, bolest končetin, muskuloskeletální bolesti, muskuloskeletální bolesti na hrudi, bolest šíje), anémie, zvracení a nauzea. V klinických hodnoceních onkologických pacientů byly muskuloskeletální bolesti u 10 % pacientů mírné nebo středně závažné a u 3 % závažné. b. Tabulkový seznam nežádoucích účinků Údaje v níže uvedených tabulkách popisují nežádoucí účinky hlášené v klinických studiích a spontánních hlášení. V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Třída orgánových systémů Velmi časté (≥ 1/10) Infekce a infestace

Nežádoucí účinky Časté Méně časté Vzácné (≥ 1/100 až < (≥ 1/1000 až < 1/100) (≥ 1/10000 až < 1/10) 1/1000) Sepse Bronchitida Infekce horních cest dýchacích

Poruchy krve a lymfatického systému

Infekce močových cest Trombocytop Splenomegaliea enie Snížená hladina Anémiee hemoglobinue

Leukocytózaa

Ruptura slezinya Krize srpkovité anémie s krizí

Třída orgánových systémů Velmi časté (≥ 1/10)

Nežádoucí účinky Časté Méně časté Vzácné (≥ 1/100 až < (≥ 1/1000 až < 1/100) (≥ 1/10000 až < 1/10) 1/1000)

Hypersenzitivitaa

Poruchy imunitního systému

Extramedulární krvetvorba Anafylaktická reakce

Léková hypersenzitivita Reakce štěpu proti hostitelib Snížená chuť k jídlua

Poruchy metabolismu a výživy

Zvýšená laktátdehydroge náza v krvi

Hyperuricémie Zvýšená kyselina močová v krvi

Snížená hladina glukózy v krvi Pseudodnab (Pyrofosfátová dna, chondrokalcinóza ) Poruchy objemu tekutin

Psychiatrické poruchy Poruchy nervového systému

Cévní poruchy

Insomnie Bolest hlavya

Závratě Hypoestézie Parestézie Hypotenze

Venookluzivní onemocněníd

Syndrom kapilárního únikua

Hypertenze Aortitida Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Hemoptýzae

Syndrom akutní dechové tísněa

Dušnost Respirační selhánía Kašel

Plicní edéma Orofaryngeální bolesta, e

Intersticiální plicní nemoca

Epistaxe Plicní infiltrátya Krvácení do plic

Třída orgánových systémů Velmi časté (≥ 1/10)

Gastrointestinální poruchy

Průjema,e

Nežádoucí účinky Časté Méně časté Vzácné (≥ 1/100 až < (≥ 1/1000 až < 1/100) (≥ 1/10000 až < 1/10) 1/1000) Hypoxie Zácpae

Zvracenía,e

Bolest v ústech

Nauzeaa Poruchy jater a žlučových cest

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Zvýšená alkalická fosfatáza v krvi

Zvýšená gamaglutamyltransferáza v krvi

Hepatomegalie

Zvýšená aspartátaminotransfer áza v krvi Makulopapulární vyrážka

Vyrážkaa Alopecie

Erytém

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Muskuloskel etální bolestic

Svalové křeče

Dysurie

Poruchy ledvin a močových cest

Osteoporóza

Proteinurie

Sweetův syndrom (akutní febrilní neutrofilní dermatóza) Kožní vaskulitidaa Snížená kostní denzita Exacerbace revmatoidní artritidy Močové abnormality

Hematurie Glomerulonefritid a Celkové poruchy a Reakce v místě aplikace

Únavaa

Bolesti na hrudníkua

Zánět sliznica

Asteniea

Pyrexie

Bolesta

Reakce v místě vpichu

Malátnosta Periferní edéme Poranění, otravy a procedurální komplikace

Transfuzní reakcee

Zahrnuje bolest kostí, bolest zad, bolest kloubů, bolest svalů, bolest v končetinách, muskuloskeletální bolesti, muskuloskeletální bolest hrudníku, bolest šíje d Po uvedení na trh byly pozorovány případy u pacientů, kteří podstoupili transplantaci kostní dřeně nebo mobilizaci PBPC e Nežádoucí příhody s vyšší incidencí u pacientů léčených filgrastimem v porovnání s placebem a spojené s následky základní malignity nebo cytotoxické chemoterapie c

c. Popis vybraných nežádoucích účinků GvHD U pacientů, kterým byl podáván G-CSF po alogenní transplantaci kostní dřeně, byly hlášeny reakce štěpu proti hostiteli (Graft versus Host Disease, GvHD) a případy úmrtí (viz body 4.4 a 5.1). Syndrom kapilárního úniku Případy syndromu kapilárního úniku byly hlášeny s použitím faktoru stimulujícího kolonie granulocytů. K tomu došlo obecně u pacientů s pokročilým maligním onemocněním a sepsí, kteří užívali větší množství chemoterapeutických léků nebo podstupovali aferézu (viz bod 4.4). Sweetův syndrom U pacientů léčených filgrastimem byly hlášeny případy Sweetova syndromu (akutní febrilní neutrofilní dermatózy). d Plicní nežádoucí účinky V klinických hodnoceních a po uvedení na trh byly v některých případech hlášeny plicní nežádoucí účinky, jako například intersticiální plicní nemoc, plicní edém a plicní infiltráty, v některých případech s následným respiračním selháním nebo se syndromem akutní dechové tísně (ARDS), které mohou vést k úmrtí (viz bod 4.4). Splenomegalie a ruptury sleziny Po podání filgrastimu byly zaznamenány případy splenomegalie a ruptury sleziny. Některé případy ruptury sleziny byly fatální (viz bod 4.4). Hypersenzitivita U pacientů byly na začátku léčby filgrastimem nebo v jejím průběhu v klinických hodnoceních a po uvedení na trh hlášeny hypersenzitivní reakce, jako je anafylaxe, vyrážka, kopřivka, angioedém, dyspnoe a hypotenze. Obecně byly hlášeny častěji po i.v. podání. V některých případech se příznaky po opětovném podání objevily znovu, což svědčí pro příčinnou souvislost. Filgrastim by má být trvale vysazen u pacientů, u nichž se objevily závažné alergické reakce. Kožní vaskulitida U pacientů léčených filgrastimem byla hlášena kožní vaskulitida. Mechanismus vzniku vaskulitidy u pacientů užívajících filgrastim není znám. Během dlouhodobého podávání byla kožní vaskulitida hlášena u 2 % pacientů s SCN. Pseudodna (pyrofosfátová dna, chondrokalcinóza) U pacientů se zhoubnými nádory léčených filgrastimem byla zaznamenána pseudodna (chondrokalcinóza). Leukocytóza Po podání filgrastimu byla u 41 % normálních dárců pozorována leukocytóza (počet leukocytů > 50 x 109/l) a přechodná trombocytopenie (počet trombocytů < 100 x 109/l) a leukaferéza byla uváděna u 35 % dárců (viz bod 4.4).

d. Pediatrická populace Údaje získané z klinických studií s filgrastimem u pediatrických pacientů ukazují, že bezpečnost a účinnost filgrastimu jsou podobné jak u dospělých, tak u dětí léčených cytotoxickou chemoterapií, což nenaznačuje žádné rozdíly ve farmakokinetice filgrastimu související s věkem. Jedinou shodně hlášenou nežádoucí příhodou byla bolest svalů a kostí, která se neliší od zkušenosti u dospělé populace. K dalšímu hodnocení použití filgrastimu u pediatrických pacientů není k dispozici dostatek údajů. e. Jiné zvláštní populace Použití u geriatrických pacientů Žádné celkové rozdíly v bezpečnosti nebo účinnosti nebyly pozorovány mezi subjekty nad 65 let ve srovnání s mladšími dospělými (> 18 let) léčenými cytotoxickou chemoterapií a v klinické praxi nebyly zjištěny rozdíly v odpovědích mezi staršími a mladšími dospělými pacienty. Nejsou k dispozici dostatečné údaje pro vyhodnocení použití přípravku Accofil u geriatrických pacientů pro jiné schválené indikace přípravku Accofil. Dětští pacienti se závažnou chronickou neutropenií Případy snížené denzity kostí a osteoporózy byly hlášeny u pediatrických pacientů se závažnou chronickou neutropenií, kteří podstupovali chronickou léčbu filgrastimem. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9 Předávkování Účinky předávkování přípravkem Accofil nebyly stanoveny. Ukončení léčby filgrastimem obvykle vede k poklesu cirkulujících neutrofilů o 50 % během 1 až 2 dní, s návratem k normálním hodnotám během 1 až 7 dní.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

až 2 dní k poklesu cirkulujících neutrofilů o 50 % s návratem k normálním hodnotám během 1 až 7 dní. Použití filgrastimu u pacientů léčených cytotoxickou chemoterapií významně snižuje incidenci, závažnost a trvání neutropenie a febrilní neutropenie. Terapie filgrastimem významně zkracuje trvání febrilní neutropenie, podávání antibiotik a hospitalizaci po indukční chemoterapii pro akutní myeloidní leukémii nebo po myeloablativní léčbě s následnou transplantací kostní dřeně. Incidence horečky a zdokumentovaných infekcí nebyla snížena v žádné z těchto skupin pacientů. Trvání horečky u pacientů s myeloablativní terapií s následnou transplantací kostní dřeně nebylo zkráceno. Použití filgrastimu, buď samotného, anebo po chemoterapii, mobilizuje hemopoetické kmenové buňky do periferní krve. Tyto autologní PBPC lze odebrat a infundovat zpět po terapii vysokými dávkami cytotoxických látek, a to buď namísto transplantace kostní dřeně, anebo jako její doplněk. Infúze PBPC urychluje obnovu krvetvorby snížením trvání rizika krvácivých komplikací a snížením potřeby transfuzí trombocytů. U příjemců alogenních PBPC mobilizovaných filgrastimem docházelo k významně rychlejšímu hematologickému zotavení, což v porovnání s alogenní transplantací kostní dřeně vedlo k významnému zkrácení doby do obnovy hodnot trombocytů bez podpory. Jedna retrospektivní evropská studie hodnotící používání G-CSF po transplantaci alogenní kostní dřeně u pacientů s akutní leukémií naznačila při podání G-CSF zvýšené riziko reakce štěpu proti hostiteli (GvHD), mortality související s léčbou (TRM, treatment related mortality) a mortality. V samostatné mezinárodní retrospektivní studii u pacientů s akutní a chronickou myeloidní leukémií nebyl prokázán žádný vliv na riziko reakce štěpu proti hostiteli, mortalitu související s léčbou ani na mortalitu. Metaanalýza studií alogenní transplantace, včetně výsledků 9 prospektivních randomizovaných klinických hodnocení, 8 retrospektivních studií a 1 studie s kontrolovanými případy, nezjistila žádný vliv na riziko akutní reakce štěpu proti hostiteli, chronické reakce štěpu proti hostiteli ani na časnou mortalitu související s léčbou. Relativní riziko (95% interval spolehlivosti) reakce štěpu proti hostiteli (GvHD) a mortality související s léčbou (TRM) po léčbě G-CSF po transplantaci kostní dřeně Publikace Délka trvání n Akutní GvHD Chronická TRM studie II.

IV. GvHD Stupně a Metaanalýza 1198 1,08 1,02 0,70 1986 – 2001 (2003) (0,87; 1,33) (0,82; 1,26) (0,38; 1,31) b Evropská 1789 1,33 1,29 1,73 1992 – 2002 retrospektivní (1,08; 1,64) (1,02; 1,61) (1,30; 2,32) studie (2004) b Mezinárodní 2110 1,11 1,10 1,26 1995 – 2000 retrospektivní (0,86; 1,42) (0,86; 1,39) (0,95; 1,67) studie (2006) a

Analýza obsahuje studie zahrnující transplantaci kostní dřeně během tohoto období; některé studie použily GM-CSF b

Analýza zahrnuje pacienty, kteří během tohoto období podstoupili transplantaci kostní dřeně

Použití filgrastimu pro mobilizaci PBPC u normálních dárců před transplantací alogenních PBPC U normálních dárců dávka 10 µg/kg/den podávaná subkutánně v průběhu 4–5 po sobě následujících dnů umožňuje odběr ≥ 4 x 106 CD34+ buněk/kg příjemcovy tělesné hmotnosti od většiny dárců po dvou leukaferézách.

Použití filgrastimu u pacientů, dětí nebo dospělých se závažnou chronickou neutropenií (závažnou kongenitální, cyklickou a idiopatickou neutropenií) vede k setrvalému zvýšení absolutního počtu neutrofilů v periferní krvi a snížení počtu infekcí a souvisejících příhod. Použití filgrastimu u pacientů s infekcí HIV udržuje normální počty neutrofilů, což umožňuje podávání antivirových a/nebo jiných myelosupresivních léčivých přípravků podle plánovaného rozpisu. Nejsou důkazy o tom, že by u pacientů s infekcí HIV léčených filgrastimem byla zvýšena replikace HIV. Stejně jako u jiných hematopoetických růstových faktorů vykazoval G-CSF in vitro stimulační vlastnosti na lidské endoteliální buňky. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce Po subkutánním podání doporučených dávek se sérové koncentrace po dobu 8 až 16 hodin udržovaly nad 10 ng/ml. Distribuce Distribuční objem v krvi je přibližně 150 ml/kg. Eliminace Bylo prokázáno, že po intravenózním a subkutánním podání se clearance filgrastimu řídí farmakokinetikou prvního řádu. Poločas eliminace filgrastimu z krevního séra je přibližně 3,5 hodiny, přičemž clearance je přibližně 0,6 ml/min/kg. Kontinuální infuze přípravku Accofil po dobu až 28 dní u pacientů zotavujících se po autologní transplantaci kostní dřeně nevedla ke známkám akumulace léku a poločasy eliminace byly srovnatelné. Linearita Mezi dávkou a sérovou koncentrací filgrastimu existuje pozitivní lineární korelace, bez ohledu na to, zda je podán intravenózně nebo subkutánně. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Filgrastim byl hodnocen ve studiích toxicity s opakovanými dávkami po dobu až 1 roku, které prokázaly změny v souvislosti s očekávanými farmakologickými účinky, včetně zvýšeného počtu leukocytů, myeloidní hyperplazie v kostní dřeni, extramedulární granulopoézy a zvětšení sleziny. Všechny tyto změny byly reverzibilní po přerušení léčby. Účinky filgrastimu na prenatální vývoj byly hodnoceny u potkanů a králíků. Filgrastim podávaný intravenózně (80µg/kg/den) králíkům během organogeneze vykázal mateřskou toxicitu a vyšší míru samovolných potratů a postimplantačních ztrát a nižší průměrnou velikost živých mláďat a hmotnost plodu. Na základě hlášených údajů o jiném přípravku obsahujícím filgrastim, podobném přípravku Accofil byly pozorovány srovnatelné poznatky a zvýšený výskyt malformací plodu při dávce 100 µg/kg/den, tj. dávce vyvolávající mateřskou toxicitu, která odpovídala systémové expozici přibližně 50–90krát vyšší, než je expozice pozorovaná u pacientů léčených terapeuticku dávkou 5 µg/kg/den. Nejvyšší dávka přípravku, při které není pozorována žádná statisticky významná nepříznivá odpověď organismu, z hlediska toxicity embrya/plodu byla v této studii 10 µg/kg/den, což odpovídá systémové expozici přibližně 3–5krát vyšší než expozice, které byly pozorovány u pacientů léčených terapeutickou dávkou. U březích potkanů nebyla při dávkách až 575 µg/kg/den pozorována žádná mateřská toxicita nebo toxicita plodu. Mláďata potkanů, kterým byl podáván filgrastim během perinatálního období a období

laktace, vykázala opožděnou vnější diferenciaci a opožděný růst (≥ 20 µg/kg/den) a mírně sníženou míru přežití (100 µg/kg/den). Filgrastim neměl žádný pozorovaný vliv na fertilitu samců a samic potkana.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek kyselina octová hydroxid sodný sorbitol (E 420) polysorbát 80 voda pro injekci 6.2 Inkompatibility Accofil nesmí být ředěn roztoky chloridu sodného. Naředěný filgrastim se může adsorbovat na sklo a plasty. Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6. 6.3 Doba použitelnosti 3 roky. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem. Pokud omylem dojde k jednorázovému vystavení teplotám pod bodem mrazu, není stabilita přípravku Accofil nepříznivě ovlivněna. Jestliže expozice trvala déle než 48 hodin nebo přípravek Accofil zmrznul více než jednou, NESMÍ se používat. Během doby použitelnosti a pro účely ambulantního použití může pacient jednorázově vyndat přípravek z chladničky a uchovávat ho při pokojové teplotě (do 25°C) po jedno období až 15 dní. Po uplynutí této doby nesmí být přípravek znovu vrácen do chladničky, ale musí být zlikvidován. Uchovávejte injekční stříkačku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím naředěných infuzních roztoků byla prokázána na dobu 30 hodin při teplotě 25 °C ± 2 °C. Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší než 30 hodin při teplotě 25 °C ± 2 °C, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek. 6.5 Druh obalu a obsah balení Předplněné injekční stříkačky ze skla třídy I s trvale nasazenou jehlou z nerezové oceli mají na těle stříkačky vytištěnou stupnici 1/40 od 0,1 ml až do 1ml. Chránič jehly nasazený na předplněné injekční stříkačce obsahuje přírodní kaučuk (viz bod 4.4). Předplněná injekční stříkačka obsahuje 0,73 ml roztoku.

Balení obsahuje jednu, tři, pět, sedm nebo deset předplněných injekčních stříkaček, s bezpečnostním krytem jehly nebo bez něj, a alkoholové tampony. Balení bez blistru je určeno pro stříkačky bez bezpečnostního krytu jehly. Blistrové balení je pro jednotlivé stříkačky s předepnutým bezpečnostním krytem jehly. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Pokud je třeba, může se Accofil naředit 5% roztokem glukózy. V žádném případě se nedoporučuje ředit na konečnou koncentraci nižší než 0,2 MU/ml (2 µg/ml). Roztok je třeba před použitím vizuálně zkontrolovat. Použít lze pouze čirý roztok bez částic. Netřepte. Pacientům léčeným filgrastimem zředěným na koncentrace nižší než 1,5 MU/ml (15 µg/ml) je třeba přidat lidský sérový albumin (HSA, human serum albumin) k dosažení konečné koncentrace 2 mg/ml. Příklad: V konečném injekčním objemu 20 ml, mají být celkové dávky filgrastimu nižší než 30 MU (300 µg) podány až po přidání 0,2 ml 20% (200 mg/ml) roztoku lidského albuminu. Accofil neobsahuje žádné konzervační látky. Vzhledem k možnému riziku mikrobiální kontaminace jsou Accofilem předplněné injekční stříkačky určeny pouze k jednorázovému použití. Pokud je Accofil naředěn 5% roztokem glukózy, je kompatibilní se sklem a s různými plasty včetně polyvinylchloridu, polyolefinu (kopolymeru polypropylenu a polyethylenu) a polypropylenu. Použití předplněné injekční stříkačky s bezpečnostním krytem jehly Bezpečnostní kryt jehly překrývá jehlu po injekci, aby zabránil zranění píchnutím jehlou. Tím nijak neruší normální zacházení se stříkačkou. Stlačte píst a na konci injekce silně zatlačte, aby bylo zajištěno úplné vyprázdnění injekční stříkačky. Kůži pevně držte, dokud není injekce dokončena. Držte injekční stříkačku v klidu a pomalu zvedejte palec z pístu. Píst se spolu s palcem bude posouvat nahoru a pružina zatáhne jehlu z místa vpichu do ochranného krytu jehly. Použití předplněné injekční stříkačky bez bezpečnostního krytu jehly Podejte dávku standardním způsobem. Nepoužívejte předplněnou injekční stříkačku, pokud spadla na tvrdý povrch. Likvidace Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6ª planta, 08039 Barcelona, Španělsko

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA)

EU/1/14/946/28 EU/1/14/946/29 EU/1/14/946/30 EU/1/14/946/31 EU/1/14/946/32 EU/1/14/946/33 EU/1/14/946/34 EU/1/14/946/35 EU/1/14/946/36

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 18. září 2014 Datum prodloužení registrace: 12. června 2019

10. DATUM REVIZE TEXTU Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu

Automatizovaný přepis dokumentu. Zpět na Accofil.